Состав аэрозоля, дозированный ингалятор под давлением и способ его заполнения

010311 Область техники Данное изобретение относится к составам стабильных фармацевтических растворов, используемых для дозированных ингаляторов, работающих под давлением (MDIs), пригодных для введения аэрозолей. В частности, настоящее изобретение относится к раствору, используемому в дозированных ингаляторах(MDIs), который пригоден для введения аэрозолей, содержащих 2-агонист 8-гидрокси-5-[(1R)-1 гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинон или его соль (гидрохлорид далее называется ТА 2005) и который стабилен при комнатной температуре в течение фармацевтически приемлемого срока хранения. Уровень техники Дозированные ингаляторы, работающие под давлением, являются хорошо известными приборами для введения фармацевтических продуктов в дыхательные пути при ингаляции. Лекарства, обычно вводимые путм ингаляции, включают бронхолитические средства, такие как 2 агонисты и антихолинергические средства, кортикостероиды, антилейкотриены, антиаллергенты и другие вещества, которые могут быть эффективно введены путм ингаляции, при этом повышается терапевтическая эффективность и уменьшаются побочные эффекты.MDIs используют пропеллент для доставки капель, содержащих фармацевтический продукт, в дыхательные пути в виде аэрозоля. Составы для введения аэрозолей при помощи MDIs могут представлять собой растворы или суспензии. Растворы имеют преимущество, заключающееся в том, что они являются гомогенными с активным ингредиентом и эксципиентами, полностью растворнными в пропелленте или его смеси с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Растворы устраняют также проблемы,связанные с физической стабильностью, возникающие в случае применения суспензий, что обеспечивает более равномерное дозированное введение. В течение многих лет предпочтительными пропеллентами, используемыми в аэрозолях для фармацевтических целей, были соединения из группы хлорфторуглеводородов, которые обычно называются фреонами или CFCs, такие как CCl3F (фреон 11 или CFC-11), CCl2F2 (фреон 12 или CFC-12) и CClF2CClF2 (фреон 114 или СFС-114). В последнее время было установлено, что хлорфторуглеводороды (CFC), используемые как пропелленты, такие как фреон 11 или фреон 12, участвуют в разрушении слоя озона, и их производство прекращено. Гидрофторалканы (HFAs), известные также как фторуглеводороды (HFCs), не содержат хлора и считаются менее разрушительными для озона, они предложены как заменители CFCs.HFAs, и в частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134 а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептофторпропан (HFA 227) были признаны лучшими кандидатами на роль не-CFC пропеллентов, и был описан ряд составов медицинских аэрозолей, использующих такие HFA пропелленты. Благодаря более высокой полярности HFA пропеллентов, в частности HFA 134 а (диэлектрическая константа D9,5), по сравнению с CFC (D2,3), растворы HFA могут в большей степени страдать от проблем,связанных с химической стабильностью по сравнению с соответствующими составами на основе CFC. Приготовление стабильных растворов HFA ещ более затрудняется, когда речь идт о бронхолитических 2-агонистах, относящихся к классу производных фенилалкиламинов; в частности, 8-гидрокси-5[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1H)-хинолинон приводит к проблемам, связанным с химической стабильностью в этом типе носителя и сильно подвержен химическому разложению. Более того, 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]2(1 Н)-хинолинон является очень активным и его мощность дозы значительно меньше, чем у многих других лекарств, которые вводят при помощи MDI. Таким образом, его концентрация в составе аэрозоля является очень низкой, и этот фактор, вместе с его физико-химическими свойствами, увеличивает трудности при приготовлении состава, являющегося стабильным и обеспечивающим хорошую воспроизводимость доз при введении при помощи MDIs. В свете вышеуказанных проблем очень желательно создать составы в виде растворов HFA, вводимых при помощи MDI, обеспечивающих фармацевтические дозы 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона и его терапевтических солей, в частности, гидрохлоридной соли (т.е. ТА 2005), которые не требуют применения охлаждения, остаются химически и физически стабильными во время хранения при комнатных температурах и характеризуются адекватным сроком годности. Сущность изобретения Соответственно, цель данного изобретения состоит в создании составов в виде растворов HFA, вводимых при помощи MDIs, для обеспечения фармацевтических доз 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона или его солей в нижних дыхательных путях пациентов, страдающих от лгочных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивое лгочное заболевание (COPD), характеризующихся адекватным сроком хранения при комнатной температуре.