Не содержащий глицерин осмотический слабительный суппозиторий и способ его получения

НЕ СОДЕРЖАЩИЙ ГЛИЦЕРИН ОСМОТИЧЕСКИЙ СЛАБИТЕЛЬНЫЙ СУППОЗИТОРИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Объектом настоящего изобретения является слабительный суппозиторий, содержащий осмотический компонент, стабилизатор и смачивающий агент, отличающийся тем, что осмотический компонент выбран из ПЭГ 200, 300, 400 и 600 и стабилизатор выбран из ПЭГ 1000, 1500, 2000, 3000 и 6000, где указанный суппозиторий не содержит более никаких активных ингредиентов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭГИШ ДЬДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЕДЕ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ (HU) Область техники Настоящее изобретение относится к слабительным суппозиториям, которые действуют за счет осмотического эффекта и содержат полиэтиленгликоли (ПЭГ) вместо обычно используемого глицерина. Настоящее изобретение также касается способа изготовления указанных суппозиториев. Предшествующий уровень техники Слабительные, действие которых основано на стимуляции прямой кишки или осмотической активности, были известны с древних времен. Ряд документов описывает, что введение жира или различных маслянистых субстанций в прямую кишку усиливает дефекацию. В фармацевтических медицинских документах с конца средних веков описывают мыльные клизмы, причем их использование основано на раздражающем и смазывающем действии жировых мыл. Однако применение клизм было некомфортным для пациентов, неприятным и инфекционно опасным для обслуживающего персонала, а используемые устройства (например, клистирный шприц) часто повреждали слизистую оболочку прямой кишки. Содержащие глицерин суппозитории, основанные на том же эффекте, были известны с середины XVIII века, причем указанные изделия более комфортны, чем клизмы. Содержащие глицерин суппозитории изготавливают, добавляя твердую щелочь к расплавленным животным жирам и глицерину в количестве, при котором расплавленная масса застывает и может быть отлита. В настоящее время глицериновые суппозитории изготавливают с использованием стеариновой или пальмитиновой кислоты, причем эти суппозитории прозрачны, привлекательны и могут храниться в подходящей упаковке при низкой температуре в течение долгого времени. Эта рецептура и процесс изготовления широко используются по всему миру. Эти виды суппозиториев начинают превращаться в жидкость после введения в прямую кишку и осмотически поглощают большое количество воды со стенок прямой кишки по мере того, как они становятся все более разбавленными. Из-за эффекта смачивания мыла жидкость проникает в сухие фекалии,размягчает их в течение 20 мин и благодаря эффекту смазывания способствует дефекации. Требования безопасности лекарств и запросы пациентов становятся вс более серьезными. Согласно современным знаниям глицерин не может рассматриваться как безвредный. Глицерин при концентрации выше 20 мас.% раздражает слизистую оболочку и кожу подобно алкоголю и иногда вызывает ожоги(в глицериновых суппозиториях концентрация глицерина 80 мас.%). Нельзя пренебрегать общим эффектом глицерина, поскольку, будучи абсорбированным, он снижает церебральное перфузионное давление и может неблагоприятно повлиять на состояние пациентов, страдающих от различных заболеваний (например, эпилепсии), в особенности при частом использовании. Используемая щелочь обладает щелочным значением pH и содержит определенное количество свободной щелочи в зависимости от нейтрализации, что особенно неблагоприятно при регулярном использовании. Далее необходимо принять во внимание, что глицериновые суппозитории используются детьми и серьезно больными пожилыми людьми,которые чувствительны к побочным эффектам в большей степени.GB 917456 раскрывает выделяющий газ суппозиторий, где слабительный эффект обеспечивает выделение газообразного диоксида углерода и активный ингредиент, отвечающий за слабительный эффект,представляет собой бикарбонат натрия. В данном суппозитории в качестве основы используются полиэтиленгликоли.US 2004/265344 раскрывает композицию, в которой слабительный эффект достигается за счет активного ингредиента, представляющего собой алоэ вера. Недостаток данного технического решения состоит в том, что алоэ вера вызывает раздражение толстой и прямой кишки. В данной композиции в качестве основы также используются полиэтиленгликоли. Таким образом, существует значительная потребность в осмотическом слабительном суппозитории,свободном от указанных побочных эффектов. Краткое описание изобретения Целью настоящего изобретения является слабительный суппозиторий, не содержащий