Фармацевтическая композиция для ингаляции

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ Изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляции и может быть отнесено также к порошковым фармацевтическим композициям для ингаляции с использованием тонкодисперсных биологически активных веществ на инертных носителях без связующего материала. Предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество - глутарилгистамин в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:(56) RU-C2-2221552 В.Л. КОВАЛЕВА и др. Исследование эффективности потенциального лекарственного средства - ингамина на модели неинфекционного воспаления легких. Фармакология дыхательной системы. Экспериментальная и клиническая фармакология. Москва, 2004, Фолиум. т. 67, no. 4,с. 30-34(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НЕБОЛЬСИН ВЛАДИМИР ЕВГЕНЬЕВИЧ (RU) 016363 Область техники Изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляции и может быть отнесено также к порошковым фармацевтическим композициям для ингаляции с использованием тонкодисперсных биологически активных веществ на инертных носителях без связующего материала. Уровень техники Биологически активные вещества, применяемые для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких, например, как бронхиальная астма, хронический бронхит и аналогичных им,должны глубоко проникать в легкие пациента. Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо, чтобы частицы биологически активных веществ имели респирабельные размеры, другими словами, их аэродинамические диаметры не должны превышать 5-7 мкм [1]. Порошки, состоящие из частиц столь малых размеров, обладают большой поверхностной энергией. Это проявляется в их высокой адгезии к поверхностям и образовании крупных агломератов частиц в результате когезионных взаимодействий, что ухудшает текучесть порошка и делает невозможным его точное дозирование. Поэтому на практике, как правило, используются порошковые фармацевтические композиции, состоящие из тонкодисперсных частиц биологически активных веществ респирабельных размеров и грубодисперсных частиц биологически инертных носителей, или наполнителей, как правило, крупнее 30 мкм, таких, например, как лактоза, глюкоза, маннит, ксилит, крахмал, бензоат натрия. Порошковые фармацевтические композиции вводят в легкие пациентов при помощи порошковых ингаляторов. Наиболее многочисленный и современный тип таких устройств представляет дозирующие порошковые ингаляторы, например TURBUHALER фирмы ASTRA, NOVOLIZER фирмы VIATRIS, EASYHALER фирмы ORION, CLICKHALER фирмы INNOVATA BIOMED. Конструкции таких порошковых ингаляторов включают многодозный контейнер с порошковой фармацевтической композицией, из которого, при помощи встроенного дозирующего механизма, единичная доза порошка, отмеряемая по объемному принципу в калиброванных дозирующих отверстиях, перемещается в воздушный канал. Затем отмеренная доза порошка захватывается инспираторным потоком воздуха, создаваемым при ингаляции,диспергируется и поступает в легкие пациента. Однако при диспергировании не происходит полного разрушения агломератов частиц фармацевтической композиции и в легкие попадает не более 20-30% от содержащегося в единичной дозе количества биологически активного вещества, а его большая часть, достигающая 80%, осаждается в ротоглотке. Для оценки количества биологически активного вещества, попадающего в легкие in vitro, используется величина респирабельной фракции - ВРФ, т.е. массовая доля частиц биологически активного вещества, в создаваемом при ингаляции аэрозоле, с аэродинамическими диаметрами менее 5-7 мкм. На практике ВРФ определяется при помощи каскадных импакторов или жидкостных импинджеров,позволяющих выделять из пропускаемого через них аэрозоля различные фракции частиц по размерам на отдельных подложках или в раздельных объемах сорбирующей жидкости [2]. Очевидно, что помимо диспергирующей способности ингалятора, размеров частиц ингредиентов порошковой фармацевтической композиции, ВРФ зависит от физико-химических свойств, таких, например, как адгезия и когезия биологически активного вещества и его содержания в композиции. Известно, что при снижении массового содержания биологически активного вещества в порошковой фармацевтической композиции с 33 до 14% ВРФ падает с 39 до 21%, т.е. почти вдвое [3]. Известным биологически активным веществом, относящимся к группе производных пептидов и обладающим выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием, является глутарилгистамин [4], [9]. Минимальное значение ВРФ, обеспечивающее терапевтически эффективную доставку ингаляционно вводимых биологически активных веществ, должно быть не менее 10% [1]. Относительно предельно допустимой величины относительной погрешности дозирования - ОПД,рекомендации национальных фармакопей различаются, но в целом она не должна превышать 25%. Известен "Сухой порошок для ингаляции" [5], содержащий фармацевтически инертный носитель в виде частиц неингалируемого размера и тонко измельченное фармацевтически активное вещество в виде частиц ингалируемого размера. Известен "Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы" [6], содержащий действующее вещество и наполнитель, отличающийся тем, что содержит действующее вещество сальбутамола гемисукцинат или будесонид, а в качестве наполнителя бензоат натрия, или янтарную кислоту, и/или бензойную кислоту. Известен "Лекарственный порошкообразный препарат для ингаляций" [7], включающий активный ингредиент и