Средство, активирующее половую функцию

"Нурлан", 2007. ISBN 978-9952-8094-0-4,с. 156 КЛОДТ П.М. и др. Изучение эффектов гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс Вистар Психофармакология и биологическая наркология, 2005,т. 5, 3, с 984-988, ISSN 1606-8181 Изобретение относится к гептапептиду (Thr-LyS-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), применяемому в качестве средства, активирующего половую функцию. Показано в опытах на крысах самцах, что однократная (100 мкг/крысу) или трехкратная (3 раза по 100 мкг/крысу) инъекция гептапептида вызывала активацию центральных пусковых механизмов половой функции. Общее структурное усиление половой функции отмечали на 7-й день после последней инъекции гептапептида (отсроченный эффект). Увеличивалось также число эякуляций при сокращении ее временных характеристик. Препарат сравнения (экстракт горца птичьего) проявлял более слабую стимулирующую половую функцию активность и не проявлял эффекта последействия, отмеченного для гептапептида. 013948 Изобретение относится к области фармакологии и ветеринарии, а именно к средству, повышающему половую активность и репродуктивную способность у млекопитающего, включая человека. Половая функция является важнейшим компонентом репродуктивной системы организма. Актуальность изучения механизмов функционирования нормальной и патологической половой функции обусловлена тенденцией повышения частоты половых расстройств у мужчин и женщин в развитых странах мира. Большинство исследований механизмов регуляции мужской половой функции сосредоточены на его завершающей фазе (коитус), тогда как начальная, мотивационная фаза, регулируемая центральными механизмами, остается малоизученной. Поскольку именно с половой активации запускается половая функция самцов, исследование центральных мотивационных механизмов адекватного полового поведения является актуальной современной задачей. Коррекция половой дисфункции у мужчин представляет собой весьма нелегкую задачу. Для лечения эректильной дисфункции применяются в основном транквилизаторы, уменьшающие психогенные(невротические) нарушения половой функции, и агонисты 2-адренорецепторов (иохимбин и родственные соединения), повышающие венозное наполнение пещеристых тел полового члена. Пептидные препараты ранее не использовались для лечения половых расстройств. Тем не менее они представляют значительный интерес, поскольку многие из данных препаратов улучшают метаболизм центральной нервной системы (ЦНС) и урогенитальной сферы, способствуя ликвидации нарушений половой функции. Важную роль в механизмах формирования половой функции и в особенности ее аппетентных, или мотивационных, аспектов играет взаимодействие функциональных систем ЦНС, которая является интегратором моторных, вегетативных и эндокринных компонентов половой функции. Ацетилхолин является медиатором, опосредующим передачу неспецифической информации к неокортексу из подкорковых структур (ретикулярная формация, гипоталамус) и участвует в функционировании корковой активирующей системы [Байрамов А.А. Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб.: ВМедА, 2008]. Несмотря на важную роль холинергической системы в различных аспектах деятельности ЦНС, очень мало исследована ее значимость в формировании нейрофизиологических коррелятов биоэлектрической активности мозга, изменении возбудимости и подвижности нервных процессов в структурах мозга при дисбалансе гонадных гормонов. Моноаминергические (дофамин, норадреналин, серотонин) механизмы мозга регулируют в основном эмоциогенную составляющую половой функции [Шабанов П.Д. Психофармакология. СПб.: Н-Л,2008]. В экспериментах на животных (крысах) показано, что стимуляция латерального гипоталамуса,через который проходят дофаминергические и норадренергические терминали, вызывает эрекцию у самцов и активацию полового поведения. То же самое наблюдается и при изучении самостимуляции латерального гипоталамуса, когда крысу обучают нажимать на педаль в камере Скиннера и получать разряд электрического тока, достаточный для активации полового поведения (обычно 1-1,5 мкА в течение 0,4 с при частоте 50 Гц). Однако в поведении самостимуляции трудно выделить половую составляющую, поскольку животное вызывает активацию эмоциогенных зон гипоталамуса достаточно длительно (до 20 ч),в дальнейшем погибая от истощения [Шабанов П.