Композиции для местного применения

Номер патента: 11723

Опубликовано: 28.04.2009

Автор: Алтункайя Али

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Композиция для лечения кожных заболеваний для местного применения на коже млекопитающего, содержащая в комбинации одну или более босвелиевых кислот и антибактериальную систему на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы.

2. Композиция для лечения кожных заболеваний для местного применения на коже млекопитающего, содержащая в комбинации жирную кислоту, имеющую длину цепи по меньшей мере 18 атомов углерода и содержащую по меньшей мере две ненасыщенные связи, и антибактериальную систему на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы.

3. Композиция по п.2, в которой лактопероксидаза и глюкозооксидаза присутствуют в количестве от 0,05 до 0,10 мас.% от массы композиции.

4. Композиция для лечения кожных заболеваний для местного применения на коже млекопитающего, содержащая в комбинации одну или более босвелиевых кислот, антибактериальную систему на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы и жирную кислоту, имеющую длину цепи по меньшей мере 18 атомов углерода и содержащую по меньшей мере две ненасыщенные связи.

5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой антибактериальная система на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы представляет собой смесь указанных двух ферментов, буферов и субстратов, которые преобразуют кислород в окислительные соединения, обладающие антибактериальным действием.

6. Композиция по п.5, в которой антибактериальное средство избирательно замедляет ускоренный рост кератиноцитов, не воздействуя при этом на нормальный рост этих клеток.

7. Композиция по п.5, в которой глюкоза присутствует в качестве субстрата, а смесь забуферена до рН в пределах от 5 до 6,5.

8. Композиция по п.7, в которой смесь забуферена до рН в пределах от 5,3 до 5,6.

9. Композиция по любому из пп.1-8, в которой антибактериальная система на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы активирована смешиванием с комбинацией иодида калия и тиоцианата натрия.

10. Композиция по любому из пп.1-9, содержащая жирную кислоту или комбинацию жирных кислот, являющихся либо насыщенными, либо ненасыщенными и содержащих от 8 до 28 атомов углерода, в качестве агента доставки.

11. Композиция по любому из пп.1-10 в виде кремообразной эмульсии для местного применения, содержащей от 5 до 40 мас.% масла подсолнечника, сафлора красильного, сои, кукурузы, энотеры, рафинированного жира сельди или тунца и какого-либо другого масла в качестве носителя.

12. Композиция по любому из пп.1-11, содержащая от 10 до 80 мас.% каприловых/каприновых триглицеридов.

13. Композиция по любому из пп.1-12, содержащая от 2 до 20 мас.% глицерина, пропиленгликоля и другого смачивающего вещества с увлажняющими свойствами.

14. Композиция по любому из пп.10-12, в которой липидные компоненты образуют дисперсную фазу в водной эмульсии, в которой вода составляет от 15 до 85 мас.% эмульсии.

15. Композиция по любому из пп.1-4, которая избирательно замедляет обновление клеток.

16. Применение композиции по любому из пп.1-15 для лечения кожных заболеваний.

17. Применение композиции по п.1 в изготовлении лекарственного средства для лечения экземы и псориаза.

18. Применение композиции по п.2 или 3 в изготовлении лекарственного средства для лечения псориаза.

19. Применение композиции по п.4 в изготовлении лекарственного средства для комбинированного лечения псориаза и экземы.

20. Способ изготовления композиции по любому из пп.1-15, включающий смешивание антибактериальной системы на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы с одной или более чем одной босвелиевой кислотой и/или жирной кислотой и с фармацевтически приемлемым носителем.

21. Способ лечения псориаза, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективной дозы композиции в соответствии с любым из пп.1-15.

22. Способ лечения экземы, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективной дозы композиции в соответствии с любым из пп.1-15.