наполнитель, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используется будесонид или сальбутамол, в котором частицы размером от 2 до 15 мкм составляют не менее 90% от массы ингредиента, а в качестве наполнителя используется бензоат натрия или лактоза, в котором частицы размером от 50 до 400 мкм составляют не менее 90% от массы наполнителя, при этом количество ингредиента составляет от 0,5 до 10% от общей массы препарата. Известна также "Фармацевтическая композиция для ингаляции" [8], содержащая смесь биологиче-1 016363 ски активного вещества или смеси биологически активных веществ со средним размером частиц менее 10 мкм с физиологически совместимым носителем или смесью носителей со средним размером частиц 200-1000 мкм, отличающаяся тем, что биологически активное вещество или смесь биологически активных веществ имеют средний размер частиц более 0,01 мкм, а указанный носитель или смесь носителей имеет коэффициент шероховатости более 1,75, а также фармацевтическая композиция для ингаляции,содержащая смесь биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ со средним размером частиц 1-5 мкм с физиологически совместимым носителем или смесью носителей со средним размером частиц 300-600 мкм, отличающаяся тем, что указанный носитель или смесь носителей имеет коэффициент шероховатости более 1,75. Указанные композиции, в частности, состоят из биологически активного вещества или из смеси биологически активных веществ и носителя. Эта фармацевтическая композиция для ингаляции является ближайшим аналогом для предлагаемого изобретения. Все перечисленные выше аналоги [3], [5], [6], [7], [8] включают разные биологически активные вещества и носители или наполнители с различными размерами частиц, однако проблема подбора состава ингредиентов, а также оптимизация размера частиц биологически активных веществ и носителей для порошковых фармацевтических ингаляционных композиций остается актуальной. Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое изобретение, является создание такой фармацевтической композиции для ингаляции, в которой массовое содержание тонкодисперсных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными, частицами инертного носителя, обеспечивали бы максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции, с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество должно содержать такой компонент, который обладал бы выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием. Раскрытие изобретения Технический результат достигается тем, что предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что биологически активное вещество включает глутарилгистамин при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет от 1-50%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров: 100% частиц по массе менее 10 мкм, 97% - менее 5 мкм, массовый медианный аэродинамический диаметр частиц составляет 2,0-2,5 мкм, затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя, например лактозой, глюкозой,маннитом, ксилитом, крахмалом, бензоатом натрия, с частицами нереспирабельных размеров: 100% частиц по массе менее 300 мкм, 90% - менее 200 мкм и не более 10% - менее 90 мкм, массовый медианный диаметр частиц составляет около 150 мкм, полученную фармацевтическую композицию для ингаляции, с различными значениями массового содержания глутарилгистамина 1; 5; 10; 20; 30 и 50%, помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Глутарилгистамин представляет по химической структуре Пример 1. В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 1%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров,затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - ксилитом, массовое содержание составляет 99%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Пример 2. В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 5%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров,затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - глюкозой, с массовым содержанием 95%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Пример 3. В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 10%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров,-2 016363 затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - маннитом, с массовым содержанием 90%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Пример 4. В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 50%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров,затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - бензоатом натрия, с массовым содержанием 50%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Пример 5. В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 6%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров,затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 94%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Пример 6. В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 12%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров,затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 88%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Пример 7. В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 19%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров,затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 81%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. Пример 8. В предлагаемой фармацевтической композиции для ингаляции массовое содержание глутарилгистамина составляет 32%, при этом глутарилгистамин измельчают до частиц респирабельных