Композиции амитраза

010856 Данное изобретение относится к композициям амитраза, более конкретно к композициям амитраза в смеси растворителей, не содержащих гидроксильную группу, способам их применения и способам их получения. Амитраз представляет собой ценный продукт для ветеринарии, эффективный против видов клещей,устойчивых к иксодицидам других химических классов. Он также обладает удерживаемостью (персистентностью) на волосах и шерсти, достаточной для уничтожения всех стадий паразитирующих клещей. Уникальное отталкивающее действие амитраза приводит к тому, что клещи отдергивают свои ротовые органы и падают с животного-хозяина. Эффективный контроль клещей в сочетании с эффективным уничтожением экто- и эндопаразитов является очень желательным в выращивании, размножении и содержании здоровых сельскохозяйственных и домашних животных. Амитраз, к сожалению, является химически нестабильным в присутствии растворителей, содержащих реакционноспособную гидроксильную группу, таких как спирты, гликоли, вода и тому подобное. Данное свойство ограничивало разработку ветеринарных композиций, содержащих амитраз, и особенно композиций, содержащих амитраз и по меньшей мере один дополнительный паразитицидный агент, вследствие сочетания нестабильности амитраза в растворителях, содержащих гидроксильную группу, и нерастворимости многих паразитицидных агентов в растворителях, не содержащих гидроксильную группу. Дополнительная сложность препаративной формы амитразсодержащих композиций для применения на животных состоит в косметической приемлемости и требующемся не раздражающем действии препарата при применении на животном. Очевидно, приемлемая препаративная форма должна быть достаточно простой для применения, высыхать в пределах обоснованного периода времени без ущерба для внешнего вида животного, быть мягкой на шерсти животного, не раздражающей для кожи животного и сохранять эффективность на животном в процессе действия обычных факторов, таких как воздействие солнца и воды. Она должна обладать способностью к применению на животном в достаточно малом количестве и должна быть использована таким образом, чтобы не дать животному возможности облизывать площадь применения. Наиболее желательно, если композиция обеспечит активные ингредиенты в препаративной форме, которые будут обладать, по меньшей мере, достаточно длительной активностью,такой, чтобы избежать частых повторных применений. Таким образом, предмет данного изобретения состоит в предоставлении противопаразитарной ветеринарной композиции для местного применения, содержащей амитраз и по меньшей мере одно дополнительное паразитицидное соединение, которая является стабильной и которая допускает достаточно высокие концентрации каждого из активных ингредиентов. Также предмет данного изобретения состоит в предоставлении композиции, которая обеспечивает,по меньшей мере, интервал между применениями в один месяц. Другой предмет данного изобретения состоит в предоставлении способа для предупреждения, лечения и подавления инфекции, вызываемой эктопаразитами, или инвазии у животного, в частности у теплокровного животного. Дополнительная особенность данного изобретения состоит в том, что предлагаемые композиции обеспечивают повышенную эффективность в отношении широкого спектра паразитов в течение длительного периода времени. Другие аспекты и особенности данного изобретения станут более очевидными из подробного описания, представленного здесь ниже. Сущность изобретения Данное изобретение относится к композиции, которая содержит эффективное количество амитраза и по меньшей мере одно дополнительное паразитицидное соединение в смеси не содержащих гидроксильную группу растворителей, включающей N,N-диэтил-м-толуамид и -гексалактон. В предпочтительной композиции смесь не содержащих гидроксильную группу растворителей дополнительно включает диметилсульфоксид, эвкалиптол и 1-метокси-2-пропилацетат. Также предложены способ лечения и подавления паразитарной инфекции или инвазии и способ получения ветеринарной паразитицидной композиции для местного применения. Подробное описание изобретения Для многих ветеринарных композиций местного назначения требуются относительно высокие концентрации активных ингредиентов, чтобы гарантировать эффективную и долговременную защиту животного-хозяина, и введение в достаточно небольших объемах, чтобы избежать потерю композиции от стекания или слизывания животным. Обычные капельные/spot-on" нанесения таких композиций на основание шеи животного способствуют тому, что примененная композиция становится труднодоступной для удаления ее животным, но при этом требуется