 

Текст

Смотреть все

011723 Изобретение относится к композициям для местного применения на коже млекопитающих, и в частности человека. Существуют хронические кожные заболевания, которые очень трудно поддаются лечению лекарственными средствами. В частности, экзема и псориаз, а также другие кожные заболевания, такие как импитиго (пиодермия), Pemphigus Vulgaris (пузырчатка), Roscicea follicolitis (угри), являются причиной постоянного чувства дискомфорта и отрицательно влияют на внешность пациента. Лечебные мероприятия,включая диету и местное применение лекарства, облегчают состояние в ряде случаев, но не обеспечивают стойкой ремиссии. Основным преимуществом настоящего изобретения является создание композиций для лечения псориаза, экземы и других кожных заболеваний, которые относительно просты и недороги по составу и применению. Композиции не имеют побочных эффектов, эффективно устраняют симптомы заболевания и могут обеспечивать полное излечение кожных заболеваний. Еще одним преимуществом изобретения является обеспечение способа лечения псориаза или других кожных заболеваний, который уменьшает или полностью устраняет кожный зуд, что является наиболее частым симптомом/состоянием таких кожных заболеваний. В настоящем изобретении описана композиция для нанесения на поверхность кожи, которая облегчает болезненные симптомы вышеуказанных заболеваний и обеспечивает во многих случаях стойкую ремиссию. В соответствии с настоящим изобретением предложена композиция для местного применения на коже млекопитающих, содержащая в комбинации одну или более босвелиевых кислот и антибактериальную систему на основе ферментов. Предложена также композиция для местного применения на коже млекопитающих, содержащая в комбинации жирную кислоту, имеющую длину цепи по меньшей мере 18 атомов углерода и содержащую по меньшей мере две ненасыщенные связи, и антибактериальную систему на основе ферментов. Предложена композиция для местного применения на коже млекопитающих, содержащая в комбинации одну или более босвелиевых кислот, жирную кислоту, имеющую длину цепи по меньшей мере 18 атомов углерода и содержащую по меньшей мере две ненасыщенные связи, и антибактериальную систему на основе ферментов. Антибактериальная система на основе ферментов предпочтительно является смесью одного или более ферментов, буферов и субстратов, которые преобразуют кислород в окислительные соединения, обладающие антибактериальным действием. Антибактериальное средство избирательно замедляет ускоренный рост кератиноцитов, не воздействуя при этом на нормальный рост клеток. Основными ферментами являются лактопероксидаза и глюкозооксидаза, в которой глюкоза присутствует в качестве субстрата, и их смесь, забуференная до рН в диапазоне от 5 до 6,5, наиболее предпочтительно в пределах от 5,3 до 5,6. Антибактериальную систему на основе ферментов активируют смешиванием с комбинацией иодида калия и тиоцианата натрия. Жирная кислота или жирные кислоты, используемые в комбинации, являются либо насыщенными,либо ненасыщенными и содержат от 8 до 28 атомов углерода. Предпочтительно композиция представляет собой кремообразную эмульсию, содержащую от 5 до 40 мас.% каприловых/каприновых триглицеридов, масла подсолнечника, сафлора красильного, сои, кукурузы, энотеры, рафинированного жира сельди или тунца и другого масла в качестве носителя. Композиция может также содержать от 2 до 20 мас.% глицерина, пропиленгликоля или другого смачивающего вещества с увлажняющими свойствами. Липидные компоненты композиции предпочтительно образуют дисперсную фазу в водной эмульсии, в которой вода составляет от 15 до 85 мас.