размеров,затем микронизированный порошок глутарилгистамина смешивают с грубодисперсным порошком биологически инертного носителя - лактозой, с массовым содержанием 68%, с частицами нереспирабельных размеров. Полученную фармацевтическую композицию для ингаляции помещают в контейнер дозирующего порошкового ингалятора. При помощи пятикаскадного жидкостного импинджера, рекомендуемого фармакопей Европы, соединенного с дозирующим порошковым ингалятором, при объемной скорости воздуха 60 л/мин определяют ВРФ глутарилгистамина и относительную погрешность дозирования - ОПД, как среднее квадратичное отклонение от величины средней дозы. Количество глутарилгистамина, осажденного в различных каскадах жидкостного импинджера, определяют при помощи высокоэффективного жидкостного хроматографа с УФ-дектором. ВРФ, как массовую долю частиц глутарилгистамина с аэродинамическими диаметрами менее 5 мкм, определяют по кривым кумулятивного распределения массы частицпо размерам, получаемым при помощи каскадного жидкостного импинджера. Основные результаты исследований полученной фармацевтической композиции для ингаляции представлены на фиг. 1 и 2. На фиг. 1 представлены зависимости ВРФ и ОПД от массового содержания глутарилгистамина МСВ, значения которых отражены в табл. 1, представленной на фиг. 2. Анализируя данные, наглядно представленные на фиг. 1 и 2, можно заключить, что с увеличением МСВ от 1 до 50% ВРФ монотонно возрастает от 11 до 42%, при этом наиболее значительное увеличение ВРФ - от 11 до 37% - наблюдается при возрастании МСВ от 1 до 15%. Дальнейшее увеличение МСВ не приводит к существенному возрастанию ВРФ, она возрастает в пределах 5%. Это объясняется формированием плотно заполненного монослоя частиц глутарилгистамина на поверхности грубодисперсных частиц носителя. При последующем увеличении МСВ прочность образуемых агломератов понижается, так как определяющими становятся более слабые когезионные взаимодействия. С другой стороны, увеличение МСВ ведет к снижению текучести порошковой фармацевтической композиции. Происходит неполное и нестабильное заполнение дозирующих отверстий порошкового ингалятора, в результате чего ОПД значительно возрастает от 5 до 25%.-3 016363 Предложенная фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая биологически активное вещество глутарилгистамин, при его массовом содержании от 1 до 50%, позволяет вводить в легкие пациента терапевтически эффективные количества глутарилгистамина с ВРФ от 11 до 42%, с приемлемой точностью, ОПД не более 25% при использовании дозирующих порошковых ингаляторов. Предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, в которой массовое содержание тонкодисперсных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя обеспечивают максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции, с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество содержит такой компонент, который обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием - глутарилгистамин. Предложенная фармацевтическая композиция для ингаляции обладает выраженной фармакологической активностью. Таким образом, достигнут желаемый технический результат. Промышленная применимость Изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляции, а именно к порошковым фармацевтическим композициям для ингаляции с использованием тонкодисперсных биологически активных веществ на инертных носителях без связующего материала. Предложена фармацевтическая композиции для ингаляции, в которой массовое содержание тонкодисперсных частиц биологически активного вещества респирабельных размеров в сочетании с грубодисперсными, нереспирабельными частицами инертного носителя обеспечивают максимальное значение величины респирабельной фракции при ингаляции, с учетом погрешности дозирования, при этом биологически активное вещество содержит такой компонент, который обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиастматическим и противовирусным действием - глутарилгистамин. Различные виды предложенной порошковой фармацевтической композиции вводят в легкие пациентов при помощи порошковых ингаляторов. Все компоненты, входящие в состав различных видов фармацевтической композиции для ингаляции, доступны промышленному производству. Источники информации 1. Злобин В.Н. и др. "Критерии эффективности и основные характеристики порошковых ингаляторов". Вестник РАМН, 2004 г., т. 1, с. 35-38. 2. Swift D.L. "Apparatus and method of measuring regional distribution of therapeutic aerosols and comparing delivery sistems." J. Aerosol. Sci. 1992; 23 (Suppl. 1): S495-S498. 3. Vanderbist F. at al. "Optimization of dry powder inhaler formulation of nacystelin, a new mucoactiveagent" J. Pharm. Pharmacol. 1999; 51: 1229-1234. 4. Патент РФ 2141483, публ. 20.11.1999. 5. Патент РФ 2221552, публ. 20.01.2004. 6. Патент РФ 2242972, публ. 27.12.2004. 7. Заявка РФ 94044114, публ. 27.12.1996. 8. Патент РФ 2140260, публ. 27.10.1999. 9. В.Л. Ковалева, В.Е. Небольсин, О.В. Макарова, Е.М. Носейкина, Л.П. Михайлов. "Экспериментальная и клиническая фармакология", том 67,4, с. 30-34, 2004 г. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Фармацевтическая композиция для ингаляции, включающая тонкодисперсное биологически активное вещество в виде частиц респирабельных размеров и грубодисперсный биологически инертный носитель в виде частиц нереспирабельных размеров, отличающаяся тем, что биологически активным веществом является глутарилгистамин при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: