Способ получения 1,6:2,3-диангидро-β-d-маннопиранозы

Способ получения 1,6:2,3-диангидроD-маннопиранозы, отличающийся тем, что он содержит стадию циклизации соединения C, в котором R представляет собой алкильную группу и R' представляет собой активирующий агент, в смеси спирт/алкоголят в безводных условиях. Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1,6:2,3-диангидроDманнопиранозы, называемой ниже "эпоксид Черни (Cernu)" или "соединение (I)" и отвечающей следующей формуле, в которой жирные линии изображают связи, расположенные над пиранозным циклом: или согласно другому представлению Соединение (I) и, в общем, соединения семейства 1,6:(2,3 и 3,4)-диангидроD-гексопираноз, по существу, были описаны чешским химиком Мирославом Черни (Cernu). В литературе находят три пути подхода к эпоксиду Черни (I) из соединения 1 (1,6:3,4-диангидро-4-O-тозилD-галактопиранозы) Соединение 1 получают из левоглюкозана 2 (или 1,6-ангидроD-глюкопиранозы), как представлено ниже (М. Cerny et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, vol. 26, p. 2542-2550) Дитозилированное производное 3 (1,6-ангидро-2,4-ди-O-тозилD-глюкопираноза) получают селективно (80%). Остальные 20% составляет, по существу, тритозилированное производное. Общий выход превращения соединения 2 в соединение 1 составляет 55%. Синтетические подходы к левоглюкозану многочисленны; наиболее применяемыми в промышленном масштабе являются, помимо пиролиза крахмала и целлюлозы, описанного с 1960-х годов, циклизации в щелочной или кислой среде D-глюкозы, представленные нижеet al., Chem. Pharm. Bull., 1962, vol. 10, p. 905-909) характеризуется низким выходом (15%). Кроме того,чтобы выделить, необходимо ацетилировать неочищенный левоглюкозан 2. Что касается пути циклизации в кислой среде (M.V. Rao et al., Carbohydrate Research, 1987, vol. 162, 141-144; R.L. Wistler et al.,Methods Carbohydr. Chem., 1972, vol. 6, p. 411-412; E. Zara-Kaczian et al., 1982, vol. 111, no. 3, p. 271-283; шим выходом (70%), но он содержит на две стадии больше. Три пути подхода синтеза эпоксида Черни (I) из соединения 1 следующие. Путь 1 Помимо числа стадий, необходимых для того, чтобы придти к эпоксиду Черни (I), эта цепочка чревата, кроме того, трудностями с селективным гидролизом функциональной группы 3,4-ангидро на первой стадии. Гидроксил в положении 4 монотозилированного производного 8 затем защищают тритильной (Tr) группой, чтобы избежать миграции эпоксигруппы во время циклизации в присутствии этилата натрия (EtONa). Путь 2 По примеру М. Черни с соавт. (Synthesis, 1972, 698-699) эпоксид Черни (I) может быть получен из производного 8 в присутствии смолы Amberlite IRA 400/OH-. Однако длительный контакт со смолой влечет за собой миграцию эпоксигруппы в положение 3,4 и образование производного 11 (1,6:3,4 диангидроD-альтропираноза). Таким образом, существует препятствие в селективном получении соединения (I). Исходное соединение 8 также является затруднительным для селективного получения, как было упомянуто перед этим. Путь 3 Этот вариант дает возможность циклизации в диангидро-производное 13 без миграции эпоксигруппы (Т. Trnka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1971, vol. 36, p. 2216-2225; M. Cerny et al., Collect.Czech. Chem. Commun., 1968, vol. 33, p. 1143-1156). Тем не менее, он содержит большое число стадий получения, чтобы дать эпоксида Черни (I) из D-глюкозы. В заключение, три описанных выше пути подхода к получению эпоксида Черни (I) из D-глюкозы насчитывают соответственно 10, 8 и 9 стадий (используя для получения левоглюкозана 2 циклизацию в кислой среде, которая представляет собой описанный путь с наилучшим выходом) и имеют общий выход для путей 1, 2 и 3 соответственно 0,5, 10 и 13%. В то же время, В. Байлес (V. Bailliez) с соавт. описали в Synthesis, 2003, No. 7, 1015-1017 путь подхода к 1,6:3,4-диангидроD-альтропиранозе, который сопровождается минимальным образованием 1,6:2,3-диангидроD-маннопиранозы в качестве побочного продукта. Согласно этим авторам эпоксид Черни может быть получен из предшественника, предварительно циклизованного между положениями 1 и 6, или предшественник N-1 эпоксида Черни, ацетилированный в положении 4, может быть получен на уровне 5% в несколько стадий исходя из 1,3,4-три-О-ацетил-2,6-ди-О-тозилглюкозы, подвергнутой обработке оксидом алюминия, микроволновому облучению и пер-О-ацетилированию. Е.В. Холла (E.W. Holla) с соавт. также описали в Synlett, 1992, 413-414 использование предшественника, предварительно циклизованного между положениями 1 и 6, для получения затем эпоксида Черни реакцией с метилатом натрия, при этом указанный эпоксид получают в смеси с 1,6:3,4-диангидро-D-альтропиранозой. Принимая во внимание стоимость рабочей силы и исходных соединений и при получении соединения (I) в промышленном масштабе, необходимо рассматривать более короткий синтез, дающий наилучший выход и, следовательно, более рентабельный. Авторы изобретения нашли теперь путь доступа к соединению (I) в три стадии исходя из D-глюкозы, который удовлетворяет потребностям, указанным выше. Способ согласно изобретению содержит стадии, представленные ниже на схеме 1. Схема 1 Таким образом, объектом изобретения является способ получения соединения (I), отличающийся тем, что он содержит стадию циклизации соединения С в смеси спирт/алкоголят в безводных условиях. В соединении С R обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например метильную группу, и R' обозначает активирующую группу, например тозильную, мезильную или бензолсулфонильную группу. С точки зрения настоящего изобретения, если в тексте не указано другое, подразумевают, что"спирт": соединение формулы алкил-ОН, в котором алкильная группа, такая как определена выше,и содержит от 1 до 3 атомов углерода, например метанол;"алкоголят": основание, сопряженное спирту, такому как определенный выше, то есть с анионом,отвечающим формуле алкил-O-, несущее противоион щелочного металла, такого как натрий;"активирующий агент": агент, дающий возможность отщепления удаляемой группы -OR' и способствующий реакции циклизации между положениями 1 и 6 соединения С, например галогенид тозила,мезила или бензолсулфонила, или бензолсульфонильного производного, например галогенид пгалогенбензилсульфонила. Согласно изобретению циклизацию соединения C осуществляют благоприятно при помощи от 2 до 3 экв. алкоголята (выраженных по отношению к молярному количеству соединения С), предпочтительно 2,2 экв. Равным образом, объектом изобретения является способ получения соединения (I), отличающийся тем, что он содержит стадию ацилирования соединения В (в котором R' является таким, как определенный выше), позволяющую получить соединение С, и последующую стадию циклизации соединения С в смеси спирт/алкоголят, такой как определена перед этим. Стадию ацилирования соединения В осуществляют при помощи ацилирующего агента, дающего возможность введения групп R-CO- в соединение С; такой ацилирующий агент может, например, состоять из ангидрида кислоты, такого как уксусный ангидрид, или ацилхлорида. Предпочтительно используют по меньшей мере 3 экв. ацилирующего агента по отношению к соединению В. Согласно одному способу осуществления изобретения соединение С является таким, что R представляет собой метильную группу. В этом случае реакция ацилирования соединения В заключается в реакции ацетилирования, осуществляемой, например, при помощи уксусного ангидрида в растворителе,таком как дихлорметан. Равным образом, объектом изобретения является способ получения соединения (I), отличающийся тем, что он содержит стадию активации соединения А (D-глюкоза), дающую возможность получить соединение В, затем стадию ацилирования соединения В, за которой следует стадия циклизации соединения С, полученного в результате предыдущей стадии, в смеси спирт/алкоголят в безводных условиях. Стадия активации соединения А может быть осуществлена при помощи активирующего агента, такого как определен перед этим. Таким образом, благоприятно используют тозилхлорид в растворителе,таком как пиридин. Способ согласно изобретению дает возможность селективного получения соединения (I) (1,6:2,3 диангидроD-маннопираноза) в три стадии исходя из D-глюкозы, в частности, благодаря слабой основности среды во время реакции циклизации промежуточного продукта C безводным реакционным условиям и числу эквивалентов используемого метилата натрия. Соединение (I) получают способом согласно изобретению с селективностью по меньшей мере 90% исходя из промежуточного продукта C. Химический выход, рассчитанный на выделенный продукт, то есть после различных стадий промывки, фильтрования, удаления растворителя, требующихся для его выделения, таких, которые обычно применяют в органической химии, составляет по меньшей мере 60%. Реакции превращения D-глюкозы в промежуточный продукт В, затем получения промежуточного продукта С исходя из соединения В имеют химический выход по меньшей мере 50 и 80% соответственно. Изобретение иллюстрируется при помощи примеров, следующих ниже, которые подробно описывают способ получения соединения (I) согласно изобретению, следуя схеме 2, приведенной ниже. В этих примерах используют следующие сокращения: Me - метил; Et - этил; Ас - ацетил; ТСХ (ССМ) - тонкослойная хроматография; ВЭЖХ (HPLC) - высокоэффективная жидкостная хроматография; ДМАП Стадия 1. Получение соединения В' (2,6-ди-О-тозилглюкопираноза). В реактор объемом 6 л в атмосфере азота последовательно вводили 250 г (1,38 моль) D-глюкозы(соединение А) и 1240 мл безводного пиридина. Охлаждали до -10 С при перемешивании. Параллельно,во втором реакторе готовили пиридиновый раствор тозилхлорида, растворяя 529 г (2,78 моль) тозилхлорида в 1760 мл безводного пиридина. Затем выливали раствор тозилхлорида в предварительно полученный раствор глюкозы. Поддерживали при перемешивании в течение 17 ч при -10 С. Контролировали степень протекания реакции методом ТСХ (элюент CH2Cl2/MeOH 9/1 об./об. для количественного определения ди- и тритозилированных производных; элюент CHCl3/EtOH/AcOH/H2O 48/40/8/4 об./об. для наблюдения за D-глюкозой) и методом ВЭЖХ в обычных условиях. Концентрировали отгонкой при 45-50 С в вакууме. Когда среда сгущалась и остаточный объем достигал приблизительно 1000 мл, заливали 750 мл деминерализованной воды, гомогенизировали и затем перегоняли приблизительно 750 мл смеси при температуре приблизительно 45-50 С при давлении около 20 мм рт. ст. (операция замены растворителя путем отгонки). Повторяли операцию перегонки вплоть до удаления пиридина. Когда температура реактора снижалась до 20 С, добавляли 1000 мл дихлорметана и гомогенизировали при перемешивании. Последовательно вводили 1000 мл деминерализованной воды и 100 мл соляной кислоты, перемешивали еще 30 мин и после декантации удаляли кислую водную фазу. Эти манипуляции повторяли до получения рН водной фазы близкого к 1. Вводили в предыдущую смесь раствор, составленный из 1000 мл деминерализованной воды и 100 г NaCl. Смесь перемешивали еще 30 мин, оставляли отстаиваться и затем удаляли водную фазу. Эти манипуляции повторяли до получения рН водной фазы в диапазоне от 5,0 до 5,5. Затем удаляли дихлорметан отгонкой при температуре 45 С до получения остаточного объема 625 мл, затем удаляли воду, осуществляя четыре операции дистилляции при этой же самой температуре,каждый раз с 625 мл дихлорметана. Выход стадии 1 составлял 64%. Стадия 2. Получение соединения С' (или 1,3,4-три-O-ацетил-2,6-ди-О-тозилглюкозы). Концентрат, полученный в результате предыдущей стадии, извлекали в 625 мл дихлорметана (доведение реакционного объема до 1300 мл). Добавляли 24 г ДМАП, затем 616 г уксусного ангидрида за 1 ч 30 мин при температуре 20 С. Нагревали реакционную среду до 43 С и поддерживали при перемешивании в течение приблизительно 3 ч. Степень протекания реакции контролировали методом ТСХ (элюент: толуол/AcOEt 90/30 об./об.). Охлаждали реакционную смесь до 20 С и вводили 1000 мл деминерализованной воды. Перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин, оставляли отстаиваться и кислую водную фазу удаляли. Добавляли затем 1000 мл деминерализованной воды и 100 г Na2CO3. Вновь перемешивали реакционную среду в течение 30 мин, оставляли отстаиваться и кислую водную фазу удаляли. Снова приступали к добавлению 1000 мл деминерализованной воды с последующим перемешиванием в течение 30 мин, отстаиванием и удалением водной фазы. Затем концентрировали органическую фазу до объема, находящегося в интервале от 875 до 1000 мл, удалением дихлорметана и вакуумной дистилляцией, затем удаляли дихлорметан вакуумной дистилляцией с метанолом, используя каждый раз 500 мл метанола. Доводили реакционный объем до 2000 мл добавлением метанола, охлаждали реакционную среду при перемешивании до 0 С и поддерживали эту температуру в течение 3 ч. Отфильтровывали полученный осадок. Осадок, полученный на фильтре, затем 3 раза промывали клерованием 250 мл метанола при 0 С. Полученный таким образом продукт (соединение C') сушили при пониженном давлении при 50 С до постоянной массы. Выход стадии 2 составлял 95%, при этом полученное соединение С' имело степень чистоты 93,4%,измеренную по титру методом ВЭЖХ. Стадия 3. Получение соединения (I). В реактор объемом 6 л последовательно вводили 604 г соединения С' (98 моль) и 3600 мл метанола. Перемешивали при температуре 20 С. Затем