относительно небольшой объем для применения. Часто высокополярные растворители, содержащие активные гидроксильные группы, такие как вода, спирты,гликоли или тому подобное, употребляются для приготовления таких композиций из-за их совместимости с кожей животных, шкурой и/или шерстью и их способности растворять относительно высокие концентрации активного соединения. Ветеринарные композиции для местного применения, содержащие амитраз в качестве одного из активных ингредиентов, являются очень желательными вследствие высокой и постоянной активности амитраза против широкого спектра клещей, включая клещей, устойчивых к-1 010856 другим паразитицидным средствам. До сих пор ветеринарные композиции, содержащие амитраз и дополнительное паразитицидное соединение, были ограничены нестабильностью амитраза в присутствии растворителей, содержащих гидроксильную группу. Неожиданно в данной работе установлено, что амитраз и по меньшей мере одно дополнительное паразитицидное соединение могут быть приготовлены в стабильной, не вызывающей раздражение композиции для местного применения с использованием в качестве носителей комбинации растворителей,не содержащих гидроксильную группу, из N,N-диэтил-м-толуамида и -гексалактона, необязательно из дополнительной комбинации с диметилсульфоксидом, эвкалиптолом и 1-метокси-2-пропилацетатом. Таким образом, в данном изобретении предлагается ветеринарная противопаразитарная композиция для местного применения, которая включает смесь растворителей, не содержащих гидроксильную группу,состоящую из N,N-диэтил-м-толуамида и -гексалактона, необязательно с диметилсульфоксидом, эвкалиптолом и 1-метокси-2-пропилацетатом; и эффективное количество каждого компонента из амитраза и по меньшей мере одного дополнительного паразитицидного соединения. Смеси растворителей, подходящие для композиции изобретения, включают смеси не содержащих гидроксильную группу растворителей, содержащие примерно 2-30% мас./об., предпочтительно примерно 5-25% мас./об. N,N-диэтил-м-толуамида; примерно 2-30% мас./об., предпочтительно примерно 5-25% мас./об. диметилсульфоксида; примерно 2-30% мас./об., предпочтительно примерно 5-25% мас./об. эвкалиптола; примерно 2-40% мас./об., предпочтительно примерно 10-30% мас./об. -гексалактона и примерно 2-40% мас./об., предпочтительно примерно 15-35% мас./об. 1-метокси-2-пропилацетата. Эффективные количества амитраза и по меньшей мере одного дополнительного паразитицидного соединения могут составлять вплоть до 30% мас./об. от общей композиции. Например, содержание амитраза может составлять примерно 10-30% мас./об., предпочтительно 13-20% мас./об., и содержание дополнительных паразитицидных соединений может составлять примерно 10-30% мас./об., предпочтительно 13-20% мас./об. Эффективные количества дополнительных паразитицидных соединений могут изменяться в соответствии с эффективностью соединений, способом их применения, животнымхозяином, целевым паразитом, степенью инвазии и тому подобным. Подразумевается, что эффективные количества, меньшие чем 10%, дополнительных паразитицидных соединений могут быть подходящими для композиции изобретения. Например, когда композицию вводят таким способом, как обливание/pouron, опрыскивание или любым локальным нанесением, подходящим для больших животных, таких как свиньи, овцы, лошади или крупный рогатый скот, то количества амитраза примерно из 3-9% мас./об.,предпочтительно 5-7% мас./об. могут быть подходящими, и количества дополнительного паразитицидного соединения примерно из 3-9% мас./об., предпочтительно 5-7% мас./об. могут быть подходящими. Примеры растворителей, не содержащих гидроксильную группу, включают N,N-диэтил-мтолуамид, -гексалактон, диметилсульфоксид, эвкалиптол, D-лимонен или подобные терпены, 1-метокси 2-пропилацетат, монобутиловый эфир диэтиленгликольацетата, моноэтиловый эфир диэтиленгликольацетата, пропиленгликольдиацетат, бутиловый эфир этиленгликольацетата, N-метил-2-пирролидон, бензилацетат, диметилформамид, диэтилсукцинат, диэтиладипат, диэтилсебацат, 2,6-диметил-4-гептанон,диметиловый эфир дипропиленгликоля, гептилацетат, 2-бутоксиэтилацетат, изопропилмиристат, лаурилпирролидон, метилбутанон, метилпентанон, алкилэфиры этиленгликоля, -бутиролактон, бензилбензоат и тому подобное; предпочтительно N,N-диэтил-м-толуамид, -гексалактон, диметилсульфоксид,эвкалиптол, 1-метокси-2-пропилацетат или их смеси. Типичные паразитицидные соединения, подходящие для применения в композиции изобретения,представляют собой ингибиторы синтеза хитина, включающие бензоилфенилмочевины, такие как дифлубензурон, флуфеноксурон, тефлубензурон, новалурон, флуазурон, или