Трансдермальная фармацевтическая композиция
Номер патента: 9900
Опубликовано: 28.04.2008
Авторы: Шоошне Чаньи Эржебет, Лапиш Эржебет, Франчичне Цинеге Эржебет, Кишшне Чикош Эмоке, Паннон-Халмине Чокаш Ильдико, Иллнеш Янош, Эрош Иштван, Бодиш Аттила
Формула / Реферат
1. Жидкокристаллический гель для применения в производстве трансдермальных фармацевтических композиций и лечебной косметики, характеризующийся тем, что гель включает полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
2. Жидкокристаллический гель по п.1, характеризующийся тем, что количество полиоксиэтиленглицеринтриолеата в геле составляет 26,7-40% (вес/вес) от общего веса геля.
3. Жидкокристаллический гель по п.1, характеризующийся тем, что количество полиоксиэтиленглицеринтриолеата в геле наиболее предпочтительно составляет 33,3% (вес/вес) от общего веса геля.
4. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что количество пропиленгликоля в геле составляет между 13,3-20% (вес/вес) от общего веса геля.
5. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что количество пропиленгликоля наиболее предпочтительно составляет 16,7% (вес/вес) от общего веса геля.
6. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что соотношение полиоксиэтиденглицерилтриолеата и пропиленгликоля составляет 2:1.
7. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что количество изопропилмиристата в геле, наиболее предпочтительно составляет 5-35% (вес/вес) от общего веса геля.
8. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что количество изопропилмиристата в геле, наиболее предпочтительно составляет 19% (вес/вес) от общего веса геля.
9. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что в качестве соли гиалуроной кислоты гель содержит гиалуронат натрия.
10. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что в качестве комплекса гиалуроновой кислоты гель содержит цинковый комплекс гиалуроновой кислоты.
11. Жидкокристаллический гель по любому из пп.9-10, характеризующийся тем, что количество гиалуроната натрия или цинкового комплекса гиалуроновой кислоты в геле составляет 0,01-2% (вес/вес) от общего веса геля.
12. Жидкокристаллический гель по любому из пп.9-10, характеризующийся тем, что количество гиалуроната натрия или цинкового комплекса гиалуроновой кислоты в геле составляет предпочтительно 0,1% (вес/вес) от общего веса геля.
13. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-12, характеризующийся тем, что количество воды в геле составляет 12,5-26,5% (вес/вес) от общего веса геля.
14. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-12, характеризующийся тем, что количество воды в геле составляет предпочтительно 24,9% (вес/вес) от общего веса геля.
15. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-14, характеризующийся тем, что количество этанола в геле составляет 4,0-6,0% (вес/вес) от общего веса геля.
16. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-14, характеризующийся тем, что количество этанола в геле составляет предпочтительно 5,0% (вес/вес) от общего веса геля.
17. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-16, характеризующийся тем, что соотношение воды и этанола в геле составляет 5:1-3:1.
18. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-17, характеризующийся тем, что количество бензилового спирта в геле составляет 0,5-1,5% (вес/вес) от общего веса геля.
19. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-17, характеризующийся тем, что количество бензилового спирта в геле составляет предпочтительно 1,0% (вес/вес) от общего веса геля.
20. Трансдермальная фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что композиция состоит из эстрогенового и прогестинового компонентов, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты воду, этанол и бензиловый спирт.
21. Композиция по п.20, характеризующаяся тем, что эстрогеновым компонентом является эстрадиол.
22. Композиция по п. 21, характеризующаяся тем, что количество эстрадиола составляет 0,001-0,7% от общего веса композиции.
23. Композиция по любому из пп. 20-22, характеризующаяся тем, что прогестиновым компонентом является гестоден.
24. Композиция по п.23, характеризующаяся тем, что количество гестодена составляет 0,001-0,5% (вес/вес) от общего веса композиции.
25. Композиция по любому из пп.20-22, характеризующаяся тем, что прогестиновым компонентом является этоногестрел.
26. Композиция по п.25, характеризующаяся тем, что количество этоногестрела составляет 0,001-0,7% (вес/вес) от общего веса композиции.
