Оксазолидиноны в качестве активного вещества при лечении инфекционных глазных болезней

1 Предпосылки изобретения 1. Область изобретения. Настоящее изобретение представляет способ лечения различных глазных инфекций известными фармацевтически полезными оксазолидиноновыми антибактериальными средствами. 2. Предшествующий уровень техники. Патенты США 5164510, 5231188, 5565571,5652238, 5688792, 5698574 и 5627181 - все раскрывают различные оксазолидиноновые антибиотики, хорошо известные специалистам в данной области. Патент США 5688792 раскрывает различные оксазолидиноновые антибиотики, которые могут вводиться перорально, парентерально или местно. Местное введение осуществляют при помощи гелеобразного или кремообразного носителя. На многих презентациях и в рекламе различных средств, в период 11-16 мая 1997 г. Ассоциацией научных исследований в области зрения и офтальмологии, представлены многочисленные свидетельства того, что устойчивые микроорганизмы становятся серьезной проблемой.Review of Ophthalmology, 94 (январь 1997) раскрывает использование антибактериальных/антибиотических агентов офтальмологических целей. Этот документ раскрывает, что "тяжелой артиллерией" местных антибиотиков является ванкомицин, но он является плохо переносимым. Кроме того, раскрываются другие антибактериальные агенты, такие как два фторхинолона: ципрофлоксацин и офлоксацин, а также другие агенты, такие как цефалоспорины и аминогликозид. Оказывается, что, хотя предпочтительными являются фторхинолоны, все же необходимы более эффективные средства, и что фторхинолоны обладают таким недостатком,как очень быстрая de novo выработка устойчивости.(1996) - обе эти работы раскрывают, что хотя в конце 1980-х или в начале 1990-х годов у грамположительных микроорганизмов не существовало устойчивости или резистентности к ципрофлоксацину, к середине 1990-х годов у них выработалась значительная резистентность.(1998) - обе раскрывают проблемы уменьшенной восприимчивости (повышенной резистентности) S. aureus вследствие использования широкого спектра антибиотиков в лечении инфекционных глазных заболеваний. Для лечащих врачей это значительно затрудняет лечение глазных инфекций. Сущность изобретения Раскрывается способ лечения глазных инфекций у полезных теплокровных млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, который 2 включает местное введение офтальмологически эффективного количества оксазолидинона. Подробное описание изобретения Способ настоящего изобретения является способом лечения глазных инфекций у полезного теплокровного млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает местное введение офтальмологически эффективного количества оксазолидинона. Патент США 5688792, раскрывающий различные антибиотики на основе оксазолидинона,указывает, что их можно вводить перорально,парентерально или местно. Существует множество антибактериальных средств, которые можно применять местно, но они являются слишком токсичными, чтобы использоваться офтальмологически для лечения глазных бактериальных инфекций. Полезные теплокровные млекопитающие,охватываемые объемом настоящего изобретения, включают людей, домашних животных,таких как собаки, кошки, и представляющих коммерческую ценность млекопитающих, таких как лошади, домашний скот и свиньи. Предпочтительно, когда млекопитающим является человек, собака или кошка; более предпочтительно человек. Оксазолидинон(ы) настоящего изобретения являются известными, см. примеры 1-5 (оксазолидиноны). Предпочтительно, чтобы оксазолидинон выбирался из группы, включающей(S)-N-3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1 пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид,(S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид,N-5S)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3 оксопиперазин-1-ил)фенил)-2-оксооксазолидин 5-илметил)ацетамид,(S)-N-3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2 оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид и гидрохлорид (S)-N-3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида; более предпочтительно, когда оксазолидинон выбирают из группы, включающей(S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид. Еще более предпочтительно, когда оксазолидинон представляет (S)-N-3-[3-фтор-4-(4 морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид. Инфекционные глазные