% эмульсии. Композиции в соответствии с изобретением избирательно замедляют обновление клеток и уменьшают воспаление кожи. Такие композиции могут устранять или ослаблять симптомы псориаза. Они также могут устранять или ослаблять симптомы псориатического артрита и артрита. Хотя изобретение может быть осуществлено в различных формах, далее будут описаны предпочтительные примеры его реализации. Способ лечения псориаза или других кожных заболеваний, таких как сухость кожи, экзема, кожный зуд, покраснение кожи, зудящая экзема, воспаление кожи и/или кожные трещины, включает нанесение мази местного применения на пораженный участок кожи человека по меньшей мере 1 раз в день, предпочтительно 2 раза в день, для лечения поражения кожи. Композиция для местного лечения участков кожи человека, пораженных псориазом или другими кожными заболеваниями, такими как сухость кожи, экзема, кожный зуд, покраснение кожи, зудящая экзема, воспаление кожи и/или кожные трещины, содержит четыре основных компонента:(I) избирательное(ые) противовоспалительное(ые) средство(а), оказывающее(ие) специфический лечебный эффект при состояниях экземы и псориаза для уменьшения воспаления и нормального обеспечения любых других биологических процессов;(III) антигиперпролиферативное(ые) средство(а) для замедления избыточного обновления клеток;(IV) одно или более соединений для восстановления нормального состояния пораженных участков-1 011723 кожи. Все эти компоненты смешаны с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции можно смешивать с другими компонентами для получения жидкости, геля или кремообразной эмульсии, чтобы облегчить нанесение на кожу и сохранение на коже после нанесения. Предпочтительные противовоспалительные средства (I) существуют в природе и имеют в своей основе:(А) экстракт Boswellia serrata (босвелии пильчатой), который содержит босвелиевые кислоты и является природным противовоспалительным средством, избирательно подавляющим формирование лейкотриенов (продуцируемых организмом веществ, провоцирующих воспаление);(Б) полиненасыщенные жирные кислоты или их сложные эфиры, также известные как незаменимые жирные кислоты, имеющие минимальную длину углеродной цепи порядка 18, например липоевую кислоту и/или ее сложные эфиры. Босвелиевые кислоты (А) являются природными веществами, получаемыми из смолы растенияBoswellia serrata (босвелия пильчатая), а также других видов босвелии, таких как Boswellia carteri (босвелия тропическая). Эта смола, известная как ладан или ароматическая смола, используется как ароматическое вещество. Босвелиевые кислоты, получаемые из смолы, имеют в своей основе пиценовое ядро и встречаются в виде нескольких изомерных форм. Природные смеси могут включать компоненты с замещенными ядрами. Смеси кислот имеются в продаже. Способы разделения различных компонентов природных босвелиевых кислот описаны в опубликованной патентной заявке ЕР-А-0755940. Было обнаружено, что босвелиевые кислоты действуют как ингибиторы липоксигеназы. Жирные кислоты (Б) имеют две ненасыщенные связи и могут быть в виде чистых веществ или в виде коммерческих масел, таких как масло подсолнечника, сои, рапса, бурачника и другое растительное масло, или рыбьего жира, такого как жир тунца или сельди. Хорошо известны жирные кислоты, имеющие длину цепи более 18 атомов углерода. Многие встречаются в природе в свободном состоянии или, что наиболее часто, в виде триглицеридов. Эстерифицированные кислоты легко выделить гидролизом. Жирные кислоты встречаются в виде многих изомерных форм, линейных цепей, разветвленных цепей и могут содержать одну или более ненасыщенных связей. Такие жирные кислоты коммерчески доступны. Предпочтительные антибактериальные системы продаются под торговыми марками "Myavert-C" и"Biovert". Эти системы представляют собой смесь природных ферментов, буферов и субстратов, которые преобразуют кислород, в том числе и атмосферный, в окислительные соединения, обладающие антибактериальным действием. В качестве основных ферментов используются лактопероксидаза и глюкозооксидаза. Глюкоза присутствует в качестве субстрата, причем смесь забуферена до рН в пределах от 5 до 6,5,наиболее предпочтительно в пределах от 5,3 до 5,6. Систему активируют, смешивая с комбинацией иодида калия и тиоцианата натрия. Ферменты окисляют ионы иодида в иодат и ионы тиоцианата в гипотиоцианит. Окисленные ионы избирательно окисляют клеточные оболочки бактерий и грибков, уничтожая как бактерии, так и грибки. Антибактериальное действие этих ингредиентов описано в публикации международной заявки