Фармацевтическая композиция для контрацепции

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для контрацепции, включающей бензалконий хлорид, отличающейся тем, что в качестве вспомогательных ингредиентов она содержит полипласдон Икс Эл-10 и пласдон Эс-630. Композиция обладает повышенной стабильностью и не вызывает жжения при введении. Бектемиров Артем Альбертович,Кривошеев Сергей Анатольевич,Конопляников Иван Георгиевич,Чибиляев Тимур Хайдарович,Морозов Павел Игоревич, Дзабаева Светлана Михайловна (RU) Соболев М.М. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "ВЕРОФАРМ" (RU) 017346 Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, включающей бензалкония хлорид в качестве контрацептивного средства. Разрушение традиционного общества, рост индивидуализма, эмансипация женщин и т.д. - все это привело в значительной мере к понижению значения семьи и продолжения рода. Многие женщины считают необходимым тем или иным способом предотвращать беременность, и желательно, чтобы выбранный способ был безопасен для здоровья женщины. Планирование семьи и регулирование рождаемости путем использования современных контрацептивных средств являются важными факторами, способствующими сохранению здоровья женщины. Именно контрацептивы позволяют предотвратить нежелательную беременность, избежать абортов и связанных с ними осложнений. Одной из актуальных проблем современной гинекологии является предупреждение беременности у женщин с экстрагенитальной патологией. Пациентки с различными заболеваниями почек, печени, сердца, наступление беременности у которых оказывает неблагоприятное влияние на состояние их здоровья, относятся к группе повышеного риска. Особую группу составляют подростки. Стремление подростков к самостоятельности, подражанию и популярности среди сверстников приводит к раннему началу половой жизни. Взаимоотношения в среде подростков часто носят легкий и временный характер, что способствует большому количеству половых партнеров и случайным связям. В результате, многие из них подвергаются высокому риску, связанному с ранней беременностью и развитием заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП). Последствия перенесенных заболеваний, аборты в юном возрасте приводят в дальнейшем к бесплодию, повышению риска перинатальной смерти. Хорошо известно, что прерывание беременности оказывает неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему женщин, являясь одной из основных причин гинекологической заболеваемости. Искусственный аборт, удельный вес которого как метода регулирования рождаемости в России очень высок, часто является причиной различных заболеваний. Частота абортов в России является одной из самых высоких в мире. Искусственное прерывание беременности нередко является причиной серьезных эндокринных нарушений, проявляющихся в виде различных нарушений менструального цикла, бесплодия,синдрома поликистозных яичников и т.д. Искусственный аборт выявляется в анамнезе более чем у 40% женщин, оперированных по поводу внематочной беременности, и у 50% больных с вторичным бесплодием. Неблагоприятно сказывается аборт и на течение последующей беременности. Так, после него в 2 раза повышается частота осложнений беременности и родов, в том числе у половины женщин перенесенный аборт может явиться причиной невынашивания беременности, слабости родовой деятельности, кровотечений. У 10% женщин на протяжении года после аборта диагностируют воспалительные процессы половых органов и в течение 4-5 лет нарушения менструальной и репродуктивной функции. Отрицательное влияние послеабортного стресса на психическое состояние женщины не вызывает сомнений (Р.В. Богатырева, Г.К. Иркина, 199). Многие женщины после родов не хотят больше иметь детей или откладывают беременность хотя бы на 2 года. В связи с этим необходимость контрацепции не вызывает сомнений. Контрацептивные методы, используемые кормящими матерями, не должны оказывать вредного воздействия на кормление или здоровье ребенка. Таким образом, высокая частота абортов и связанных с ними осложнений свидетельствуют о необходимости изыскания наиболее эффективных и безопасных методов предупреждения непланируемой беременности. Контрацепция, назначенная опытным врачом и правильно используемая пациенткой, - это один из путей сохранения здоровья женщин. Контрацепция - совокупность методов, направленных на