добавляли 375,8 г метилата натрия (MeONa) 30%/метанол,или 2,12 моль метилата. Метанол, использовавшийся на этой стадии реакции, был безводным (он содержал меньше 200 ч./млн воды). Смесь поддерживали при перемешивании в течение 5 ч при 20 С. Затем реакционную смесь охлаждали до 0 С, затем доводили рН до 6,5 добавлением 13,5 мл соляной кислоты(36%). Реакция циклизации соединения С' проходила селективно и приводила к превращению по меньшей мере 90% соединения C' в соединение (I). Стадии промывки и удаления растворителей были затем необходимы для того, чтобы получить соединение (I) в изолированной форме. Концентрировали при пониженном давлении при температуре 30 С до получения остаточного объема 980 мл, затем добавляли 1600 мл этилацетата. Затем концентрировали при пониженном давлении при температуре 60 С до получения остаточного объема 966 мл. Вводили 980 мл этилацетата и концентрировали при пониженном давлении при температуре 30 С до получения остаточного объема 980 мл. Вновь вводили 300 мл этилацетата, затем концентрировали при пониженном давлении при температуре 30 С до получения остаточного объема 980 мл (операции повторяли еще два других раза). Удаление метанола отслеживали по коэффициенту рефракции последних капель дистиллята. Когда весь метанол был заменен этилацетатом, реакционную смесь за 30 мин охлаждали до 0 С и поддерживали при перемешивании в течение 1 ч при этой температуре. Фильтровали полученную суспензию, затем осадок на фильтре промывали клерованием 4 раза, каждый раз 300 мл этилацетата при 0 С. Полученные таким образом растворы объединяли и концентрировали при пониженном давлении при температуре 25-30 С до получения остаточного объема 780 мл. Химический выход стадии 3 составлял 75%. Спектры ЯМР протонов и атомов углерода 13 соединения (I) регистрировали на приборе Bruker 300 МГц. Химические сдвиги выражали по отношению к тетраметилсилану с точностью до 0,01 м.д. для спектра протонов и с точностью до 0,1 м.д. для спектра атомов 13 С. Константы взаимодействия даны по абсолютной величине в Гц с точностью до 0,5 Гц. ЯМР 1 Н (CDCl3): 2,67 (д, 1 Н, ОН, J4,OH 5,5 Гц), 3,12 (д, 1 Н, H3, J2,3 3,4 Гц), 3,42 (дд, 1 Н, Н 2,J2,3=J2,1=3,0 Гц), 3,69-3,77 (м, 2 Н, Н 6, Н 6'), 3,89 (д, 1 Н, Н 4, J4,OH 5,5 Гц), 4,40 (дм, 1 Н, H1, J1,2 3,0 Гц). ЯМР 13 С: 49,3: С 3; 54,3: С 2; 65,6: С 6,6; 67,1: С 4; 97,7: C1; 74,2: С 5. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения (I) отличающийся тем, что он включает стадию циклизации соединения С в котором R обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и R' обозначает активирующую группу, выбранную из тозильной, мезильной или бензолсульфонильной группы,в смеси спирт/алкоголят в безводных условиях. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой метильную группу. 3. Способ по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что соединение С имеет формулу С' в которой Ас обозначает ацетильную группу и Ts обозначает тозильную группу. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что стадию циклизации осуществляют в смеси метанол/метилат натрия. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию циклизации осуществляют с использованием от 2 до 3 экв. алкоголята. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он включает стадию ацилирования соединения В в котором R' является таким, как определено в п.1,позволяющую получить соединение С, такое как определено в п.1,следующую за ней стадию циклизации соединения С, такую как определена в любом из пп.1-5. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что R' представляет собой тозильную группу и имеет формулу В' 8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что стадия ацилирования представляет собой реакцию ацетилирования. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что реакцию ацетилирования осуществляют при помощи уксусного ангидрида. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он включает стадию активации соединения А позволяющую получить соединение В, такое как определено в п.7,следующую за ней стадию ацилирования соединения В, такую как определена в п.6 или 7, и позволяющую получить соединение С, такое как определено в п.1,следующую за ней стадию циклизации соединения С, такую как определена в любом из пп.1-5. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что стадию активации соединения А осуществляют при помощи тозилгалогенида, мезилгалогенида или бензолсульфонилгалогенида.