Д. Психофармакология. СПб.: Н-Л, 2008]. Крыса, как правило, находится в камере одна без партнера, и эрекция полового члена является лишь единственным указанием на активацию половой системы. В регуляции полового поведения совершенно не изучено значение пептидных факторов (естественных пептидов и фармакологических препаратов на основе пептидов). Значительный интерес представляет собой гептапептид структуры (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro). Его молекула состоит из тетрапептида, аналогичного эндогенному пептиду тафтсину, и трипептида, содержащего 3 природные левовращающие аминокислоты (Pro-Gly-Pro). Известен гептапептид под названием селанк, обладающий противотревожным [Середенин С.Б. и соавторы. Изучение противотревожного действия аналога эндогенного пептида тафцина на инбредных мышах с различным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции, журнал ВНД, 1998, т. 48, вып. 1], или анксиолитическим [патент RU 2155065], или противострессорным действием у животных [Психофармакол. и биол. наркол. 2005, т. 5,2, с. 939-945; там же, 2005, т. 5,3, с. 989-996]. Также известно применение гептапептида селанка в качестве средства с антикоагулянтной, антитробоцитарной, фибринолитической активностями [патент RU 2290195] и средства профилактики и коррекции иммунодефицитных состояний [патент RU 2318533]. Однако свойства указанного пептида, повышающие половую активность и репродуктивную функцию у мужчин, не описаны. Информация, содержащаяся в вышеуказанных публикациях, не содержит никаких сведений, позволяющих предположить способность данного пептида повышать половую активность и репродуктивную функцию у млекопитающих, включая человека. Известно применение растительных средств в качестве активаторов половой активности и репродуктивной функции у мужчин [патент RU 2173166]. Согласно данному патенту в качестве растительного средства выступает трава горца птичьего (Polygonum aviculare L.s.I.). Однако растительное сырье сложно стандартизовать, поскольку содержание активных веществ в нем сильно колеблется в зависимости от места сбора, условий произрастания, сезона сбора, времени суток, в период которого осуществлен сбор травы. Это предполагает неустойчивый характер действия растительных препаратов на такую деликат-1 013948 ную сферу, как половая функция и репродуктивное поведение. Более того, экстракты из растительного сырья легко передозировать или получить нежелательный эффект, что зависит от схемы и условий экстракции активно действующих компонентов, содержащихся в растительном сырье. Фармакологические препараты с известным химическим строением в этом отношении позволяют легко воспроизводить наблюдаемый эффект в определенном диапазоне доз. Задача предлагаемого технического решения состояла в поиске новых эффективных средств, повышающих половую активность, среди пептидных препаратов. Поставленная задача решается за счет средства, представляющего собой гептапептид формулы(Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), обладающего способностью повышать половую активность и репродуктивную функцию у млекопитающих, включая человека. Исследование нового назначения, а именно новой биологической активности гептапептида Экспериментальная модель предусматривала изучение индуцированной рецептивности у самок крыс для теста полового поведения. Для этого у предварительно овариэктомированных самок крыс вызывали эструс введением масляного раствора эстрадиола (50 мкг/животное) за 48 ч до тестирования и прогестерона (500 мкг/животное) подкожно за 4 ч до тестирования. Проявление рецептивности у самок определяли непосредственно перед тестом по наличию лордозной реакции. В тесте полового поведения использовали молодых половозрелых самцов крыс Вистар с приобретенным половым опытом. Животных содержали в комнате с инвертированным светом (12.00/12.00 день/ночь цикл, свет от 22.00). Учитывая активность крыс в течение суток, опыты проводили между 14.00 и 17.00 ч. Гептапептид вводили в дозе 100 мкг/крысу (0,5 мг/кг) за 30 мин до тестирования. В качестве препарата сравнения использовали экстракт травы горца птичьего в дозе 1 мл/крысу (экстракцию осуществляли, как описано в патенте RU 2173166). Животным контрольной группы вводили изотонический (0,9%-ный) раствор хлорида натрия. Каждая группа животных включала 15 крыс. Параметры полового поведения регистрировали до основного опыта с целью определения контрольных параметров половой активности каждой крысы и каждой опытной группы. Для определения компонентов полового поведения тестируемый самец помещался в испытательную камеру размером 404030 см из прозрачного плексигласа за 5 мин до предъявления сексуально восприимчивой самки в течение темной фазы суточного цикла и при тусклом красном освещении. Компоненты половой активности у самцов регистрировали визуально в течение 15 мин. Измеряли латентные периоды (ЛП) и число садок, интромиссий и эякуляций, а также были рассчитаны два вторичных параметра: период восстановления - время от первой эякуляции до следующей интромиссии; межэякуляторный интервал - время между первой и второй эякуляторной сессиями. Индексы, полученные у интактных крыс, или контрольные значения у опытных групп до тестирования для большей демонстративности изменений полового поведения в некоторых случаях принимали за 100%. Для сравнительного изучения половой активности исследуемых групп использовали данные, полученные как в течение первой сессии (до первой эякуляции),так и в течение всего опыта, за исключением компонентов эякуляторной активности. Однократная (100 мкг/крысу) или трехкратная (3 раза по 100 мкг/крысу) инъекция гептапептида вызывала активацию центральных пусковых механизмов половой функции (см. таблицу). При этом отмечали значительное (более чем 3-кратное) сокращение времени латентности садок и интромиссий. Сокращение латентности эякуляции после трехкратного введения свидетельствует об активации спинномозговых эякуляторных центров регуляции половой функции, хотя количество эякуляций после 3 кратной инъекции гептапептида не увеличивалось. Общее структурное усиление половой функции отмечали на 7-й день после последней инъекции гептапептида (отсроченный эффект). Увеличивалось также число эякуляций при сокращении ее временных характеристик.-2 013948 Влияние гептапептида (100 мкг на крысу) и экстракта травы горца птичьего (1 мл на крысу) на половое поведение самцов Примечание: ЛП - латентный период; р 0,05 по отношению к контрольной группе. Препарат сравнения - экстракт травы горца птичьего - существенно слабее в сравнении с гептапептидом повышал половую активность животных. Это усиление отмечали после 1- и 3-кратного введения экстракта, но не через 7 дней после отмены препарата. Таким образом, в результате 3-кратного введения гептапептида (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) отмечается нисходящая длительная активация половой функции с эффектом последействия, в начале с усилением центральных мотивационных, а далее - периферических эякуляторных компонентов половой функции, т.е. всех компонентов полового поведения. Исследование показало, что однократное или субхроническое (3-кратное) внутримышечное введение гептапептида вызывало активацию центральных пусковых механизмов половой функции, что проявлялось существенным сокращением латентных периодов садок,интромиссий и эякуляций. Последний факт свидетельствует об активации спинно-мозговых эякуляторных центров регуляции половой функции. Данный эффект сохранялся в течение 7 дней после отмены препарата после его субхронического введения. Подобный, но более слабый активирующий эффект в отношении половой функции отмечен и у препарата сравнения - экстракта травы горца птичьего. Кроме того, эффекта последействия (после отмены препарата) у препарата сравнения не отмечали. Половое поведение самцов и самок представляет собой двуединое явление: изучая поведение самцов, априори допускают достаточно высокий уровень половой активности самок. Без этого половое поведение не заканчивается садкой, интромиссией и эякуляцией у самца. То есть по поведению самца в значительной степени можно судить и о половой активности самки. Неактивная в половом отношении самка никогда не подпустит к себе самца. В этом смысле, изучая половое поведение самцов, полученные результаты со значительной долей вероятности переносятся на оценку половой активности самок. Если исследуемый препарат повышает половую активность у самцов, то половая активность самок также зеркально повышается, при этом невозможно повышение активности у самцов без изменения половой активности самок. Эти посылки указывают на взаимосвязь половой активности мужчин и женщин в плане сходства метаболической регуляции половой функции и возможности ее модуляции с помощью пептидного препарата и позволяют экстраполировать полученные данные о повышении половой активности самцов с помощью гептапептида не только на мужчин, но и на женщин. Кроме того, имеются косвенные (по опросам лиц, принимавших препарат) неопубликованные данные, что гептапептид при его употреблении повышает либидо (половое влечение) и половую активность. Этот феномен больше проявляется у женщин,страдающих фригидностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Средство, активирующее половую функцию, представляющее собой гептапептид формулы (ThrLys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro). Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2