-1 010311 Подробное описание предпочтительных вариантов Согласно данному изобретению предлагается состав аэрозоля, который содержит 8-гидрокси-5[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинон или его соль, в частности, гидрохлоридную соль, сжиженный пропеллент, представляющий собой гидрофторалкан, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, и высококонцентрированную фосфорную кислоту, причм состав находится в виде раствора, в котором 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинон или его соль содержатся в количестве 0,0005-0,024% вес./об., а фосфорная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,00040,040% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес состава. Состав, предпочтительно, представляет собой раствор, в котором полностью растворн активный ингредиент. Состав согласно данному изобретению может содержаться в MDI под давлением, часть или все внутренние поверхности которого выполнены из нержавеющей стали, анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. В действительности, было установлено, что химическая стабильность 8-гидрокси-5-[(1R)-1 гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона или его солей в растворе HFA может быть значительно повышена при применении высококонцентрированной фосфорной кислоты в особых количествах, а также при надлежащем выборе вида контейнеров. Более того, было отмечено, что стабилизирующий эффект фосфорной кислоты не строго коррелируется с его вес./вес. процентным содержанием в составе и что когда применяют примерно 15 М фосфорную кислоту, она содержится в пределах от 0,0004 до 0,040% от веса всего состава и предпочтительная концентрация составляет 0,0008-0,0075% вес./вес. Соответствующая величина кажущегося pH находится в пределах 2,5-5,5, предпочтительно 3,0-5,5,более предпочтительно 3,5-5,0. Определение кажущийся в отношении pH является характеристикой водных жидкостей, в которых основным компонентом является вода (мольная доля 0,95). В относительно апротонных растворителях, таких как носители HFA-этанол, используемые в данном исследовании, протоны не гидратированы, их коэффициенты активности значительно отличаются от соответствующих величин в водном растворе. Хотя уравнение Нернста действует в отношении EMF и система стеклянных электродов pH-метра генерирует переменную милливольтовую мощность в соответствии с концентрацией протонов и полярностью носителя, показание pH-метра не отражает истинную величину pH. Показание pH-метра представляет собой величину кажущегося pH или функции кислотности (pH). Ранее было отмечено, что гидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)1-метилэтил]амино]этил]-2(1R)-хинолинона (ТА 2005) в концентрации 4 мкг/50 мкл титруется минеральной кислотой и, в частности, 0,08 М соляной кислотой в модели носителя, являющейся коммерчески доступной (HFA 43-10 МЕЕ, Vertrel XF, Dupont), согласно методу, разработанному заявителем, при этом профиль pH имел небольшой отрицательный наклон к величине pH около 5,0, затем функция кислотности резко падает. Затем было установлено, что в присутствии низких концентраций ТА 2005, например при концентрации 1 мкг/50 мкл (0,002% вес./об.), в присутствии 0,08 М HCl величина pH может составлять 2,5-5,5 и степень стабилизации определяется количеством кислоты. Последующие опыты показали, и это будет подробно описано далее, что ТА 2005 неожиданно может быть в большей степени стабилизирована при наличии высококонцентрированной фосфорной кислоты, в частности, примерно 15 М или 85%-ной фосфорной кислоты. В действительности было установлено, что химическое разложение ТА 2005 в растворе HFA пропеллента и сорастворителя не только зависит от кислотности раствора, но также катализируется следами ионов металлов, и стабильность ТА 2005 может быть повышена путм добавления к раствору определнных количеств высококонцентрированной фосфорной кислоты как для доведения кажущегося pH до определнной величины, так и для удаления ионов металлов. Более того, было отмечено, что применение инертных контейнеров, в частности, таких, у которых часть или вся внутренняя металлическая поверхность облицована инертным органически покрытием,может повысить химическую стабильность активного ингредиента в растворе HFA пропеллента. В соответствии с конкретным вариантом изобретения предусмотрен MDI под давлением для введения фармацевтических доз, включающий контейнер, облицованный инертным покрытием, заполненный фармацевтической композицией, представляющей собой раствор 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона в пропелленте HFA 134 а, который в свою очередь содержит от примерно 8 до примерно 15% вес./вес. этанола в качестве