Лечение субъектов с хроническим заболеванием почек с применением соединений лантана

ЛЕЧЕНИЕ СУБЪЕКТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПОЧЕК С ПРИМЕНЕНИЕМ СОЕДИНЕНИЙ ЛАНТАНА Прат Рэймонд Дэнис (US), Вэбстер Исобэл,Дэммент Стэфэн Джп (GB) Изобретение относится к лечению субъекта с симптомами хронического заболевания почек(ХЗП), не страдающего, однако, хронической почечной недостаточностью (ХПН), которое может осуществляться путем перорального введения фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана. Введение соединения лантана может предотвращать прогрессирование ХЗП, излечивать кальциноз мягких тканей и вторичный гиперпаратиреоз.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ШИР ИНТЕРНЭШНЛ ЛАЙСЕНСИНГ Б.В. (NL) 015171 Заявка на настоящее изобретение испрашивает приоритет на основании заявки на патент США 11/272563, поданной 9 ноября 2005 г., которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. 1. Область техники Настоящее изобретение относится к лечению субъектов с повышенным риском развития хронической почечной недостаточности (ХПН), страдающих ХПН в любой стадии, от первой до четвертой, подверженных или страдающих кальцинозом мягких тканей, связанным с ХПН, или подверженных или страдающих вторичным гиперпаратиреозом, путем перорального введения терапевтически эффективного количества нетоксичного соединения лантана. 2. Уровень техники Хроническая почечная недостаточность (ХПН) представляет собой серьезную проблему в области общественного здравоохранения во всем мире. По данным Бюллетеня общественного здравоохранения и питания (NHANES) (США), количество людей, страдающих ХПН в Соединенных Штатах возрастет примерно с 26 миллионов в 2004 г. до примерно 40 миллионов в 2020 г. Одним из основных осложнений ХПН является повышение содержания фосфатов в крови ввиду невозможности их вывода из организма почками вместе с мочой. Избыточное содержание фосфатов в крови приводит к развитию гиперфосфатемии у субъектов, страдающих ХПН. Количество больных ХПН, страдающих гиперфосфатемией, в Соединенных Штатах возрастет примерно с 1 миллиона в 2005 г. до примерно 2,8 миллиона в 2020 г. В настоящее время Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств (FDA)(США) наложило ограничение на лечение гиперфосфатемии с использованием фосфатсвязывающих препаратов у субъектов, страдающих почечной недостаточностью в терминальной стадии (ПНТС), являющейся пятой стадией ХПН. Эта подгруппа больных ХПН составляет лишь 1% от общего количества страдающих ХПН. Гиперфосфатемию у больных ПНТС можно контролировать с помощью фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция, севеламера (т.е. положительно заряженного полимера, выпускаемого, например, в виде таблеток Renagel (севеламера гидрохлорид) компанией Genzyme,Cambridge, MA) и связывающих препаратов на основе алюминия. Часто у субъектов, принимающих связывающие препараты на основе кальция, необходимое содержание фосфатов не может быть достигнуто без превышения рекомендуемой суточной дозы кальция, что сильно усложняет их жизнь. Кроме того,связывающие препараты на основе кальция могут вызывать гиперкальцемию и отягощенный эктопический кальциноз, как указано ниже. Пациенты, которым прописан севеламер, также вынуждены принимать очень большое количество лекарственного препарата вследствие его низкой активности. Связывающие препараты на основе алюминия, хотя и обладают высокой активностью и эффективностью, при длительном приеме оказывают токсическое воздействие на центральную нервную систему и костную систему. Карбонат лантана в виде жевательной таблетки (выпускаемый под торговым названием Fosrenol компанией Shire Pharmaceuticals, Wayne, PA) был одобрен FDA для лечения гиперфосфатемии у больных, страдающих ПНТС. В отличие от остальных фосфатсвязывающих препаратов, связывающие препараты на основе карбоната лантана эффективны при достаточно приемлемом режиме дозирования, не вызывают гиперкальциемии и нетоксичны при длительном приеме. В патенте США 5968976 (принадлежащем Shire Pharmaceuticals) предложен фармацевтический состав, содержащий гидрат карбоната лантана формулы La2(СО 3)3 хН 2 О, где х составляет от 3 до 6, предназначенный для лечения гиперфосфатемии у больных, страдающих ПНТС. Также описаны способы получения указанного состава и способ лечения гиперфосфатемии у больных, страдающих ПНТС. Несмотря на это, в данной области техники по-прежнему существует потребность в лекарственных препаратах для лечения субъектов с повышенным риском развития ХПН или субъектов, страдающих ХПН в различных формах, за исключением ПНТС. Настоящее изобретение основано на неожиданном установлении того факта, что таким субъектам и субъектам, имеющим склонность или страдающим кальцинозом мягких тканей, связанным с ХПН, или вторичным гиперпаратиреозом, можно также помочь путем введения фосфатсвязывающих препаратов на основе соединений лантана.