WOA-91/11105. Для борьбы с бактериями и грибками в композициях в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы и другие антибактериальные системы, такие как лактоферрин. Обнаружено, что комбинация босвелиевых кислот с системами на основе ферментов, а также противоспалительных средств на основе полиненасыщенных жирных кислот и/или их эфиров, например линолевой кислоты или этиллинолата, с соединениями, представляющими собой антимикробные агенты,например глюкозооксидазой и лактопероксидазой, в композициях согласно данному изобретению избирательно замедляет обновление клеток SVK-14 (иммортализованных клеточных линий кератиноцитов,полученных из крайней плоти новорожденных младенцев и являющихся гиперпролиферативными), но не воздействует на нормальные клетки. Такое воздействие излечивает псориаз. Хорошо известные увлажнители, смягчающие и смачивающие вещества могут использоваться как восстановители кожи. Предпочтительные соединения имеют в своей основе чистую линолевую кислоту или растительные масла с высоким содержанием линолевой кислоты. Композиции согласно данному изобретению в одном из предпочтительных примеров реализации содержат противовоспалительное средство, линолевую кислоту и антимикробную систему на основе ферментов в фармацевтически приемлемом носителе. Вследствие своего ненасыщенного характера линолевая кислота (в чистом виде или как составляющая растительного масла) является неустойчивой к воздействию воздуха и легко разлагается, в основном, в результате окисления на альдегидную и спиртовую производные. Для предотвращения такого разложения большинство имеющихся в продаже растительных масел и очищенная линолевая кислота содержат токоферол (витамин Е) в качестве антиоксиданта. Присутствие токоферола в композициях по настоящему изобретению оказывало бы негативное воздействие на способность линолевой кислоты замедлять обновление кератиноцитов. Линолевая кислота, используемая в композициях по изобретению,практически, не должна содержать антиоксидантов. Антимикробная система на основе ферментов (Myavert-С) вначале связывает наличный кислород,-2 011723 образуя пероксиды, которые, в свою очередь, потребляются лактопероксидазой с образованием активных соединений, разрушающих бактерии и грибки. Присутствие фермента в композициях согласно изобретению стабилизирует линолевую кислоту, поскольку он связывает кислород и, как следствие, предотвращает окисление линолевой кислоты. Линолевая кислота в композициях по настоящему изобретению выполняет пять функций:(1) действует как противовоспалительное средство;(2) избирательно уменьшает обновление гиперпролиферативных клеток;(4) действует как увлажнитель и смягчающее вещество;(5) способствует восстановлению нормального состояния рогового слоя для того, чтобы он мог выполнять свою барьерную функцию (предотвращать обезвоживание, а также проникновение вредных химических веществ и микроорганизмов). Антибактериальная система на основе ферментов Myavert-C в композиции согласно данному изобретению выполняет следующие функции:(1) удаляет кислород из замкнутой системы (например, крем в тубе или в банке) и, как следствие,стабилизирует линолевую кислоту;(2) действует как консервант для стабилизации продукта;(3) осуществляет антимикробное воздействие на обрабатываемую поверхность кожи;(4) избирательно уменьшает обновление гиперпролиферативных клеток. Композиции для местного применения согласно данному изобретению могут использоваться с фармацевтически приемлемым носителем и быть в виде раствора, крема, мази, эмульсии или бальзама или в любой другой форме, известной в данной области, при этом предпочтительной формой носителя является эмульсионный крем типа масло-в-воде. В приводимой ниже таблице перечислены предпочтительные компоненты композиций (включая носители) в соответствии с изобретением. Другие известные носители, выполненные на основе компонентов, в целом, рассматриваемых как безопасные, могут быть использованы в качестве замены для основы, указанной ниже. Используемые компоненты и их функции-3 011723 Композиции В следующей таблице приведены примеры композиций.