Способ получения кальцобутрола

Изобретение описывает способ получения кальциевого комплекса 10-(2,3-дигидрокси-1(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты(гадобутрол) обрабатывают декомплексующим агентом при температуре от 75 до 100 С с образованием осадка соли гадолиния, b) осажденную соль гадолиния удаляют, c) раствор,полученный на стадии b), пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3,65-3,80, сорбируя лиганд, d) упомянутый лиганд элюируют водным щелочным раствором, e) элюат обрабатывают кислотной ионообменной смолой, получая раствор, содержащий лиганд,и f) лиганд комплексуют с ионами Са 2+ при температуре от 75 до 100 С и кристаллизуют полученный комплекс. Способ позволяет получить кальцобутрол с неизвестным до настоящего времени уровнем чистоты.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE) Область изобретения Настоящее изобретение касается способа получения кальциевого комплекса 10-(2,3-дигидрокси-1(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты, также называемого как кальцобутрол, с неизвестным до настоящего времени уровнем чистоты. Предпосылка создания изобретения Кальцобутрол - добавка в галеновые препараты гадобутрола и решает проблему предотвращения высвобождения свободного гадолиния в препаратах (растворах). Гадобутрол представляет собой содержащее гадолиний контрастное вещество для ядерной спиновой томографии и был разрешен в Германии с 2000 г. как Gadovist для обозначения "контрастного повышения при помощи краниальной и спинальной магнитно-резонансной томографии (МРТ)" (ЕР 0448181 В 1, ЕР 0643705 В 1, ЕР 0986548 В 1, ЕР 0596586 В 1 и патент СА 1341176). Гадобутрол представляет собой неионогенный комплекс, содержащий гадолиний(III) и макроциклический лиганд 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусную кислоту (бутрол). Gadovist продаваем в виде 1 молярного водного раствора и имеет следующие компоненты в препарате: гадобутрол, соль натрия кальцобутрола,трометамол, соляная кислота и вода для инъекции. Было найдено, что для наиболее содержащих гадолиний контрастных агентов выгодно, чтобы был применен избыток комплексформирующего лиганда в препарате в форме кальциевого комплекса (ЕР 0270483 В 2). Роль кальциевого комплекса состоит в том, чтобы предотвратить выпуск свободного гадолиния в препарат (например, при хранении в течение нескольких лет, рекомплексообразование с чужеродными ионами из стекла). Синтез кальциевого комплекса (кальцобутрол) описан подробно в Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093. Способ, раскрытый там, однако, не предоставляет кальцобутрол с чистотой, требуемой руководящими органами. Точное воспроизводство способа схемы 3 (с. 6088-6089) приводит к материалу с чистотой только приблизительно 94%, как измерено при помощи ВЭЖХ (неподвижная фаза: Hypersil phenyl (5 мкм) от SHANDON; подвижная фаза: ацетонитрил/боратный буфер (рН 8) при об. соотношении 20/100; детектирование: УФ детектор (200 нм); вводимый объм: 10 мкл). Лиганд, доступный из синтеза гадобутрола (бутрола), не обладает необходимой высокой чистотой для того, чтобы непосредственно передать его кальциевому комплексу. Дальнейшая очистка лиганда затруднительна из-за цвиттер-ионной природы лиганда. В отличие от лигандов BOPTA, DTPA и DOTA, которые кристаллизуются при рН 1.71.8 (согласно US 5,595,714), не возможно закристаллизовать бутрол при любом рН (см. сравнительный пример ниже) и таким образом не возможно очистить его путем кристаллизации. Не будучи связанными определенной теорией, различие в способности кристаллизоваться приписано дигидроксигидроксиметил-пропиловой боковой цепи в бутроле, который не присутствует ни в одном из BOPTA,DTPA или DOTA. Вероятно, что дефицит кристаллизации происходит из-за различия в полярности или способности создать водородные связи. Наконец, другой возможной причиной мог быть так называемый"глицериновый эффект" от дигидрокси-гидроксиметил-пропил