27. Композиция по любому из пп.20-22, характеризующаяся тем, что прогестиновым компонентом является левоноргестрел.
28. Композиция по п.27, характеризующаяся тем, что количество левоноргестрела составляет 0,001-0,05% (вес/вес) от общего веса композиции.
29. Способ лечения путем трансдермальной гормональной заместительной терапии, характеризующийся тем, что фармацевтическая композиция состоит из эстрогенового и прогестинового компонентов, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воды, этанола и бензилового спирта и наносится на обрабатываемую поверхность.
30. Способ по п.29, характеризующийся тем, что применяется гормональная замещающая терапия:
а) для лечения средних и тяжелых вазомоторных симптомов, приливов, ночного потоотделения и усиленных сердцебиений, обусловленных дефицитом эстрогена в период постменопаузы;
б) для лечения симптомов урогенитальной атрофии, вагинальной сухости, периодически повторяющихся вагинитов, повторяющихся циститов, болезненного полового акта и недержания мочи, обусловленных дефицитом эстрогена в период постменопаузы;
в) для лечения психических симптомов и уменьшения их физического проявления, выражающегося как слабость, тревожность, паника, раздражительность, летаргия, депрессия, расстройства настроения, нарушение сна, проблемы с памятью, трудности в умственной концентрации и пониженное либидо, обусловленные дефицитом эстрогена в период постменопаузы;
г) для лечения эстрогеновой недостаточности, обусловленной первичной недостаточностью функции яичников или кастрацией;
д) для лечения дисменореи, относящейся к гормональным расстройствам без органических изменений и с гипопластическим эндометрием;
е) для профилактики остеопороза в период постменопаузы;
ж) для уменьшения размера миомы матки и для лечения кровотечений у женщин в период постменопаузы;
з) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы при нестабильной гипертензии;
и) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с триглицеридемией;
к) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с историей тромбоэмболии;
л) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с гиперадрогенными симптомами (адрогенный тип алопеции, гирсутизм);
м) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин в ранний послеоперационный период при хирургической менопаузе;
н) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с диабетом 2 типа;
о) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, с непереносимостью побочных эффектов орального введения лекарств;
п) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с непереносимостью побочных эффектов, ассоциированных с трансдермальными пластырями;
р) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, с непереносимостью побочных эффектов, обусловленных использованием трансдермальных гелей, основанных на спирте.
31. Трансдермальная фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что композиция состоит из одного или более активных компонентов, а также жидкокристаллического геля, содержащего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат, и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, вофу, этанол и бензиловый спирт.
32. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой ондансетрон.
33. Композиция по любому из пп.31 и 32, характеризующаяся тем, что количество ондансетрона составляет 0,001-1,2% (вес/вес) от общего веса композиции.
34. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой тербинафин.
35. Композиция по любому из пп.31 и 34, характеризующаяся тем, что количество тербинафина составляет 0,001-2% (вес/вес) от общего веса композиции.
36. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой флуконазол.
37. Композиция по любому из пп.31 и 36, характеризующаяся тем, что количество флуконазола составляет 0,001-2,5% (вес/вес) от общего веса композиции.
38. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой метронидазол.
39. Композиция по любому из пп.31 и 38, характеризующаяся тем, что количество метронидазола составляет 0,001-0,9% (вес/вес) от общего веса композиции.
40. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой фентанил.
41. Композиция по любому из пп.31 и 38, характеризующаяся тем, что количество фентанила составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
42. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой нандролон деканоат.
43. Композиция по любому из пп.31 и 42, характеризующаяся тем, что количество нандролон деканоата составляет 0,001-4,5% (вес/вес) от общего веса композиции.
44. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой нестрон.
45. Композиция по любому из пп.31 и 44, характеризующаяся тем, что количество нестрона составляет 0,001-2,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
46. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой норэтистерон.
47. Композиция по любому из пп.31 и 46, характеризующаяся тем, что количество норэтистерона составляет 0,001-0,5% (вес/вес) от общего веса композиции.
48. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой эперизон.