-4 011723 Обычный процесс приготовления Композиции, описанные выше, можно готовить с помощью описанного ниже низкотемпературного процесса (без нагревания). Композиции на основе босвелии пильчатой можно готовить с помощью описанного ниже высокотемпературного процесса. Клинические испытания Композиции 18 А и 18 В. Мальчик, возраст 2,5 года (пациент 1/98), болел эндогенной экземой, покрывающей более 18% поверхности тела. Болезнь протекала 2 недели без лечения. Отмечались видимые признаки бактериальной инфекции. Крем 18 А регулярно наносили на пораженные участки кожи пациента. Через 3 дня краснота и раздражение уменьшились. Через 2 месяца зуд прекратился, и все симптомы экземы были устранены через 2,5 месяца с восстановлением кожи до нормального состояния. Устойчивая ремиссия наблюдалась на протяжении по меньшей мере 3 лет (до последней даты проведения осмотра). 22 пациента лечились кремом 18 А и 22 пациента - кремом 18 В. Оба крема излечивали экзему у пациентов, но крем 18 А давал, в среднем, более быструю реакцию, излечивая экзему за 2 недели, в то время как крему 18 В на это потребовалось от 3 до 4 недель. У пациентов, лечившихся кремом 18 А, частота-6 011723 рецидивов была меньше, чем у пациентов, лечившихся кремом 18 В. Клинические результаты опытных испытаний эффективности композиций кремов 15 А и 15 В при лечении псориаза Проводились сравнительные клинические испытания крема 15 А, содержащего (15% от 94% - всего 14,1%) линолевую кислоту и антибактериальную систему на основе ферментов, и крема 15 В, содержащего только антибактериальную систему на основе ферментов в смягчающей основе, для определения общей эффективности оптимальных композиций и их способности излечивать псориаз. Информацию фиксировали в опросных листах и, по возможности, в виде фотографий. На первой консультации пациентам прописывали лечение одним из двух кремов местного применения, либо 15 А,либо 15 В, и рекомендовали продолжать наносить крем 2 раза в день до 2 недель после исчезновения патологических изменений. Крем 15 А включал линолевую кислоту (14,1%) и антибактериальную систему на основе ферментов. Крем 15 В содержал только антибактериальную систему на основе ферментов в смягчающей основе. Улучшение клинического состояния фиксировали в опросных листах, в записях и в виде фотографий по мере обращения пациентов в клинику. Участники испытаний, двое мужчин и четыре женщины, были отобраны из пациентов дерматологической клиники с диагнозом псориаз, подтвержденным биопсией. Участники (N) представляли различные группы больных. Возраст и длительность болезненного состояния участников фиксировали в годах и процентах площади тела, покрытой псориазом. Данные кодировали следующим образом: (А) 1% или менее, (В) - 1-5%, (С) 10%, (D) - 10-18% и (Е) - более 18%. Типы псориаза регистрировали как бляшечный, эритродермический, каплевидный, инверсный, пустулезный, волосистой части кожи головы,ногтей, псориатический артрит и определяли при первом посещении врача и/или после биопсии. На Карте тела пораженный участок очерчивали кружком и помечали как Место поражения, а степень поражения кодировали как (0) нормальное, (1) незначительное, (2) среднее, (3) от среднего к тяжелому,(4) тяжелое. С согласия пациента поражения также фиксировались в виде фотографий. Наличие грибковой инфекции при визуальном осмотре отмечали как Да, Нет, Неизвестно. Кодирование Места поражения включало также такие характеристики, как шелушение/чешуйки, болезненность, покраснение и раздражение, зуд и пустулы. Для каждого участника собирали подробные демографические данные. Степень реакции на лечение фиксировали как количество дней, необходимых для полного исчезновения поражений на всех участках тела, что обозначали как Очищение кожи. Данные улучшения, очищения и ремиссии представлены в приводимой далее таблице. Данные улучшения и очищения кожных покровов у участников клинических испытаний,лечившихся композициями 15 А и 15 В ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для лечения кожных заболеваний для местного применения на коже млекопитающего, содержащая в комбинации одну или более босвелиевых кислот и антибактериальную систему на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы. 2. Композиция для лечения кожных заболеваний для местного применения на коже млекопитающего, содержащая в комбинации жирную кислоту, имеющую длину цепи по меньшей мере 18 атомов углерода и содержащую по меньшей мере две ненасыщенные связи, и антибактериальную систему на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы. 3. Композиция по п.2, в которой лактопероксидаза и глюкозооксидаза присутствуют в количестве от 0,05 до 0,10 мас.