-1 015171 3. Краткое описание изобретения В настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта (1) с повышенным риском развития ХПН; (2) страдающего ХПН в стадии, от первой до четвертой; (3) подверженного или страдающего кальцинозом мягких тканей, связанным с ХПН; (4) подверженного или страдающего вторичным гиперпаратиреозом; или (5) подверженного или страдающего другими, пока еще не обнаруженными состояниями,требующими контролирования всасывания фосфатов, включающий пероральное введение фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана. Как указано ниже, предложенный способ подходит для лечения субъектов, у которых выявлена одно или несколько функциональных или структурных отклонений, указывающих на повышенный риск развития, подверженность или наличие ХПН в любой стадии, от первой до четвертой, кальциноза мягких тканей, связанного с ХПН, или вторичного гиперпаратиреоза. С помощью введения соединения лантана такому субъекту можно замедлить или остановить прогрессирование ХПН, кальциноза мягких тканей, связанного с ХПН, и/или вторичного гиперпаратиреоза. Пояснение вышеуказанных особенностей и другие преимущества, обеспечиваемые настоящим изобретением, приведены в нижеследующем подробном описании. 4. Подробное описание изобретения 4.1. Общие определения. В соответствии с настоящим описанием термины "лечить" или "лечение" означают предотвращение, замедление, облегчение, частичное или полное смягчение или излечение ХПН, кальциноза мягких тканей, связанного с ХПН, вторичного гиперпаратиреоза или других еще не обнаруженных состояний,требующих контролирования всасывания фосфатов. Например, лечение субъекта с повышенным риском развития ХПН или страдающего ХПН в любой стадии, от первой до четвертой, может означать снижение аномально высокого содержания фосфатов в сыворотке крови, предотвращение кальциноза мягких тканей или снижение аномально повышенного содержания паратиреоидного гормона (РТН). Термин "симптом(ы)" у субъектов с повышенным риском развития ХПН, страдающих кальцинозом мягких тканей, связанным с ХПН, или вторичным гиперпаратиреозом, может обозначать любые функциональные или структурные отклонения у субъекта, указывающие на дисфункцию почек, например,приведенные в разделе 4.3. Примеры таких отклонений включают один или несколько из следующих симптомов, которые могут указывать на риск развития или наличие ХПН: концентрация креатинина,превышающая примерно 1,6 мг/дл; концентрация азота мочевины крови (blood urea nitrogen (BUN, превышающая примерно 20 мг/дл; содержание фосфатов в крови, превышающее примерно 4,5 мг/дл; любое поддающееся определению количество крови в моче; концентрация белка в моче, превышающая примерно 100 мг/дл; концентрация альбумина в моче, превышающая примерно 100 мг/дл; концентрация неповрежденного (интактного) паратиреоидного гормона (РТН) в крови, превышающая примерно 150 пг/мл; или скорость клубочковой фильтрации (GFR) менее примерно 90 мл/мин/1,73 м 2. Кроме того, в соответствии с настоящим описанием термин "субъект" ("пациент") относится к млекопитающему (например, любому субъекту ветеринарной медицины, такому как домашнее животное,например собака или кошка) или к человеку. Термины "примерно" или "приблизительно" по отношению к конкретному параметру означают "в приемлемом интервале", который установлен специалистом в данной области техники и частично зависит от способа измерения или определения значения, например от возможностей измерительной системы. В частности, "примерно" может означать до 20% от заданного значения. В альтернативном случае,особенно в отношении биологической системы или процесса, данный термин означает "в пределах порядка величины", предпочтительно в пределах 5-кратного значения и более предпочтительно в пределах 2-кратного значения величины. 