предупреждение нежелательной беременности. Научные исследования, произведенные экспертами ВОЗ, показали, что широкое использование контрацептивных средств позволит снизить вдвое материнскую и в 3 раза детскую смертность. Сегодня женщина имеет большой выбор средств предохранения от беременности. Возможны следующие методы контрацепции: абстиненция (полное воздержание); стерилизация женская и мужская; естественные методы; прерванный половой акт; барьерные методы (презерватив, колпачки, диафрагмы); внутриматочные средства; гормональные контрацептивы; химические методы. Под естественными методами контрацепции понимают воздержание от половой близости в фертильный период, т.е. в период, когда зачатие наиболее вероятно. Проблема состоит в трудности точного определения этого периода. Метод низкоэффективен и может быть рекомендован только парам, для которых предохранение от беременности не является принципиально важным. Прерывание полового акта производится с целью не допустить эякуляции непосредственно во влагалище. Метод уменьшает вероятность беременности, но абсолютной гарантии не дает, так как некоторое количество спермы попадает во влагалище при половом акте даже в отсутствие эякуляции. Также прерывание полового акта снижает удовлетворенность им. Стерилизация проводится путем проведения операции по перевязке семявыводящих канатиков у мужчин или маточных труб у женщин. Метод абсолютно надежен, но вызывает необратимое бесплодие,поэтому может рекомендоваться лишь парам, не собирающимся иметь больше детей. Презерватив дает очень высокую (если исключить случаи разрыва) гарантию от беременности и,кроме того, защищает от инфекций, передающихся половым путем. Недостаток презерватива в том, что-1 017346 он не всегда оказывается под рукой, его применение полностью зависит от доброй воли мужчины, который часто легкомысленно подходит к вопросу предохранения от беременности. Колпачки и диафрагмы в отличие от презерватива применяют женщины. Сами по себе они недостаточно эффективны, но оправдали себя при совместном применении со спермицидными средствами. Под внутриматочной контрацепцией понимают введение в полость матки спиралей или петель, которые тормозят движение сперматозоидов, увеличивают вязкость цервикальной слизи и предотвращают имплантацию яйцеклетки. Надежность метода достаточно велика. Однако внутриматочная спираль повышает вероятность развития злокачественных новообразований. Также, если беременность все же наступила, попытка извлечь спираль может привести к незапланированному аборту. Гормональная контрацепция - применение аналогов естественных женских половых гормонов (эстрогенов и гестагенов). Это могут быть пероральные формы (для длительного применения или средства для экстренной контрацепции - посткоитальные контрацептивы), инъекционные либо подкожные имплантанты. К достоинствам можно отнести высокую эффективность, немедленный эффект, если начать прием таблеток до 7 дня цикла, отсутствие влияния на половой акт. Однако прием гормональных контрацептивов требует самодисциплины и самоконтроля для ежедневного приема; эффективность данного метода может снижаться при приеме некоторых лекарств (антимикробные препараты); способность забеременеть может вернуться не сразу после окончания приема таблеток (чаще на 2-3 месяца позже ожидаемого времени); не защищает от заболеваний, передаваемых половым путем. У больных, принимающих пероральные контрацептивы, чаще обнаруживаются вагинальные инфекции, которые трудно поддаются терапии. Также возможны и серьезные побочные эффекты (инфаркт миокарда, инсульт, венозный тромбоз). Применение противопоказано при имеющейся или возможной беременности; в период кормления грудью или в течение шести месяцев после родов; заболеваниях печени; заболеваниях сердечнососудистой системы (гипертония, тромбоз, инсульт, инфаркт и др.); активном курении; возрасте 35 лет и старше; диабете; онкологических заболеваниях. Возможны побочные эффекты: аменорея; межменструальные кровотечения и кровянистые выделения; депрессия; головные боли (возможны в сочетании с нарушением зрения); болезненность молочных желез; увеличение массы тела; снижение полового влечения. Применение связано с тщательной консультацией врача. В последние годы исследования в области гормональных противозачаточных средств в основном сосредоточены на разработке лекарственных форм, которые обладали бы высокой контрацептивной эффективностью, но не оказывали нежелательного влияния на показатели обмена веществ, не повышали риск развития осложнений и побочных реакций. Химические методы контрацепции предполагают местное использование спермицидов в форме влагалищных таблеток, свечей, кремов, тампонов и т.