Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением

013405 Область техники Данное изобретение относится к стабильным фармацевтическим растворам, используемым в дозирующих ингаляторах под давлением (MDIs), пригодных для введения аэрозолей. В частности, данное изобретение относится к растворам, которые используются в дозирующих ингаляторах под давлением(MDIs), пригодных для введения аэрозолей, содержащих активный ингредиент, очень чувствительный к химическому разложению, такой как 20-кетостероиды, которые стабилизированы секвестрантом. Предпосылки создания изобретения Дозирующие ингаляторы под давлением представляют собой хорошо известные устройства для введения фармацевтических продуктов в дыхательные пути ингаляцией. Лекарства, обычно доставляемые путем ингаляции, включают бронхорасширяющие средства, такие как 2-агонисты и антихолинергетики, кортикостероиды, антилейкотриены, противоаллергические средства и другие вещества, которые могут быть эффективно введены путем ингаляции, что увеличивает терапевтическую эффективность и уменьшает побочные эффекты.MDIs используют распыляющее вещество (пропеллент) для вывода капель, содержащих фармацевтический продукт, в дыхательные пути в виде аэрозоля. Так как галоидсодержащие пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, обычно называемые фреонами или CFCs, были запрещены из-за известности того, что они расщепляют озоновый слой, HFAs, и, в частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134 а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227), были признаны лучшими кандидатами в не-CFC-пропелленты и был описан ряд составов медицинских аэрозолей, использующих такие HFA-пропелленты. Составы для введения аэрозолей при помощи MDIs могут быть растворами или суспензиями. Растворы имеют то преимущество, что они являются гомогенными, активный ингредиент и эксципиенты полностью растворены в пропелленте или его смеси с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Растворы также не имеют проблем с физической стабильностью, связанных с суспензиями, что обеспечивает более устойчивое равномерное дозирование. В последнее время были получены многие составы активных ингредиентов в виде растворов в не содержащих хлор фторуглеводородах (HFC) в сочетании с этанолом. Однако было замечено, что вследствие более высокой полярности HFA-пропеллентов, в частностиHFA 134 а, имеющего диэлектрическую константу D, равную или превышающую 9,5, по сравнению сCFC-носителями с D2,3 активный ингредиент может быть химически не стабильным и может разлагаться во время хранения. Химическое разложение вызывает проблемы особенно в том случае, когда соединение растворено в составе. Химическое разложение активного ингредиента может происходить по различным механизмам, наиболее значительным является окислительное разложение при действии молекулярного кислорода, катализируемое наличием ионов тяжелых металлов, таких как ионы алюминия,железа или меди, и явления гидролиза или этерификации, которые зависят от величины рН. В соответствии с этим попытки повысить стабильность активных ингредиентов были направлены на уменьшение величины рН и снижение до минимума количества ионов тяжелых металлов в аэрозоле. Что касается понижения рН, то в заявке WO 94/13262 предлагается применять кислоты в качестве стабилизаторов с целью уменьшения взаимодействия активного ингредиента с сорастворителем и/или водой,содержащейся в растворе. Большинство примеров относилось к ипратропия бромиду, антихолинергическое лекарство было 2-агонистом, а именно фенотеролом. В заявке не делается разницы между применением органических и неорганических кислот, предпочтительно применяют органические кислоты. В заявке WO 01/89480 заявителя приводятся данные о стабильности раствора с HFA 134 а, содержащего 2-адренергические агонисты и, в частности, формотерол и 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1H)-хинолинона гидрохлорид (ТА 2005), стабилизированного различными количествами НС 1 - 1,0 или 0,08 М. Упоминается фосфорная кислота, но в примерах она не применяется. В заявке ЕР 04011424.1 заявитель показал, что ТА 2005 лучше стабилизировать высококонцентрированной фосфорной кислотой. В заявке WO 2003/087097 описаны растворы или суспензии для ингаляции, содержащие комбинацию 2-агонистов и антихолинергетиков и не содержащие пропеллента. Для регулировки рН применяли и органические, и неорганические кислоты. Примеры особенно подходящих неорганических кислот включают соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Согласно этому источнику особенно предпочтительно применять для регулировки рН соляную кислоту. Аналогичные составы описаны в заявке WO 2004/004704, которая относится к не содержащим пропеллента растворам или суспензиям для ингаляции, содержащим комбинацию антихолинергетиков и ингибиторов PDE-IV. Что касается снижения до минимума содержания ионов тяжелых металлов, то в заявках WO 00/78286 ('286) и WO 00/30608 ('608) предложено применение контейнеров для аэрозолей, которые имеют инертные внутренние поверхности. В заявке WO 96/40042 описано, что водные составы триамцинолона ацетонида в нейтральных или щелочных растворах подвергаются окислительному разложению, катализируемому следами ионов ме-1 013405 таллов, особенно меди, и предлагается применение EDTA в качестве секвестранта и/или вещества, регулирующего величину рН. Скорость исчезновения ацетонида триамцинолона в водном растворе зависела от концентрации буфера при постоянной величине рН и постоянной ионной силе. ЭДТА даже в очень низкой концентрации обладает сильным ингибирующим действием в отношении разложения. Растворы флунисолида в пропеллентах HFC/HFA описаны в заявке WO 95/17195, где указано, что химическая стабильность может быть повышена за счет применения таких добавок, как вода, триолеат сорбитана и цетилпиридинийхлорида, а также что некоторые контейнеры, такие как стеклянные или алюминиевые с покрытием на основе смол, повышают химическую стабильность и/или снижают до минимума абсорбцию флунисолида стенкой контейнера. Данное изобретение направлено на повышение химической стабильности активных ингредиентов,подвергающихся окислительному разложению и выбранных из 20-кетостероидов, в аэрозоле, содержащем сжиженный пропеллент HFA и сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов. Цель достигается путем добавления хелатирующего агента или секвестранта, выбранного из группы,состоящей из фосфорной кислоты и серной кислоты. Секвестрант стабилизирует ионы металлов, следы которых содержатся в растворе, в менее активном состоянии, что делает их менее доступными в качестве катализаторов для окислительных реакций в такой системе апротонный HFA/сорастворитель, которая содержится в составах по изобретению. Предпочтительно, чтобы неорганическая кислота была высококонцентрированной. Так как составы аэрозолей по изобретению могут включать более одного активного ингредиента,которые могутподвергаться разложению по двум различным механизмам, реакции окисления и гидролиз или этерификация, кажется удобным применять в составе добавку, которая действует и как регулятор рН, и как вещество - секвестрант или хелатирующий агент. Заявитель установил, что неорганическая кислота, которая действует по двум различным механизмам, вполне может применяться в системе пропеллент HFA/сорастворитель и, в частности, в системе пропеллент HFA/этанол для получения стабильных составов, предпочтительно при комнатной температуре, с целью получения фармацевтически приемлемого срока действия лекарства. Сущность изобретения Соответственно, данное изобретение предусматривает состав аэрозоля, который включает активный ингредиент, в качестве которого используют будесонид, сжиженный пропеллент HFA, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, и секвестрант, выбранный из группы, состоящей из фосфорной кислоты и серной кислоты, при этом химическая стабильность активных ингредиентов повышается. Предпочтительно применять высококонцентрированную неорганическую кислоту. Подробное описание изобретения В соответствии с данным изобретением предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один активный ингредиент - будесонид в растворе сжиженного пропеллента GFA, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, и специфическое количество добавки, действующей как вещество - секрестрант. Состав предпочтительно представляет собой раствор, в котором полностью растворен активный ингредиент. Сорастворителем обычно является спирт, предпочтительно этанол. Сообщалось, что стероиды, в частности содержащие С-20-кетонную и ОН-группу в положении С 17 или в положении С-21, или в обоих положениях, подвержены значительному химическому разложению при хранении в условиях контакта с металлическим контейнером, в частности, с окисью металла,например со слоем Al2O3, который образуется на внутренней поверхности контейнера. Типичная структура большого количества природных и синтетических 20-кетостероидов показана в заявке WO 00/78286: Предпочтительным 20-кетостероидом является будесонид. Секрестрант представляет собой неорганическую кислоту, выбранную из фосфорной и серной кислот. Обе эти кислоты выполняют объединенное действие по отделению ионов металлов, ингибируя при этом катализ окислительных реакций, и по регулированию кажущейся величины рН в желательном интервале. Для целей данного изобретения фосфорной кислотой считаются также ортофосфорная кислота, метафосфорная кислота, предпочтительной является белая фосфорная кислота. Хотя фосфорная кислота и серная кислота упоминались ранее как возможные для использования-2 013405 неорганические кислоты для регулирования рН в связи с составами аэрозолей на основе пропеллентаHFA, ни в одном из примеров в известных источниках не описано их применение в системе пропеллентHFA/сорастворитель в качестве агента, усиливающего экскрецию, для стабилизации 20-кетостероидов. Фосфорная кислота имеет концентрацию, предпочтительно равную или превышающую примерно 10 М, предпочтительно превышающую примерно 12 М и в особенности 15 М. В нижеследующем примере эта величина равна 85%, то есть применяли 15,2 М фосфорную кислоту. В особенности предпочтительно добавлять фосфорную кислоту в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, предпочтительно 0,0008-0,020% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, еще более предпочтительно 0,002-0,0075% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава. Что касается серной кислоты, предпочтительно применять 0,075 М серной кислоты. В частности,предпочтительно добавлять серную кислоту в количестве, эквивалентном 0,00005-0,02% вес./вес. 0,075 М серной кислоты в расчете на общий вес состава, предпочтительно 0,001-0,01% вес./вес. 0,075 М серной кислоты в расчете на общий вес состава и более предпочтительно 0,001-0,0072% вес./вес. 0,075 М серной кислоты в расчете на общий вес состава, еще более предпочтительно 0,002-0,0054% вес./вес. 0,075 М серной кислоты в расчете на общий вес состава. Можно применять еще более концентрированную фосфорную кислоту, а не 15 М фосфорную кислоту и можно применять не только 0,075 М серную кислоту. В этих случаях специалист может определить нужное количество в соответствии с данным описанием. Величина рН состава, более правильно "кажущаяся величина" рН предпочтительно равна 2,5-5,5. Определение "кажущаяся" применяется потому, что рН в действительности характерен для водных жидкостей, в которых вода является доминирующим компонентом (мольная фракция 0,95). В сравнительно апротонных растворителях, таких как носители HFA-этанол, используемых в данной заявке, протоны не являются гидратированными, коэффициенты их активности значительно отличаются от этих величин в водном растворе. Хотя уравнение Нернста применимо в отношении EMF и система стеклянных электродов рН-метра будет генерировать переменный многовольтовый выход согласно концентрации протонов и полярности носителя, показания рН-метра не являются истинной величиной рН. Показания прибора представляют собой кажущуюся величину рН или функцию кислотности (рН'). Влияние кислоты на функцию кислотности (рН' или кажущийся рН) раствора активного соединения можно определить на модели системы носителей, которая является промышленно доступной (HFA43-10 МЕЕ, Vertrel XF, Dupont) в соответствии с методом, разработанным заявителем и описанным в ЕР 1157689. Количество кислоты, которое нужно добавить для достижения кажущейся величины рН, определяется предварительно при помощи модели носителей, которая описана ниже. Составы согласно данному изобретению содержатся предпочтительно в баллонах, у которых часть внутренних поверхностей или вся внутренняя поверхность изготовлена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или же облицована инертным органическим покрытием. Примеры предпочтительных материалов для покрытий включают эпоксифенольные смолы, перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен, фторированный сополимер этилена и пропилена, полиэфирсульфон и смеси фторированного сополимера этилена и пропилена и полиэфирсульфона. Другими подходящими материалами для покрытий могут быть полиамид, полиимид, полиамидоимид, полифениленсульфид или их сочетания. Наиболее предпочтительные покрытия выполняют из перфторалкоксиалкана, перфторалкоксиалкилена, перфторалкиленов,таких как политетрафторэтилен и фторированный сополимер этилена и пропилена, и сополимеров фторированного этилена и пропилена в сочетании с полиэфирсульфонами. Фторсодержащие углеводороды продаются под торговыми названиями, такими как Teflon. Для дальнейшего повышения стабильности применяют баллончики, имеющие загрузочный ободок и предпочтительно частично или полностью поворачиваемый ободок. Состав подается при помощи измерительного клапана, способного доставлять объем от 50 до 100 мкл. Фторуглеводородный пропеллент предпочтительно выбирать из группы, состоящей из HFA 134a,HFA 227 и их смесей. Фармацевтические составы по данному изобретению могут дополнительно включать эксципиенты и в особенности низколетучий компонент для того, чтобы достигнуть увеличение среднего медианного диаметра (MMAD) частиц аэрозоля при запуске в действие ингалятора. Однако по предпочтительному варианту стараются избежать добавления других компонентов к составу. Согласно другомуаспекту данного изобретения предусмотрен способ заполнения ингалятора для аэрозолей композицией по изобретению, который включает:(б) заполнение устройства указанным раствором;(в) добавление заданного количества фосфорной или серной кислоты;(д) опрессовку при помощи клапанов. Другие признаки изобретения будут очевидными из следующего далее описания примеров выполнения изобретения, которые приводятся для иллюстрации изобретения и не ограничивают его. Стабилизирующее действие фосфорной кислоты было испытано на растворе 20-кетостероида, будесонида. Результаты свидетельствуют о том, что небольшие количества 85%-ной (15,2 М) фосфорной кислоты (0,00074-0,0015% вес./вес.) снижают образование основного продукта окислительного разложения, 21-альдегида. Кроме того, фосфорная кислота в количестве от 0,0031 до 0,0063% вес./вес. (15,2 