Инъекционная лекарственная форма флупиртина

ИНЪЕКЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ФЛУПИРТИНА Настоящее изобретение касается флупиртинсодержащего лиофилизата, применения этого лиофилизата для производства фармацевтической композиции для парентерального применения, способа получения флупиртинсодержащей фармацевтической композиции для парентерального применения и способа получения флупиртинсодержащего лиофилизата, а также флупиртинсодержащей фармацевтической композиции, полученной с использованием этого лиофилизата. С этой целью описывается лиофилизат, содержащий в качестве активного компонента флупиртин в форме физиологически приемлемой соли, имеющей растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл, предпочтительно по крайней мере 5 мг/мл, особенно предпочтительно по крайней мере 10 мг/мл, и один или более циклодекстринов и/или производных циклодекстрина, и который может использоваться для получения фармацевтической композиции для парентерального применения. Настоящее изобретение касается флупиртинсодержащего лиофилизата, применения этого лиофилизата для производства фармацевтической композиции для парентерального применения, способа получения флупиртинсодержащей фармацевтической композиции для парентерального применения и способа получения флупиртинсодержащего лиофилизата, а также флупиртинсодержащей фармацевтической композиции, полученной с использованием этого лиофилизата. Флупиртин (Катадолон); 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино-6-пиридин = 2 амино-3-этоксикарбониламино-6-(р-фторбензиламино)пиридин) представляет собой неопиоидный анальгетик центрального действия. В течение многих лет флупиртин и соответственно его физиологически приемлемые соли успешно использовались в терапии, например, невралгий, боли вследствие дегенеративных заболеваний суставов, головных болей и послеоперационной боли. Согласно DE 4122166 А 1 флупиртин может также использоваться в качестве медикамента для лечения заболеваний или симптомов заболеваний вследствие ригидности мышц или возникающих из-за такой ригидности мышц заболеваний или симптомов. В DE 4327516 описывается применение флупиртина при лечении церебральной ишемии и нейродегенеративных заболеваний. Из DE 19541405 А 1 известно применение флупиртина для профилактики и лечения заболеваний, которые сопровождаются ослаблением системы кроветворения. Кроме того, DE 10048969 А 1 описывает использование флупиртина для лечения шума в ушах. Получение флупиртина и его физиологически приемлемых солей описано в DE 1795858 С 2, DE 3133519 С 2 иDE 3416609 А 1. Флупиртин применяется, главным образом, перорально. В DE 9321574 U1 описаны, например,фармацевтические составы в форме таблеток, гранул или пеллет, содержащие в качестве активного ингредиента флупиртин малеат. Из DE 4319649 А 1 известны содержащие флупиртин твердые пероральные лекарственные формы с контролируемым высвобождением активного компонента. Благодаря хорошему анальгезирующему действию флупиртина для достижения быстрого эффекта желательно его применять парентерально. Однако флупиртин и его физиологически приемлемые соли нерастворимы или плохо растворимы в водных растворах и в большинстве физиологически приемлемых органических растворителях. Заявка на патент DE 3416609 А 1 описывает фармацевтические составы в форме инъекционных флупиртин-глюконатных растворов, полученных при использовании соответствующих растворителей. В качестве растворителя предпочтительно используются смесь полиэтиленгликоля и воды или смесь гликофурола и воды. Однако описанные инъекционные растворы обладают рядом серьезных недостатков,поскольку флупиртин-глюконатные растворы, полученные с использованием смесей полиэтиленгликоля и воды или гликофурола и воды, являются очень гипертоническими и поэтому пригодны только для внутримышечного введения. Из-за высокой кислотности раствора и используемых эксципиентов, таких как дисульфит натрия и пропиленгликоль, инъекции часто вызывают раздражения в месте введения. Кроме того, описанные флупиртин-глюконатные растворы не обладают достаточной физической стабильностью. Они стабильны только в течение ограниченного периода времени, так что всего через нескольких недель может начаться процесс осаждения, что заметно ограничивает срок хранения препарата. Было установлено, что физическая стабильность растворов флупиртина в высокой степени также зависит от температуры хранения. Поскольку осаждение начинается заметно раньше при более