Шипучие слабительные средства

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новому слабительному средству, отпускаемому без рецепта, в качестве усовершенствованной терапии, заменяющей современные стимулирующие слабительные средства. Предпосылки изобретения В течение следующих 2-3 лет Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) (США), вероятно, приостановит отпуск без рецепта некоторых существующих стимулирующих слабительных средств. За последнее десятилетие (середина 1980-х годов) положительные результаты по канцерогенности и/или генотоксичности привели к запрету FDA дантрона (danthron), и в 1997 году фенолфталеин был исключен FDA из списка в качестве слабительного средства, отпускаемого без рецепта,из-за проблем безопасности. В частности, в июне 1998 года FDA продолжило оказывать влияние на категорию стимулирующих слабительных средств, отпускаемых без рецепта, переводя оставшиеся одобренные стимуляторы: сенну, каскару, алоэ, бисакодил, из Категории I (безопасные и эффективные) в Категорию III (требуются дополнительные данные) и требуя от производителей представления новых данных анализов канцерогенности и генотоксичности для этих слабительных активных агентов. Невыполнение этого требования и/или непредставление доказательств безопасности приведет к дальнейшему исключению слабительных активных агентов из ориентировочных заключительных монографий(tentative final monographs, TFM) (Fed. Reg. 63: 33592-33595, June 19, 1998). В действительности, в недавнем обзоре научной литературы vanGorkom et al. сделали вывод о том, что антраноидные слабительные средства, включающие активные компоненты в экстрактах сенны, и химические слабительные средства фенолфталеин, бисакодил потенциально могут играть роль в стимулировании и возникновении образования опухоли, а также могут быть связаны с повышенным риском рака толстой и прямой кишок (van Gorkom, B.A.P.; de Vries, E.G.E.;pp. 443-452, 1999). Следовательно, существует большой потенциал для дальнейших исключений. В результате существует значительный потенциал критического изменения этой части рынка слабительных средств, отпускаемых без рецепта, в течение следующих нескольких лет. Если повторятся события, последовавшие за запретом FDA фенолфталеина, подобное исключение из списка в других странах последует за любым действием FDA. 2 Хотя в настоящее время доступны объемные волокнистые продукты, такие как Metamucil и Citrucel, значительное число людей обнаружили, что эти продукты обладают неприемлемыми эстетическими характеристиками(например, вкус, вязкость, объем и так далее). Поэтому требуются новые способы лечения,альтернативные этим объемным волокнистым слабительным средствам, основанные на легкости в применении и эстетических характеристиках. Одну группу более новых альтернативных способов очищения кишечника перед колоноскопическим исследованием и хирургической операцией на желудочно-кишечном тракте(ЖКТ) представляют изосмотические кишечные слабительные растворы, отпускаемые по рецепту, такие как Golytely и Nulytely (BraintreeLabs, Braintree, MA, США). Подобные продукты, отпускаемые по рецепту, продаются в США как Colyte от Schwarz Pharma и в Европе - осмотическое слабительное средство Movicol(Norgine, Ltd., Middlesex, Великобритания). Недавно в США было введено новое слабительное средство, содержащее только полиэтиленгликоль 3350 NF (Национальный фармацевтический формуляр) (Miralax, Braintree Labs, Braintree, MA, США), где его можно приобрести только по рецепту. Все эти продукты содержат в качестве активного ингредиента полиэтиленгликоль (ПЭГ). В большинстве продуктов ПЭГ смешан с различными солями для обеспечения слабительного действия с осмотическим балансом. Это требуется, когда эти продукты используют в больших объемах (2-4 л), требуемых для очищения кишечника при помощи слабительных средств и очистки. В большом объеме эти агенты, содержащие ПЭГ, обеспечивают прекрасное очищение кишечника перед хирургической операцией на ЖКТ или колоноскопической процедурой. Они не стимулируют секрецию воды и электролита в ЖКТ и не приводят к значительному поглощению воды и электролитов продуктами; по существу, объем проглоченной жидкости просто проходит через ЖКТ. Для этого указанного использования в качестве кишечного слабительного средства пациентов просят выпить от 2 до 4 л в течение нескольких часов. В патенте США 5710183, Halow, G., раскрыта композиция ПЭГ с волокнистым увеличивающим объем агентом для клинического лечения запора и/или диареи. В патенте США 5124144, Castagnola et al.,раскрыто, что представляет собой ПЭГ/электролит продукт для использования в качестве очистительного слабительного средства. В WO 87/00754, Fordtran, J., раскрыты слабительное средство с низким содержанием натрия и раствор для промывания, содержащие ПЭГ с различными добавленными электролита 3 ми, такими как натрий, калий, хлорид