сорастворителя, содержащий дополнительно от 0,0004 до 0,0075% вес./вес. 85%-ной (15,2 М) фосфорной кислоты. Кажущийся pH указанного раствора составляет 3,0-5,5. Выражение % вес./вес. означает содержание компонента в весовых процентах в расчте на общий вес композиции. Активный ингредиент в такой композиции, заполняющей указанный контейнер, обладает хорошей химической стабильностью и достаточным сроком хранения при комнатной температуре и отвечает тре-2 010311 бованиям ICH Guideline Q1A, относящимся к Stability Testing of new Active Substances (and MedicinalProducts), когда значительное изменение лекарственного продукта составляет 5% от первоначальной величины. Фармацевтические составы согласно данному изобретению дополнительно могут содержать другие эксципиенты и, в частности, низко летучие компоненты для увеличения массового медианного аэродинамического диаметра (MMAD) частиц аэрозоля при действии ингалятора. Однако согласно предпочтительному варианту добавление других компонентов не производится. В заявке WO 98/34596 описаны составы растворов для применения в аэрозольном ингаляторе, содержащие активный ингредиент, пропеллент, включающий гидрофторалкан (HFA), сорастворитель и дополнительно низко летучий компонент для увеличения массового медианного аэродинамического диаметра (MMAD) частиц аэрозоля при действии ингалятора. В указанной заявке не рассматривается техническая проблема химической стабильности активного ингредиента, а скорее эта заявка касается доставки лекарства в лгкие. В WO 00/30608 ('608) описаны MDIs под давлением для доставки раствора активного ингредиента в хлор-фторуглеводородном пропелленте, сорастворителе и, возможно, низко летучем компоненте, характеризующийся тем, что часть поверхности или вся внутренняя поверхность этих ингаляторов выполнена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или облицована инертным органическим покрытием. В заявке '608 не упоминается о критической роли минеральной кислоты и, в частности, фосфорной кислоты, для повышения химической стабильности активного ингредиента в композиции. Напротив, утверждается, что ипратропий-бромид (один из возможных активных ингредиентов) стабилен в контейнерах определнного вида в присутствии или в отсутствие кислоты. В ЕР 673240 предложено применение кислот в качестве стабилизаторов для предотвращения химического разложения активного ингредиента в растворах аэрозоля, содержащих HFAs. Большинство примеров относится к ипратропий-бромиду, антихолинергическому средству и только в одной примере представлен 2-агонист, а именно, фенотерол. Хотя сальбутамол заявлен, примеры составов, содержащих это лекарство, отсутствуют. Данные по стабильности представлены только для ипратропийбромида и не делается различия между применением органических и неорганических кислот. Фосфорная кислота лишь упоминается среди возможных неорганических кислот. Далее, кроме примера с ипратропийбромидом в ЕР 673240 не указано количество кислоты, которое должно быть добавлено для стабилизации лекарств без ухудшения стабильности всей композиции в контейнере. Единственный намк содержится на странице 5, строки 15-16, где сказано, что количество неорганической кислоты должно быть достаточным для достижения величины pH, равной от 1 до 7, что является очень широким и общим интервалом. Заявка WO 98/34596 относится к составам растворов, содержащим пропеллент и физиологический полимер, который может способствовать солюбилизации и стабильности, а также активные ингредиенты. Заявка WO 00/06121 относится к смесям пропеллентов для аэрозоля на основе моноокиси диазота и гидрофторалкана, применяемым при получении суспензий и растворов для аэрозоля. Применение моноокиси диазота может повысить стабильность при хранении чувствительных к окислению активных ингредиентов. Что касается 2-агонистов, таких как сульфат левосальбутамола, фумарат формотерола и ксинафоат салметрола, то сообщается только о примерах, относящихся к суспензиям. В ЕР 1157689 ('689) приводятся данные по стабильности раствора в HFA 134 а, содержащего гидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)хинолинона (ТА 2005) с дозой 3,5 мкг/50 мкл, 12% вес./вес. этанола, 1% вес./вес. изопропил-миристата,стабилизированного различными количествами 0,08 М HCl (1,0 и 1,4 мкл) (пример 7). Составы обладают вполне достаточной стабильностью, если ТА 2005 содержится в довольно высоких концентрациях (например, 3,5 мкг/50 мкл) и если хранятся в вертикальном положении. Тем не менее,когда изобретатели данного изобретения повторили опыт с довольно низкой концентрацией ТА 2005(например, 1 мкг/63 мкл), они заметили нарастающее разложение активного ингредиента в составе, см. сравнительные примеры 1 и 3. Более того, состав, приведнный в '689, содержал в качестве низко летучего компонента