глицерин,содержащий осмотический компонент, стабилизатор и смачивающий агент, отличающийся тем, что осмотический компонент выбран из ПЭГ 200, 300, 400 и 600 и стабилизатор выбран из ПЭГ 1000, 1500,2000, 3000 и 6000, где указанный суппозиторий не содержит более никаких активных ингредиентов. Подробное описание изобретения Было неожиданно обнаружено, что при использовании определенных полиэтиленгликолей (ПЭГ) может быть изготовлен осмотический слабительный суппозиторий, который сохраняет все полезные свойства глицериновых суппозиториев. Указанные суппозитории не содержат глицерин, могут храниться при комнатной температуре, не превращаясь в жидкость, и не содержат раздражающие ингредиенты. Полиэтиленгликоли - хорошо известные и часто используемые полиэфиры. ПЭГ изготавливают олигомеризацией или полимеризацией окиси этилена. ПЭГ являются жидкостями или твердыми веществами в зависимости от их молекулярной массы. Применимость и свойства ПЭГ с различной молекулярной массой можно изменять за счет длины их цепи, в то время как их химические свойства практически одинаковы. ПЭГ широко используются из-за их низкой токсичности. Они входят в состав пищи, косметики и т.д. ПЭГ также широко используются в фармацевтической промышленности. В соединении с белками они могут продлить высвобождение протеинов из крови, таким образом увеличивая терапевтическую эффективность и уменьшая токсичность. Комбинация ПЭГ с электролитами используется для очищения пищеварительного тракта перед операциями на кишечнике или колоноскопией. Также известно применение ПЭГ как пероральных слабительных. Ряд пероральных слабительных содержат ПЭГ 3350 (например, MiraLAX - Schering Plough). Известно, что ПЭГ также широко используются как эксципиенты для ректальных, вагинальных и других суппозиториев, таких как суппозиторий BETADINE (EGIS Gygyszergyr Nyrt.), который содержит ПЭГ только в качестве вспомогательного агента. Все эти суппозитории проявляют свой терапевтический эффект благодаря активному фармацевтическому компоненту, который всегда присутствует помимо ПЭГ. Stient et al. описывают слабительные суппозитории на основе полиэтилена, содержащие бисакодил, причем бисакодил является активным слабительным компонентом (Stient S.А., Luttrel W.,Binard J.E. Spinal Cord. (1998) 63, 777-781). Было неожиданно обнаружено, что полиэтиленгликоль, являющийся нетоксичным, хорошо известным и широко используемым ингредиентом, способен проявлять слабительный эффект сам по себе без добавления какого-либо активного ингредиента. Таким образом, результатом настоящего изобретения является избавление от всех побочных эффектов суппозиториев, содержащих активные ингредиенты. Согласно одному из аспектов изобретения предложен слабительный суппозиторий, содержащий осмотический компонент, стабилизатор и смачивающий агент, где осмотический компонент выбран из ПЭГ 200, 300, 400 и 600 и стабилизатор выбран из ПЭГ 1000, 1500, 2000, 3000 и 6000. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит предпочтительно ПЭГ с молекулярной массой 400/1500/6000. В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения предлагается суппозиторий, содержащий ПЭГ 400 вместо глицерина, который не раздражает слизистую оболочку, не уменьшает церебральное перфузионное давление и не поглощается слизистой оболочкой кишечника. В то же время ПЭГ 400, который может быть безопасно использован, обладает более высокой осмотической активностью и лучшими гигроскопическими свойствами, чем глицерин. Жидкий и сильно гигроскопичный ПЭГ 400 стабилизируется добавкой полимеров, имеющих более высокую молекулярную массу (ПЭГ 1500 и ПЭГ 6000), чтобы сделать возможным формирование суппозиториев, а его проникновение в сухие фекалии усиливают добавлением смачивающего агента (полисорбат (TWEEN) 60). Все три компонента гигроскопичны, что усиливает осмотическую активность. pH массы суппозитория согласно изобретению нейтрален в противоположность глицериновым суппозиториям. Суппозиторий согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит ПЭГ 200/300/400/600 в качестве осмотического компонента и полисорбат (TWEEN) 20/40/60/65/80/85 в качестве смачивающего агента. В частности, суппозиторий согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит 3060 мас.% ПЭГ 400; 4,5-30 мас.% ПЭГ 1500; 4,5-60 мас.% ПЭГ 6000 и 0,1-5 мас.% полисорбата (TWEEN) 60. Согласно еще более преимущественному варианту суппозиторий согласно настоящему изобретению содержит Суппозиторий согласно настоящему изобретению является белым, однородным, имеет блестящую поверхность и точку плавления от 40 до 42C, благодаря чему является твердым при комнатной температуре и легко растворим в воде и биологических жидкостях. Поверхность суппозитория покрывает тонкая пленка жидкого ПЭГ, что помогает введению суппозитория в прямую кишку; даже в случае воспаленной и сухой прямой кишки нет необходимости смачивания. ПЭГ начинают плавиться после введения в прямую кишку и осмотически поглощают большое количество воды со стенок прямой кишки, при этом сами они становятся более разбавленными. Благодаря полисорбату (TWEEN) 60 жидкость проникает в сухие и твердые фекалии и размягчает их. В ходе дефекации ингредиенты состава действуют как смазка, таким образом способствуя быстрой и безболезненной дефекации. Дозировка суппозитория в соответствии с настоящим изобретением такая же, как и для глицериновых суппозиториев; в соответствии с необходимостью нужно ввести 1 или 2 суппозитория глубоко в прямую кишку, при этом для проявления эффекта необходимо около 20 мин, при этом ягодицы должны быть сжаты. Дефекация начинается вскоре после расслабления ягодиц. Не происходит какого-либо раздражения или воспаления, и суппозиторий не оказывает никакого влияния на мозговое кровообращение. Состав полностью безопасен для здоровья; поэтому не нужно беспокоиться о том, что дети могут его проглотить. Положительные свойства настоящего суппозитория в соответствии с настоящим изобретением были продемонстрированы следующими экспериментами. Были выполнены модельные эксперименты, чтобы продемонстрировать особенности, которые были выведены из физико-химических свойств массы суппозитория. В качестве препарата для сравнения ис-2 021632 пользовался содержащий глицерин суппозиторий производства Biogal Pharmaceuticals Plc., состоящий из стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты и глицерина. Точно взвешенные в среднем по 2 г суппозитории были получены из двух масс суппозиториев в ручной форме для суппозиториев с тем, чтобы различия между двумя типами суппозиториев не влияли на результаты измерений. Каждый суппозиторий поместили в пластиковый контейнер из ацетата целлюлозы размером 106 см (толщина 8 мм), предварительно вымоченный в экспериментальной среде в течение 1 ч. В качестве тестовой среды использовался изотонический раствор NaCl, нагретый до 37C. Содержащие суппозитории контейнеры точно взвесили, закрыли и погрузили в нагретый тестовый раствор на глубину 8 см. Тестировались по 6 суппозиториев каждого типа, причем каждый взвешивали через 10, 15 и 20 мин, и вес поглощенной воды сравнивался с точно измеренным весом исходного суппозитория и выражался в % по отношению к соответствующему суппозиторию. В таблице показаны результаты эксперимента. Было неожиданно обнаружено, что in vitro осмотическая активность суппозитория согласно настоящему изобретению выше, чем осмотическая активность содержащего глицерин суппозитория. Дополнительные детали настоящего изобретения можно найти в следующих примерах, причем область изобретения не ограничивается указанными примерами. Примеры Пример 1. Состав суппозитория следующий (в расчете на один суппозиторий массой 2000 мг):(TWEEN) 60 растворяют в прозрачной горячей смеси. Массу суппозитория выливают в полость формы из ПВХ производства Erweka, предварительно покрытой полиэтиленом, и после застывания форму запаивают. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Слабительный суппозиторий, не содержащий глицерин, содержащий осмотический компонент,стабилизатор и смачивающий агент, отличающийся тем, что осмотический компонент выбран из ПЭГ 200, 300, 400 и 600 и стабилизатор выбран из ПЭГ 1000, 1500, 2000, 3000 и 6000, где указанный суппозиторий не содержит более никаких активных ингредиентов. 2. Суппозиторий по п.1, отличающийся тем, что осмотический компонент представляет собой ПЭГ 400, а по меньшей мере один стабилизатор выбран из ПЭГ 1500 и ПЭГ 6000. 3. Суппозиторий по п.1 или 2, содержащий от 30 до 60 мас.% ПЭГ 400. 4. Суппозиторий по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что смачивающий агент выбирают из полисорбата (TWEEN) 20, 40, 60, 65, 80 и 85. 5. Суппозиторий по п.4, отличающийся тем, что смачивающий агент представляет собой полисорбат (TWEEN) 60. 6. Суппозиторий по любому из пп.1-5, включающий полисорбат (TWEEN) 60, ПЭГ 1500 и ПЭГ 6000. 7. Суппозиторий по любому из пп.1-6, содержащий 40 мас.% ПЭГ 400, 40 мас.% ПЭГ 6000, 19,5 мас.% ПЭГ 1500 и 0,5 мас.% полисорбата (TWEEN) 60. 8. Способ получения суппозитория по любому из пп.1-7, включающий растворение смачивающего агента в расплаве стабилизатора и осмотического компонента, перемешивание расплава и выливание полученной массы в форму для суппозитория. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2