и бикарбонат. В DE 3807712, Deyhle et al., раскрыт слабительный препарат, также содержащий электролиты, ПЭГ, гидрокарбонат щелочного металла и лимонную кислоту. В RU 2111741, Чумак и другие, раскрыто применение уменьшенного объема для промывания, 2 л, ПЭГ с раствором электролитов. Электролитная смесь содержит бикарбонат натрия и лимонную кислоту, которые могут присутствовать в количестве, достаточном для обеспечения шипучести.WO 98/43654, Jacob et al., относится к неводному кишечному слабительному средству,содержащему соли магния и, возможно, полиэтилегликоль. В JP 4198126, OTSUKA PHARM CO LTD,раскрыт жидкий препарат на основе ПЭГ и электролитов вместе с -аминокислотой для промывания кишечника. -Аминокислоты используют в качестве антиоксидантов для стабилизации ПЭГ и предупреждения образования формальдегида. Это было характерной проблемой слабительных средств на основе ПЭГ в начале их существования. Применение высокоочищенных ПЭГ в настоящее время преодолевает эти проблемы. Уровни продукта в пределах 0,01% (0,1 г/л) также являются очень низкими для обеспечения какой бы то ни было ощутимой шипучести. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350 и фармацевтически приемлемую шипучую парную систему. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ введения млекопитающему эффективного количества вышеуказанного фармацевтического препарата для лечения запора или для лечения копростаза у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Подробное описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к шипучему препарату осмотического кишечного слабительного раствора, такому как продукт на основе полиэтиленгликоля. Эти препараты предусматривают приемлемый уровень слабительной эффективности с превосходными преимуществами в отношении безопасности по сравнению с существующими стимуляторами, которые находятся на рассмотрении FDA в отношении безопасности. Далее, эти препараты являются безопасными и подходящими для использования при запорах у детей. Шипучий/ПЭГ осмотический препарат предлагает альтернативу, предусматривающую новый и безопасный продукт в качестве замены современных технологий. Оказалось, что осмотические препараты на основе ПЭГ являются безопасными, и их очень рекомендуют врачи. 4 Однако шипучий препарат на основе ПЭГ для использования в качестве слабительного средства, отпускаемого без рецепта, требует потребления гораздо меньшего объема, такого как от одной до двух доз по 4-8 унций (118,28236,56 мл), в течение периода времени, составляющего 24 ч. Некоторые опубликованные исследования показали полезность технологии на основе ПЭГ для использования в качестве слабительного средства с дозировкой в небольшом объеме (Е. Corazziari, D. Badiali, F.L. Habib, G.glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation. Gut, Vol. 44: 226230, 1999). Поэтому один аспект настоящего изобретения представляет собой применение осмотически действующей композиции, содержащей системы на основе полиэтиленгликоля (предпочтительно ПЭГ 3350 NF или ПЭГ 4000 NF) в комбинации с шипучей парной системой, которую разбавляют подходящим объемом жидкости, такой как вода или сок. Шипучая пара включает в себя основный ингредиент и кислотный ингредиент, причем основный ингредиент высвобождает диоксид углерода при приведении его и кислотного ингредиента в контакт с добавленной водой. Количество шипучей пары выбирают на уровне, достаточном для индуцирования "шипучей реакции" без индуцирования ею дискомфорта во рту у пациентов. Шипучая пара обычно включает в себя лимонную кислоту или гидроцитрат натрия и бикарбонат натрия, однако, могут быть использованы другие физиологически приемлемые смеси кислота/карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, например винная, адипиновая, фумаровая или яблочная кислоты и(би)карбонаты натрия, калия или кальция или карбонат натрийглицина. Вообще, было обнаружено, что предпочтительные вкусовые характеристики проявляются,когда относительные соотношения компонентов 5 шипучей пары на основе химических молекулярных эквивалентов находятся в пределах от 3:1 до 3:4, более предпочтительно примерно от 1,4 до 1,9:1, выраженные как отношение молекулярных эквивалентов основного компонента к кислотному компоненту, где основный и кислотный компоненты представляют собой бикарбонат натрия (NаНСО 3) и лимонную кислоту соответственно. Однако возможно использовать намного меньшее количество бикарбоната и кислоты, чем количество известных шипучих систем. Примеры, приведенные в данной заявке,демонстрируют пригодность высоких и низких уровней шипучих парных реагентов. В показателях предпочтительной комбинации бикарбоната натрия и лимонной кислоты эти величины находятся по массе в пределах от 3:1 до 0,60,8:1, предпочтительно примерно 1:1, выраженных как отношение основного компонента к кислотному. Однако в некоторых препаратах выбор корригентов может приводить к оптимизации вкусовых характеристик, когда присутствует избыток кислотного компонента, например по химическим молекулярным эквивалентам от примерно 11:3 до 4:3, выраженный как отношение кислотного компонента к основному. Для комбинации лимонной кислоты и бикарбоната натрия это может составлять от 5:1 до 1:1 по массе. Масса кислотного компонента в препарате может находиться в пределах от 7 до 31%,предпочтительно от 9 до 18%, по массе. Масса основного компонента в препарате может находиться в пределах от 7 до 32%,предпочтительно от 9 до 18%, по массе. Предпочтительные комбинации включают в себя бикарбонат натрия с лимонной кислотой(или гидроцитратом натрия) или яблочной кислотой с массовым отношении от 2:1 до 1:1. В других предпочтительных комбинациях часть или весь бикарбонат натрия может быть заменен бикарбонатом калия в качестве основного компонента шипучей пары. Для поддержания молекулярной эквивалентности замена бикарбонатом калия бикарбоната натрия присутствует в отношении примерно 1,2:1. Бикарбонат калия можно использовать с любым из вышеуказанных кислотных компонентов. Предпочтительный уровень парных агентов, предпочтительно бикарбоната и цитрата для шипучей смеси, составляет примерно 2,3 гNаНСО 3 (бикарбонат натрия) и 2,2 г лимонной кислоты. Эта доза обеспечивает очень значительную КНС (кислотонейтрализующая способность), приблизительно 20 мЭк. Однако уровни могут быть снижены в 4-5 раз и все еще обеспечивать некоторую степень шипучести (например, 0,5 г NаНСО 3 и 0,4 г лимонной кислоты). Понятно, что в препарат могут быть добавлены дополнительные эксципиенты, такие как корригенты, красители, подсластители, ан 003064 6 тиоксиданты и другие хорошо известные агенты, с учетом стабильности и упаковки. Предпочтительным ПЭГ для применения по изобретению является ПЭГ 3350, неабсорбируемый и инертный полимер с молекулярной массой примерно 3000. Обычно количество ПЭГ 3350 для разведения в 125-240 мл жидкости будет составлять от примерно 5 до примерно 30 г, предпочтительно от примерно 10 до примерно 20 г, более предпочтительно от 13 до 17 г. Лечение можно осуществлять один или более чем 1 раз в день, до 4 раз в день, но предпочтительно 1 раз в день. По сравнению с объемно-волокнистыми продуктами, конечные шипучие препараты на основе ПЭГ при приготовлении в жидкой дозировке являются невязкими и удобно доставляемыми покупателю в виде либо рассыпного порошка, либо предпочтительно в виде саше с однократной дозой для растворения в подходящей жидкости, такой как вода или сок. Продукт растворяется быстро (в течение нескольких секунд) и полностью и не густеет при стоянии. В зависимости от потребленной дозы (например, одна или две дозы по 4-8 унций (118237 мл, характерные признаки действия будут совместимы с признаками, которые в настоящее время являются желаемыми при приеме стимулирующих слабительных средств (быстрое действие, опорожнение), но без негативных побочных эффектов спазмирования или газа и без системного воздействия потенциально вредных агентов. Требуемая дозировка для применения в качестве слабительного может быть эквивалентна "минимальной эффективной дозе", то есть такой, которая требуется для 2-3-дневного лечения для достижения значительного эффекта, имеющей начало действия и действие, подобное слабительным на основе объемноволокнистых продуктов. Либо дозировка может быть увеличена, чтобы быть эквивалентной по действию современным стимулирующим продуктам, имеющим более раннее начало действия(от нескольких часов до продолжительности ночи). Настоящее изобретение полезно в качестве основного лечения как периодических, так и хронических запоров, и для лечения копростаза(в более высокой дозе). Другим аспектом настоящего изобретения является лечение симптомов верхней части желудочно-кишечного тракта в связи с такими запорами, такими как изжога или вздутие живота. Соответственно композиция, описанная в материалах заявки,может также применяться при других нарушениях, связанных с запором, таких как синдром раздраженного кишечника, дивертикуляционное заболевание и геморрой. Способы приготовления Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его объем. Если 7 не указано иначе, все части и процентное содержание указаны по массе. Пример 1. Предпочтительный пример представляет саше для разведения в 240 мл воды для применения в качестве слабительного средства. ПЭГ система: 17,0 г полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350 NF Шипучие парные реагенты: 1,50 г NаНСО 3 1,00 г лимонной кислоты Раствор ПЭГ объединяют с шипучей парной системой и упаковывают в форме саше, которое нужно добавить в стакан воды на 8 унций(240 мл). Пример 2. Другие предпочтительные примеры представляют саше для разведения в 240 мл воды для применения в качестве слабительного средства. ПЭГ система: 17,0 г полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350 