боковой цепи, то есть способности глицерина предотвратить кристаллизацию воды при 0 С, разрушая водородные связи в водных кристаллах. В то время как нейтральный гадолиниевый комплекс (гадобутрол) может быть очищен в колонке ионного обмена (такой как Amberlite IRC 50, Amberlite FPC 3500, или Amberlite IRA 67) и впоследствии получен с очень высокой чистотой (99.7%) посредством очень эффективной кристаллизации (например,из этанола, предпочтительно с меньше чем 200 ppm воды), кальцобутрол не может быть получен таким образом из-за дополнительной кислотной функциональности. Очистка кальциевого комплекса была неудачна, поскольку даже при предварительной ВЭЖХ присутствовали примеси, очень близкие к главному пику, которые не могут быть отделены. Были предприняты несколько различных способов отделить кальцобутрол при помощи ВЭЖХ (изменение подвижных фаз, градиенты и т.д.), но ни один из них не достиг разделения. Константа термодинамической стабильности кальцобутрола и константа кислотной диссоциации была определена рН-потенциометрическими равновесными титрованиями лиганда (бутрола) в присутствии ионов Са 2+ (при 25 С, в 0,1N KCl) при различных соотношениях Са 2+:лиганд. Результаты представляют собой На основе этих измеренных значений распределение кальция между свободным ионом кальция,нейтральным комплексом (кальцобутрол, лиганд имеет два отрицательных заряда) и анионным комплексом (лиганд имеет три отрицательных заряда) может быть вычислено для различных значений рН. Результат представлен на чертеже. Очевидно, что нейтральный комплекс не составляет больше чем 20% кальцийсодержащих разновидностей ни при каком рН-факторе. Из-за этого равновесия между кальцийсодержащими разновидностями предварительные способы в водном растворе приведут к некоторым примесям. В то время как анионный комплекс является доминирующей разновидностью при более высоких значениях рН, это не очень выгодно в целях очистки. Соли с этим комплексом (например, соль натрия) не подходят для работы. Соль натрия комплекса представляет собой очень гигроскопический, стеклообразный материал, который не может быть обработан ни при каком полезном масштабе. В получении раствора Gadovist поэтому соль натрия готовят in situ путем добавления гидроксида натрия к кальцобутролу. Значительными различиями в стабильности между гадобутролом и кальцобутролом в первую очередь является то, что делает кальцобутрол пригодным в препарате Gadovist, то есть значительные различия в стабильности между гадолиниевым комплексом и кальциевым комплексом означают, что кальциевый комплекс должен убрать любые свободные гадолиниевые ионы, формируя гадолиниевый комплекс. Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы получить очень чистый кальцобутрол с максимально возможным выходом, предпочтительно в кристаллической форме. Краткое описание чертежа Чертеж показывает распределение содержащих кальций разновидностей как функцию рН для комплекса кальцобутрола и связанных соединений. Детальное описание изобретения Неожиданно было найдено, что возможно эффективно получить кальцобутрол, начиная с очень чистого гадобутрола. Гадолиний удаляется декомплексообразованием из комплекса гадобутрола, чтобы получить лиганд с высокой чистотой, который впоследствии образует комплекс с ионами Са 2+. Декомплексообразование гадолиниевых комплексов с щавелевой кислотой добавлением минеральной кислоты (предпочтительно соляной кислоты) описано в литературе для лигандов, отличающихся от бутрола. В US 5595714 раскрыто как гадолиний так же, как и свободный лиганд, может быть возвращен путем декомплексообразования с щавелевой кислотой/соляной кислотой из содержащего гадолиний контрастного агента. Применение способа получения солей кальция не раскрыто в US 5595714. Настоящее изобретение касается и описывает способ получения кальциевого комплекса 10-(2,3 дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислотыa) гадолиниевый комплекс 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (гадобутрол) обрабатывают декомплексующим агентом при температуре от 75 до 100 С с образованием осадка соли гадолиния,b) осажденную соль гадолиния удаляют,c) раствор, полученный на стадии b), пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3.65-3.80, сорбируя лиганд,d) упомянутый лиганд элюируют водным щелочным раствором,e) элюат обрабатывают кислотной ионообменной смолой, получая раствор, содержащий лиганд, иf) лиганд комплексуют с ионами Са 2+ при температуре от 75 до 100 С и кристаллизуют полученный комплекс. Термин "декомплексующий агент" в контексте настоящего изобретения предназначен, чтобы означать реагент, способный к формированию солей Gd, которые только слабо растворимы в воде. Примерами декомплексующих реагентов являются источники иона оксалата, такие как щавелевая кислота, и источники иона фосфата, такие как фосфорная кислота, которые формируют нерастворимые соли оксалат гадолиния и фосфат гадолиния, соответственно. Предпочтительными декомплексующими агентами являются щавелевая кислота и фосфорная кислота, наиболее предпочтительная щавелевая кислота. Декомплексообразование работает особенно хорошо в воде при указанных выше температурах, в частности,таких как от 80 до 95 С, например, от 87.5 до 92.5 С, предпочтительно при приблизительно 90 С. После высвобождения лиганда (бутрола) его раствор пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3.65-3.80, предпочтительно при рН около 3.72, сорбируя лиганд. Amberlite 252 С или Amberlite IR 120 являются примерами пригодных ионообменных смол. Предпочтительные водные щелочные реагенты для элюентов представляют собой основания, которые могут быть удалены из водного раствора дистилляцией. Преимущество таких реагентов состоит в том, что они будут удалены из лигандсодержащего элюата выпариванием воды. Водные щелочные реагенты могут быть аммиаком или летучими аминами. В существующем контексте термин "летучий амин" предназначен, чтобы означать любой первичный, вторичный или третичный алифатический амин независимо с 1-4 атомами углерода в алкильной цепи, присоединенной к центральному атому азота, и который имеет точку кипения при атмосферном давлении 95 С или менее, такую как 80 С или менее, 70 С или менее, 60 С или менее, 50 С или менее, 40 С или менее, предпочтительно 30 С или менее или 15 С или менее. Примерами летучих аминов являются метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин,диметиламин, диэтиламин, триэтиламин, триметиламин, ди-н-пропиламин, ди-изопропиламин, нбутиламин, втор-бутиламин, 1-амино-2,2-диметилпропан, 2-амино-2-метилбутан, 2-амино-3-метилбутан,2-аминопентан и 3-аминопентан. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения щелочным реагентом для элюента является аммиак, диметиламин, метиламин, этиламин, триметиламин,изопропиламин, или их смеси, более предпочтительными являются аммиак или диметиламин, или их смеси, наиболее предпочтительным является аммиак.-2 020161 В одном варианте осуществления свободный лиганд комплексуют с ионами Са 2+ непосредственно после обработки ионообменной смолой, то есть без первоначального отделения лиганда. В другом варианте осуществления свободный лиганд сначала выделяют сублимационной сушкой перед комплексообразованием с ионами Са 2+. Предпочтительными источниками ионов Са 2+ для комплексообразования являются карбонат, оксид или гидроксид кальция. Упомянутое комплексообразование осуществляют предпочтительно в водном растворе при указанных выше температурах, в частности, таких как от 80 до 95 С, например, от 87,5 до 92,5 С, предпочтительно при приблизительно 90 С. Неожиданно было найдено, что добавление минеральной кислоты, как описано в US 5595714, не обязательно для декомплексообразования. Если очень чистый гадобутрол реагирует непосредственно в воде со стехиометрическим количеством декомплексующего вещества, такого как щавелевая кислота,получают бесцветный раствор бутрола в воде превосходного качества и чистоты после количественного декомплексообразования и отфильтровывания гадолиниевого оксалата. Таким образом, в одном варианте осуществления декомплексующий агент, такой как щавелевая кислота, добавляют к гадобутролу при рН выше чем 2, таком как при рН выше чем 3, например рН выше чем 4, предпочтительно рН выше чем 4.5. Комплекс кальцобутрола может быть получен непосредственно из раствора бутрола после дополнительной стадии очистки. Чтобы гарантировать, что свободный гадолиний не присутствует в растворе бутрола, проводят обработку методом ионообмена. Чтобы удалить любые остаточные ионы, раствор бутрола помещают в колонку ионного обмена и полностью промывают водой. Далее, лиганд элюируют водным щелочным реагентом, таким как аммиачная вода, и водный раствор элюата мягко выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют водой. После обработки активированным углем значение рН доводят до 3.7 добавлением кислой ионообменной смолы. Обменную смолу отфильтровывают и раствор далее сушится сублимацией. Вместо щавелевой кислоты может быть применена фосфорная кислота. В этом случае осаждается фосфат гадолиния (GdPO4). Лиганд может быть отделен аналогичным способом. В принципе возможно продолжать непосредственно и выполнять комплексообразование с солью кальция. Было найдено, однако, что также возможно выделить лиганд посредством мягкой сублимационной сушки, таким образом получая удобную форму хранения. Заключительную реакцию на кальцобутрол проводят, комплексируя бутрол со стехиометрическим количеством карбоната кальция в воде при нагревании. Однако также могут быть применены СаО и Са(ОН)2. Для удаления частиц и ядер применяется обработка активированным углем и последующая фильтрация. Фильтрат выпаривают в вакууме насколько это возможно и кристаллизуют посредством добавления этанола. Для этого применяют кипячение в колбе с обратным холодильником и последующее охлаждение. Осажденный кристаллический продукт отфильтровывают и промывают небольшими порциями этанола. Далее сушат при 70 С в вакуумной камере. Было найдено, что кристаллизация может также быть проведена из ацетона или изопропилового спирта, этанол, однако, является предпочтительным растворителем. Не будучи связанными особой теорией, было найдено, что кристаллизация кальцобутрола в этаноле или других подходящих растворителях приводит к равновесию в водном растворе между свободными ионами кальция и лигандами, с одной стороны, и комплекса кальцобутрола, с другой стороны (проиллюстрировано на чертеже) по отношению к устойчивому, кристаллизованному комплексу. Таким образом при стехиометрическом количестве ионов кальция и бутрола в начале стадии комплексообразования после кристаллизации остается только комплекс. Однако, также было найдено, что для процесса комплексообразования должен быть применен чистый бутрол, чтобы привести к чистому кальцобутролу. Если бутрол не достаточно чистый, то кальцобутрол будет содержать подобный уровень примесей. Это наблюдалось для способа согласно Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093. В одном варианте осуществления изобретение касается способа, в котором гадолиниевый комплекс 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-триуксусной кислоты(гадобутрол) обрабатывают щавелевой кислотой или фосфорной кислотой в воде при температуре от 75 до 100 С, осажденный оксалат/фосфат гадолиния отфильтровывают, свободный лиганд пропускают через кислотную ионообменную смолу, сорбируя лиганд, лиганд элюируют водным раствором аммиака,после выпаривания раствора рН доводят до 3.6-3.8 кислотной ионообменной смолой, раствор сушат сублимацией, лиганд комплексуют с ионами Са 2+ при температуре от 75 до 100 С, полученный комплекс кристаллизуют из этанола после завершения реакции и после выделения кристаллы сушат под вакуумом. Кальцобутрол, полученный этим способом, характеризуется очень высоким качеством. Продукт