49. Композиция по любому из пп.31 и 48, характеризующаяся тем, что количество эперизона составляет 0,001-0,8% (вес/вес) от общего веса композиции.
50. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой толперизон.
51. Композиция по любому из пп.31 и 50, характеризующаяся тем, что количество толперизона составляет 0,001-2,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
52. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой винпоцетин.
53. Композиция по любому из пп.31 и 52, характеризующаяся тем, что количество винпоцетина составляет 0,001 и 0,6% (вес/вес) от общего веса композиции.
54. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой кетамин.
55. Композиция по любому из пп.31 и 54, характеризующаяся тем, что количество кетамина составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
56. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой винкристин.
57. Композиция по любому из пп.31 и 56, характеризующаяся тем, что количество винкристина составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
58. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой вибластин.
59. Композиция по любому из пп.31 и 58, характеризующаяся тем, что количество винбластина составляет 0,001-0,1 % (вес/вес) от общего веса композиции.
60. Способ лечения путем трансдермальной противорвотной терапии в период проведения сильной химиотерапии, вызывающей рвоту, и хирургических вмешательств, характеризующийся тем, что назначают фармацевтическую композицию, состоящую из ондансетрона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт, наносят на обрабатываемую поверхность.
61. Способ лечения путем трансдермальной противогрибковой терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из тербинафина, а также жидкокристаллический гель, включающей полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
62. Способ лечения путем трансдермальной противогрибковой терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из флуконазола, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
63. Способ лечения путем трансдермальной противогрибковой и антибиотической терапии против грибов и трихомонад, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из метронидазола, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
64. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии болевых синдромов и другой острой боли, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из фентанила, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
65. Способ лечения путем трансдермальной гормональной замещающей терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из нандролон деканоата, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
66. Способ лечения путем трансдермальной гормональной замещающей и анаболической терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из несторона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
67. Способ лечения путем трансдермальной гормональной замещающей и анаболической терапии, характеризующийся тем, что на на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из норэтистерона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
68. Способ лечения путем трансдермальной расслабляющей мышцы терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из эперизона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
69. Способ лечения путем трансдермальной расслабляющей мышцы терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из толперизона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
70. Способ лечения путем трансдермальной церебральной метаболической и улучшающей микроциркуляцию терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из винпоцетина, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплхъё гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
71. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из кетамина, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
72. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии за счет разрушения нервных окончаний, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из винкристина, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
73. Способ лечения путем трансдермальной терапии за счет разрушения нервных окончаний, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из винбластина, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
Текст
009900 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к жидкокристаллическому гелю, содержащему полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты для применения в изготовлении трансдермальных фармацевтических композиций и целебной косметики. Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из эстрогенового и прогестинового компонента, а также к жидкокристаллическому гелю, включающему полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты. Изобретение также относится к способу лечения путем трансдермальной гормональной заместительной терапии, где фармацевтическая композиция, состоящая из эстрогенового и прогестинового компонента, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль гиалуроновой кислоты или комплекса, применяется на поверхности, которую обрабатывают. Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из одного или более активных компонентов (среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, несторон, норетистерон, эперизон, толперизон, винпоцетин, кетамин, винкристин, винбластин), а также жидкокристаллический гель, включающий полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты. Изобретение также относится к способу лечения для трансдермальной гормональной заместительной терапии, где фармацевтическая композиция, состоящая из одного или более активных компонентов(среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, несторон, норетистерон, эперизон, толперизон, винпоцетин, кетамин, винкристин, винбластин), а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, применяется на поверхности, которую обрабатывают. Уровень техники Впервые дерматологическое применение жидкокристаллической системы, в качестве полезной и представляющей собой основу для мази, было предложено Walgreen, S. et al. в 1984 (J. Pharm. Sci., vol. 73, 1984, р. 1484). Применение жидкого кристалла и микроэмульсионных систем в составе лекарственного средства было описано в нескольких публикациях. Концепция микроэмульсии и микроэмульсионного геля была раскрыта Nurnverg, E. и соавторами (Dtsch. Apoth. Ztg., vol. 123, 1983, p. 1933; Pharm. Ind., vol. 48, 1986,p. 1191; Pharm. Acta. Helv., vol. 65. 1990. p.105), особое значение было придано применимости этой системы в формулировке лекарства. Характеристика микроэмульсий и микроэмульсионных гелей путем реологических исследований и физико-химические основы их образования были детально разработаны Stupar, M. и соавторами (Pharmazie, vol. 41. 1986. р, 516). Способы контролируемой доставки лекарств были собраны, систематизированы и опубликованы в 1989 году в монографии Tyle, P. и соавторов (Ed. Roshoff, M.; Controlled Release of Drugs: Polymer andAggregate Systems, VCH Publishers Inc., 1989, pp. 125-162; Liquid Crystals and Their application in Drug Delivery). Монография рассматривает вопросы, связанные с жидко-кристаллическими системами (когда поверхностно-активные агенты образуют специфические агрегаты), их классификацией, возможностями,а также их стабильностью и применениями. Сурфактанты являются поверхностно-активными или капиллярно-активными агентами, состоящими из полярной и неполярной части в пределах одного органического соединения. Важно, что эти две части расположены асимметрично. Обычно сурфактанты значительно снижают поверхностное натяжение воды, и применяются как эмульгаторы, увлажняющие агенты и солюбилизирующие добавки в составах лекарств. Косурфактантами являются органические молекулы, которые не имеют или имеют значительно более низкую поверхностную активность, чем сурфактанты, но помогают их функционированию, и таким образом, количество сурфактантов может быть снижено. Сурфактанты не являются физиологически индифферентными, в высоких концентрациях они могут повреждать кожу и слизистую оболочку. Системы, производимые с использованием поверхностно-активных агентов классифицируют обычно как би- или мультикомпонентные системы. Двукомпонентные системы состоят из одного или двух сурфактантов и растворителя (обычно воды), и могу быть классифицированы как системы с низкой или высокой степенью ассоциации. С точки зрения степени ассоциации жидкие кристаллы находятся между ними. Мицеллы, обращенные мицеллы и полимерные мицеллы представляют собой системы с низкой степенью ассоциации. Биологические мембраны и липопротеиды являются системами с высокой степенью ассоциации. Жидкокристаллические системы имеют среднюю степень ассоциации (Vyas, S.P. et al.,Pharmazie, vol. 52, 1997, р.259). Их аранжировка идентична таковой в твердом кристалле. Обращенные системы образуются в зависимости от концентрации растворителя. Эти системы были-1 009900 классифицированы Brown, G.H. and Wolken, J.J. (Liquid Crystals and Biological Structures, Academic Press,New York, 1979) следующим образом: 0% вода кристаллическое состояние, компактная твердая субстанция 5-22% вода ламеллярное жидкокристаллическое состояние 23-40% вода жидкокристаллическое состояние, аранжировка в виде кубической решетки 34-80% вода жидкокристаллическое состояние, гексагональная фаза 30-99,9% вода мицеллярный раствор Микроэмульсии и микроэмульсионные гели являются многокомпонентными системами (по крайней мере, 3, обычно 4 компонента). Микроэмульсии и жидкие кристаллы похожи между собой, но их композиции отличаются друг от друга. Микроэмульсии состоят по крайней мере из трех компонентов: сурфактант (иногда в сочетании с косурфактантом), масло и вода. В соответствии с определением Nurnberg E. (Pharm. Acta Helv., vol. 65, 1990, p. 105) микроэмульсии являются жидкими, чистыми, прозрачными, изотропными, термодинамически стабильными системами. Они содержат по крайней мере один сурфактант, более часто смесь из двух сурфактантов и состоят из двух несмешивающихся или частично смешивающихся жидкостей. Их существование требует критического соотношения трех компонентов. Микроэмульсионные гели сохраняют свою форму при комнатной температуре, но они способны размазываться и являются обычно упругопластичными системами с высокой вязкостью. Они состоят из сурфактанта, косурфактанта, масла в качестве липофильного компонента, и воды. Макроскопически они прозрачны или слегка опалесцируют. Микроэмульсионные гели оптически изотропные и термодинамически стабильные системы. Микроэмульсии и микроэмульсионные гели образуются спонтанно при определенных относительных количествах сурфактанта (необязательно в сочетании с косурфактантом), масла и воды. Относительные количества, необходимые для образования микроэмульсий и микроэмульсионных гелей, могут быть определены с помощью фазовой диаграммы. Области этих тройных фазовых диаграмм показывают систему и структуру, которая соответствует определенным относительным количествам трех компонентов. Три стороны треугольника показывают совместную концентрацию сурфактанта и косурфактанта, концентрацию масляной фазы и таковую водной фазы соответственно. Концентрационный ряд компонентов, приводящих к образованию микроэмульсии или микроэмульсионного геля, может быть определен экспериментально на основе диаграммы. Характеристики микроэмульсионных систем (оптическая изотропия или анизотропия, структура,вязкость, а также стабильность) могут быть исследованы оптическими, реологическими и термоаналитическими методами. Молекулярная аранжировка (кристалло-подобное свойство) может быть доказана с применением поляризационного микроскопа. Доказательством жидкокристаллического состояния является демонстрация типичного примера интерференции (Мальтийский крест) с использованием микроскопа с высоким увеличением, св;абженного компьютерной приставкой. Когерентная структура может быть доказана с использованием реологического метода, а присутствие жидких кристаллов может быть количественно описано относительно простым способом (Schambil,F. and co-workers: Fette and Ole, vol. 144, 1988, p. 295). А именно, при увеличении концентрации сурфактанта в растворе происходит резкое увеличение вязкости при данной концентрации. Гормональная заместительная терапия (HRT) включает введение эстрогена, а также комбинации эстрогена и прогестина для лечения синдрома менопаузы и для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Гормоны, даваемые при HRT в качестве лекарственных препаратов, подобны женским половым гормонам, производимым до менопаузы. HRT, применяемая во время или при вхождении в менопаузу, восстанавливает физиологическое равновесие половых гормонов, то есть эстрогенов и прогестинов. Вследствие этого концентрация половых гормонов в плазме нормализуется и увеличивается до уровня репродуктивных лет, и таким образом, устраняются соматические и эмоциональные осложнения. HRT применяется с девяносто пятого года как эффективное лечение синдрома менопаузы. Преимущества применения HRT в менопаузе обобщены Christiansen, C. (Maturitas, vol. 38, Suppl. 1,2001). Ранние симптомы синдрома менопаузы, вазомоторные жалобы, приливы и физические расстройства, а также симптомы, обусловленные дефицитом эстрогенов, то есть вагинальная сухость, болезненный половой акт, частые и срочные позывы к мочеиспусканию вследствие изменения слизистой оболочки в нижнем мочевом тракте, а также различные жалобы на мочевой пузырь устраняются под действиемHRT в течение короткого времени. Кроме того, недержание мочи после менопаузы также вылечиваетсяHRT. Кроме симптоматического улучшения, HRT имеет дополнительные преимущества в случае долговременного применения: предотвращение развития остеопороза, сердечнососудистых заболеваний, болезни Альцгеймера и рака кишечника, а также улучшение качества жизни женщин после менопаузы. Применение прогестинов при HRT играет преимущественно защитную роль. Помимо вклада в снижение определенных симптомов, также как введение их одних время от времени, применение прогестинов первично обосновано их защитным действием против побочных эффектов эстрогенов. Их введение обязательно для того, чтобы защитить против эффекта пролиферации эндометрия, а также от риска-2 009900 вторичной эндометриальной карциномы, увеличивающей силу эстрогенов. При HRT прогестины применяются последовательным или непрерывным образом. Обе формы терапии эффективны для защиты эндометрия. Последовательная терапия приводит к прекращению кровотечения, которое отражает менструальный период, поскольку введение удваивает плазматический уровень гормонов у женщин детородного возраста. Прогестин дается в течение определенного числа дней менструального цикла в более высокой дозе по сравнению с непрерывным комбинированным введением. В этом случае нежелательные эффекты прогестинов (тошнота, чувствительность груди, напряженность груди, головная боль, прекращающееся кровотечение) возникают более часто. Менструальное кровотечение может быть устранено путем HRT, выполненной с использованием непрерывного комбинированного введения малых доз прогестинов, и таким образом могут быть облегчены неблагоприятные эффекты, вызванные прогестинами. Для HRT используются природные эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстрон сульфат, эстриол), а также конъюгированные и эхино-эстрогены; большая часть последних производится путем химического синтеза. Эстрадиол является наиболее эффективным эстрогеном. Эффективность эстрона ниже на 50-70%; эстриол является наименее эффективным среди трех классических эстрогенов, его активность составляет 10% по сравнению с таковой эстрадиола. Эффекты эстрогенов описаны Ruggiero, R.J. and Likis, E. (J. Midwifery Womens Health, vol. 47, 2002,p. 130). Эстрогены оказывают как короткодействующие эффекты за счет не-геномного механизма, так и долговременные эффекты путем запуска геномных механизмов. Предполагается, что эстрогены действуют путем регуляции экспрессии генов. Эстрогены, входящие в клетку эстроген-чувствительных тканей(молочная железа, гипоталамус, гипофиз), связываются с внутриклеточными рецепторами. Рецепторы эстрогенов относятся к суперсемейству рецепторов ядерных гормонов и взаимодействуют со специфическими нуклеотидными последовательностями генов, на которые они воздействуют. Последние увеличивают транскрипцию регулируемых генов. Действие эстрогенов на определенные ткани проявляется главным образом в прямой активации одного или нескольких генов (например, в значительном увеличении синтеза и/или секреции белков). В случае более сложных реакций (пролиферация эндометрия, увеличение субстанции кости) рецептор эстрогена начинает транскрипцию конечного числа сложных быстрореагирующих генов, и образованные продукты инициируют серию вторичных событий, приводящих к ответу ткани. При остром не-геномном эффекте действие эстрадиола опосредовано рецепторами эстрогена плазматической мембраны. Эстрадиол, вводимый в курсе HRT, способен восстанавливать все физиологические эффекты эндогенного эстрадиола. Эстрадиол, применяемый при HRT, увеличивает цервикальную секрецию, пролиферацию эндометрия, а также тонус миометрия. Устраняются ранние симптомы дефицита эстрогена, вазомоторные симптомы, приливы, ночное выделение пота, а также ускоренное сердцебиение (скачущее сердце). Эстрадиол, применяемый в HRT, оказывает благоприятное действие на психические расстройства, увеличивая продукцию эндогенных опиоидов, вытесняя триптофан, связанный с плазматическими белками, а также снижая повышенную активность моноаминоксидазы в ЦНС. Терапия эстрадиолом,применяемым в HRT, действует на рецепторы эстрогена в урогенитальном тракте и, таким образом, значительно уменьшает вагинит пожилого возраста, уретральную недостаточность, инциденты болезненного полового акта, так же, как недержание мочи после менопаузы, а именно: атрофию слизистой оболочки урогенитального тракта. Важный физиологический эффект эстрогенов - ингибирование активации метаболической единицы костной ткани. Эстроген ингибирует синтез интерлейкинов (IL), которые образуются в остеобластах,формирующих кость, и эффективно стимулирует резорбцию кости. Кроме того, эстроген ингибирует активность IL-6 и задерживает стимулирующее резорбцию кости действие паратироидного гормона на уровне рецептора, последнее предположительно связано с его эффектом на интерлейкины. Метаболизм минеральных веществ также находится под влиянием системных эффектов эстрогенов, что, таким образом, способствует поддержанию кальциевого гомеостаза. Среди других они интенсифицируют активность гидроксилирующего фермента, обеспечивающего превращение витамина D в 1,25-дигидроксихолекальциферол в почках. Неблагоприятные последствия менопаузы устраняются эстрадиолом, применяемым в HRT, благодаря комплексному механизму. Опосредованная гормоном вазодилатация индуцируется в течение нескольких минут после введения эстрадиола. Может быть увеличена экспрессия генов, кодирующих различные вазодилатирующие субстанции, может быть благоприятно модифицирован липидный состав плазмы и, таким образом, прогрессия атеросклероза может также сдерживаться за счет долговременных эффектов эстрадиола. Под действием эстрадиола снижается плазматический уровень общего холестерина и LDL (липопротеиды низкой плотности) и повышается плазматический уровень HDL-холестерина(липопротеиды высокой плотности), особенно такой как HDL2-фракции. Увеличение уровня HDLхолестерина приписывается ингибированию активности печеночных липаз. Уменьшение уровня LDLхолестерина обусловлено увеличением поглощения холестерина из плазмы вследствие увеличения экспрессии в печени и периферических тканях.-3 009900 Уровень триглицеридов в плазме может быть повышен за счет орального введения эстрогенов, что обусловлено увеличением печеночной продукции VLDL (липопротеиды очень низкой плотности). Кроме того, образование триглицеридов из углеводов и свободных жирных кислот также облегчается за счет увеличения чувствительности периферических тканей к инсулину. Вследствие восстановления уровня эстрогена профиль липидов крови изменяется в благоприятном направлении, а именно, уменьшается его индуцирующее атеросклероз действие. Эстрогены имеют дополнительный существенный кардиозащитный эффект на свертывание крови (антитромбиновая активность и/или агрегация тромбоцитов уменьшаются), метаболизм углеводов (повышается уровень сахара после голодания), на кровяное давление (увеличивается количество субстрата ренина) или на тонус сосудов (предположительно путем увеличения локальной продукции простациклина). Уровень глюкозы в голодном состоянии и уровень инсулина у недиабетических женщин снижаются при HRT. После менопаузы HRT улучшает чувствительность тканей к инсулину у женщин, страдающих диабетом второго типа. Кожная атрофия у женщин после менопаузы является результатом снижения уровня коллагена и гиалуроновой кислоты в коже. Функции эстрогена как индуктора синтазы гиалуроновой кислоты и, таким образом, синтеза гиалуроновой кислоты большой молекулярной массы при HRT увеличивается, и содержание воды в соединительной ткани кожи также возрастает. Эффекты прогестина при HRT были обобщены Sytruk-Ware, R. (J. Steroid. Biochem. Molec. Biok.Vol. 69, 1999, p. 185). Прогестины, применяемые при HRT, обеспечивают свой эффект за счет связывания со специфическими рецепторами. Они влияют на репродуктивные функции организма женщины и трансформацию эндометрия. Они оказывают действие на метаболизм кости и увеличивают эффективность защитного действия эстрогенов на костную ткань. Благодаря их метаболическим эффектам прогестины стимулируют активность липопротеидлипазы, которая приводит к отложению липидов, увеличивают уровень LDL-C и уменьшают уровень HDL-C, приводя к повышенному риску сердечно-сосудистых болезней. Поскольку эстрогены оказывают противоположное действие, то способность эстрогенов снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний уменьшается под действием прогестинов. Отсутствуют адекватные данные, которые могли бы показать, увеличивается ли риск возникновения рака груди под действием прогестинов или нет. Некоторые данные показывают, что введение прогестинов циклическим образом увеличивает риск. Среди прогестинов при HTR наиболее широко используются производные прегнана (ацетат медроксипрогестерона) и производные 19-нортестостерона (норэтиндрон). Известно, что риск сердечнососудистых заболеваний уменьшается при высоком уровне HDL-холестерина и увеличивается при низком уровне LDL-холестерина. Хотя эстрогеновый компонент препаратов HTR увеличивает уровеньHDL-холестерина и соотношение HDL/LDL, эти благоприятные эффекты ослабляются прогестином вследствие их андрогенного действия, или процесс даже сдвигается в неблагоприятном направлении. Эти неблагоприятные эффекты устраняются путем применения новых селективных прогестиновых компонентов второго и третьего поколения, которые свободны от андрогенных воздействий (гестоден, этоногестрел, левоноргестрел). При HRT применение новых и селективных прогестинов, свободных от андогенных эффектов, гарантирует, что нет неблагоприятных изменений в пропорции плазматических липидов, то есть поддерживается благоприятное соотношение HDL/LDL, индуцированное эстрогенным компонентом (Sobel,N.B.: Obstet.Gynecol. Clin. North. Am., Vol. 21. 