4.2. Соединения лантана. Соединения лантана, подходящие для применения в соответствии со способом, предложенным в настоящем изобретении, включают соли, гидраты и сольваты лантана. Подходящие соли лантана включают карбонат лантана, гидраты карбоната лантана, гидроксикарбонат лантана, хлорид лантана, ацетат лантана, лактат лантана и другие органические соли лантана,оксид лантана и гидрид лантана. Гидроксикарбонат лантана более подробно описан в предварительной заявке на патент США 60/591105, поданной 27 июля 2004 г., озаглавленной "Method of TreatingHyperphosphataemia using Lanthanum Hydroxycarbonate" ("Способ лечения гиперфосфатемии с использованием гидроксикарбоната лантана"). Ацетат лантана, применяемый согласно способу, предложенному в настоящем изобретении, может оказывать дополнительное благоприятное воздействие, состоящее в увеличении буферной емкости организма. Подходящие карбонаты лантана или гидраты карбонатов лантана отвечают формулеLa2(CO3)3xH2O, где х имеет значение от 0 до 10, предпочтительно х имеет значение от 3 до 8, желательно от 3 до 6. Наиболее предпочтительно х может иметь среднее значение примерно между 4 и 5. Степень гидратации соединения лантана может быть установлена с помощью способов, известных в данной области техники, например при помощи термогравиметрического анализа (ТГА).-2 015171 4.3. Хроническая почечная недостаточность (ХПН). Национальный фонд-инициатива по улучшению качества жизни людей, страдающих почечными заболеваниями (National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) (далее называемый"NKF-K/DOQI" или "K/DOQI"), определяет хроническую почечную недостаточность (ХПН) как либо (1) наличие поражения почки (почек), установленное на основании структурных или функциональных отклонений, наблюдаемое в течение 3 месяцев или более, сопровождаемое или не сопровождаемое снижением скорости клубочковой фильтрации (GFR); либо (2) значение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м 2 в течение 3 месяцев или более, сопровождаемое или не сопровождаемое поражением почки (почек). Структурные или функциональные отклонения проявляются в виде симптомов,например в виде патологических отклонений или маркеров почечного повреждения, включая отклонения, которые могут быть обнаружены в ходе исследований с получением изображения почек или по составу мочи или крови. Примеры маркеров почечного повреждения включают концентрацию креатинина в плазме крови более примерно 1,6 мг/дл и концентрацию азота мочевины крови (BUN) более примерно 20 мг/дл. Обычно у субъектов, страдающих ХПН, оба эти показателя повышены. Дополнительные маркеры почечного повреждения могут включать гематурию (т.е. любое поддающееся определению содержание крови в моче), протеинурию (т.е. содержание белка в моче, превышающее примерно 100 мг/дл), альбуминурию (т.е. содержание альбумина в моче, превышающее примерно 100 мг/дл), концентрацию неповрежденного(интактного) паратиреоидного гормона (РТН) в крови, превышающую примерно 150 пг/мл, или содержание фосфатов в крови, превышающее примерно 4,5 мг/дл. Одним из специфических маркеров заболевания почек является значение GFR, превышающее нормальное значение (т.е. GFR более примерно 90 мл/мин/1,73 м 2); тем не менее значение GFR менее нормального также указывает на наличие ХПН.K/DOQI опубликовал рекомендации, определяющие пять различных стадий ХПН (Am. J. KidneyDis. 2001, 37 (suppl 1): S1-S238). В таблице приведены все пять стадий ХПН и диапазоны значений GFR для каждой стадии. Пять стадий хронической почечной недостаточности (ХПН) Гиперфосфатемия у субъектов, страдающих ХПН, имеет несколько побочных эффектов. У субъекта, страдающего гиперфосфатемией, избыток фосфатов в сыворотке крови приводит к осаждению кальция сыворотки крови, вызывая обширный эктопический экстраскелетный кальциноз. Нежелательные отложения кальция могут образовываться в тканях сердечно-сосудистой системы, повышая риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые часто приводят к смертельному исходу. Кроме того, повышенное содержание фосфатов в сыворотке крови приводит к снижению всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. Оба вышеуказанных механизма, действуя одновременно, приводят к снижению содержания кальция в сыворотке крови. Снижение содержания кальция в сыворотке крови может способствовать повышению выработки паратиреоидного гормона (РТН) и развитию вторичного гиперпаратиреоза. Кроме того, недавние исследования показали, что высокое содержание фосфатов в сыворотке крови может непосредственно стимулировать выработку РТН и приводить к развитию вторичного гиперпаратиреоза. Постоянная стимуляция секреции РТН вызывает гиперплазию паращитовидной железы, что может привести к необходимости проведения паратиреоидэктомии (удаления паращитовидной железы). Полагают, что способ согласно настоящему изобретению, включающий введение фосфатсвязывающих препаратов на основе соединений лантана, не только обеспечивает снижение содержания фосфатов в плазме крови, но также обеспечивает облегчение нарушений, связанных с ХПН, у субъектов,предрасположенных или страдающих ХПН в одной из стадий, от первой до четвертой, включая гиперфосфатемию, эктопический экстраскелетный кальциноз, гипокальциемию сыворотки крови и вторичный гиперпаратиреоз. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено рамками какоголибо конкретного биохимического или физиологического механизма.-3 015171 4.4. Способы лечения хронической почечной недостаточности (ХПН). Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен собой способ лечения субъекта с симптомом или симптомами хронической почечной недостаточности (ХПН), включающий введение указанному субъекту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана. Как указано выше, подвергаемый лечению субъект может быть предрасположен к ХПН или страдать ХПН в любой из стадий, от первой до четвертой, как определено выше. Субъекты, предрасположенные к ХПН, или субъекты, страдающие ХПН, в любой из стадий, от первой до четвертой, которые могут подвергаться лечению, могут иметь один или несколько из нижеследующих симптомов: содержание фосфатов в крови более примерно 4,5 мг/дл; концентрация креатинина в плазме более примерно 1,6 мг/дл; содержание азота мочевины крови (BUN) более примерно 20 мг/дл; любое поддающееся определению содержание крови в моче; концентрация белка в моче более примерно 100 мг/дл; концентрация альбумина в моче более примерно 100 мг/дл, концентрация неповрежденного (интактного) паратиреоидного гормона (РТН) в крови более примерно 150 пг/мл; отклонение от нормы значения GFR или сочетание указанных симптомов. Предложенный способ может применяться для предотвращения прогрессирования почечной патологии, например, путем лечения субъекта с одним или несколькими симптомами первой стадии ХПН с целью предотвращения развития ХПН у указанного субъекта или путем лечения субъекта, страдающего ХПН в первой стадии, с целью предотвращения прогрессирования заболевания до второй стадии ХПН, и т.д. 4.5. Способы предотвращения кальциноза. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения кальциноза мягких тканей, связанного с ХПН, у субъекта с симптомом или симптомами ХПН путем введения указанному субъекту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана. Кальциноз может развиваться в любых мягких тканях. Мягкие ткани могут включать ткани артерий, сердечную мышцу, сердечные клапаны, суставы, кожу и ткани грудных желез. 4.6. Способы лечения вторичного гиперпаратиреоза. Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего вторичным гиперпаратиреозом или имеющего один или несколько симптомов вторичного гиперпаратиреоза, включающий введение указанному субъекту фармацевтического состава,содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана. Гиперпаратиреоз определяют как заболевание, при котором содержание интактного РТН у субъекта составляет примерно 150 пг/мл или более. Симптомы гиперпаратиреоза включают гипокальциемию (т.е. содержание кальция в крови составляет менее примерно 8,5 мг/дл), гиперфосфатемию (т.е. содержание фосфатов в крови превышает примерно 4,5 мг/дл) и нарушения костной системы (например, переломы костей или боль в костях). 4.7. Введение терапевтически эффективного количества соединения лантана. Соединение лантана, вводимое субъектам перорально в соответствии с настоящим изобретением,подходит для введения в виде дозированных форм, содержащих от 125 до 2000 мг элементарного лантана. Типичная дозировка для взрослого может составлять, например, от 375 до 6000 мг в сутки. Более предпочтительно указанная дозировка составляет от 375 до 3750 мг/сутки. Доза может быть разделена на несколько доз и может вводиться с каждым приемом пищи, например, в виде таблеток по 250, 500, 750 или 1000 мг, например 3 раза в сутки. Мониторинг состава сыворотки плазмы может проводиться еженедельно и дозировки могут корректироваться, пока не будет достигнуто оптимальное содержание фосфатов в сыворотке крови. Введение указанного соединения может проводиться в непрерывном режиме; такой режим может представлять собой долгосрочный режим, например постоянный режим, предназначенный для лечения хронических