бесцветный и растворимый в воде и имеет чистоту 99.0% или больше, в некоторых партиях 99.4% или больше (чистота согласно ВЭЖХ, 100% способ). Целый процесс, от гадобутрола до кальцобутрола, характеризуется высокой воспроизводимостью и обрабатываемостью. Общий выход 91,2% - очень хороший. Продукт стабилен при хранении и может быть применен для препарата растворов Gadovist. Натриевую соль кальцобутрола получают путем добавления стехиометрического количества гидроксида натрияin situ. Растворы Gadovist, полученные таким способом, стабильны при хранении на протяжении не-3 020161 скольких лет и обеспечивают безопасность, что токсичный гадолиний никогда не будет выпускаться в раствор. Таким образом, было достигнуто выполнение пожелания управленческих органов и практики предоставить кальцобутрол высокой чистоты при низкой цене, который может быть применен непосредственно для последующей обработки и получения Gadovist. Примеры ВЭЖХ, 100% способ Сравнительный пример Для получения кальцобутрола не возможно применить способ, раскрытый в US 5595714. Гадобутрол, как описано в патенте США, перемешивают с соляной кислотой и затем щавелевой кислотой в воде(рН 0.8) при 20 С в течение приблизительно 6 ч и отфильтровывают осажденный оксалат гадолиния. Фильтрат разделяют на несколько частей и значение рН регулируют добавлением 20% водного гидроксида натрия. Так как неизвестно, при каком рН кристаллизовался бы лиганд, проверяют несколько растворов, каждый с различием в рН 0.1. Результат экспериментов кристаллизации обеспечен в следующей таблице. Это была не успешная попытка кристаллизовать лиганд согласно учению патента США. Исследования ВЭЖХ показывают, что при сильно кислых условиях наблюдается появление новых примесей,которые приводят к уменьшению в качестве лиганда. Кроме того, отмечено, что первоначально бесцветный лиганд становится желтым после 6 ч и примеси уже не могут быть удалены. Метод патента США,описанного выше, является таким образом неподходящим для получения кальцобутрола, так как дальнейшая обработка этого лиганда только приводит к окрашиванию кальцобутрола с 93% чистотой(ВЭЖХ, 100% способ). Неожиданно было показано, однако, что выделение путем кристаллизации не обязательно. Были найдены условия, которые настолько мягкие, что возможно удалить гадолиний из комплекса так, чтобы очень чистый лиганд в растворе мог реагировать непосредственно или выделяться сублимационной сушкой. Пример 1. Получение бутрола. 26,255 кг гадобутрола (содержание воды 4,78%, чистота 99%, обеспеченная ионообменом и кристаллизацией) и 10,108 кг дигидрата щавелевой кислоты (твердый, 99%) вливают в контейнер с мешалкой, добавляют 175 л деминерализованной воды и смесь перемешивают при 90 С на протяжении 5 ч. Смесь охлаждают до 20 С (рН измерение дает величины от 3.1 до 3.5). Осажденный оксалат гадолиния выкачивают и дважды промывают 50 л воды. Фильтрат пропускают через катионообменную колонну,наполненную 250 л Amberlite 252 С, и затем колонну промывают водой. Продукт элюируют смесью 250 л деминерализованной воды и 125 л 25% аммиака из колонны и отбирают в 13 фракций. Определено при помощи ТСХ (тонкослойная хроматография), содержит ли фракция продукт. Фракции элюата 5-10 выпаривали на роторном испарителе при температуре бани 70 С в вакууме до приблизительно 35 л. Величина рН концентрата составляет 6.7. Масляный остаток поглощали 125 л деминерализованной водой и добавляли 3,75 кг активированного угля (Norit SX PLUS, сперва основательно промытый водой), и раствор затем нагревали до 90 С внутренней температуры на протяжении 1 ч. Теплый раствор фильтровали для удаления активированного угля и уголь каждый раз промывали три раза 25 л 70 С воды. Смесь охлаждали до 20 С, рН регулировали до 3.72 путем добавления кислотной ионообменной смолы (Amberlite IR 120, смолу добавляли порциями по 6,5 л - общий объем 45,5 л; была взята проба 100 мл - добавляемая смола не изменяет рН). Ионообменную