изопропилмиристат с целью увеличения MMAD (массового медианного аэродинамического диаметра) частиц. Затем было установлено, что было бы в высшей степени предпочтительно получить очень эффективные составы ТА 2005, характеризующиеся более глубоким проникновением в лгкие за счт значительной, по меньшей мере 30%, фракции мелких частиц с диаметром, равным 1,1 мкм или менее. Следовательно,следует избегать применения легко летучего компонента. Затем было также установлено, что в таких высокоэффективных композициях, характеризующихся наличием фракции частиц с диаметром 1,1 мкм или менее, составляющей более 30% и даже более 50%,ТА 2005 может содержаться в очень низкой концентрации, начиная от 0,0005% вес./об. в расчте на общий объм композиции. Указанные композиции были описаны в другой более ранней заявке заявителя WO 03/074025 ('025),-3 010311 где приведены данные по стабильности HFA раствора, содержащего гидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1 гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона (ТА 2005), стабилизированного HCl. Стабильность была определена для состава, доставляющего 4 мкг активного соединения за одно вдыхание, хранившегося вертикально при 5; в указанных условиях при охлаждении содержание ТА 2005 через 9 месяцев было выше 95%, см. сравнительный пример 2. Однако, как было установлено изобретателями данного изобретения, присутствуя в низких концентрациях и при других условиях хранения активный ингредиент в составе быстро разлагается. С другой стороны, охлаждение является нежелательным, так как многим пациентам приходится носить аэрозольные баллончики с собой. В соответствии с первым аспектом данного изобретения изобретатели установили, что, хотя согласно более ранней заявке '025 предпочтительной минеральной кислотой является соляная кислота, химическая стабильность 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона и его солей повышается в присутствии небольших количеств высококонцентрированной фосфорной кислоты (а именно, более примерно 10 М), предпочтительно примерно 15 М фосфорной кислоты, предпочтительно составляющих от 0,0008 до 0,01% вес./вес. в составе. Минеральная кислота, которая лучше стабилизирует активный ингредиент 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(R)-2-(4 метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинон и его соли в составе, представляет собой фосфорную кислоту, в особенности, высококонцентрированную фосфорную кислоту. Составы аэрозолей, содержащие фосфорную кислоту, неожиданно стабильны при комнатной температуре в течение длительного времени. В соответствии с дальнейшим аспектом данного изобретения предусмотрен способ заполнения аэрозольного ингалятора композицией по изобретению, причем способ заполнения аэрозольного ингалятора составом аэрозоля включает:(а) приготовление раствора активного ингредиента в одном или нескольких сорастворителях;(б) заполнение ингалятора указанным раствором;(в) добавление заданного количества фосфорной кислоты в указанный раствор;(д) опрессовку клапанов и дегазирование. Активный ингредиент, применяемый в аэрозольных композициях по изобретению, представляет собой 2-адренергический агонист длительного действия и его комбинации с другими активными ингредиентами, в частности, кортикостероидом или антимускариновым лекарством. Примеры кортикостероидов включают дипропионат беклометазона, пропионат флутиказона, бутиксокорт, фуроат мометазона,ацетонид триамцинолона, будесонид и его 22R-эпимер, циклесонид и рофлепонид. Примеры антимускариновых агентов включают ипратропийбромид, окситропийбромид и тиотропийбромид. Активный ингредиент представляет собой 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4 метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинон или его соль. Предпочтительной солью является гидрохлоридная соль, иногда обозначаемая ТА 2005. Хотя предпочтительные составы согласно данному изобретению находятся в виде растворов, в случае применения комбинаций ингредиентов один или два активных ингредиента могут быть в суспензии. ТА 2005 может быть получена, как описано в патенте СШАRE 33024. Предпочтителен состав, который пригоден для доставки терапевтического количества активного ингредиента за одно или два нажатия. Предпочтительно, чтобы состав был пригоден для доставки 0,5-6 мкг/дозу, более предпочтительно 1-4 мкг/дозу и особенно 1-2 мкг/дозу или 2-3 мкг/дозу или одного активного вещества или его комбинации с другими. Под дозой подразумевается количество активного вещества, доставляемого при одном нажатии на клапан ингалятора. Составы по данному изобретению предпочтительно содержать в контейнерах, часть внутренней поверхности которых или вся внутренняя поверхность облицованы инертным органическим покрытием. Примеры предпочтительных покрытий включают покрытия на основе эпоксифенольных смол, перфторалкоксиалкиленов, перфторалкиленов, таких как политетрафторэтилен, фторированный сополимер этилена с пропиленом, полиэфирсульфон и сополимеры фторированных этилена и пропилена с полиэфирсульфоном. Другие подходящие покрытия могут быть на основе полиамида, полиимида, полиамидимида, полифениленсульфида или их комбинаций. Наиболее предпочтительными являются покрытия на основе перфторалкоксиалкана, перфторалкоксиалкиленена, перфторалкиленов, таких как политетрафторэтилен, фторированный сополимер этилена с пропиленом, полиэфирсульфон и сополимеры фторированных этилена и пропилена с полиэфирсульфоном. Для ещ большего повышения стабильности могут быть применены контейнеры с завальцованным ободком и предпочтительно использовать частично или полностью резко опрокидывающийся контейнер. Состав запускается дозировочным клапаном, способным доставить объм, составляющий от 50 до 100 мкл.-4 010311 Дозировочные клапаны, снабжнные прокладками, изготовленными из бутилкаучука, в частности,бромбутилкаучука, типа, описанного в заявке WO 03/078538, являются предпочтительными для дальнейшего повышения стабильности активного ингредиента в составе. Гидрофторуглеводородный пропеллент предпочтительно выбирается из группы HFA 134a, HFA 227 и их смесей. Сорастворителем обычно является спирт, предпочтительно этанол. Величина кажущегося pH находится в пределах от 2,5 до 5,5, предпочтительно от 3,0 до 5,5, ещ более предпочтительно от 3,5 до 5,0. Для доведения pH до нужной величины применяют концентрированную фосфорную кислоту, а именно, с концентрацией более примерно 10 М, предпочтительно более примерно 12 М и наиболее предпочтительно примерно 15 М. В нижеследующих примерах была использована 85%-ная, т.е. 15,2 М фосфорная кислота. Количество кислоты, которую нужно добавить для достижения желательной величины pH, определяется заранее при помощи модели носителя, описанной выше. Активный ингредиент 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1H)-хинолинон или его соль стабилизируются высококонцентрированной фосфорной кислотой, предпочтительно примерно 15 М. В частности, предпочтительно добавлять фосфорную кислоту в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес композиции, предпочтительно 0,0008-0,020% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес композиции, более предпочтительно 0,001-0,010% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес композиции, ещ более предпочтительно 0,002-0,0075% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес композиции. Для целей данного изобретения может быть использована ещ более концентрированная фосфорная кислота, кроме 15 М. В этом случае специалист способен определить нужное количество с учтом описания к данному изобретению. Согласно этому варианту может быть предпочтительно избегать добавления других эксципиентов или легко летучего компонента для увеличения фракции частиц с диаметром, меньшим или равным 1,1 мкм, до по меньшей мере 30% и для достижения более глубокого проникновения в лгкие. Концентрация 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона может меняться между 0,0005 и 0,024% вес./об. в расчте на общий вес композиции для доставки 0,5-6 мкг за один раз, предпочтительно между 0,001 и 0,016% вес./об. в расчте на общий вес композиции для доставки 1-4 мкг за один раз, более предпочтительно между 0,001 и 0,008% вес./об. в расчте на общий вес композиции для доставки 1-2 мкг за один раз. Например, для дозы 1 и 2 мкг/дозу, когда применяется дозированный объм 63 мкл, конечная концентрация гидрохлоридной соли ТА 2005, доставленной за одно нажатие, будет составлять 0,0016 и 0,0032% вес./об., соответственно, в расчте на общий вес композиции. Количество сорастворителя в композиции равно от 6 до 30% вес./вес., предпочтительно 5-25% вес./вес., более предпочтительно 5-20% вес./вес., ещ более предпочтительно 8-15% вес./вес. в расчте на общий вес композиции. При этих условиях стабильность ТА 2005 повышается также при очень низких мощностях дозы,равных 0,5 или 1 мкг на нажатие. Величина кажущегося pH составляет, предпочтительно, от 3,0 до 5,0. Стабилизирующее действие фосфорной кислоты было испытано также для состава, содержащего ТА 2005 в HFA, включающего дополнительный активный ингредиент будесонид, противовоспалительный 20-кетостероид, который вызывает проблемы с химической стабильностью в растворах HFA для аэрозолей. Другие признаки данного изобретения будут очевидными из нижеследующих примеров, которые приведены для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объм. Примеры. В следующих примерах и в сравнительных примерах и во всм описании все части и проценты указаны по весу, а все величины температур указаны в градусах Цельсия, если иное не оговорено. Сравнительный