NF Шипучие парные реагенты: 2,32 г NаНСО 3 2,18 г лимонной кислоты Раствор ПЭГ соединяют с шипучей парной системой и упаковывают в форме саше, которое нужно добавить к 8 унциям (240 мл) воды. Пример 3. Другие предпочтительные примеры представляют саше для разведения в 125-180 мл воды для применения в качестве слабительного средства. ПЭГ система: 13,12 г ПЭГ 3350 0,78 г корригентов Шипучие парные реагенты: 2,32 г NaHCO3 2,18 г лимонной кислоты Раствор ПЭГ объединяют с шипучей парной системой и упаковывают в форме саше, которое нужно добавить в стакан воды на 4-6 унций (120-180 мл). Пример 4. Другие предпочтительные примеры представляют саше для разведения в 125-180 мл воды для применения в качестве слабительного средства. ПЭГ система: 13,12 г ПЭГ 3350 0,78 г корригентов Шипучие парные реагенты: 1,50 г NаНСО 3 1,00 г лимонной кислоты Раствор ПЭГ объединяют с шипучей парной системой и упаковывают в форме саше, которое нужно добавить в стакан воды на 4-6 унций (120-180 мл). Пример 5. Представлено саше для разведения в 125200 мл воды для применения в качестве слабительного средства. 8 ПЭГ система: 8,5 г ПЭГ 3350 0,06 г корригирующей смеси (для ароматизированного продукта) Шипучие парные реагенты: 2,32 г NаНСО 3 2,18 г лимонной кислоты Раствор ПЭГ объединяют с шипучей парной системой и упаковывают в форме саше, которое нужно добавить в стакан воды на 4-6 унций (120-180 мл). Пример 6. Представлено саше для разведения в 125200 мл воды для применения в качестве слабительного средства. ПЭГ система: 8,5 г ПЭГ 3350 0,06 г корригирующей смеси (для ароматизированного продукта) Шипучие парные реагенты: 1,50 г NаНСО 3 1,00 г лимонной кислоты Раствор ПЭГ объединяют с шипучей парной системой и упаковывают в форме саше, которое нужно добавить в стакан воды на 4-6 унций (120-180 мл). Пример 7. Представлено саше для разведения в 125200 мл воды для применения в качестве слабительного средства. ПЭГ система: 13,125 г ПЭГ 3350 Шипучие парные реагенты: 2,32 г NаНСО 3 2,18 г лимонной кислоты Раствор ПЭГ объединяют с шипучей парной системой и упаковывают в форме саше, которое нужно добавить в стакан воды на 4-6 унций (120-180 мл). Пример 8. Представлено саше для разведения в 125200 мл воды для применения в качестве слабительного средства. ПЭГ система: 13,125 г ПЭГ 3350 Шипучие парные реагенты: 1,50 г NаНСО 3 1,00 г лимонной кислоты Раствор ПЭГ объединяют с шипучей парной системой и упаковывают в форме саше, которое нужно добавить в стакан воды на 4-6 унций (120-180 мл). Все публикации, включая, но не ограничиваясь патентами и заявками на патент, упомянутые в данном описании изобретения, включены сюда посредством ссылки, как если бы про каждую отдельную публикацию отдельно и конкретно было указано, что она включена сюда полностью посредством ссылки. Вышеуказанное описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные воплощения. Модификации и усовер 9 шенствованные варианты воплощений, конкретно раскрытые в материалах заявки, входят в объем формулы изобретения. Полагают, что специалист в данной области техники, используя предшествующее описание, сможет использовать данное изобретение в самой полной мере без дополнительного уточнения. Следовательно,примеры, приведенные здесь, должны быть интерпретированы лишь как иллюстрация, но не ограничение объема данного изобретения каким-либо образом. Воплощения данного изобретения, в которых заявлено особое право или привилегия, описаны следующим образом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический препарат, включающий в себя осмотическое количество полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350 или ПЭГ 4000 и фармацевтически приемлемую шипучую парную систему. 2. Препарат по п.1, в котором шипучая пара составляет от примерно 10 до примерно 30% общей массы препарата. 3. Препарат по п.1, в котором шипучая пара включает в себя кислотный компонент, выбранный из лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, фумаровой кислоты, 10 яблочной кислоты, или их кислых солей, или их смесей. 4. Препарат по п.1, в котором шипучая пара включает в себя основный компонент, выбранный из (би)карбонатов натрия, калия или кальция или карбоната натрийглицина. 5. Препарат по любому из пп.1-4, дополнительно включающий в себя один или более чем один корригент, краситель или подсластитель. 6. Препарат по п.1, в котором ПЭГ присутствует в количестве от 7,5 до 30 г на стандартную дозу. 7. Препарат по п.1, в котором ПЭГ присутствует в количестве от 10 до 20 г на стандартную дозу. 8. Способ лечения запора у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество препарата по любому из пп.1-7. 9. Способ лечения копростаза у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество препарата по любому из пп.1-7. 10. Препарат по любому из пп.1-6, который представлен в форме саше с однократной дозой.