% от массы композиции. 4. Композиция для лечения кожных заболеваний для местного применения на коже млекопитающего,содержащая в комбинации одну или более босвелиевых кислот, антибактериальную систему на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы и жирную кислоту, имеющую длину цепи по меньшей мере 18 атомов углерода и содержащую по меньшей мере две ненасыщенные связи.-7 011723 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой антибактериальная система на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы представляет собой смесь указанных двух ферментов, буферов и субстратов, которые преобразуют кислород в окислительные соединения, обладающие антибактериальным действием. 6. Композиция по п.5, в которой антибактериальное средство избирательно замедляет ускоренный рост кератиноцитов, не воздействуя при этом на нормальный рост этих клеток. 7. Композиция по п.5, в которой глюкоза присутствует в качестве субстрата, а смесь забуферена до рН в пределах от 5 до 6,5. 8. Композиция по п.7, в которой смесь забуферена до рН в пределах от 5,3 до 5,6. 9. Композиция по любому из пп.1-8, в которой антибактериальная система на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы активирована смешиванием с комбинацией иодида калия и тиоцианата натрия. 10. Композиция по любому из пп.1-9, содержащая жирную кислоту или комбинацию жирных кислот, являющихся либо насыщенными, либо ненасыщенными и содержащих от 8 до 28 атомов углерода,в качестве агента доставки. 11. Композиция по любому из пп.1-10 в виде кремообразной эмульсии для местного применения,содержащей от 5 до 40 мас.% масла подсолнечника, сафлора красильного, сои, кукурузы, энотеры, рафинированного жира сельди или тунца и какого-либо другого масла в качестве носителя. 12. Композиция по любому из пп.1-11, содержащая от 10 до 80 мас.% каприловых/каприновых триглицеридов. 13. Композиция по любому из пп.1-12, содержащая от 2 до 20 мас.% глицерина, пропиленгликоля и другого смачивающего вещества с увлажняющими свойствами. 14. Композиция по любому из пп.10-12, в которой липидные компоненты образуют дисперсную фазу в водной эмульсии, в которой вода составляет от 15 до 85 мас.% эмульсии. 15. Композиция по любому из пп.1-4, которая избирательно замедляет обновление клеток. 16. Применение композиции по любому из пп.1-15 для лечения кожных заболеваний. 17. Применение композиции по п.1 в изготовлении лекарственного средства для лечения экземы и псориаза. 18. Применение композиции по п.2 или 3 в изготовлении лекарственного средства для лечения псориаза. 19. Применение композиции по п.4 в изготовлении лекарственного средства для комбинированного лечения псориаза и экземы. 20. Способ изготовления композиции по любому из пп.1-15, включающий смешивание антибактериальной системы на основе лактопероксидазы и глюкозооксидазы с одной или более чем одной босвелиевой кислотой и/или жирной кислотой и с фармацевтически приемлемым носителем. 21. Способ лечения псориаза, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективной дозы композиции в соответствии с любым из пп.1-15. 22. Способ лечения экземы, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективной дозы композиции в соответствии с любым из пп.1-15.

МПК / Метки

МПК: A61P 17/06, A61K 38/44

Метки: применения, местного, композиции

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/9-11723-kompozicii-dlya-mestnogo-primeneniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Композиции для местного применения</a>

Похожие патенты