д. Помимо спермицидного действия часть препаратов данного ряда подавляют возбудителей некоторых инфекционных заболеваний. Обладают высокой эффективностью, которая увеличивается при совместном применении с внутривлагалищными барьерами(колпачки, диафрагмы). История применения вагинальных спермицидов уходит в далекую древность. Еще древние египетские папирусы содержали наставления по применению местных химических контрацептивов, в состав которых входили мд, природные кислоты, различные смолы. Прогресс в изучении возможностей местной химической контрацепции наметился к концу XIX века, когда в качестве активного вещества в составе контрацептивных вагинальных суппозиториев начал применяться спермицид хинина сульфат. В XX веке методы и способы контрацепции претерпели огромное развитие. В 1933 г. была издана книга HoIe, в которой описаны уже 180 различных спермицидных веществ. В ходе последующих контролируемых исследований были разработаны определенные спермицидные противозачаточные средства, которые можно было использовать в виде порошков, таблеток или влагалищных шариков. Поверхностно-активные агенты были открыты еще задолго до 2-й мировой войны и сразу нашли широкое распространение в различных областях производства, в т.ч. и в фармакологии. Различия, существующие между ними, часто не принимались во внимание. Среди поверхностно-активных веществ аммоний по своим детергентным и дезинфицирующим свойствам представляет особый интерес. Поверхностно-активные вещества делят на четыре семейства: катионы, анионы, амфотерные и неионные. Среди них катионы обладают особенно выраженными бактерицидными свойствами. Вот почему углубленное изучение их свойств представляет большой интерес. Общее название хлористого соединения диметилалкил-бензил-аммония-хлористый бензалконий. Хлористый бензалконий был открыт Догмарком в 1937 г. Важно отметить, что, в действительности, хлористое соединение бензалкония есть не что иное, как смесь различных хлористых соединений бензалкония, представляющих бензольное ароматическое кольцо и боковую цепь от С 8 до С 18. Известно, что цепь С 14 обладает наиболее выраженными бактерицидными свойствами. Например, бактерицидные свойства цепи С 8 в сравнении с цепью С 14 находятся в соотношении 1:50. Ранее различные виды хлористого бензалкония, отличающиеся по боковым цепочкам,были мало изучены. Биологическая активность зависит от содержания углерода и является максимальной у соединения с цепью С 14. С середины 50-х гг. получили распространение спермициды в различной лекарственной форме(кремов, желе, пенящихся основ, таблеток и др.). Химические местнодействующие спермициды, как пра-2 017346 вило, создают такую среду во влагалище, которая приводит к нарушению обменных процессов в сперматозоидах и к полному прекращению их движения. Спермициды состоят из двух частей: химически активного ингредиента, обладающего спермицидным действием, и наполнителя, физически блокирующего прохождение сперматозоидов. Бензалконий хлорид действует в основном на уровне мембраны сперматозоидов и патогенных микробов. По своей спермицидной активности данное вещество превосходит ноноксинол-9 (неионный сурфактант) в четыре раза. Спермициды вводятся во влагалище непосредственно перед половым актом. Могут использоваться как самостоятельное средство, так и вместе с колпачками,диафрагмами и презервативами для усиления защиты от нежелательной беременности. Спермициды на основе бензалкония хлорида обладают рядом неоспоримых преимуществ: высокоэффективный и относительно недорогой метод; может применяться парами самостоятельно без участия и наблюдения медицинского персонала; может использоваться постоянно; редкие побочные эффекты(исключениеиндивидуальная непереносимость компонентов химических контрацептивов); защищает от ЗППП, оказывают защитное противовоспалительное действие, по некоторым данным снижает риск возникновения онкологических заболеваний половых органов; создает дополнительную смазку; может сочетаться с другими методами контрацепции. Из недостатков