М) стабилизирует состав, который содержит сочетание будесонида и ТА 2005. В следующих далее примерах и по всему описанию все части и проценты являются весовыми, а все температуры указаны в градусах Цельсия, если не указано иное. Активный(-ые) ингредиент(-ы) в дозирующем ингаляторе под давлением в соответствии с данным изобретением характеризуется величиной использования, равной или превышающей 95% через 6 мес.,предпочтительно через 12 мес. хранения при 25 С и относительной влажности, равной 60%. Пример 1. Состав для доставки номинальной дозы, равной 200 мкг будесонида на впрыск, готовили и заполняли им контейнеры из анодированного алюминия, снабженные дозирующим клапаном с дозирующей камерой объемом 50 мкл. Измерение стабильности осуществляли при хранении состава в вертикальном и перевернутом положении контейнеров при температуре 40 С и относительной влажности, равной 75%. Через 3 мес. хранения при указанных условиях величина использования активного ингредиента была превосходной. В то же самое время оказалось, что добавление небольших количеств фосфорной кислоты снижает количество образующегося основного продукта окислительного разложения, который представляет собой 21-альдегид. Результаты показывают, что неорганические кислоты по изобретению являются эффективными для повышения химической стабильности будесонида. Очевидно, что в свете вышеописанного возможны многочисленные модификации и вариации данного изобретения. Следовательно, следует понимать, что с учетом объема изобретения, определяемого формулой изобретения, изобретение можно осуществить иначе, чем конкретно описано в данной заявке. Все патенты и другие источники, упомянутые выше, полностью включены в данное описание в качестве ссылок, как если бы они были изложены подробно. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Состав аэрозоля, который включает активный ингредиент, представляющий собой будесонид,сжиженный пропеллент HFA, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, и секвестрант, выбранный из группы, состоящей из фосфорной кислоты и серной кислоты, при этом фосфорная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, и серная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,00050,02% вес./вес. 0,075 М серной кислоты в расчете на общий вес состава, и сорастворитель содержится в количестве от 6 до 30% вес./об. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что сжиженный пропеллент HFA представляет собой по-4 013405 меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из HFA 134a, HFA 227 и их смесей. 3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что сорастворитель представляет собой этанол. 4. Состав по п.1, отличающийся тем, что фосфорная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,0008-0,020% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава. 5. Состав по п.1, отличающийся тем, что серная кислота содержится в количестве, эквивалентном 0,001-0,01% вес./вес. 0,075 М серной кислоты в расчете на общий вес композиции. 6. Состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что сорастворитель содержится в количестве от 6 до 25% вес./об. 7. Состав по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что он имеет кажущуюся величину рН от 2,5 до 5,5. 8. Состав по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что он находится в виде раствора, в котором полностью растворен активный ингредиент. 9. Состав по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что активный ингредиент находится в суспензии. 10. Дозирующий ингалятор под давлением, который содержит состав по любому из пп.1-9. 11. Дозирующий ингалятор по п.10, отличающийся тем, что часть или вся внутренняя металлическая поверхность выполнена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или облицована инертным органическим покрытием. 12. Дозирующий ингалятор по п.11, отличающийся тем, что он облицован инертным органическим покрытием, выполненным из материала, выбранного из группы, состоящей из эпоксифенольных смол,перфторалкоксиалканов, перфторалкоксиалкиленов, перфторалкиленов, полиэфирсульфонов, смесей фторированного сополимера этилена и пропилена и полиэфирсульфона и их смесей. 13. Способ заполнения ингалятора для аэрозоля, который включает:(б) заполнение устройства указанным раствором;(в) добавление заданного количества секвестранта, выбранного из фосфорной кислоты или серной кислоты;(д) опрессовку при помощи клапанов,при этом фосфорная кислота вводится в количестве, эквивалентном 0,0004-0,040% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, предпочтительно 0,0008-0,020% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес состава, более предпочтительно 0,001-0,010% вес./вес. 15 М фосфорной кислоты в расчете на общий вес конечного раствора или серная кислота вводится в количестве, эквивалентном 0,0005-0,02% вес./вес., предпочтительно 0,001-0,01% вес./вес., более предпочтительно 0,001-0,0072% вес./вес., еще более предпочтительно 0,002-0,0054% вес./вес. 0,075 М серной кислоты в расчете на общий вес композиции.