Окрашенный шовный материал

ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Изобретение относится к шовному материалу, который содержит нити из полиэтилена сверхвысокого молекулярного веса (UHMWPE), характеризующемуся тем, что содержит жгут из комплексной нити, который получен способом, включающим стадии a) получения смеси,содержащей UHMWPE, растворитель для формования и пигмент и b) формования жгута из комплексной нити из смеси способом формования геля. Симмелинк Йосеф Арнольд Паул Мария, Ваз Клаудиа Мария (NL) Воль О.И. (RU) Примечание: библиография отражает состояние при переиздании(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. (NL) 015582 Изобретение относится к окрашенному шовному материалу. Окраска шовного материала используется, например, для придания большей контрастности с кровью или тканью в операционном поле. В сложных хирургических операциях, например в артроскопической хирургии, когда используются различные концы шовного материала на небольшой площади, применяется шовный материал различного цвета, чтобы помочь хирургам различать концы шовного материала. С этой же целью также возможно объединить нити различных цветов в шовном материале определнным образом, чтобы помочь хирургам следить за положением шовного материала в ходе хирургической операции, особенно при артроскопических операциях. Наряду с окраской прочность шовного материала также имеет важное значение при выборе нитей для производства шовного материала. Очень прочные нити, доступные в настоящее время, для производства шовного материала, представляют собой нити из полиэтилена сверхвысокого молекулярного веса(UHMWPE), полученные способом формования геля. Проблема с такими нитями состоит в том, что их трудно окрасить. Из-за неполярной природыUHMWPE у красящего вещества типа красителя или окрашенного материала покрытия низкая адгезия по отношению к поверхности нити. Если адгезия недостаточна, нити могут утратить часть или вс красящее вещество при обработке в ходе производства шовного материала или могут утратить часть красящего вещества в теле человека или животного, что является нежелательным из-за отрицательного влияния на здоровье. Были предприняты попытки увеличения адгезии красящего вещества к нитям предварительной обработкой нитей, например плазменной обработкой. Однако, в общем, такая предварительная обработка неблагоприятно влияет на механические свойства нитей, как, например, предел прочности на разрыв и часто не улучшает адгезию в такой степени, чтобы сделать нити подходящими для использования в шовном материале. В другом подходе нити из UHMWPE были окрашены с использованием сверхкритического диоксида углерода в качестве растворителя красителя, как описано в EP-A-0873445. В этом случае краситель вводится в материал нити, так что проблема адгезии больше не играет роли. Однако такие красители склонны к выщелачиванию, что неблагоприятно для применения нитей в шовных материалах. ВUS 5613987 также было предложено использовать краситель для окрашивания нити из UHMWPE. Здесь возникают те же проблемы. Полиолефиновые нити, из которых полипропиленовые нити являются лучшими, часто окрашивают включением пигмента в полимерную композицию нитей при экструзии нитей. В Prog. Polym. Scie. 27(2002), 853-913 описан способ окрашивания полипропиленовых нитей. На первой стадии пигменты однородно диспергируются в так называемом полимере носителе для получения концентрированной предварительной смеси. Для достижения достаточного диспергирования пигмента должна быть повышена смачиваемость частиц пигмента использованием полимера носителя с низкой вязкостью и диспергирующего агента. Полимер носитель с низкой вязкостью отрицательно влияет на механические свойства нитей из UHMWPE. Кроме того, такие нити имеют очень маленький диаметр по сравнению с диаметром полипропиленовых нитей, так что недиспергированные или повторно агломерированные частицы пигмента отрицательно влияют на предел прочности на разрыв нитей. В связи с этим предложение вUS 5613987 использовать пигменты в нитях из UHMWPE является неприемлемым. Кроме того, недостатком использования диспергирующих агентов в нитях, которые используются в шовном материале,является отрицательное влияние диспергирующих агентов на биологическую совместимость нитей. Еще одно решение проблемы окрашивания нитей из UHMWPE, состоящее в объединении в шовном материале нитей из различных полимеров, предпочтительно нейлона, предложено в US 7029490. Однако такие шовные материалы имеют сложную структуру, и нейлоновые нити вносят более низкий вклад в прочность шовного материала по сравнению с нитями из UHMWPE. Целью изобретения является создание окрашенного шовного материала, лишнного недостатков,описанных выше. Неожиданно оказалось, что такой шовный материал получается, если он включает жгут из комплексной нити, который изготовлен способом, включающим стадии: 1) получение смеси, содержащей UHMWPE, растворитель для формования и пигмент; 2) формование жгута из комплексной нити из смеси способом формования геля. Изготовление нитей из полиэтилена сверхвысокого молекулярного веса (UHMWPE),полученных способом формования геля, описано, например, в EP 0205960 A, EP 0213208 A1,US 4413110, GB 2042414 A, EP 0200547 B1, EP 0472114 B1, WO 01/73173 A1; Advanced Fiber SpinningTechnology, Ed. T. Nakajima, Woodhead Publ. Ltd. (1994), ISBN 1-855-73182-7 и цитированных ссылках. Понятно, что способ формования геля включает, по меньшей мере, следующие стадии: формование нитей из раствора полиэтилена сверхвысокого молекулярного веса в растворителе для формования; охлаждение полученной нити для формования гелевой нить; удаление, по меньшей мере частичное, растворителя для формования из гелевой нити и вытягивание нити по меньшей мере на одной стадии до, во время или после удаления растворителя для формования.-1 015582 Подходящие растворители для формования включают, например, парафины, минеральное масло,керосин или декалин. Растворитель для формования может быть удален испарением, экстракцией или комбинацией испарения и экстракции. Такие нити коммерчески доступны под марками Spectra илиDyneema . Хорошие результаты получаются, если характеристическая вязкость (IV, определенная в соответствии с методом PTC-179 (Hercules Inc. Rev. Apr. 29, 1982) UHMWPE составляет более 5 дл/г при 135C в декалине, при времени растворения 16 ч, с содержанием в растворе антиоксиданта DBPC в количестве 2 г/л и вязкости при различных концентрациях, экстраполируемой на нулевую концентрацию. Особенно подходящим является UHMWPE с IV около 8-40 дл/г, более предпочтительно 10-30, ещ более предпочтительно 12-28, наиболее предпочтительно 15-25 дл/г. Эти диапазоны представляют оптимум в перерабатываемости полимера и свойствах нити. Характеристическая вязкость является мерой молярной массы(также называемой молекулярным весом), которую легче определить, чем фактические значения молярной массы, такие как MC и MW. Есть несколько эмпирических соотношений между IV и MW, но такие соотношения сильно зависят от распределения молярной массы. На основе уравненияMW=5,37104 [IV]1,37 (см. EP 0504954 A1) IV в 8 дл/г была бы эквивалентна MW около 930 кг/моль. Предпочтительно UHMWPE является линейным полиэтиленом менее чем с одним разветвлением на 100 углеродных атомов, и предпочтительно менее чем с одной боковой цепью на 300 углеродных атомов, боковые цепи обычно содержат по меньшей мере 10 углеродных атомов. Линейный полиэтилен может дополнительно содержать до 5 мол.% одного или более мономеров, таких как алкены, подобные пропилену, бутену, пентену, 4-метилпентену или октену. В предпочтительном осуществлении UHMWPE содержит небольшое количество относительно небольших групп в качестве боковых цепей, предпочтительно C1-C4-алкильные группы. Установлено, что нити из UHMWPE с некоторым количеством таких групп демонстрируют меньшую склонность к медленному изменению свойств. Однако слишком большие боковые цепи или слишком большое число боковых цепей отрицательно влияют на обработку и особенно на растяжение нитей. По этой причинеUHMWPE предпочтительно содержит метильные или этильные боковые цепи, более предпочтительно метильные боковые цепи. UHMWPE предпочтительно содержит по меньшей мере 0,2, более предпочтительно по меньшей мере 0,3, ещ более предпочтительно по меньшей мере 0,4, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,5 метильных или этильных боковых цепей. Количество боковых цепей предпочтительно не более 20, более предпочтительно не более 10 на 1000 углеродных атомов.UHMWPE может быть полимером одного сорта, а также смесью двух или больше полимеров различных сортов, например, отличающихся по IV или распределению молярной массы и/или числу боковых цепей. Предпочтительно полимерная часть нитей является UHMWPE одного сорта. Число нитей в жгуте из комплексной нити может составлять 10-1000. Предпочтительно число нитей в жгуте из комплексной нити более 20, более предпочтительно более 30. Смесь, содержащая UHMWPE, растворитель для формования и пигмент, может быть получена на различных стадиях формования геля. Например, можно приготовить на первой стадии сухую смесь порошка UHMWPE и пигмента, получить на второй стадии суспензию этой смеси в растворителе для формования, растворить UHMWPE в растворителе для формования на третьей стадии, получить суспензию пигмента в растворе UHMWPE в растворителе для формования и формовать комплексную нить из этого раствора. Можно также сначала приготовить раствор UHMWPE в растворителе для формования и добавить пигмент к этому раствору. Нити из UHMWPE предпочтительно содержат менее 800 ppm остаточного количества растворителя для формования, более предпочтительно менее 500, ещ более предпочтительно менее 250, наиболее предпочтительно менее 100 ppm, например менее 80 или менее 60 ppm. Большими преимуществами обладают нити и шовный материал с низким остаточным количеством растворителя для формования, поскольку более подходят для имплантации. Подходящие пигменты включают органические и неорганические пигменты. Примеры органических пигментов включают азопигменты и фталопигменты. Хорошие результаты получены с C.I. кубовым коричневым I и C.I. анилиновым жлтым 18. Примеры неорганических пигментов включают пигменты,содержащие диоксид титана, оксиды железа и оксиды хрома. Хорошие результаты получены с оксидом алюминия-кобальта-хрома, так как получается шовный материал с хорошими механическими свойствами и низкой степенью выщелачивания. Количество используемого пигмента может составлять 0,1-7 мас.% по отношению к конечной нити,используемой для изготовления шовного материала. Предпочтительно конечная нить содержит по меньшей мере 0,3 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, ещ более предпочтительно по меньшей мере 0,7 мас.% пигмента. Предпочтительно конечная нить содержит не более 5,0 мас.%, более предпочтительно не более 3 мас.% пигмента, ещ более предпочтительно не более 2,5 мас.%, наиболее предпочтительно не более 2 мас.%. Указанное количество обеспечивает получение яркого цвета и хороших механических свойств.-2 015582 Нити из UHMWPE в шовном материале в соответствии с изобретением состоят предпочтительно изUHMWPE, пигмента и менее 1000 ppm дополнительных компонентов, предпочтительно менее 500 ppm дополнительных компонентов, более предпочтительно менее 200 ppm дополнительных компонентов,наиболее предпочтительно менее 100 ppm дополнительных компонентов, например менее 80 или менее 60 ppm. Подходящий размер для шовного материала в соответствии с изобретением может быть во всм диапазоне USP для шовного материала (например, от 12-0 до 10). Величина USP, равная 10, соответствует максимальному диаметру 1,3 мм. В одном предпочтительном осуществлении линейная плотность шовного материала составляет 25-500 дтекс. В этом случае шовный материал очень подходит для операций на сердечно-сосудистой системе. В другом предпочтительном осуществлении линейная плотность шовного материала составляет 500-3000 дтекс. В этом случае шовный материал очень подходит для использования в ортопедических операциях. В ещ одном предпочтительном осуществлении линейная плотность шовного материала составляет 3000-9000 дтекс. В этом случае шовный материал очень подходит для использования в сложных ортопедических операциях. Шовный материал в дополнение к нитям из полиолефина со сверхвысоким молекулярным весом может включать дополнительные компоненты, например соединения, создающие некоторый функциональный эффект, подобно антибактериальному или антивоспалительному действию, или которые дополнительно улучшают качество узлов. Количество таких дополнительных компонентов обычно не превышает 20 мас.% (по отношению к общей массе жгута), предпочтительно не более 10, более предпочтительно не более 5 мас.%. Шовный материал в соответствии с изобретением предпочтительно включает по меньшей мере 50 мас.%, нитей из полиолефина сверхвысокого молекулярного веса. Нити из полиолефина сверхвысокого молекулярного веса вносят наибольший вклад в прочностные свойства жгута. Кроме того, нити увеличивают скользящие свойства шва относительно ткани. Поэтому более предпочтительно шовный материал включает по меньшей мере 60 мас.% нитей из полиолефина сверхвысокого молекулярного веса,более предпочтительно по меньшей мере 70, 80 или по меньшей мере 90 мас.%. Шовный материал может дополнительно содержать другие волокна, например другие биологически совместимые материалы подобно полимерам для создания некоторых других дополнительных свойств шовного материала, включая улучшенное скольжение узла или визуальный контраст. Такие другие волокна могут присутствовать в форме одного или более жгутов в шовном материале. Однако предпочтительно каждый жгут имеет один и тот же состав, так что каждый жгут содержит то же количество полиолефиновых нитей и других нитей. Это гарантирует, что шовный материал имеет гомогенную структуру. Подходящие примеры других волокнистых материалов включают нити или штапельное волокно,выполненное из нерассасывающихся полимеров подобно другим полиолефинам, фторзамещнным полимерам или полиароматическим полиэфирам подобно полиэтилентерефталату, рассасывающихся полимеров подобно алифатическим полиэфирам, например, на основе лактидов. Наиболее предпочтительно шовный материал состоит из полиолефиновых нитей. Изобретение также относится к использованию шовного материала в соответствии с изобретением в хирургических операциях. Изобретение далее разъясняется в примерах, которые не являются ограниченными примерами. Методы Характеристическая вязкость. Характеристическую вязкость (IV) определяют согласно методу PTC-179 (Hercules Inc. Rev. Apr. 29,1982) при 135C в декалине, со временем растворения 16 ч, с содержанием в растворе 2 г/л антиоксиданта DBPC, экстраполяцией вязкости, определнной при различных концентрациях, на нулевую концентрацию. Способность к растяжению. Способность к растяжению: модуль упругости на растяжение (или модуль) и удлинение до разрыва(или eab) определяют и измеряют на жгутах из комплексных нитей способом в соответствии с ASTMD885M, с использованием номинальной длины испытуемого образца волокна 500 мм, скорости направляющего блока 50 %/мин и зажимов Instron 2714 модели Fiber Grip D5618C. На основе кривой напряжение-удлинение модуль определяется как градиент между 0,3 и 1% удлинения. Для вычисления модуля и прочности силу растяжения делили на линейную плотность, определнную взвешиванием 10 м волокна; значения в ГПа рассчитывали, полагая, что плотность равна 0,97 г/см 3. Тест на выщелачивание. В соответствии с требованиями ISO 10993-12:2002 (E) проведена экстракция с образцами комплексной нити в полярном (дистиллированная вода) и неполярном (хлопковое масло) растворителях. Экстракцию осуществляли при 37C в течение 24 и 72 ч.-3 015582 После разбавления ацетонитрилом различные фазы были проанализированы на присутствие пигмента с использованием жидкой хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS) и газовой хроматографиимасс-спектрометрии (GC-MS). В случае, если выщелачивания не наблюдалось, это означало, что выщелачивание было ниже 10 ppb. Цитотоксичность. Испытания цитотоксичности были выполнены в соответствии ISO 10993-5 1999: Биологическая оценка медицинских устройств - часть 5: испытания цитотоксичности in vitro. Определяли биологическую активность монослоя клеток млекопитающего, клеточная культура фибробласта мыши L929, по отношению к экстрактам испытуемых образцов (образцы, содержащие до 2,0 мас.% пигмента). Экстракты готовили при 37C (1) в течение 24 ч в увлажннной атмосфере, содержащей 51% CO2. Позитивный(естественный каучук) и негативный (силикон) контрольные образцы были приготовлены для проверки надлежащей работы испытательной системы. Поддерживающую среду клеточных культур заменяли на экстракты испытуемых или контрольных образцов в трх экземплярах и культуры инкубировали в течение 48 ч при 37C (1). Биологическую активность оценивали по следующей шкале: степень 0 (отсутствие активности); степень 1 (небольшая активность); степень 2 (умеренная активность); степень 3 (средняя реактивность); степень 4 (высокая активность). Примеры 1-4. В смесителе готовят суспензии, содержащие декалин, 6 мас.% порошка UHMWPE с IV, равной 14 и 0,5, 1, 1,5 соответственно, 2 мас.% пигмента из оксида алюминия-кобальта-хрома (с содержанием катионов - 32,5% Co, 32% Al и 35,5 Cr). Суспензии подают в двухшнековый экструдер диаметром 25 мм, оборудованный шестернчатым насосом с заданной температурой 180C. В экструдере UHMWPE растворяют в декалине и полученную таким образом смесь UHMWPE, растворнного в декалине, и пигмента экструдируют через формовочную пластину с 24 отверстиями в атмосфере азота со скоростью 1,0 г/мин на отверстие. Полученные таким образом нити раствора охлаждают в водяной ванне, выдерживаемой при около 35C и со скоростью потока воды около 5 см/с перпендикулярно к нитям, входящим в ванну, и сматывают при такой скорости, чтобы кратность вытяжки составляла 15 сразу после формования в воздушном зазоре 15 мм. Затем нити подают в печь при 130C. Далее нити вытягивают, при