Содержащая циклесонид стерильная водная суспензия

009843 Область применения, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к содержащей циклесонид водной суспензии, стерилизованной автоклавированием. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения содержащей циклесонид стерильной водной суспензии, включающему стадию стерилизации автоклавированием содержащей циклесонид стерильной водной суспензии. Уровень техники Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой суспензию,которая может быть получена путем однородного суспендирования нерастворимого в воде лекарственного средства (действующего вещества) в водной среде. Суспензия может быть введена в организм в точно дозированной форме. Использование суспендирующих агентов с тиксотропными свойствами обеспечивает не только стабильность фармацевтической композиции во время хранения, но и высокое удержание лекарственного средства в месте введения, например в назальной полости. Благодаря этим качествам, водная суспензия считается удобной формой дозировки и многие лекарственные средства предлагаются для продажи именно в такой форме. В силу высокого содержания влаги в суспензии хорошо развиваются микроорганизмы, в частности бактерии. Поэтому в предназначенные для продажи водные суспензии необходимо добавлять консерванты. Обычно в этом качестве используют хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенилэтиловый спирт или эфиры параоксибензойной кислоты. Использование этих консервантов, однако, нежелательно из-за описанного в ряде публикаций вреда, который они могут нанести слизистой оболочке и других нежелательных эффектов. Для того чтобы избежать размножения микроорганизмов в водных суспензиях, не применяя консерванты, используют в основном следующие способы. Первый способ состоит в приготовлении водной рецептуры в асептических условиях из предварительно стерилизованных ингредиентов. Второй способ заключается в приготовлении водной рецептуры из не стерильных ингредиентов с последующей стерилизацией водной рецептуры до или после фасовки во флаконы. Применительно к суспензии первый способ описан Karlsson и др. для стероидсодержащих композиций, стерилизованных методом сухой тепловой стерилизации (WO 99/25359). При этом для получения стерильной водной суспензии необходимо соблюдение асептических условий и использование стерильных ингредиентов, в том числе и стероидов, в течение всего производственного процесса. Это требует создания крупного специализированного производства. С другой стороны, так как второй способ с точки зрения необходимого оборудования проще, чем первый, были предложены следующие специальные методики. Во-первых, фильтрация. Однако этот метод стерилизации в принципе не применим к суспензиям,так как последние содержат нерастворимые в воде частицы. Во-вторых, стерилизация радиационным облучением. Например, Illum и др. рекомендовали стерилизовать стероидсодержащие водные суспензии с помощью бета- или гамма-излучения (Arch. Pharm.Chem. Sci., 2-е изд., 1974, c. 167-174). Известно, однако, что многие вещества, в том числе и стероиды,могут быть разрушены бета- или гамма- радиацией, при этом сложно гарантировать безопасность продуктов распада. Поэтому в реальных условиях для стерилизации фармацевтических композиций вряд ли применимы методы, рекомендованные Illum и др. В-третьих, автоклавирование. Автоклавирование очень часто используется как способ стерилизации фармацевтических композиций. Так как автоклавирование проводится путем нагревания до 121 С,этот метод не может быть применен к веществам, нестабильным в присутствии воды при таких высоких температурах. Однако третий способ, автоклавирование, остается наиболее эффективным в тех случаях,когда лекарственное средство достаточно стабильно, чтобы не распадаться при таких высоких температурах. Однако и в этом случае сохраняются две проблемы, описанные ниже. Во-первых, циклесонид, скорее всего, нестабилен при таких высоких температурах, так как циклесонид включает ацетальные группы в положениях 16 и 17. Во-вторых, известно, что однородность содержания лекарственного вещества в водных суспензиях,содержащих нерастворимое в воде лекарственное вещество, снижается при автоклавировании, даже если вещество при этом остается химически стабильным (однородность лекарственного вещества означает,что концентрации лекарственного вещества в любой части суспензии (например, верхней, средней и нижней) практически равны). Такое снижение однородности объясняется тем, что некоторые частицы не растворимого в воде лекарственного средства полностью или частично разлагаются на более мелкие частицы, а при последующем охлаждении вновь образуют частицы различного размера, что в результате приводит к расширению диапазона размеров частиц в суспензии.O'Neill и др. предложили способ, позволяющий сохранить однородность суспензий нерастворимых в воде лекарственных веществ с помощью добавления хлорида натрия до насыщения раствора(US 3962430). Но в случае насыщения раствора хлоридом натрия осмотическое давление суспензии ста-1 009843 новится очень высоким. Кроме того, может снизиться стабильность суспензии, так как одним из основных факторов, сохраняющих физическую стабильность суспензии, является образование матричной сети водородных связей, которая легко разрушается высокой ионной силой раствора. В международной заявке Nagano и др. (WO 01/28562) приведены описание раствора с осмотическим давлением менее 290 мОсм, содержащего циклесонид и гидроксипропилметилцеллюлозу (в дальнейшем называемую ГПМЦ), а также описание фармацевтической композиции, содержащей циклесонид и ГПМЦ. Однако Nagano и др. не упомянули и не предложили стерилизацию суспензии способом автоклавирования. Кроме того, в спецификациях Nagano и др. указывают в описаниях, что к фармацевтическим композициям можно добавлять консерванты. Следовательно, в обоих описаниях нет мотивировок, касающихся не содержащих консерванты композиций. В основу настоящего изобретения была положена задача создания содержащей циклесонид стерильной водной суспензии без консервантов. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить содержащую циклесонид стерильную водную суспензию, в которой бы сохранялась однородность содержания циклесонида Вышеуказанные задачи были решены благодаря тому что, как было обнаружено, содержание циклесонида в содержащей циклесонид водной суспензии не уменьшается после автоклавирования в водной суспензии, а именно, циклесонид не распадается в водной суспензии при автоклавировании. Другие задачи настоящего изобретения были достигнуты благодаря тому, что, как было обнаружено, однородность содержания циклесонида можно поддерживать в присутствии гидроксипропилметилцеллюлозы даже после стерилизации автоклавированием. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлены концентрации циклесонида до автоклавирования, как указано в табл. 2. Надписи на фиг. 1 следует читать как На фиг. 2. представлены концентрации циклесонида после автоклавирования, как указано в табл. 3. Подписи к фиг. 2 следует читать так же, как подписи к фиг. 1 Подробное описание изобретения В настоящем изобретении представлена содержащая циклесонид стерильная водная суспензия, стерилизованная автоклавированием, в которой содержание циклесонида после автоклавирования составляет не менее 95% по сравнению с концентрацией до автоклавирования. В настоящем изобретении представлена также содержащая циклесонид стерильная водная суспензия, стерилизованная автоклавированием, причем эта суспензия содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. Кроме того, в настоящем изобретении представлен способ получения содержащей циклесонид стерильной водной суспензии, включающий стадию стерилизации путем автоклавирования содержащей циклесонид водной суспензии. Вариант осуществления изобретения Использованный в данном изобретении циклесонид представляет собой один из стероидов и описывается химической формулой (11,16)-16,17-[циклогексилметилен-бис-(окси)]-11-гидрокси-21-(2 метил-1-оксопрокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион. В настоящем изобретении концентрация циклесонида после автоклавирования составляет не менее 95% по сравнению с концентрацией до автоклавирования. Более того, в зависимости от условий автоклавирования концентрация циклесонида после автоклавирования может составлять не менее 98% по сравнению с концентрацией до автоклавирования. Химически нестабильные вещества обычно разлагаются при автоклавировании или даже при нагревании. Например, будесонид (химическое название 16,17-[(1RS)-бутилиден-бис-(окси)]-11,21 дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион), также являющийся стероидом и относящийся к тому же классу лекарственных веществ, что и циклесонид, распадается в процессе автоклавирования. Неожиданно было обнаружено, что циклесонид согласно настоящему изобретению не разлагается в процессе автоклавирования, несмотря на то что несет ацетальные группы в положениях 16 и 17. В настоящем изобретении не указывается точная концентрация циклесонида. Предпочтительно-2 009843 концентрация циклесонида составляет от 0,01 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 3 мас.% в расчете на общее количество суспензии. ГПМЦ является смачивающим агентом и представляет собой гетерополимер, состоящий из смеси метилового и гидроксипропилового эфира производного целлюлозы. ГПМЦ в основном используется в качестве добавки в фармацевтических композициях. Существует несколько разновидностей ГПМЦ, различающихся между собой содержанием метоксильной и гидроксипропоксильной групп. В данном изобретении могут быть использованы любые разновидности ГПМЦ, конкретными примерами являются гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, гидроксипропилметилцеллюлоза 2906 или гидроксипропилметилцеллюлоза 2910. Эти продукты имеются в продаже под названиями Metolose 90SH, Metolose 65SH иMetolose 60SH (производство Shin-Etsu Chemical Co.). Наиболее подходящим вариантом является гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, т.е. Metalose 60SH. Хотя ГПМЦ может быть представлена в любой концентрации, ее предпочтительная концентрация составляет от 0,01 до 5 мас.%, еще более предпочтительно от 0,05 до 1 мас.% в пересчете на общее количество суспензии. В настоящем изобретении ГПМЦ эффективно препятствует снижению однородности содержания циклесонида в процессе автоклавирования, при этом не требуется добавлять в суспензию такие соли, как хлорид натрия. Как показано ниже, ГПМЦ превосходит традиционные сурфактанты, используемые как смачивающие агенты, по своей способности предотвращать снижение однородности содержания циклесонида. Несмотря на то что гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и кармеллоза натрия также являются эфирами целлюлозы, они не могут быть использованы по следующим причинам: ГПЦ во время автоклавирования образует гель, что приводит к низкой однородности лекарственного средства, а также к непривлекательному внешнему виду суспензии. К представленной в изобретении суспензии при необходимости могут быть добавлены любые суспендирующие агенты. Примеры суспендирующих агентов включают поливиниловый спирт, повидон, целлюлозу, карбомер, полоксамер, кармеллозу натрия и камедь ксантана. В качестве суспендирующих агентов могут быть использованы также комплексы нерастворимых в воде веществ и диспергирующих агентов. Примером нерастворимого в воде вещества может служить микрокристаллическая целлюлоза, примеры диспергирующих агентов включают кармеллозу натрия и камедь ксантана. Особенно хорошо подходит для использования в представленном изобретении комплекс микрокристаллической целлюлозы и кармеллозы натрия. Комплекс, обычно называемый микрокристаллическая целлюлоза - кармеллоза натрия, имеется в продаже под коммерческим названием AvicelRC-591NF производства Asahi Kasei Co., Ltd. Предпочтительная концентрация суспендирующего агента в настоящем изобретении составляет от 0,1 до 10 мас. %, еще более предпочтительна концентрация от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на общее количество суспензии. Для получения содержащей циклесонид водной суспензии согласно настоящему изобретению может быть использован любой метод диспергирования циклесонида в водной среде, необязательно содержащей ГПМЦ и суспендирующий агент. Конкретным примером является способ, в котором используется имеющееся в продаже оборудование, такое как миксеры и эмульсификаторы. Желательно использовать вакуумный эмульсификатор, который удаляет из смеси образующиеся в процессе диспергирования пузырьки. Удаление пузырьков желательно для создания условий, обеспечивающих высокую однородность содержания лекарственного вещества и максимальные тиксотропные характеристики. В представленном изобретении автоклавирование является способом стерилизации с помощью пара при высокой температуре и давлении в автоклаве. Нужные условия автоклавировния должны быть выбраны в зависимости от используемого оборудования или первоначального объема подлежащей автоклавированию суспензии. В большинстве случаев автоклавирование следует проводить в течение 30 мин при 115 С, в течение 20 мин при 121 С и в течение 15 мин при 126 С. Суспензию можно автоклавировать в той же емкости, которую использовали для диспергирования или после перенесения в другую емкость. Первый вариант можно осуществить при наличии аппарата, позволяющего как диспергировать, так и автоклавировать суспензию. После стерилизации представленная в настоящем изобретении содержащая циклесонид стерильная водная суспензия должна быть упакована в специальную систему закрытых контейнеров, которая исключала бы загрязнение суспензии микроорганизмами, в частности бактериями. Могут быть предложены несколько вариантов такой системы. Один из них представляет собой фильтрующую систему (распыление или разбрызгивание), снабженную устройством для предотвращения загрязнения микроорганизмами, попадающими в систему с потоком воздуха после приведения ее в действие. Другой вариант представляет собой антимикробную систему, в которой материал, контактирующий с лекарственным составом, покрыт серебром. Возможно также сочетание упомянутых выше систем. Например, не ограничивающим данное изобретение примером может служить поставляемая Pfeiffer свободная от консервантов система, а также подобные системы других производителей.-3 009843 Содержащая циклесонид стерильная водная суспензия может быть введена в организм не только назально, но и любыми другими способами, такими как офтальмический, трансдермальный или оральный. В настоящем изобретении, как это было указано выше, представлена стерильная водная не содержащая консервантов суспензия. Кроме того, как указано в описанном выше изобретении, представлена содержащая циклесонид водная суспензия с очень высокой однородностью содержания циклесонида. Таким образом, настоящее изобретение имеет огромное значение для преодоления возможных вызванных консервантами побочных эффектов. Примеры Ниже изобретение более подробно иллюстрируется примерами. Использованный в настоящем изобретении циклесонид был приобретен в Atlanta Pharma AG, микрокристаллическая целлюлоза - в Asahi Kasei Co., Ltd. (Avicel RC-A591NF), гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - в Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., (TC-5RW), будесонид и дипропионат беклометазона - вSigma Aldrich Co., Ltd. Для автоклавирования использовали автоклав Desk Autoclave IST-150 производства Chiyoda Manufacturing Co., Ltd. Пример 1. Сравнительные примеры 1, 2. Приготовление содержащей циклесонид водной фармацевтической суспензии, включающей перечисленные ниже ингредиенты. Состав: Циклесонид 0,1 мас.