низких температурах, для улучшения стабильности необходимо при хранении растворов флупиртина поддерживать минимальную температуру 20C. В идеале ампулы, содержащие такие инъекционные растворы, должны храниться при температурах от 25 до 30C, что, однако, достаточно трудно осуществимо на практике. В WO 2004/112754 А 1 описан лиофилизат, содержащий в качестве активного ингредиента флупиртин в виде основания или в виде его физиологически приемлемой соли, который может использоваться для получения фармацевтической композиции для парентерального введения. В качестве единственного примера воплощения описан лиофилизат флупиртин глюконата. В отличие от обычных инъекционных растворов флупиртина, в которых не возможно использовать чистые водные среды, а только системы растворителей, содержащие высокий процент органических растворителей, таких как пропиленгликоль,описанные лиофилизаты флупиртина достаточно растворимы в водных системах. Кроме того, лиофилизаты флупиртина обладают тем преимуществом, что при растворении лиофилизатов не требуется нагревание, так как описанные лиофилизаты флупиртина быстро растворяются даже при комнатной температуре. Растворение или восстановление лиофилизата флупиртина в чистой водной среде приводит к получению прозрачных растворов флупиртина, которые стабильны в течение более чем нескольких часов и не подвергаются процессу осаждения. Однако продолжительность хранения описанных лиофилизатов при комнатной температуре ограничена. После нескольких недель или месяцев при комнатной температуре лиофилизат затвердевает, что можно наблюдать визуально и в результате приводит к ухудшению растворимости. Причиной этого является превращение глюконовой кислоты в ее лактонную форму, сопровождаемое выделением воды. Задача, которая лежит в основе настоящего изобретения, состоит в разработке средств и методов получения флупиртинсодержащих фармацевтических композиций, которые пригодны для перентерального применения и не обладают известными в данной области недостатками перентеральных фармацевтических композиций, а именно отсутствие каких-либо побочных эффектов при инъекционном введении,-1 023081 таких как раздражения, и, кроме того, обладают улучшенной физической и химической стабильностью и могут храниться при комнатной температуре в течение длительного периода времени. Настоящее изобретение решает данную техническую проблему путем разработки лиофилизата, содержащего в качестве активного ингредиента флупиртин в форме физиологически приемлемой соли,имеющей растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл, предпочтительно по крайней мере 5 мг/мл,более предпочтительно по крайней мере 10 мг/мл, и который содержит один или более циклодекстринов или производных циклодекстрина, и который может использоваться для получения фармацевтической композиции для парентерального введения. Растворение или восстановление лиофилизата флупиртина согласно изобретению приводит к получению прозрачных растворов флупиртина, которые устойчивы более чем в течение нескольких часов и не проявляют признаков процесса осаждения. Благодаря их стабильности растворы флупиртина, полученные с использованием лиофилизатов флупиртина настоящего изобретения, особенно пригодны для инъекций предпочтительно в форме инъекционных растворов или инфузионных растворов. Для получения жидких лекарственных форм из лиофилизатов флупиртина настоящего изобретения пригодны чистые водные среды. Кроме того, у лиофилизатов флупиртина согласно изобретению есть то преимущество, что нет необходимости нагревать лиофилизат при растворении, так как лиофилизат флупиртина настоящего изобретения быстро растворяется при комнатной температуре. Кроме того, неожиданно было найдено, что известные в данной области недостатки и проблемы,связанные с технологией и хранением лиофилизата флупиртина при производстве жидких составов для инъекции, могут быть полностью ликвидированы при использовании лиофилизата согласно настоящему изобретению. Лиофилизаты флупиртина согласно настоящему изобретению обладают тем преимуществом, что остаются стабильными в течение многих месяцев, не теряя способность к восстановлению или растворению в водных средах. Кроме того, в лиофилизатах согласно изобретению можно успешно обойтись без применения антиоксидантов и детергентов, используя циклодекстрины или производные циклодекстрина, без снижения стабильности или продолжительности хранения как лиофилизатов, так и полученных из них инъекционных растворов, по сравнению с известными препаратами. В случае немедленного применения в неразбавленном растворе, например, при инъекции гипертонические растворы могут привести к гемолизу. Однако у композиций согласно изобретению есть то преимущество, что они приводят к почти изотоническим растворам, даже при растворении в сравнительно небольшом объеме жидкости. Кроме того, благодаря физиологически приемлемому значению pH от 3,0 до 3,7 полученные из лиофилизатов флупиртина согласно изобретению растворы могут вводиться не только внутримышечно, но также и внутривенно. Обычная единичная доза составляет 100 мг флупиртина (данное количество относится к флупиртину в форме основания) и может быть успешно растворена или восстановлена в этой форме препарата в 3 мл воды. При желании лиофилизаты согласно изобретению могут быть восстановлены и/или разведены. Соответственно, лиофилизат флупиртина согласно изобретению может использоваться произвольно для получения внутримышечных или внутривенных инъекционных растворов, а также для получения растворов для инфузии. Восстановленный водный препарат может также использоваться в качестве добавки к обычно используемым инфузионным растворам. Эта форма применения, прежде всего, подходит тем пациентам, которые требуют системного лечения боли в комбинации с другими терапевтическими показателями. Так как лиофилизаты согласно изобретению характеризуются очень быстрой растворимостью,они могут быть восстановлены прямо перед использованием. В контексте настоящего изобретения "лиофилизат" означает материал, который получают сушкой замораживанием при вакуумной сублимации или возгонке растворителя. Полученный таким образом лиофилизированный материал является очень пористым и сохраняет свой первоначальный объем. В контексте данного изобретения "фармацевтическая композиция" или "фармацевтический препарат" означает смесь, которая используется для диагностических, терапевтических и/или профилактических целей, то есть которая способствует или восстанавливает здоровье человека или животного и которая содержит по крайней мере один природный или синтетически полученный активный ингредиент, который вызывает терапевтический эффект. Фармацевтическая композиция может включать обычно используемые специалистами в данной области добавки, такие как стабилизаторы, агенты, формирующие матрицу, или другие, обычно используемые при производстве фармацевтических композиций соединения, особенно при производстве жидких лекарственных форм. В лиофилизате согласно изобретению флупиртин присутствует в форме физиологически приемлемой соли, имеющей растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл. Предпочтительно растворимость используемой в лиофилизате соли флупиртина согласно изобретению составляет по крайней мере 5 мг/мл, более предпочтительно по крайней мере 10 мг/мл. Растворимость используемой соли определяют путем перемешивания суспензии определенного количества соответствующей соли в течение 30 мин в закрытой емкости в полностью обессоленной воде при 25C. Не растворившийся остаток соли отфильтровывают, фильтрат разбавляют до соответствующей концентрации и определяют концентрацию раствора флупиртина с помощью ВЭЖХ-УФ (высокоэффек-2 023081 тивной жидкостной хроматографии с использованием ультрафиолета). В предпочтительном воплощении изобретения одна единичная доза лиофилизата содержит 50-250 мг флупиртина; это количество относится к флупиртину в форме основания. Более предпочтительно лиофилизат содержит 80-120 мг и наиболее предпочтительно 100 мг флупиртина в форме основания. Это соответствует тому, что используемая соль флупиртина достаточно устойчива, чтобы гарантировать удовлетворительную продолжительность хранения лиофилизата. Например, стабильность предназначенной для использования соли флупиртина может быть установлена путем определения ее чистоты с помощью ВЭЖХ, где уменьшение содержания флупиртина после 100 дней хранения при 25C и относительной влажности 60% должна составлять менее 0,05% (соответствующий метод ВЭЖХ описан вPCT/US 2009/046775). Это далее соответствует тому, что используемая в лиофилизате настоящего изобретения соль флупиртина должна быть инертной к используемым в лиофилизате согласно изобретению циклодекстринам и/или производным циклодекстрина и, в случае их использования другим компонентам лиофилизата. В предпочтительном воплощении изобретения содержащуюся в лиофилизате соль флупиртина выбирают из флупиртин мезилата, флупиртин безилата и/или флупиртин