тому подобное; имитаторы ювенильного гормона, такие как метопрен, гидропрен, пирипроксифен, феноксикарб или тому подобное; пиретроидные инсектициды, такие как перметрин, циперметрин, -циперметрин или тому подобное; фенилпиразольные инсектициды, такие как фипронил; инсектициды класса органических фосфатов, такие как хлорфенвинфос, диазинон, малатион, тербуфос или тому подобное; инсектициды класса оксимных карбаматов; авермектины, такие как абамектин, дорамектин, ивермектин, зеламектин или эприномектин; имидаклоприд; милбемицины, такие как моксидектин или милбемициноксим; семикарбазоны,такие как эндокскарб или R-28153, предпочтительно R-28153 (также называемый как метафлумизон); и тому подобное. R-28153 особенно предпочитают для применения с амитразом вследствие комплементарного механизма его паразитицидной активности, химической совместимости и растворимости в растворителях, не содержащих гидроксильную группу. Обозначение R-28153, использованное в описании и в формуле изобретения, относится к соединению 2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(трифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид. R-28153 и способ его получения описаны в патенте США 5543573. Применение R-28153 для здоровья животных описано в публикации патента США номер US2004-0116419A1. Обозначение "w/w/мас./мас., использованное в данном документе, представляет собой отношение масса/масса, обозначение "w/v/мас./об. представляет собой отношение масса/объем, и обозначение"мг/кг" представляет собой миллиграммы на килограмм массы тела.-2 010856 Преимущественно, стабильная противопаразитарная ветеринарная композиция для местного применения по данному изобретению допускает высокие концентрации активных ингредиентов и не оказывает раздражающего действия на кожу/шкуру/волосы животного-хозяина. Таким образом, данное изобретение относится к способу лечения и контроля инфекции или инвазии, вызванной эктопаразитами, у животного, в частности, у теплокровного животного, который включает местное введение указанному животному композиции, которая содержит смесь не содержащих гидроксильную группу растворителей,состоящую из N,N-диэтил-м-толуамида и -гексалактона, необязательно с диметилсульфоксидом, эвкалиптолом и 1-метокси-2-пропилацетатом; и эффективное количество каждого компонента из амитраза и по меньшей мере одного дополнительного паразитицидного соединения. Примеры местных введений, подходящих для применения по способу изобретения, включают капельное нанесение, обливание, погружение (окунание), купание, применение шампуня, покрытие пеной,гелем, использование лосьонов или любых общепринятых способов локального применения жидкой ветеринарной композиции. Путь локального введения будет различаться в зависимости от вида и размера животного-хозяина. Например, для группы животных, таких как собаки или кошки, могут быть подходящими капельное нанесение, мытье или купание, и наиболее предпочтительно капельное нанесение. Для больших сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади или овцы, могут быть подходящими обливание или опрыскивание и наиболее предпочтительно обливание. Теплокровные животные, подходящие для обработки/лечения с применением композиции и способа данного изобретения, включают свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, коз, верблюдов, водяных буйволов, ослов, кроликов, ланей, северных оленей, норок, шиншилл, енотов-полоскунов, кур, гусей, индюшек, уток, собак, кошек или тому подобных, предпочтительно собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, лошадей или овец. Эктопаразитарные инфекции или инвазии, подходящие для лечения способом изобретения, включают инфекции или инвазии, связанные с блохами, клещами, вшами, клещиками или мухами, предпочтительно блохами или клещами. Фактически на практике композиция данного изобретения может быть введена в дозировках, составляющих миллиграммы (мг) активного ингредиента на кг массы тела животного-хозяина. Дозировки,подходящие для применения по способу изобретения, будут изменяться в зависимости от пути введения,видов и состояния здоровья животного-хозяина, целевого паразита, степени инфекции или инвазии, среды обитания, эффективности дополнительного паразитицидного соединения и тому подобного. В основном, доза по меньшей мере в 20 мг/кг амитраза является подходящей, и в случае, где дополнительное паразитицидное соединение представляет собой R-28153, по меньшей мере 1 мг/кг R-28153, предпочтительно 20-45 мг/кг амитраза и 20-45 мг/кг R-28153. В одном из вариантов осуществления изобретения может быть подходящей дозировка примерно в 0,1-100 