можно отметить лишь реакции на спермициды в виде аллергии и относительно малую длительность действия спермицидов (4 ч), поэтому при повторных половых актах необходимо повторное применение средства. Наиболее близким аналогом изобретения является состав Фарматекс в виде вагинальных таблеток на основе бензалкония хлорида, включающий в качестве вспомогательных ингредиентов: натрия бикарбонат, безводную лимонную кислоту, двуокись кремния гидратированную, целлюлозу микрокристаллическую, стеарат магния, лактозу и макрогол 6000 (см. инструкцию к препарату Фарматекс, П 011489/03, 04.06.04, производитель INNOTHERA CHOUZY). Недостатком указанного средства является невысокая стабильность таблетки из-за выделяющегося при взаимодействии во влажной среде лимонной кислоты и натрия бикарбоната углекислого газа, а также вызванное наличием лимонной кислоты ощущение жжения при введении таблетки. Целью изобретения является создание стабильной таблетки, не вызывающей жжения при введении. Задача решается за счет состава, включающего бензалкония хлорид, аэросил (кремния диоксид коллоидный), лактозу безводную, магния стеарат, полипласдон ИКС ЭЛ-10, пласдон ЭС-630, полиэтиленгликоль 4000 и целлюлозу микрокристаллическую. Данный состав обеспечивает технологичность производства таблеток, которые обладают хорошей прессуемостью и высокой стабильностью при сохранении их быстрой распадаемости. Предпочтительным вариантом изобретения является фармацевтическая композиция следующего состава: Наиболее предпочтительным вариантом воплощения изобретения является фармацевтическая композиция следующего состава: Указанная композиция может быть получена следующим образом. Просев каждого вида сырья производят раздельно. Бензалкония хлорид просеивают после просеивания всех вспомогательных компонентов. Просеянное сырье, каждое отдельно, собирают в контейнеры,которые закрывают крышками и передают на взвешивание, после чего измельчают полиэтиленгликоль,дополнительно просеивают, взвешивают и передают на смешение и опудривание массы. Таблетную массу прессуют в таблетки на ротационном таблеточном прессе. Получают таблетки в форме кольца белого или почти белого цвета. Исследования токсичности и фармакологической активности препарата проводились в сравнении с препаратом-аналогом Фарматекс гинекологические таблетки 20 мг производства Лаборатория Инно-3 017346 тера, Франция (дочернее предприятие Шеринг АГ, Германия). Показано, что воспроизведенный препарат малотоксичен и в условиях длительного (14 суток) непрерывного применения не вызывает значимых нарушений биохимических показателей крови крыс, не оказывает негативного воздействия на внутренние органы. Лекарственная форма препарата при внутрижелудочном и вагинальном введениях не вызывает местного раздражающего эффекта. Во всех тестах степень изменения показателей, вызванная обоими препаратами, была практически одинакова: ни в одном случае достоверного различия между препаратами не отмечалась. По показателям острой токсичности и результатам исследования подострой токсичности обе лекарственные формы препаратов являются биоэквивалентными. Изученная фармакологическая активность (спермицидное действие) у сравниваемых препаратов оказалась одинаковой. Композиция предназначена для местной контрацепции для женщин репродуктивного возраста (наличие противопоказаний к применению пероральных контрацептивов или внутриматочной контрацепции; послеродовый период, период лактации; период после прерывания беременности; пременопаузный период; необходимость эпизодического предохранения от беременности; пропуск или опоздание при приеме постоянно используемых пероральных контрацептивов). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для контрацепции, включающая в качестве активного компонента бензалконий хлорид и вспомогательные компоненты, в том числе полипласдон Икс Эл-10 и пласдон Эс 630, отличающаяся тем, что полипласдон Икс Эл-10 содержится в количестве 0,005-0,085 г, а пласдон Эс-630 в количестве 0,001-0,025 г. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая в качестве вспомогательных компонентов аэросил, лактозу безводную, магния стеарат, полипласдон Икс Эл-10, пласдон Эс-630, полиэтиленгликоль 4000 и целлюлозу микрокристаллическую при следующем соотношении компонентов: 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме вагинальной таблетки.