фосфата. В таблице показана соответствующая растворимость каждой их этих солей флупиртина в воде при 25C. Растворимость определяют описанным выше методом. Наиболее предпочтительно лиофилизат согласно изобретению содержит в качестве физиологически приемлемой соли флупиртина флупиртин мезилат. Согласно изобретению далее лиофилизат содержит кислотный компонет флупиртин мезилата, то есть метансульфоновую кислоту, в количестве от 10 до 100 мг, предпочтительно от 20 до 50 мг, более предпочтительно 30-40 мг на 100 мг свободного основания флупиртина. Наиболее предпочтительно используют эквимолярные количества свободного основания флупиртина и кислотного компонента метансульфоната. Кроме того, лиофилизат флупиртина согласно изобретению содержит один или более циклодекстринов или производных циклодекстрина, действующих как агенты, формирующие матрицу. "Агент,формующий матрицу" или "формирователь каркаса" означает вещество, которое способствует формированию пористого брикета с очень большой площадью внутренней поверхности во время и/или после лиофилизации. Гидроксиалкильные производные циклодекстринов далее действуют как солюбилизаторы флупиртина. В предпочтительном воплощении изобретения лиофилизат в качестве формующего матрицу агента содержит гидроксипропилциклодекстрин. Более предпочтительно гидроксипропилциклодекстрин выбирают из гидроксипропилциклодекстрина, гидроксипропилциклодекстрина и/или гидроксипропилциклодестрина. Наиболее предпочтительным является гидроксипропил-циклодекстрин. Циклодекстрин(ы) и/или производные циклодекстрина содержатся в лиофилизате согласно изобретению в количестве от 10 до 1000 мг, предпочтительно от 30 до 300 мг на 100 мг свободного основания флупиртина. В дальнейшем предпочтительном воплощении изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению, по существу, не содержит антиоксиданты. В контексте данного изобретения термин "по существу, не содержит антиоксиданты" означает, что он содержит меньше чем 1%, предпочтительно меньше чем 0,5%, более предпочтительно меньше чем 0,1% и наиболее предпочтительно вообще не содержит никаких антиоксидантов. "Антиоксиданты" означают инертные эксципиенты, которые могут ингибировать, задерживать или предотвращать окисление вещества, особенно активного ингредиента. В дальнейшем предпочтительном воплощении изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению, по существу, не содержит детергенты. В контексте данного изобретения термин "по существу,не содержит детергенты", означает, что он содержит меньше чем 1%, предпочтительно меньше чем 0,5%,более предпочтительно меньше чем 0,1% и наиболее предпочтительно вообще не содержит никаких детергентов. "Детергенты" здесь означают анионные или катионные поверхностно-активные соединения или полимеры с амфифильным растворением, такие как поливинилпирролидон, которые добавляют для снижения поверхностного натяжения воды. В предпочтительном воплощении изобретения получаемая фармацевтическая композиция является жидкой фармацевтической композицией для парентерального применения. Лекарственная форма или фармацевтическая композиция для "парентерального" применения означает стерильную фармацевтическую композицию, которая применяется, минуя желудочно-кишечный тракт. Преимущества перентерального применения, особенно по сравнению с пероральным применением,состоят, прежде всего, в быстром начале действия, предотвращении желудочно-кишечных раздражений,поддающихся рассчету уровнях введенного активного ингредиента в крови и предотвращении так называемого пресистемного метаболизма или эффекта первого прохождения. Фармацевтические композиции для парентерального применения представляют собой, в частности,инъекционные или инфузионные растворы. "Инъекции" или "инъекционные растворы" представляют собой препараты малых объемов, преимущественно 1 и 20 мл, которые применяются в виде растворов,суспензий или эмульсий. При "инфузии" или введении "инфузионного раствора" объем составляет более 100 мл. При внутривенном применении обеспечивается быстрое введение активных ингредиентов, которые раздражают ткань при использовании других парентеральных методов введения. При внутримышечных и подкожных инъекциях следует учитывать изогидричность и изотоничность раствора, поскольку иначе может возникнуть локальная несовместимость. Поэтому согласно изобретению полученная с использованием лиофилизата настоящего изобретения фармацевтическая композиция для парентерального применения представляет собой раствор для инъекций или инфузий. Данное изобретение также касается применения флупиртинсодержащего лиофилизата настоящего изобретения для получения фармацевтической композиции для парентерального применения. Согласно изобретению лиофилизат используют для получения фармацевтической композиции для парентерально применения путем растворения лиофилизата в водной среде и/или в органическом растворителе с получением фармацевтической композиции для парентерального применения. Согласно изобретению в качестве водной среды предпочтительно используют воду, более предпочтительно воду для инъекций. В другом воплощении изобретения в качестве водной среды используют соответствующий изотонический раствор, предпочтительно изотонический раствор хлористого натрия. Данное изобретение относится также к способу получения содержащей флупиртин фармацевтической композиции для парентерального применения, где флупиртинсодержащий лиофилизат настоящего изобретения растворяют в водной среде и/или в органическом растворителе с получением готовой к применению жидкой фармацевтической композиции. Предпочтительно растворение содержащего флупиртин лиофилизата настоящего изобретения осуществляют при комнатной температуре. В особенно предпочтительном воплощении изобретения содержащий флупиртин лиофилизат настоящего изобретения растворяют в воде, предпочтительно в воде для инъекций. Однако содержащий флупиртин лиофилизат может также быть растворен в буферном растворе, в изотоническом растворе хлористого натрия или в смеси воды и растворителя. Изотоничность полученного раствора может быть юстирована соответствующим количеством используемой для растворения лиофилизата водной среды. Перед применением фармацевтической композиции для парентерального введения, в случае необходимости, можно решить, будет ли лиофилизат восстановлен или будет разбавлен. Таким образом, лиофилизат согласно изобретению позволяет получать препараты как для внутримышечных, так и для внутривенных инъекций. Восстановленный водный препарат может также использоваться в качестве примеси к пропускаемому инфузионному раствору. Согласно изобретению фармацевтическая композиция для парентерального применения, полученная с использованием указанного способа, представляет собой раствор для инъекций. Если инъекционный раствор предназначен для внутривенного введения, лиофилизат настоящего изобретения, предпочтительно содержащий 50-250 мг флупиртина, растворяют в 1-20 мл, предпочтительно 3-5 мл воды для инъекций, буферного раствора или смеси воды и растворителя. Если инъекционный раствор предназначен для внутримышечного введения, лиофилизат настоящего изобретения, предпочтительно содержащий 50-250 мг флупиртина, более предпочтительно 80-120 мг флупиртина, растворяют в 3 мл воды для инъекций, буферного раствора или смеси воды и растворителя. В еще более предпочтительном воплощении изобретения фармацевтическая композиция для парентерального применения представляет собой инъекционный раствор. Настоящее изобретение также касается способа получения флупиртинсодержащего лиофилизата,включающего:a) растворение по крайней мере одного циклодекстрина и/или производного циклодекстрина в водном растворе и/или органическом растворителе,b) введение в циклодекстриновый раствор и/или раствор соответствующего производного циклодекстрина кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль с флупиртин-основанием,c) добавление флупиртин-основания,d) нагревание и охлаждение раствора,e) в случае необходимости, разбавление раствора,f) в случае необходимости, регулирование pH и тоничности раствора,g) сушку вымораживанием полученного раствора флупиртина. Согласно изобретению на первой стадии циклодестрин(ы) и/или производное(ые) циклодекстрина растворяют в водном растворе. После этого к полученному раствору добавляют кислоту и перемешивают; на следующей стадии добавляют флупиртин с образованием с этой кислотой физиологически прием-4 023081 лемой соли флупиртина. Предпочтительной солью флупиртина является соль, имеющая растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл. Предпочтительно ее растворимость в воде составляет по крайней мере 5 мг/мл, более предпочтительно по крайней мере 10 мг/мл. В особенно предпочтительном воплощении изобретения кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты и бензолсульфокислоты. Наиболее предпочтительной является метансульфоновая кислота. Затем в раствор при перемешивании вводят флупиртин-основание, предпочтительно в твердой форме и по частям. Смесь нагревают, предпочтительно до температуры между 70 и 90C, предпочтительно между 75 и 85C, и после достижения этой температуры снова охлаждают до 25C. В одном воплощении способа настоящего изобретения вышеупомянутые стадии b) и с) заменяют стадией введения в полученный на стадии а) раствор соответствующей соли флупиртина, предпочтительно флупиртин мезилата. Полученный прозрачный раствор доводят предпочтительно водным раствором до желаемого конечного объема. Величину pH можно юстировать до желаемого значения pH, используя соответствующее основание, предпочтительно NaOH, KOH, аммиак, а также растворимые соли угольной кислоты. Композиция согласно изобретению может быть юстирована до значения pH между 3,0 и 3,9, предпочтительно между 3,5 и 3,7, не нарушая стабильности композиции. Кроме того, в случае необходимости, тоничность раствора может быть увеличена добавленим NaCl. Если растворенные вещества не способны свободно проникать через клеточные оболочки, то изотонические растворы имеют приблизительно ту же осмолярность (300 мосмоль/л), что и плазма крови. В дальнейшем предпочтительном воплощении изобретения раствор перед сушкой вымораживанием фильтруют. Затем отфильтрованный раствор, содержащий соль флупиртина, подают в сублимационные колбы, снабженные пробками для сушки вымораживанием. Для замораживания раствора, содержащего соли флупиртина, сублимационные колбы выдерживают при от -50 до -40C. Согласно изобретению сушка вымораживанием состоит из основной сушки и вторичной сушки. В предпочтительном варианте воплощения изобретения основную сушку проводят при температуре от-50 до -15C и давлении от 0,050 до 0,150 мбар. В предпочтительном варианте воплощения изобретения затем проводят вторичную сушку при температуре от 15 до 45C и давлении от 0,001 до 0,010 мбар. Затем колбы, содержащие лиофилизат флупиртина, закупоривают в стерильных условиях, предпочтительно в атмосфере азота. Настоящее изобретение касается также жидкой фармацевтической композиции для парентерального применения, полученной восстановлением лиофилизата флупиртина настоящего изобретения. Изобретение иллюстрируется более подробно следующими примерами. Пример 1. Получение флупиртинсодержащего лиофилизата-1. В сосуд, содержащий 850 мл воды для инъекций, добавляют при перемешивании 83,3 г гидроксипропилциклодекстрина и после растворения добавляют 10,5 г метансульфоновой кислоты. При перемешивании порциями добавляют 33,33 г флупиртин-основания. Сначала образуется прозрачный раствор,в котором вскоре формируется осадок. Смесь нагревают до 80C и при 50C снова образуется прозрачный раствор. После достижения 80C раствор охлаждают до 25C. Прозрачный раствор юстируют до pH 3,5, используя 10% NaOH, и доводят водой для инъекций до конечного объема 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,2 мкм фильтр. Для осуществления сушки вымораживанием одновременно подают по 3,0 мл в 10 аналитически чистых ампул. Сушку вымораживанием проводят при температуре -30C и давлении 0,140 мбар и конечную сушку ведут при +30C и давлении 0,007 мбар. Получают визуально очень хороший лиофилизат, который быстро растворяется после добавления 3,0 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение более чем 12 ч. Композиция. Одна ампула содержит Пример 2. Получение флупиртинсодержащего лиофилизата-1. Сосуд, содержащий 850 мл воды для инъекций, нагревают до 50C. При перемешивании добавляют 83,3 г гидроксипропилциклодекстрина. После растворения добавляют при перемешивании и температруре 50C небольшими порциями 41,87 г флупиртин мезилата. Образуется прозрачный раствор, который нагревают до 80C. После достижения 80C раствор охлаждают до 25C. Прозрачный раствор юстируют до pH 3,5, используя 10% NaOH, и доводят водой для инъекций до конечного объема 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,2 мкм фильтр. Для осуществления сушки вымораживанием одновременно пода-5 023081 ют по 3,0 мл в 10 аналитически чистых ампул. Сушку вымораживанием проводят при температуре -30C и 0,140 мбар и конечную сушку ведут при +30C и 0,007 мбар. Получают визуально очень хороший лиофилизат, который быстро растворяется после добавления 3,0 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение более чем 12 ч. Композиция. Одна ампула содержит Пример 3. Получение флупиртинсодержащего лиофилизата-2. К доведенному до 1000 мл раствору, полученному как в примере 1 или 2, добавляют 3 г хлористого натрия. Раствор фильтруют через 0,2 мкм фильтр. Для осуществления сушки вымораживанием одновременно подают по 3,0 мл в 10 аналитически чистых ампул. Сушку вымораживанием проводят при температуре -30C и 0,140 мбар и конечную сушку ведут при +30C и 0,007 мбар. Получают визуально очень хороший лиофилизат, который быстро растворяется после добавления 3,0 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение более чем 12 ч. Композиция. Одна ампула, полученная, как в примере 1, содержит Пример 4. Получение жидкой фармацевтической композиции. В ампулу, содержащую описанный в примере 1 лиофилизат, добавляют 3 мл воды для инъекций. После некоторого встряхивания примерно через 1 мин образуется прозрачный раствор. Слабый гипотонический раствор можно сразу применять для внутривенного введения. Пример 5. Получение жидкой фармацевтической композиции. В ампулу, содержащую описанный в примере 1 лиофилизат, добавляют 3 мл изотонического раствора. После некоторого встряхивания примерно через 1 мин образуется прозрачный раствор. Слабый гипертонический раствор можно сразу применять для внутримышечного введения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лиофилизат, содержащий в качестве активного компонента физиологически приемлемую соль флупиртина, имеющую растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл, и по крайней мере один циклодекстрин и/или производное циклодекстрина. 2. Лиофилизат по п.1, содержащий 50-250 мг соли флупиртина в расчте на свободное основание флупиртина. 3. Лиофилизат по п.1 или 2, где соль флупиртина выбирают из флупиртин мезилата, флупиртин безилата и/или флупиртин фосфата. 4. Лиофилизат по одному из пп.1-3, где соль флупиртина представляет собой флупиртин мезилат. 5. Лиофилизат по п.4, где лиофилизат дополнительно содержит метансульфоновую кислоту в количестве от 10 до 100 мг на 100 мг в расчте на свободное основание флупиртина. 6. Лиофизилат по п.5, где лиофизилат содержит метансульфоновую кислоту в количестве от 30 до 40 мг на 100 мг в расчте на свободное основание флупиртина. 7. Лиофилизат по одному из пп.1-6, где производное циклодекстрина выбирают из гидроксипропил-циклодекстрина, гидроксипропилциклодекстрина и/или гидроксипропилциклодекстрина. 8. Лиофилизат по одному из пп.1-7, где циклодекстрин и/или производное циклодекстрина содержится в общем количестве от 10 до 1000 мг на 100 мг в расчте на свободное основание флупиртина. 9. Лиофизилат по п.8, где циклодекстрин и/или производное циклодекстрина содержится в общем количестве от 30 до 300 мг на 100 мг в расчте на свободное основание флупиртина. 10. Фармацевтическая композиция для парентерального применения, содержащая лиофилизат по одному из пп.1-9, где фармацевтическая композиция представляет собой инъекционный раствор и/или инфузионный раствор. 11. Применение лиофилизата по одному из пп.1-9 для получения фармацевтической композиции для парентерального применения. 12. Способ получения флупиртинсодержащего лиофилизата по одному из пп.1-9, состоящий из следующих стадий:a) растворение одного или более циклодекстринов и/или производных циклодекстрина в водном растворе и/или органическом растворителе,b) введение в циклодекстриновый раствор и/или раствор соответствующего производного циклодекстрина кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль с флупиртин-основанием,c) добавление флупиртин-основания,d) нагревание и охлаждение раствора,e) сушку вымораживанием полученного раствора флупиртина. 13. Способ по п.12, где после выполнения этапа d) раствор разбавляют. 14. Способ по п.12 или 13, где после выполнения этапа d) регулируют величину pH до 3,0-3,9, используя основание, и тоничность раствора добавлением NaCl. 15. Способ по одному из пп.12-14, где добавляют флупиртин-основание и затем водную среду, используемую для растворения флупиртин-основания, нагревают до температуры 70-90 С, после чего снова охлаждают до комнатной температуры. 16. Способ получения флупиртинсодержащей фармацевтической композиции для парентерального применения, где флупиртинсодержащий лиофилизат по одному из пп.1-9 растворяют в водной среде и/или органическом растворителе с получением готовой к применению жидкой фармацевтической композиции. 17. Способ по п.16, где фармацевтическая композиция для парентерального применения, которая представляет собой инъекционный раствор, применяемый для внутривенного и/или внутримышечного введения. 18. Жидкая флупиртинсодержащая фармацевтическая композиция для парентерального применения, получаемая по п.16.