% Микрокристаллическая целллюлоза - кармеллоза натрия 1,7 мас.% Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 0,1 мас.% Очищенная вода 300 мл В сравнительном примере 1 была приготовлена суспензия, соответствующая примеру 1, но содержащая будесонид вместо циклесонида. В сравнительном примере 2 была приготовлена суспензия, соответствующая примеру 1, но содержащая беклометазон дипропионат вместо циклесонида. Суспензии,приготовленные в сравнительных примерах 1 и 2, были белыми и однородными. Исследование 1. Сравнение химической стабильности лекарственного вещества в водной суспензии при автоклавировании. Методика. Суспензия, описанная в примере 1, была помещена в стеклянную емкость объемом 500 мл с завинчивающейся крышкой и стерилизована автоклавированием в течение 20 мин при температуре 121 С. Затем после перемешивания суспензии в стеклянной емкости концентрация циклесонида была измерена с помощью жидкостной хроматографии (HPLC). Скорость восстановления циклесонида после автоклавирования вычисляли, приняв концентрацию циклесонида до автоклавирования за 100%. Таким же образом вычисляли скорость восстановления будесонида и дипропионата бекламетазона после автоклавирования. Полученные данные представлены в табл. 1. Таблица 1 Исследование 2. Сравнение однородности циклесонида в водной суспензии в присутствии различных смачивающих агентов до и после автоклавирования. Методика. В качестве сравнительных примеров 3-7 были приготовлены водные суспензии циклесонида, содержащие, вместо гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 перечисленные ниже смачивающие агенты. Использованный в настоящем исследовании Tween 80 был приобретен в Nikko Chemicals Co., Ltd. В сравнительных примерах 3-7 концентрация каждого смачивающего агента в соответствующей суспензии соответствовала оптимальной. Таким образом, сравнивая результаты, полученные для примера 2 и для сравнительных примеров 3-7, можно видеть различия между ГПМЦ и другими смачивающими агентами (Tween 80, Tween 60, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, ГПЦ и кармеллоза натрия). После приготовления описанную выше суспензию оставляют на 3 ч для отстаивания, после чего измеряют значения дисперсии твердых частиц. По 2 г суспензии были отобраны из верхней, средней и нижней частей находящегося в стеклянной емкости общего объема суспензии соответственно. После этого в каждой отобранной порции была определена концентрация циклесонида. Внешний вид содержащих циклесонид водных суспензий и однородность содержания циклесонида до автоклавирования приведены в табл. 2 и фиг. 1. Таблица 2 Процентные отношения концентрации циклесонида, рассчитанной по пику на хроматограмме HPLC данной пробы, к теоретической концентрации циклесонида. Под теоретической концентрацией циклесонида понимается отношение веса циклесонида к общему весу суспензии в препарате. После этого на следующей стадии исследования суспензия, описанная в примере 2, и суспензии,описанные в сравнительных примерах 3-7, были стерилизованы в 500 мл стеклянных емкостях методом автоклавирования в течение 20 мин при 121 С. После этого стеклянные емкости были извлечены из автоклава и оставлены на 3 ч, затем были измерены значения дисперсии твердых частиц. По 2 г суспензии были отобраны из верхней, средней и нижней частей находящегося в стеклянной емкости общего объема суспензии соответственно. В каждой отобранной порции была определена концентрация циклесонида. Внешний вид содержащих циклесонид водных суспензий и однородность содержания циклесонида после автоклавирования приведены в табл. 3 и на фиг. 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Содержащая циклесонид водная суспензия, стерилизованная автоклавированием, в которой концентрация циклесонида после автоклавирования составляет не менее 95% по сравнению с концентрацией до автоклавирования. 2. Суспензия по п.1, дополнительно содержащая гидроксиметилпропилцеллюлозу. 3. Суспензия по п.2, в которой гидроксиметилпропилцеллюлоза представляет собой гидроксиметилпропилцеллюлозу 2910. 4. Способ получения стерильной содержащей циклесонид водной суспензии, включающий стадию стерилизации автоклавированием содержащей циклесонид суспензии. 5. Способ по п.4, в котором концентрация циклесонида в суспензии после автоклавирования составляет не менее95% от концентрации до автоклавирования. 6. Способ по п.4 или 5, в котором содержащая циклесонид водная суспензия дополнительно содержит гидроксиметилпропилцеллюлозу. 7. Способ по п.6, в котором гидроксиметилпропилцеллюлоза представляет собой гидроксиметилпропилцеллюлозу 2910.