этом декалин испаряется из нитей. После обработки вытягиванием нити сохраняются натянутыми в свободной от кислорода среде в течение 24 ч при 100C. Определяют механические свойства, выщелачиваемость и цитотоксичность полученных таким образом жгутов из комплексных нитей. Механические свойства, которые представлены в таблице, являются подходящими. Соединений,относящихся к пигменту, или других неизвестных соединений не обнаружено. Содержание пигмента 10 мкг/кг (10 ppb). Из этих результатов можно заключить, что бионакопление пигмента, выщелачиваемого из шовного материала в соответствии с изобретением, содержащего жгут из комплексной нити, незначительно. Все экстракты окрашенных образцов при испытании ни цитотоксичность, демонстрируют отсутствие активности (степень 0) по отношению к клеточным культурам. Высокая активность (степень 4) наблюдается для положительного контрольного образца. Отрицательный контрольный образец не дат признаков активности (степень 0). Поэтому можно заключить, что шовный материал в соответствии с изобретением, содержащий жгут из комплексной нити, является нецитостатическим. Кроме того, жгуты являются гомогенными и ярко окрашенными. Сравнительное испытание A. Жгут с комплексной нитью получают в соответствии с примерами 1-4, без использования пигмента. Жгут из комплексной нити окрашивают DC синим No 6 (поставленным Sigma Aldrich, USA), помещая жгут из комплексной нити на 7 ч при 120C в растворе красителя в сверхкритическом диоксиде углерода. У получаемых жгутов негомогенный характер распределения окраски. Определяли механические свойства и выщелачиваемость жгутов. Механические свойства представлены в таблице. Наблюдается серьзное снижение механических свойств (снижение предела прочности на разрыв составляет около 40%). Значительное выщелачивание имеет место в кокосовом масле, что ясно по исчезновению цвета жгута из комбинированной нити. Из этих результатов следует, что шовные материалы, содержащие жгуты из комбинированной нити в соответствии со сравнительным испытанием, не подходят для использования в хирургии.-4 015582 Сравнительное испытание B. Жгут из комплексной нити получают в соответствии с примерами 1-4, без использования пигмента. Жгут из комплексной нити при помощи окунания покрывают полиуретаном, содержащим азокраситель (Судановый красный D, поставляемый Sigma Aldrich). Проводят испытания, результаты которых представлены в таблице. Ясно, что имеет место значительное выщелачивание и что цитотоксичность нитей не является подходящей. Поэтому шовный материал, содержащий жгут из комплексной нити в соответствии со сравнительным испытанием В, не подходит для использования в хирургии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Шовный материал, содержащий нити из полиэтилена сверхвысокого молекулярного веса(UHMWPE), характеризующийся тем, что шовный материал содержит жгут из комплексной нити, который получен способом, включающим стадии:a) получение смеси, содержащей UHMWPE, растворитель для формования и пигмент;b) формование жгута из комплексной нити из смеси способом формования геля. 2. Шовный материал по п.1, характеризующийся тем, что характеристическая вязкость (IV)UHMWPE составляет по меньшей мере 5 дл/г. 3. Шовный материал по пп.1, 2, характеризующийся тем, что количество применяемого пигмента составляет 0,1-7,0 мас.% в конечной нити, используемой для производства шовного материала. 4. Шовный материал по п.3, характеризующийся тем, что количество используемого пигмента менее 5,0 мас.%. 5. Шовный материал по п.4, характеризующийся тем, что количество используемого пигмента менее 2,0 мас.%. 6. Шовный материал по пп.1-6, характеризующийся тем, что в качестве пигмента используют неорганический пигмент. 7. Шовный материал по п.6, характеризующийся тем, что пигмент содержит оксид хрома. 8. Шовный материал по п.7, характеризующийся тем, что пигмент содержит оксид алюминиякобальта-хрома. 9. Шовный материал по пп.1-8, характеризующийся тем, что нити содержат менее 800 ppm остаточного количества растворителя для формования, предпочтительно менее 500 ppm остаточного количества растворителя для формования, более предпочтительно менее 250 ppm остаточного количества растворителя для формования, наиболее предпочтительно менее 100 ppm остаточного количества растворителя для формования, например менее 80 ppm остаточного количества растворителя для формования или менее 60 ppm остаточного количества растворителя для формования. 10. Применение шовного материала по пп.1-9 в хирургии.