состояний. Соединение лантана может вводиться перорально в виде таблеток, капсул, жевательных составов или подобных форм. Вследствие нарушенной функции почек субъекты с ХПН должны ограничивать потребление жидкости. Таким образом, желательно, чтобы состав на основе соединения лантана можно было принимать без одновременного приема жидкости или с одновременным приемом ограниченного количества жидкости. Например, соединение лантана в виде, например, драже, раздробленных таблеток,порошка или протерых гранул может быть добавлено в пищу. Соединение лантана вводят в составах, обеспечивающих низкое содержание лантана в плазме, например указанное содержание, по меньшей мере, соответствует кривой средней концентрации, где Cmax,Tmax и площадь под кривой (AUC - area under curve) предпочтительно составляют менее 1,5 нг/мл, примерно 12 ч и менее 50 нгч/мл соответственно для дозировки, равной 3 г в сутки (например, 1 г 3 раза в сутки). Предпочтительно Cmax и площадь под кривой (AUC) составляют менее 1,1 нг/мл и менее 32 нгч/мл и, желательно, для указанной дозировки Cmax и площадь под кривой составляют менее 0,5 нг/мл и менее 20 нгч/мл. Величина Tmax, по существу, не зависит от дозировки, а значения Cmax и площади под кривой линейно зависят от дозы при пероральном приеме в диапазоне дозировок до примерно-4 015171 1500 мг/сутки Cmax и площадь под кривой достигают насыщения при дозировках более примерно 1500 мг/сутки. Все указанные величины употребляются в их традиционном значении. Наполнители, применяемые в составах, вводимых в соответствии с настоящим изобретением,должны подходить для введения субъектам с нарушениями функции почек. Указанные наполнители могут включать разбавители, связующие вещества и смазывающие вещества/вещества, улучшающие скольжение; в состав также могут быть добавлены и другие вещества, например дезинтеграторы, красители и ароматизаторы/подсластители. Подходящие разбавители могут быть выбраны из группы, включающей декстраты, кукурузную патоку, олигосахарид, изомальтоолигосахарид, глюкозу, ликазин, ксилит, лактитол (лактит), эритрит, маннит, изомальтозу, полидекстрозу, декстрин, крахмал, фруктозу, ксилит, мальтодекстрин, мальтит, изомальт, лактозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel), разбавители-связующие на основе сахарозы (например, Nutab, Di-Pac или Sugartab), кондитерский сахар, дигидрат сульфата кальция, тригидрат лактата кальция, гидролизованные крахмалы (например, Emdex или Celutab), декстрозу (например, Cerelose), инозит, гидролизованных твердых продуктов на основе хлебных злаков (например, Maltrons или Mor-Rex), амилозу или глицин. Подходящие смазывающие вещества/вещества, улучшающие скольжение и вещества, модифицирующие сыпучесть/текучесть, могут быть выбраны, например, из группы, включающей стеарат магния,тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, коллоидный безводный диоксид кремния, гидрированные растительные масла, глицерилбегенат или глицерилмоностеарат. Увеличению срока хранения составов способствует включение в них антиоксиданта, например аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола или гидрохинона. Составы в виде таблеток могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, известными в данной области техники. Как указано ниже, при необходимости составы могут включать один или несколько дополнительных активных ингредиентов. Следует понимать, что содержания ингредиентов в составе и продолжительность лечения согласно настоящему изобретению могут варьироваться в случае каждого конкретного субъекта, подвергаемого лечению. Конкретный режим дозирования определяется лечащим врачом или ветеринаром с учетом,среди прочего, таких факторов, как масса тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может корректировать дозировку соединения лантана, вводимого субъекту, с целью определения правильной дозировки, необходимой для лечения. Например, врач может оценить симптомы ХПН (например,содержание фосфатов в крови) у пациента, выписать пациенту определенную дозу лантана на неделю и спустя неделю сделать вывод о правильности дозировки на основании оценки того же симптома. Заявка на патент США 10/926330, озаглавленная "Pharmaceutical Formulation ComprisingLanthanum Compounds" ("Фармацевтическая композиция, содержащая соединения лантана"), поданная 26 августа 2004 г. и опубликованная в США под номером 2005/0079135 14 апреля 2005 г., полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Любое соединение лантана, состав или дозировка,описанные в указанной заявке, подходят для лечения субъектов с симптомами ХПН. 4.7.1. Проведение комбинированного лечения, включающего введение лантана и витамина D. Часто у субъекта с симптомами ХПН также имеется дефицит витамина D, поскольку почки такого субъекта не могут метаболизировать прогормоны витамина D с образованием активного метаболита витамина D. Полагают, что повышенное содержание фосфатов, наблюдаемое у субъектов, страдающих ХПН, приводит к подавлению выработки активного метаболита витамина D. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения субъекту с симптомами ХПН для снижения дефицита витамина D вводят соединение лантана в сочетании с витамином D или аналогом витамина D. Содержание 25-гидроксивитамина D2 считается низким при значениях менее примерно 16 нг/мл, а при содержаниях,превышающих или равных примерно 16 нг/мл, назначается заместительная терапия. Содержание 1,25-дигидроксивитамина D2 считается низким при значениях менее примерно 22 пг/мл, а при содержаниях, превышающих примерно 22 пг/мл, назначается заместительная терапия. Примеры источников витамина D, которые могут вводиться одновременно с соединением лантана,включают в соответствии с настоящим изобретением 1,25-дигидроксивитамин D, активный метаболит витамина D (кальцитриол, рокальцитрол (rocalcitrol. Примеры подходящих аналогов витамина D включают доксеркальциферол (doxercalciferol) (Hectorol, выпускаемый Bone Care International, Middleton,WI) и парикальцитол (paricalcitol) (Zemplar, выпускаемый Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Витамин D может быть введен в состав и вводиться субъекту по способам, описанным выше. Витамин D может входить в состав, содержащий соединение лантана, или может вводиться с другим составом, не содержащим соединение лантана. Как указано выше для соединения лантана, конкретный режим дозирования витамина D определяет лечащий врач или ветеринар с учетом, среди прочего, таких факторов, как масса тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может корректировать дозировку витамина D, вводимого субъекту, с целью определения правильной дозировки, необходимой для лечения.-5 015171 Согласно конкретному варианту реализации субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят 100 USP единиц Фармакопеи США витамина D 1 раз в сутки и соединение лантана 3 раза в сутки. 4.7.2. Проведение комбинированного лечения, включающего введение соединения лантана и источника кальция. Как было отмечено выше, субъекты с ХПН часто страдают от гипокальциемии (т.е. концентрация кальция в крови таких субъектов составляет менее примерно 8,5 мг/дл). Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения субъекту с симптомами ХПН соединение лантана вводят в сочетании с источником кальция. Примеры форм кальция, которые могут вводиться совместно с лантаном, включают карбонат кальция (например, Turns, выпускаемый GlaxoSmithKline, Uxbridge, UK), ацетат кальция (например,PhosLo, выпускаемый Nabi Biopharmaceuticals, Boca Raton, FL) и CaCl2. Дозировки кальция (в расчете на элементарный кальций) могут составлять от 1 до 1,5 г/сутки. Соединение кальция может входить в состав, содержащий соединение лантана, или может вводиться с другим составом, не содержащим соединение лантана. Соединение кальция как в первом, так и во втором случаях может быть введено в состав и вводиться субъекту по способам, описанным выше. Конкретный режим дозирования соединения кальция определяет лечащий врач или ветеринар с учетом, среди прочего, таких факторов, как масса тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может корректировать дозировку кальция, вводимого субъекту, с целью определения правильной дозировки, необходимой для лечения. Согласно конкретному варианту реализации предписан прием 3 раза в сутки от 1 до 2 таблеток, содержащих кальций, и 3 раза в сутки соединения лантана. 4.7.3. Проведение комбинированного лечения, включающего введение лантана и витамина K. У субъектов с симптомами ХПН может иметь место дефицит витамина K. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения субъекту с симптомами ХПН соединение лантана вводят в сочетании с витамином K с целью снижения дефицита витамина K. Примеры источников витамина K включают витамин K1 (филлохинон), витамин K2 (менахинон) и витамин K3 (менадион). Витамин K может быть введен в состав и вводиться субъекту по способам, описанным выше. Витамин K может входить в состав, содержащий соединение лантана, или может вводиться с другим составом, не содержащим соединение лантана. Как указано выше для соединения лантана, конкретный режим дозирования витамина K определяет лечащий врач или ветеринар с учетом, среди прочего, таких факторов, как масса тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может корректировать дозировку витамина K, вводимого субъекту, с целью определения правильной дозировки, необходимой для лечения. Согласно конкретному варианту реализации субъекту, нуждающемуся в лечении, 1 раз в сутки вводят от 2,5 до 25 мг витамина K и 3 раза в сутки вводят соединение лантана. 5. Пример Снижение почечного кальциноза при проведении лечения лантаном. Самкам крыс Crl:CD (SD) Br (VAFplus) (поставляемые Charles River Laboratories, Wilmington, MA) перорально 1 раз в сутки вводили 0, 100, 500 или 1500 мг (соли)/кг карбоната лантана в течение 104 недель. По мере взросления у самок крыс CrlrCD (SD) Br (VAFplus) спонтанно развивалась почечная патология, включающая минерализацию. На 105 неделе было проведено анатомо-патологическое исследование почек указанных крыс. Приблизительно у 50% (n=120) крыс, которым не вводили карбонат лантана, были выявлены признаки тазовой/папиллярной минерализации, в то время как лишь примерно у 35% (n=60), 5% (n=60) и 1,7% (n=60) крыс, которым вводили 100, 500 и 1500 мг (соли)/кг/сутки соответственно, были выявлены признаки тазовой/папиллярной минерализации. Кроме того, приблизительно у 63% (n=120) крыс, которым не вводили карбонат лантана, в почках были выявлены признаки переходно-клеточной гиперплазии(transitional cell hyperpiasia), в то время как лишь примерно у 48% (n=60), 23% (n=60) и 7% (n=60) крыс,которым вводили 100, 500 и 1500 мг (соли)/кг/сутки соответственно, были выявлены признаки переходно-клеточной гиперплазии. Переходно-клеточная гиперплазия является ответной реакцией на травму,вызываемую неестественным присутствием минерала в тканях, т.е. минерализация тесно связана с гиперплазией. Вышеописанное исследование показывает, что пероральное введение карбоната лантана снижает почечный кальциноз. Заявка на патент США 11/272569, озаглавленная "Stabilized Lanthanum Carbonate Compositions"("Стабилизированные составы на основе карбоната лантана"), поданная того же числа, что и заявка на данное изобретение, полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.-6 015171 Настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами реализации, приведенными в настоящем описании. Для специалиста в данной области техники очевидно, что различные возможные модификации настоящего изобретения находятся в рамках настоящего изобретения и, в частности, в рамках прилагаемой формулы изобретения. Все документы, на которые сделаны ссылки в настоящем описании, включая все патенты, опубликованные заявки на патент и опубликованные научные статьи, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения субъекта, подверженного или страдающего кальцинозом мягких тканей, связанным с риском развития хронического заболевания почек (ХЗП) или ХЗП в любой стадии, от первой до четвертой, включающий пероральное введение указанному субъекту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного карбонаталантана или гидрата карбоната лантана. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой млекопитающее. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный карбонат лантана или гидрат карбоната лантана имеет формулуLa2(СО 3)3 хН 2 О,где х имеет значение от 0 до 10. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество элементарного лантана в виде карбоната ланатана или гидрата карбоната лантана составляет примерно от 375 до 3750 мг /сутки. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный субъект имеет по меньшей мере один из следующих симптомов: содержание фосфатов в крови более примерно 4,5 мг/дл; концентрация креатинина в плазме более примерно 1,6 мг/дл; концентрация азота мочевины крови (BUN) более примерно 20 мг/дл; любое поддающееся определению количество крови в моче; концентрация белка в моче более примерно 100 мг/дл; концентрация альбумина в моче более примерно 100 мг/дл; концентрация интактного паратиреоидного гормона (РТН) в крови более примерно 150 пг/мл или скорость клубочковой фильтрации(GFR) менее примерно 90 мл/мин/1,73 м 2. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные мягкие ткани представляют собой ткани артерий, сердечную мышцу, сердечные клапаны, кожу или их сочетание.