мг/кг, предпочтительно примерно 1,0-50 мг/кг амитраза и примерно 0,1-100 мг/кг, предпочтительно примерно 1,0-50 мг/кг дополнительного паразитицидного соединения, такого как R-28153. Такие дозы могут быть особенно применимы для больших животных, таких как свиньи, крупный рогатый скот,лошади или овцы. Данное изобретение также относится к способу получения ветеринарной противопаразитарной композиции для местного применения, который включает смешивание N,N-диэтил-м-толуамида и гексалактона, необязательно с диметилсульфоксидом, эвкалиптолом и 1-метокси-2-пропилацетатом для образования смеси растворителей, не содержащих гидроксильную группу; и обработку указанной смеси растворителей амитразом и по меньшей мере одним дополнительным паразитицидным соединением для образования гомогенного раствора необязательно с пропусканием указанного раствора через твердый дегидратирующий агент. Паразитицидные соединения, подходящие для применения по способу изобретения, могут представлять собой ингибиторы синтеза хитина, включающие бензоилфенилмочевины, такие как дифлубензурон, флуфеноксурон, тефлубензурон, новалурон, флуазурон или тому подобное; имитаторы ювенильного гормона, такие как метопрен, гидропрен, пирипроксифен, феноксикарб или тому подобное; пиретроидные инсектициды, такие как перметрин, циперметрин, -циперметрин или тому подобное; фенилпиразольные инсектициды, такие как фипронил; инсектициды класса органических фосфатов, такие как хлорфенвинфос, диазинон, малатион, тербуфос или тому подобное; инсектициды класса оксимных карбаматов; авермектины, такие как абамектин, дорамектин, ивермектин, зеламектин или эприномектин; имидаклоприд; милбемицины, такие как моксидектин или милбемициноксим; семикарбазоны, такие как эндоксикарб или R-28153; и тому подобное, предпочтительно R-28153. Твердые дегидратирующие агенты, подходящие для применения по способу изобретения, включают любые общепринятые твердые реагенты, применимые для абсорбции и удаления следовых количеств воды из раствора, например силикагель, сульфат магния, сульфат натрия, древесный уголь, молекулярные сита или тому подобное, предпочтительно молекулярные сита, предпочтительнее 4 молекулярные сита. Для более четкого понимания изобретения ниже представлены следующие примеры. Данные при-3 010856 меры в основном являются иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения объема или основных принципов данного изобретения. Фактически, различные модификации изобретения в дополнение к модификациям, показанным и описанным в них, станут очевидными для специалистов в данной области из примеров, представленных здесь ниже, и вышеприведенного описания. Такие модификации также предназначены для охвата прилагаемой формулой изобретения. Пример 1. Приготовление композиций для уничтожения эктопаразитов. Способ приготовления. Следующие растворители вводят последовательно в сосуд, снабженный рубашкой, при 25 С с перемешиванием: N,N-диэтил-м-толуамид, диметилсульфоксид, эвкалиптол, 1-метокси-2-пропилацетат и гексалактон. Смесь растворителей медленно обрабатывают R-28153 и амитразом; перемешивание продолжают до завершения растворения. Полученный раствор пропускают через слой активированных 4 молекулярных сит. Пример 2. Приготовление композиций для уничтожения эктопаразитов. Используя, по существу, ту же самую методику примера 1, приведенного выше, приготавливают композиции, показанные ниже. Пример 3. Приготовление композиций для уничтожения эктопаразитов. Используя, по существу, ту же самую методику примера 1, приведенного выше, приготавливают композиции, показанные ниже. Пример 4. Оценка эффективности тестируемой композиции В. В данном тесте каждую из шестнадцати собак инфицируют 100 голодными взрослыми особями блох (Ctenocephalides felis) и 50-ю взрослыми особями коричневого собачьего клеща (Rhipicephalus sanguineus). Каждую собаку оценивают на удерживание блох и клещей путем осмотра и счесывания, проводимых через 24 ч после инвазии для блох и через 48 ч после инвазии для клещей. Собак распределяют в группы по числу блох и произвольно назначают в одну из двух групп для обработки. За два дня до обра-4 010856 ботки каждую собаку подвергают инвазии 50 взрослых особей коричневого собачьего клеща и 50 взрослых особей иксодового изменчивого собачьего клеща (Dermacentor variablis). За один день перед обработкой каждую собаку подвергают инвазии 100 блох. Тестируемую композицию В применяют в дозировке из 20 мг/кг амитраза и 20 мг/кг R-28153 в разовой капле на кожу между лопатками собак в одной группе. Другую группу не обрабатывают. Через один день после обработки подсчитывают