смолу отфильтровывали и каждый раз промывали 4 раза 25 л деминерализованной воды. Фильтрат вместе с промывочной водой выпаривали в смесителе с подогревом при 70 С под вакуумом до объема приблизительно 100 л. Раствор охлаждали до 20 С и далее сушили сублимацией в сублимационной сушилке. Выход: 18,15 кг (17,69 кг = 95% теоретический, скорректированный на воду) бесцветный аморфный порошок. Содержание воды (Карл-Фишер): 2,60% Чистота согласно ВЭЖХ (100% способ): 99%. Пример 2. Получение кальцобутрола. Общую массу 3,356 кг карбоната кальция (99,3%) добавляли порциями к 15,39 кг бутрола (содержания воды: 2,6%), растворенного в 120 л деминерализованной воды, и перемешивали на протяжении 1 ч при 90 С внутренней температуры. Далее охлаждали до 20 С и добавляли 1,5 кг активированного угля(Norit SX PLUS; уголь, сперва основательно промытый водой). Перемешивали на протяжении 1 ч при 20 С и уголь далее отфильтровывали. Уголь каждый раз промывали три раза 15 л воды. Далее фильтрат вместе с промывочной водой выпаривали в смесителе с подогревом при 80 С под вакуумом до масла, которое может еще перемешиваться и соответствует 1,4 раза начальному бутролу. Добавляли 150 л этанола к маслу и далее кипятили с обратным холодильником на протяжении 3 ч. Охлаждали до 20 С и отфильтровывали суспензию осажденных кристаллов. Кристаллы каждый раз дважды промывали 15 л этанола. Продукт, все ещ сырой от этанола, сушили в вакуумной сушилке до 70 С до установления постоянного веса. Выход: 16,27 кг (96% теоретический) бесцветные кристаллы. Элементный анализ Чистота согласно ВЭЖХ (100% способ):99,0% Проводились также эксперименты в лабораторных объемах, соответствующие этому примеру, с ацетоном и изопропиловым спиртом вместо этанола в качестве растворителя для кристаллизации. Были получены подобные чистоты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения кальциевого комплекса 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (кальцобутрол), включающий стадии:a) гадолиниевый комплекс 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (гадобутрол) обрабатывают декомплексующим агентом при температуре от 75 до 100 С с образованием осадка соли гадолиния,b) осажденную соль гадолиния удаляют,c) раствор, полученный на стадии b), пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3.65-3.80, сорбируя лиганд,d) упомянутый лиганд элюируют водным щелочным раствором,e) элюат обрабатывают кислотной ионообменной смолой, получая раствор, содержащий лиганд, иf) лиганд комплексуют с ионами Са 2+ при температуре от 75 до 100 С и кристаллизуют полученный комплекс. 2. Способ по п.1, в котором декомплексующий агент на стадии а) представляет собой источник ионов оксалата или источник ионов фосфата. 3. Способ по п.2, в котором декомплексующий агент на стадии а) представляет собой щавелевую кислоту. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором реакцию декомплексообразования согласно стадии а) осуществляют в воде. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором водным щелочным раствором стадии d) является раствор аммиака или летучего амина или их смеси. 6. Способ по п.5, в котором водным щелочным раствором на стадии d) является раствор аммиака,диметиламина, метиламина, этиламина, триметиламина, изопропиламина или их смеси. 7. Способ по п.6, в котором водным щелочным раствором на стадии d) является раствор аммиака. 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором продукт, получаемый на стадии е), выделяют сублимационной сушкой. 9. Способ по любому из пп.1-7, в котором продукт, получаемый на стадии е), реагирует непосредственно с источником ионов кальция без первоначального отделения. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором источником ионов кальция на стадии f) является карбонат, оксид или гидроксид кальция. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором рН на стадии а) перед добавлением декомплексующего агента выше чем 2.