заболевания согласно настоящему изобретению относятся к воспалению конъюнктивы (конъюнктивит), вызываемому под действием стафилококков,стрептококков и энтерококков, и к воспалению роговицы глаз (кератит), вызываемому теми же организмами, и к язвам роговицы. Бактериаль 3 ный конъюнктивит является наиболее распространенной формой инфекционного конъюнктивита, а бактериальный кератит составляет 6590% всех бактериальных инфекций роговицы. Предпочтительно, когда инфекционным глазным заболеванием является бактериальный кератит или бактериальный конъюнктивит. Грамположительные микроорганизмы, которые вызывают инфекционные глазные заболевания, подлежащие лечению оксазолидинонами настоящего изобретения, включаютStaphylococci, Streptococci, Enterococci, Bacillus,Corynebacterium, Chlamydia и Neisseria. Предпочтительно, когда микроорганизм представляет Staphylococci, Streptococci или Enterococci. Еще более предпочтительно, когда инфекционное заболевание вызывается Staphylococci и/илиStreptococci. Важными видами этого рода микроорганизмов являются Staphy-Zococcus aureus,Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis и Streptococcus pneumoniae. Оксазолидионы настоящего изобретения также лечат грамположительные и грамотрицательные инфекции, вызываемые анаэробами, такими как Bacteroidesfragilis. Лечение глазных инфекций осуществляют введением желаемого(ых) оксазолидинона(ов) непосредственно в глаза с использованием фармацевтической готовой формы препарата, состоящей из раствора, крема, мази, эмульсии,суспензии и форм замедленного высвобождения. Предпочтительно, когда фармацевтическая готовая форма препарата представляет раствор,крем, мазь, эмульсию и суспензию; более предпочтительно, когда офтальмологической фармацевтической формой препарата является раствор. Предпочтительно, когда офтальмологически эффективное количество оксазолидинона для лечения глазных инфекций составляет от около 0,3 до около 20%, более предпочтительно,когда офтальмологически эффективное количество составляет от около 0,5 до около 18%. И еще более предпочтительно, когда офтальмологически эффективное количество составляет от около 6 до около 16%. Оксазолидинон следует вводить в виде фармацевтической готовой формы препарата 2-4 раза в день в течение 7-10 дней или до тех пор, пока не исчезнет инфекция. Предпочтительно, чтобы каждый раз вводилось от около 0,03 до около 2,0 мл офтальмологической фармацевтической готовой формы препарата, содержащей оксазолидинон. Более предпочтительно вводят от около 0,05 (примерно, 1 капля) до около 0,25 мл (примерно, 5 капель). В Международной публикации патентной заявки WO 96/06581 раскрывается контейнер,содержащий жидкий лекарственный препарат,который имеет, по меньшей мере, одно отверстие достаточного диаметра и в котором жидкость находится под давлением, достаточным для доставки раствора в виде отдельных впрысков и/или капель. Такие известные контейнеры 4 для жидких лекарственных препаратов полезны для введения растворов, содержащих оксазолидинон(ы). Для введения в глаз растворов оксазолидинона(ов) используют также вкладыши для введения. В способе согласно настоящему изобретению оксазолидиноны могут использоваться или отдельно, или в сочетании друг с другом. Кроме того, их можно использовать в сочетании с другими антибактериальными средствами. Оксазолидиноны могут также использоваться с неантибактериальными средствами при лечении инфекций в соответствии с настоящим изобретением. Точная доза и частота введения зависят от конкретно используемого оксазолидинона, конкретного подлежащего лечению состояния, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента, лечения другими лекарственными средствами, которые в этот период принимает пациент, как это хорошо известно специалистам в данной области и может точно определяться измерением давления крови или концентрации оксазолидинона в крови пациента и/или по ответной реакции пациента на конкретное состояние, которое подлежит лечению. Определения Определения и объяснения, представленные ниже, касаются терминов, используемых в данном документе, включая как описание изобретения, так и формулу изобретения. Все температуры представлены в градусах по стоградусной шкале. ТГФ означает тетрагидрофуран. ДМФ означает диметилформамид. Солевой раствор означает водный насыщенный раствор хлорида натрия. Хроматография (колоночная и флэшхроматография) означает очистку/разделение соединении, характеризуемые по используемому носителю, элюенту. Должно быть понятно,что соответствующие фракции объединяются и концентрируются, давая желаемое(ые) соединение(ия). Эфир означает простой диэтиловый эфир. ТСХ означает тонкослойную хроматографию. Когда используются пары растворителей,соотношения используемых растворителей представлены как объем/объем (об./об.). Когда указывается растворимость твердого вещества в растворителе, соотношение твердого вещества и растворителя представлено как вес/объем (вес/об.). Фармацевтически приемлемый относится к таким свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения, а также для специалиста по изготовлению фармацевтических препаратов с физической/химической точки зрения в том, что касается компози 5 ции, состава, стабильности, восприятия пациентом и биодоступности. Оксазолидинон относится к соединениям примеров 1-5 настоящего изобретения. Примеры Считается, что специалист в данной области сможет с использованием приведенного выше описания, без дополнительных разработок,осуществить на практике настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Представленные ниже подробные примеры описывают,как получают различные соединения и/или осуществляют различные способы изобретения, идолжны рассматриваться только лишь как иллюстративные, и ни коим образом не ограничивают представленное выше раскрытие изобретения. Для специалиста в данной области вполне понятны возможные различные видоизменения описанных процедур как в части реагентов,так и в части условий реакций и технических приемов. Пример 1. (S)-N-3-[3-Фтор-4-[4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.(21,6 г) растворяют в сухом ДМФ (500 мл) и добавляют трет-бутоксид калия (24,2 г). Смесь перемешивают при 20-25 в течение 30 мин,затем добавляют 1-(4-метилфенилсульфонилокси)-2-фторэтан (J. Med. Chem., 23(9), 985-90(1980), 25,9 г) и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и концентрируют. Остаток растворяют в изопропаноле и разбавляют изогексаном с образованием осадка, который удаляют фильтрованием. Смесь хроматографируют (диоксид кремния; элюирование с градиентом возрастания полярности от 0 до 50% изопропанола в изогексане) с получением 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазина. 6 1-трет-Бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил)-3 оксопиперазин (6,65 г) растворяют в дихлорметане (500 мл), охлаждают на ледяной бане и добавляют трифторуксусную кислоту (150 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют с получением неочищенного продукта, который растворяют в минимальном объеме этилацетата. Медленное добавление эфира вызывает осаждение 1-(2-фторэтил)-2-оксопиперазина в виде моносоли трифторуксусной кислоты. Трифторацетат 1-(2-фторэтил)-2-оксопиперазина (6,1 г) растворяют в ацетонитриле (100 мл). К смеси добавляют N,N-диизопропилэтиламин (13 мл), а затем 3,4-дифторнитробензол (3,39 г) и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют (диоксид кремния; элюирование с градиентом возрастания полярности от 0 до 4% метанола в дихлорметане) с получением 3-фтор 4-(4-2-фторэтил-3-оксопиперазин-1-ил)нитробензола. 3-Фтор-4-(4-2-фторэтил-3-оксопиперазин-1-ил)нитробензол (4,35 г) растворяют в смеси этилацетата (250 мл) и ДМФ (5 мл) и раствор продувают аргоном. Добавляют палладий (10% на углероде, 200 мг) и смесь гидрируют в условиях давления окружающей среды. После прекращения поглощения газа смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют. Остаток берут в этилацетат, дважды промывают водой,сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель с получением 5-амино-2-[4-(2-фторэтил)3-оксопиперазин-1-ил]фторбензола,который используют без дополнительной очистки. 5-Амино-2-(4-[2-фторэтил]-3-оксопиперазин-1-ил)фторбензол (2,6 г) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) в атмосфере аргона. Добавляют пиридин (1,03 мл) и смесь охлаждают до -20. Добавляют бензилхлорформиат (1,6 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин при-20, а затем температуре дают подняться до 2025 в течение 1,5 ч. Растворители удаляют и остаток растворяют в дихлорметане и промывают раствором бикарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителя остаток хроматографируют (диоксид кремния, элюирование с градиентом возрастания полярности от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 5-бензилоксикарбониламино-2-(4-[2-фторэтил]-3-оксопиперазин-1-ил) фторбензола. Приготавливают раствор трет-бутоксида лития добавлением н-бутиллития (1,6 М в гексане, 2,9 мл) к перемешиваемому раствору третбутанола (0,43 г) в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона при -10. После охлаждения до -70 добавляют раствор 5-бензилоксикарбониламино-2-(4-[2-фторэтил]-3-оксопиперазин-1-ил)фторбензола (1,5 г) в сухом ТГФ (15 мл). Через 10 мин к полученной смеси добавля 7 ют (R)-глицидилбутират (0,67 г) в сухом ТГФ(15 мл) и продолжают перемешивание при -70 в течение 15 мин, после чего температуре дают подняться до 20-25 в течение 16 ч. Добавляют метанол (10 мл), а затем насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и воду (10 мл). Органическую фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (325 мл), промывают солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют и остаток очищают хроматографией (диоксид кремния; элюирование с градиентом возрастания полярности от 0 до 3% метанола в дихлорметане) с получением (5R)-3(3-фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1 ил]фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она.(5R)-3-(3-Фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он (0,8 г) растворяют в пиридине (15 мл) и смесь охлаждают до 0. К смеси добавляют триэтиламин (0,38 мл) и метансульфонилхлорид (0,19 мл) и продолжают перемешивание при 20-25 в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток растирают с эфиром с получением(5R)-3-(3-фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]фенил)-5-(метансульфонилоксиметил) оксазолидин-2-она (0,76 г), который используют без дополнительной очистки.(5R)-3-(3-Фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]-5-(метансульфонилоксиметил) оксазолидин-2-он (719 мг) растворяют в сухом ДМФ (15 мл) и к смеси добавляют азид натрия(647 мг). Смесь нагревают в течение 6 ч при 80 и затем концентрируют досуха. Полученный остаток растворяют в этилацетате, дважды промывают водой и сушат над сульфатом магния. Удаление растворителя дает (5R)-5-азидометил 3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1 ил)фенил)оксазолидин-2-он (413 мг), который используют без дополнительной очистки.(5R)-5-Азидометил-3-(3-фтор-4-[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]фенил)оксазолидин-2-он (360 мг) растворяют в сухом ДМФ (20 мл) и смесь продувают аргоном. Добавляют палладий (10% на углероде, 72 мг), затем добавляют уксусный ангидрид (0,17 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при 20-25 в атмосфере водорода, заключенного в баллон. Смесь фильтруют через целит, концентрируют досуха и распределяют между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют (силикагель; элюирование с градиентом возрастания полярности от 0 до 2,5% метанол/дихлорметан). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. Пример 4. (S)-N-3-[5-(3-Пиридил)тиофен 2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.(S)-N-3-[5-(3-Пиридил)тиофен-2-ил]-2 оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид является известным, см. патент США 5698574 (пример 124). Пример 5. Гидрохлорид (S)-N-3-[5-(4 пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида. Гидрохлорид (S)-N-3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида получают в соответствии с общей процедурой примеров 36 и 52 патента США 5627181 с некоторыми изменениями, не имеющими критического значения, но с использованием аддукта 4-пиридинила. Пример 6. Бактериальный кератит. Мужчина в возрасте 32 лет обратился к врачу с жалобами на боль в глазу при моргании и на неясность зрения. При обследовании врач обнаружил, что роговица несколько менее прозрачна в сравнении с нормальной роговицей и на ее поверхности возможно имеются язвы. Диагноз - инфекционный кератит бактериальной этиологии, что подтверждено данными лабораторных исследований. Врач назначил 10% раствор(S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и дал инструкцию пациенту закапывать по 3-5 капель раствора на поверхность глаза четыре раза в день в течение 7 дней. Пример 7. Бактериальный конъюнктивит. Девочка 10 лет обратилась к врачу с жалобами на покраснение и опухание век и на присутствие слизистых выделений в глазах, что мешает зрению. Врач поставил диагноз "конъюнктивит" и назначил раствор оксазолидинона,содержащий 12% (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамида и дал инструкцию пациенту закапывать по 3 капли на поверхность глаза три раза в день в течение 10 дней. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение оксазолидинона, выбранного из(S)-N-3-[5-[4-пиридил) пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамида,для производства лекарственного средства для введения непосредственно в глаз полезного теплокровного млекопитающего для лечения глазной инфекции. 9 2. Применение по п.1, при котором млекопитающим является человек. 3. Применение по п.1, при котором млекопитающим является собака или кошка. 4. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором оксазолидиноном является(S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид. 5. Применение по п.4, при котором оксазолидиноном является(S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид. 6. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором лекарственное средство представляет собой раствор, крем,мазь, эмульсию, суспензию или композицию медленного высвобождения. 7. Применение по п.6, при котором лекарственное средство представляет собой раствор,крем, мазь, эмульсию или суспензию. 8. Применение по п.6, при котором лекарственное средство в виде раствора находится во вкладыше или в контейнере, содержащем жидкий лекарственный препарат. 9. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacillus, Corynebacterium,Chlamydia или Neisseria. 10. Применение по п.9, при котором инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus, Streptococcus или Enterococcus. 11. Применение по п.10, при котором инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus или Streptococcus. 12. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором инфекционное заболевание представляет собой бактериальный кератит, бактериальный конъюнктивит или язву роговицы. 13. Применение по п.12, при котором инфекционное заболевание представляет собой бактериальный кератит или бактериальный конъюнктивит. 14. Способ лечения глазной инфекции у теплокровного млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение непосредственно в глаз млекопитающего офтальмологически эффективного количества оксазолидинона, выбранного из группы, состоящей изN-5S)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3 оксопиперазин-1-ил)фенил)-2-оксооксазолидин 5-илметил)ацетамида,(S)-N-3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2 оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и гидрохлорида (S)-N-3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида. 15. Способ по п.14, в котором полезным теплокровным млекопитающим является человек. 16. Способ по п.14, в котором полезным теплокровным млекопитающим является собака или кошка. 17. Способ по п.14, в котором оксазолидинон выбран из группы, состоящей из(S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид. 19. Способ по п.14, в котором оксазолидинон вводят в виде готовой формы фармацевтической композиции, выбранной из группы, состоящей из раствора, крема, мази, эмульсии,суспензии и композиции замедленного высвобождения. 20. Способ по п.19, в котором оксазолидинон вводят в виде готовой формы фармацевтической композиции, выбранной из группы, состоящей из раствора, крема, мази, эмульсии и суспензии. 21. Способ по п.19, в котором раствор вводят во вкладыше или в контейнере для ввода жидкого препарата. 22. Способ по п.14, в котором оксазолидинон вводят от двух до четырех раз в день. 23. Способ по п.14, в котором офтальмологически эффективное количество составляет 0,3-20%. 24. Способ по п.23, в котором офтальмологически эффективное количество составляет 0,5-18%. 25. Способ по п.14, в котором инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacillus, Corynebacterium,Chlamydia и Neisseria. 26. Способ по п.25, в котором инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus, Streptococcus и Enterococcus. 27. Способ по п.25, в котором инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus иStreptococcus. 28. Способ по п.14, в котором глазная инфекция относится к группе, состоящей из бактериального кератита, бактериального конъюнктивита и язвы роговицы. 29. Способ по п.28, в котором глазная инфекция представляет бактериальный кератит и