живых блох и клещей на собаках для проверки эффективности (нокдауна). Через два дня после обработки собак обследуют и вычесывают для подсчета и удаления живых блох и клещей. Собак затем подвергают повторной инвазии блохами и обоими видами клещей и обследуют и оценивают по результатам вычесывания с недельными интервалами. Эффективность тестируемой композиции определяют относительно необработанных собак и регистрируют в виде процента среднего геометрического от числа насекомых для необработанных контрольных животных. Полученные данные показаны в таблице ниже, в которой DAT означает дни после обработки. Как можно видеть из данных, показанных выше, композиция изобретения является стабильной и эффективной в продолжение длительного периода времени. Пример 5. Оценка эффективности тестируемых композиций Е и F. В данном тесте свиней разделяют на контрольные группы и группы для обработки. Контрольные(необработанные) и обработанные группы содержат раздельно. Каждую группу для обработки обрабатывают подходящей тестируемой композицией в дозах 1,0, 15, 30 и 50 мг/кг, т.е. общий итог восьми обработанных групп составил 4 дозировки по каждому тестируемому соединению. По каждой группе для обработки тестируемое соединение выливают на спину свиньи. Подсчет мух производят по всем группам при времени 0,7 дня после обработки и еженедельно после этого. Эффективность тестируемой композиции определяют относительно необработанной свиньи и рассчитывают в виде процента среднего геометрического от числа мух для необработанных контрольных животных. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Противопаразитарная композиция, которая содержит амитраз и по меньшей мере одно дополнительное паразитицидное соединение в смеси не содержащих гидроксильных групп растворителей, состоящих из N,N-диэтил-м-толуамида и -гексалактона и необязательно одного или нескольких из диметилсульфоксида, эвкалиптола и 1-метокси-2-пропилацетата. 2. Композиция по п.1, где смесь растворителей содержит примерно 2-30% мас./об. N,N-диэтил-мтолуамида; 2-30% мас./об. диметилсульфоксида; 2-30% мас./об. эвкалиптола; 2-40% мас./об. гексалактона и 2-40% мас./об. 1-метокси-2-пропилацетата. 3. Композиция по п.1, где смесь растворителей содержит примерно 5-25% мас./об. N,N-диэтил-мтолуамида; 5-25% мас./об. диметилсульфоксида; 5-25% мас./об. эвкалиптола; 10-30% мас./об. гексалактона и 15-35% мас./об. 1-метокси-2-пропилацетата. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где дополнительное паразитицидное соединение представляет собой R-28153. 5. Композиция по любому из пп.1-3, где дополнительное паразитицидное соединение представляет собой бензоилфенилмочевину; имитатор ювенильного гормона; пиретроид; фосфорорганическое соединение; семикарбазон, фипронил; имидаклоприд; ивермектин или моксидектин. 6. Композиция по любому из пп.1-4, которая содержит примерно 10-30% мас./об. амитраза и примерно 10-30% мас./об. R-28153. 7. Композиция по любому из пп.1-4, содержащая примерно 3-9% мас./об. амитраза и примерно 3-5 010856 9% мас./об. R-28153. 8. Композиция по любому из пп.1-4, содержащая примерно 13-20% мас./об. амитраза и примерно 13-20% мас./об. R-28153. 9. Композиция по любому из пп.1-4, где эффективное количество представляет собой примерно 57% мас./об. амитраза и примерно 5-7% мас./об. R-28153. 10. Способ лечения и контроля эктопаразитарной инфекции или инвазии у теплокровного животного, который включает местное введение указанному животному композиции по любому из пп.1-9. 11. Способ по п.10, где указанная композиция вводится в виде капельного нанесения, обливания,окунания (погружения), средства для мытья, шампуня, пены, геля или лосьона. 12. Способ по п.10 или 11, где указанное животное выбрано из группы, состоящей из собак, кошек,свиней, крупного рогатого скота, лошадей и овец. 13. Способ по любому из пп.10-12, где указанная эктопаразитарная инфекция или инвазия вызвана блохами, клещами, вшами, клещиками или мухами. 14. Способ получения композиции по п.1, который включает смешивание N,N-диэтил-м-толуамида и -гексалактона, необязательно, с одним или несколькими из эвкалиптола, диметилсульфоксида и 1 метокси-2-пропилацетата для образования смеси растворителей и обработку указанной смеси растворителей амитразом и дополнительным паразитицидным соединением для образования гомогенного раствора с необязательным пропусканием указанного раствора через твердый дегидратирующий агент. 15. Способ по п.14, где дополнительное паразитицидное соединение представляет собой R-28153. 16. Способ по п.14 или 15, где твердый дегидратирующий агент представляет собой 4 молекулярные сита.