пример 1 (соответствующий примеру 7 ЕР 1157689). Стабильность растворов подкисленного гидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4 метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона (ТА 2005) в растворах HFA 134 а в контейнерах с покрытием на основе фторуглеводородного полимера. Был приготовлен состав на основе гидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4 метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1H)-хинолинона (ТА 2005) (3,5 мкг/50 мкл) путм растворения 0,84 мг активного ингредиента в HFA 134 а, содержащем 12% вес./вес. этанола и 1,0% вес./вес. изопропилмиристата. Контейнеры MDI с покрытием, содержащие 1,0 и 1,4 мкл 0,08 М соляной кислоты (соответствующей величинам кажущегося pH примерно 4,8 и 3,2, соответственно) хранились вертикально при 50 С, в определнные интервалы отбирали образцы для определения содержания ТА 2005. Данные по стабильности приведены в табл. 1. Каждая величина выражена в процентах от номинальной концентрации лекарства. Результаты показывают, что составы, содержащие от 1,0 до 1,4 мкл 0,08 М HCl, pH которых составлял от 3,0 до 5,0, стабильны в течение почти 3 месяцев при 50 С.-5 010311 Таблица 1 Составы на основе гидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1 метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона (ТА 2005) по сравнительному примеру 1 - данные по стабильности при 50 С Сравнительный пример 2 (соответствующий примеру 1 в WO 03/074025). Состав для доставки номинальной дозы 1 мкг активного ингредиента на одно нажатие был приготовлен со следующей рецептурой, указанной в табл. 2. Таблица 2 эквивалентно 2,0 мкл Состав (120 доз/контейнер, более 30 запусков) помещали в алюминиевые контейнеры, внутренняя поверхность которых покрыта тефлоном, снабжнные дозировочным клапаном и содержащие дозирующую камеру объмом 63 мкл. Использовался пускатель с отверстием диаметром 0,22 мм. Были приготовлены аналогичные составы, способные доставлять номинальную дозу активного ингредиента, равную 2, 3 или 4 мкг на запуск. Только для определения аэродинамического распределения частиц по размерам использовали дозу, равную 1 мкг. Определение стабильности состава, способного доставить 4 мкг на запуск, начинали после хранения контейнеров в вертикальном положении при 5 С. Результаты определяли как средние величины для 2 контейнеров. Через 9 месяцев содержание гидрохлорида 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4 метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1H)-хинолинона было более 95% и, следовательно, состав отвечал требованиям инструкции ICH Q1A, относящейся к Stability Testing of new Active Substances (andMedicinal Products). Сравнительный пример 3. Два алюминиевых контейнера, внутренняя поверхность которых содержит покрытие на основе тефлона, снабжнные коммерческими клапанами, содержащие камеру объмом 63 мкл, были заполнены составами, указанными в табл. 3. Таблица 3 Составы хранили в контейнерах в вертикальном положении при 40 С и относительной влажности 75%. Через 3 месяца хранения при этих условиях содержание ТА 2005 составляло 73% и 77%, соответственно. В соответствии с результатами сравнительных примеров 1-3 ТА 2005 (гидрохлорид 8-гидрокси-5-6 010311[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона) может быть стабилизирован при помощи соляной кислоты, если ТА 2005 содержится в растворе в сравнительно высокой концентрации (3,5 мкг/50 мкл; 4 мкг/63 мкл, соответственно) при охлаждении. Однако, если он содержится в довольно низкой концентрации, что желательно для этого вида активного ингредиента (например, 1 мкг или 2 мкг/63 мкл), он не может быть стабилизирован при помощи соляной кислоты. Этот активный ингредиент гидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1 метилэтил]амино]этил]-2(1H)-хинолинона является очень активным, действующим в течение длительного времени 2-агонистом, активным при очень низкой мощности дозы, который следует применять при низкой концентрации. Более того, следует избегать хранения в холодильнике. Как показывают результаты следующего примера гидрохлорид 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона может быть, однако, стабилизирован также при очень низких концентрациях (например, 1 мкг/63 мкл) при применении фосфорной кислоты в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес., предпочтительно 0,0008-0,020% вес./вес.,более предпочтительно 0,001-0,010% вес./вес., ещ более предпочтительно 0,002-0,0075% вес./вес. 15,2 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес композиции. Пример 1. Аналогичный состав (см. табл. 4) для доставки номинальной дозы, равной 1 мкг гидрохлорида 8 гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинона(ТА 2005) на запуск, был приготовлен со следующей рецептурой с применением в качестве стабилизатора фосфорной кислоты вместо соляной кислоты. Таблица 4 Аналогично, могут быть получены составы, способные доставлять номинальную дозу, равную 0,5,1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 мкг активного ингредиента на один запуск. Состав, указанный в табл. 4 (120 запусков/контейнер, всего 30 запусков), помещали в алюминиевые контейнеры, внутренняя поверхность которых покрыта тефлоном, снабжнные коммерческими клапанами и камерой объмом 63 мкл. Определение стабильности осуществляли при хранении состава в вертикальном положении в переврнутых контейнерах при 40 С и относительной влажности 75%. Через 6 месяцев хранения при этих условиях количество активного ингредиента ТА 2005 составляло до 98% при содержании фосфорной кислоты от 0,001 до 0,0027% вес./вес. Пример 2. Были испытаны две композиции, содержащие ТА 2005 и будесонид в качестве активных ингредиентов и фосфорную кислоту в двух концентрациях.(34 дозы сверх). Оба активных ингредиента в композициях были стабильны через 3 месяца хранения при 40 С и относительной влажности 75%, остаточное количество ТА 2005 составляло по меньшей мере 95%, будесонида - около 100%. Следовательно, фосфорная кислота эффективна в количестве, эквивалентном 0,00040,040% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес состава, для стабилизации ТА 2005 в-7 010311 присутствии будесонида и небольших количеств воды. Очевидно, что в свете данного описания возможны различные модификации и вариации данного изобретения. Таким образом, следует иметь в виду, что в свете формулы изобретения данное изобретение может быть осуществлено иначе, чем конкретно описано в описании. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Состав аэрозоля, который содержит 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)1-метилэтил]амино]этил]-2(1 Н)-хинолинон или его соль, в частности гидрохлоридную соль, сжиженный пропеллент, представляющий собой гидрофторалкан, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, и высококонцентрированную фосфорную кислоту, причм состав находится в виде раствора,в котором 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4-метоксифенил)-1 метилэтил]амино]этил]-2(1H)-хинолинон или его соль содержатся в количестве 0,0005-0,024% вес./об., а фосфорная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес состава. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что сжиженный пропеллент выбран из группы, состоящей из гидрофторалкана HFA 134 а, гидрофторалкана HFA 227 и их смесей. 3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что сорастворитель представляет собой этанол. 4. Состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что фосфорная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,0008-0,020% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес состава. 5. Состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что фосфорная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,001-0,010% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчте на общий вес состава. 6. Состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что величина кажущегося pH равна 2,5-5,5. 7. Состав по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что величина кажущегося pH равна 3,0-5,5. 8. Состав по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что величина кажущегося pH равна 3,5-5,0. 9. Состав по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-(1R)-2-(4 метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1H)-хинолинон или его соль содержатся в количестве 0,0010,016% вес./об. 10. Состав по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что сорастворитель содержится в количестве от 6 до 30% вес./об. 11. Состав по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что сорастворитель содержится в количестве от 6 до 25% вес./об. 12. Дозированный ингалятор под давлением, который содержит состав аэрозоля по любому из пп.1-11. 13. Дозированный ингалятор под давлением по п.12, отличающийся тем, что часть его внутренних металлических поверхностей или вся внутренняя металлическая поверхность облицована инертным органическим покрытием. 14. Дозированный ингалятор под давлением по п.13, отличающийся тем, что он облицован инертным органическим покрытием на основе полимеров, выбранных из группы, состоящей из эпоксифенольных смол, перфторалкоксиалканов, перфторалкоксиалкиленов, перфторалкиленов, сополимеров фторированных этилена и пропилена с полиэфирсульфоном и их смесей. 15. Способ заполнения аэрозольного ингалятора составом аэрозоля по любому из пп.1-11, включающий:(а) приготовление раствора активного ингредиента в одном или нескольких сорастворителях;(б) заполнение ингалятора указанным раствором;(в) добавление заданного количества фосфорной кислоты в указанный раствор;