Носители никорандила с повышенной стабильностью

Изобретение представляет носитель для никорандила, который предпочтительно находится в виде блистерной упаковки, включающей одну или несколько дозированных блистерных ячеек, каждая из которых содержит по меньшей мере одну таблетку никорандила, и по меньшей мере одну блистерную ячейку, содержащую микрофильтр. Настоящее изобретение относится к носителю никорандила с повышенной стабильностью. Предпосылки создания изобретения Никорандил является вазодилататором коронарных артерий с комплексной фармакологической активностью, который является как органическим нитратом, так и активатором калиевых каналов. Он используется для терапии многих сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемия миокарда (в частности, стенокардия) и острая сердечная недостаточность. Пероральные лекарственные средства, содержащие фармацевтические композиции никорандила в твердой форме, пригодной для повторных применений, особенно часто используются в терапии с целью предотвращения приступов стенокардии. Как признано в различных патентах (ЕР 1001773, US 4822808, WO 2006/016040), фармацевтические композиции никорандила в твердой форме в основном характеризуются их неудовлетворительной стабильностью, в частности, в присутствии влаги и других факторов, таких как кислотность, температура,свет и кислород. Таким образом, особые меры предосторожности необходимы на протяжении всего их производственного процесса и во время хранения во избежание контакта продукта с влагой и с целью ингибирования других процессов деградации, которые могут вызвать существенное снижение содержания активного ингредиента. Таблетки Ikorel, поставляемые SANOFI, включают никорандил 10 или 20 мг, для предотвращения и длительного лечения хронической стабильной стенокардии. Таблетки Ikorel представлены в мягких блистерных пластинах из закаленной алюминиевой фольги/ПВХ, содержащих 10 таблеток, в которых каждая таблетка соединена с силикагелевым капсулированным поглотителем влаги. В регистрационном свидетельстве указано, что блистер следует хранить в сухом месте при температуре ниже 25 С. Каждый блистерный стрип следует использовать в течение 30 дней с момента вскрытия. Остается необходимость в технологии изготовления и лекарственных формах никорандила с повышенной стабильностью. Описание изобретения Изобретатели уже показали, что замена поглотителя влаги блистеров Ikorel на микрофильтр неожиданно улучшает стабильность никорандила. В соответствии с настоящим изобретением предусматривается носитель для никорандила, содержащий как минимум одну таблетку никорандила, и как минимум микрофильтр. В предпочтительном варианте осуществления изобретения носитель может быть в форме блистерной упаковки, включающей одну или несколько дозированных блистерных ячеек, каждая из которых содержит как минимум одну таблетку никорандила, и как минимум одну блистерную ячейку, содержащую микрофильтр. Подробное описание изобретения Носитель. Носителем может быть любая емкость, в которой могут храниться таблетки никорандила. Предпочтительно, ею является блистерная упаковка. Однако ею также может быть пластиковая или стеклянная бутылка или флакон или любая подходящая емкость. Блистерная упаковка. Рассматриваются упаковки в форме блистерной упаковки для содержания однократной дозы лекарственных препаратов также как и пачки, содержащие блистерные ячейки с многократными дозами, расположенными последовательно или иным способом, например, в виде рядов. В частном варианте расположение многократных доз включает удлиненную пластину, имеющую многочисленные блистерные ячейки, расположенные на ней в ряд. Блистерная упаковка включает подложку и крышку. Подложка и крышка могут состоять из одинакового или различного материала. Для облегчения производства и для обеспечения необходимых свойств упаковочного материала блистеры предпочтительно включают нетермопластичный субстрат (такой как металлическая фольга) и расположенный на нем слой для термосклеивания и дополнительный защитный слой, такой как полимерная пленка из полиэфира. Слой для термосклеивания обычно расположен на внутренней поверхности собранной упаковки. Дополнительный защитный слой обычно расположен на поверхности, противоположной слою для термосклеивания. Субстрат предпочтительно образован из алюминиевой фольги. Однако другие металлы для субстрата включают, помимо прочего, олово, железо, цинк или магний, сформированные на поверхности вакуумным осаждением или напылением, и полимер, содержащий карбоксильную группу, и/или слой сополимера, образованный на металлическом слое путем ламинирования. В одном аспекте осуществления изобретения блистерная упаковка включает ламинат. Соответственно, ламинат включает материал, выбранный из группы, состоящей из металлической фольги, органического полимерного материала и бумаги. Подходящая металлическая фольга включает алюминиевую или оловянную фольгу, толщиной от 5 до 100 мкм, предпочтительно от 10 до 50 мкм, как например от 20 до 30 мкм. Подходящие органические полимерные материалы включают полиэтилен, полипропилен,поливинилхлорид, полихлортрифторэтилен, полиэтилентерефталат и их комбинации. Слой для термогерметизации может быть образован из любого термопластичного или термоотверждающегося материала, такого как металлическая фольга, иономерная смола, полиолефин или сополимер циклоолефина. В предпочтительном варианте осуществления изобретения как слой для термогерметизации, так и термопластичный субстрат являются металлической фольгой, например алюминиевой фольгой. Наружный защитный слой, если он имеется, может быть создан из любого материала при условии,что готовый ламинат имеет необходимые свойства. Адгезивы могут быть использованы для соединения соответствующих слоев материалов друг с другом. Адгезивные слои, как правило, значительно меньше по толщине относительно толщины субстрата,слоя для термосклеивания и/или защитного слоя, которые они связывают. В предпочтительном варианте осуществления изобретения носитель в форме блистерной упаковки включает 10 или меньшее количество дозированных блистерных ячеек, в каждой из которых содержится одна таблетка никорандила, и одну блистерную ячейку, содержащую микрофильтр. В предпочтительном варианте осуществления изобретения блистерная ячейка, включающая микрофильтр, расположена на расстоянии ниже приблизительно на 10 см, предпочтительно ниже приблизительно на 8 см от блистерных ячеек, которые содержат никорандил. Следует понимать, что носитель, будь он блистерной упаковкой или другой подходящей емкостью,не содержит никакого силикагеля. Микрофильтр. С появлением небольших непрозрачных розоватых шариков микрофильтры, в большинстве случаев, создают синтетически. Материал микрофильтров, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно является алюмосиликатом металла или синтетическим полимерным гелем. Предпочтительные материалы включают гидроксиапатит, фоязит, силикат кальция, двуокись циркония, цеолит и т.п. Типичные синтетические полимеры включают, помимо прочего, сополимер стиролдивинилбензола, поперечно-сшитый поливиниловый спирт, поперечно-сшитый полиакриловый эфир, поперечно-сшитый сополимер винилового эфира-малеинового ангидрида, поперечно-сшитый сополимер стирола-малеинового ангидрида или поперечно-сшитый полиамид или их комбинацию. В предпочтительном варианте осуществления изобретения микрофильтр состоит из алюмосиликата натрия. Микрофильтры имеют много внутренних полостей, связанных отверстиями определенных диаметров. Эти диаметры (измеренные в ангстремах) классифицируют микрофильтры - 3, 4, 5 и 10 (также известный как 13 Х). Микрофильтры отличаются от обычных поглотителей влаги размером просвета этих пор. Хотя обычные поглотители влаги имеют различный размер просвета пор, размер просвета пор микрофильтров у всех одинаковый - сито на молекулярном уровне. Этот тип структуры дает возможность микрофильтрам проводить отбор или выбирать компоненты, которые подлежат адсорбции; например, адсорбцию воды, исключая при этом адсорбцию ценных органических веществ, которые могут быть частью композиции продукта (например, парфюмерными изделиями, пластификаторами, растворителями и др.). Адсорбция происходит только у молекул меньшего диаметра, чем просветы этих полостей. Молекулы большего размера не допускаются для адсорбции. Предпочтительно адсорбируются молекулы с большей полярностью. Микрофильтры адсорбируют молекулы воды и другие примеси из жидкостей и газов вплоть до очень низких уровней - зачастую всего лишь 1 часть на миллион. Фиг. 1 является схемой, которая пригодна в качестве руководства для выбора микрофильтров. Микрофильтры от 3 до 8, предпочтительно 4, целесообразны в настоящем изобретении. Предпочтительно микрофильтр заключают в емкость, как описано, например, в ЕР 824480. В предпочтительном варианте осуществления изобретения емкость включает корпус емкости, который создает,по крайней мере, частичную герметизацию таким образом, что образуется внутреннееи наружное пространство относительно корпуса емкости. Есть вставка, образованная из установленного термопластика поглотителя влаги, которая фиксируется относительно корпуса емкости. По крайней мере, часть вставки обращена во внутреннее пространство корпуса емкости таким образом, что она может адсорбировать из него влагу. Установленный термопластик поглотителя влаги, из которого сконструирована вставка, имеет высокую концентрацию поглотителя влаги, составляющую как минимум сорок процентов поглотителя от термопластика по весу. Контур емкости сконструирован главным образом из термопластика без поглотителя влаги в одном варианте осуществления изобретения и из термопластика с низкой концентрацией поглотителя влаги, составляющей не более чем двадцать процентов поглотителя влаги от термопластика по весу в другом варианте осуществления изобретения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения емкость сконструирована из полипропилена. В частном варианте осуществления изобретения микрофильтром может быть микрофильтр 4 в со-2 020134 ответствии с технологией CSP, который изготовлен из алюмосиликата натрия, также называемый цеолитом, в виде порошка. Цеолит описывается формулой Na2Al2O32SiO2zH2O. Микрофильтр 4 защищен полипропиленовой смолой с шириной, равной на всем протяжении приблизительно 8,2 мм, длиной, равной на всем протяжении приблизительно 17,7 мм, толщиной, равной на всем протяжении приблизительно 2,5 мм, и демонстрирует абсорбционную способность, равную как минимум 0,0615 г при 22 С 80% относительной влажности, способность в течение 24 часов, равную как минимум 0,06 г при 22 С 80% относительной влажности, и время насыщения, равное от 150 до 300 ч при 22 С 80% относительной влажности. Фигуры и примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его сферы применения. Описание чертежей Фиг. 1 является схемой, пригодной в качестве руководства для выбора микрофильтров. Фиг. 2 А и 2 В являются графиками, отображающими процент примесей (rrt 0,14 для фиг. 2 А, rrt 0,25 для фиг. 2 В), при 25 С, 60% RH для серии 043/07. Фиг. 3 А и 3 В являются графиками, отображающими процент примесей (rrt 0,14 для фиг. 3 А, rrt 0,25 для фиг. 3 В), при 25 С, 60% RH для серии 044/07. Фиг. 4 А и 4 В являются графиками, отображающими процент примесей (rrt 0,14 для фиг. 4 А, rrt 0,25 для фиг. 4 В), при 30 С, 65% RH для серии 043/07. Фиг. 5 А и 5 В являются графиками, отображающими процент примесей (rrt 0,14 для фиг. 5 А, rrt 0,25 для фиг. 5 В), при 30 С, 65% RH для серии 044/07. Фиг. 6 А и 6 В являются графиками, отображающими процент примесей (rrt 0,14 для фиг. 6 А, rrt 0, 25 для фиг. 6 В), при 40 С, 75% RH для серии 043/07. Фиг. 7 А и 7 В являются графиками, отображающими процент примесей (rrt 0,14 для фиг. 7 А, rrt 0,25 для фиг. 7 В), при 40 С, 75% RH для серии 044/07. Примеры Испытания на стабильность: Две серии таблеток никорандила, 10 мг (серия 043/07) и 20 мг (серия 044/07), соответственно, были приготовлены и упакованы в соответствии с изобретением в блистер alu/alu вместе с системой поглотителя влаги. Силикагель и микрофильтры были сопоставлены в качестве систем поглотителей влаги и среди микрофильтров, системы с различной способностью абсорбции воды были рассмотрены. 043/07 А: система силикагеля 043/07 В: 1 пастилка пластиковой композиции поглотителя влаги (Микрофильтр 4 в соответствии с технологией CSP), содержащая микрофильтр 4, базовый полимер полипропилена и эластомера (абсорбируемая влага в мг: приблизительно 64) 043/07 С: 5 пастилок пластиковой композиции поглотителя влаги (Микрофильтр 4 в соответствии с технологией CSP), содержащая микрофильтр 4, базовый полимер полипропилена и эластомера (абсорбируемая влага в мг: приблизительно 320) Блистеры были исследованы на стабильность при следующих условиях в течение 6 месяцев: 252 С/605% относительной влажности (RH) 302 С/655% (RH) 402 С/755% (RH) Никорандил особенно чувствителен к влаге. Две примеси (обозначенные rrt0,14 и rrt0,25) образуются, когда продукт подвергается действию влаги, и в связи с этим их наблюдают во время изучения стабильности. Как показано на фиг. 2-7, уровень примесей ниже, когда таблетки хранятся с микрофильтрами. Никорандил таким образом более стабилен в комбинации с микрофильтрами так же, как и в блистерной упаковке изобретения. Улучшенная стабильность была подтверждена по истечении двенадцати месяцев. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Носитель для никорандила в форме блистерной упаковки, содержащий одну или несколько дозированных блистерных ячеек, каждая дозированная блистерная ячейка содержит по меньшей мере одну таблетку никорандила, и по меньшей мере одну блистерную ячейку, содержащую молекулярное сито,где каждая дозированная блистерная ячейка связана с блистерной ячейкой, содержащей молекулярное сито, и молекулярное сито включает алюмосиликат металла. 2. Носитель по п.1, который включает несколько дозированных блистерных ячеек, содержащих никорандил, и одну блистерную ячейку, содержащую молекулярное сито. 3. Носитель по любому из пп.1 или 2, где молекулярное сито имеет отверстие диаметром от 3 до 8. 4. Носитель по п.3, где молекулярное сито имеет отверстие диаметром 4. 5. Носитель по пп.3 и 4, где молекулярное сито заключается в алюмосиликат металла. 6. Носитель по п.5, где молекулярное сито заключается в алюмосиликат натрия. 7. Носитель по любому из пп.1-6, где молекулярное сито лежит внутри термопластичной емкости. 8. Носитель по п.7, где термопластичная емкость сконструирована из полипропилена. 9. Носитель по любому из пп.1-8, который является блистерной упаковкой, включающей по меньшей мере один слой для термогерметизации и по меньшей мере один слой металлической фольги. 10. Носитель по п.9, где слои изготовлены из металлической фольги, выбранной из группы, состоящей из алюминия, олова, железа, цинка и магния.