1994, p. 299). В пределах HDL уровни HDL2- субфракции не уменьшаются, что с точки зрения сердечно-сосудистых заболеваний необычайно важно, и оказывается благоприятный эффект на симптомы гиперандрогинемии (андрогенный тип алопеции, гирсутизм). По сравнению с оральным введением фармакокинетический профиль трансдермального введения(трансдермальный гель, пластырь) является более благоприятным (Stevenson, J. С: Maturitas, vol. 33. 1999. S31). При проглатывании требуется более высокая доза гормона, поскольку 90% гормонов в желудочно-кишечном тракте и печени трансформируется в менее активный эстрон и конъюгированные метаболиты, таким образом, уровень эстрона в плазме становится выше, чем таковой эстрадиола. При трансдермальном введении биотрасформация в коже значительно менее интенсивна, таким образом, гормон может применяться в более низких дозах, и соотношение эстрадиол/эстрон в плазме достигает физиологического состояния, характерного для состояния до менопаузы. Когда препараты HRT вводятся орально, вследствие периодического и внезапного повышения плазматического уровня гормона в портальной циркуляции индуцируется синтез различных белков (субстрат ренина, факторы свертывания крови), которые ответственны за наблюдаемые побочные эффекты. Следует подчеркнуть, что в случае трансдермального применения HRT не происходит увеличения синтеза субстрата ренина или любого изменения в функции системы свертывания крови, не изменяется метаболизм инсулина и уровень триглицеридов. Эти различия снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний в случае трансдермального применения, таким образом, трансдермальное применение является благоприятным для определенных пациентов, таких как женщины, страдающие от нестабильной гипертензии или гипертриглицеридэмии, а также женщины с историей тромбоэмболии. Относительно рака груди, лечение низкими дозами трансдермального эстрогена обеспечивает наи-4 009900 более высокую безопасность, поскольку стимулирующее действие на образование метаболитов (которые потенциально могут быть онкогенными) является минимальным.HRT применяют в виде пластырей или гелей. При применении пластырей реакции кожи выражаются в виде раздражения, эритемы, аллергического дерматита, что уменьшает согласие многих пациентов,и многие женщины перестают применять HRT. Когда использовался трансдермальный гель, количество случаев кожных реакций было значительно ниже и согласие пациентов на применение было выше. Из трансдермального геля требуемое количество гормона быстро приникает в кожу, затем аккумулируется в наружном подкожном слое ("stratum corneum"), непрерывная абсорбция из которого обеспечивает требуемые уровни гормона. В настоящее время продаваемые на рынке трансдермальные гели представляют собой монокомпонентные гели, содержащие эстрадиол, таким образом, у большинства женщин (тех, у кого интактная матка), использующих эти препараты, прогестин должен быть восстановлен другим способом введения,что приводит к благоприятным эффектам, если применяется оральное лечение. Кроме того, трансдермальные гели, представленные на рынке, сделаны на основе спирта. Гели для трансдермального введения стероидов были ранее описаны в патентах, из которых наиболее важные даны в списке, представленном ниже. Однако все эти гели отличаются от жидкокристаллических гелей в соответствии с изобретением. Французский патент 2772270 включает только эстрадиол для лечения послеродовой депрессии. Гель содержит карбомер, триэтаноламин и большое количество этанола и воды, примерно 45 и 50% соответственно. Патент США 4559222 описывает трансдермальную композицию, включающую только эстрадиол. Примененный матрикс содержит минеральное масло, полиизобутилен и коллоидную двуокись кремния. Европейская патентная публикация 371496 раскрывает трансдермальную композицию, включающую эстрадиол, олеиновую кислоту, линейный алкоголь лактат, дипропиленгликоль или m-пирол(N-метил-2-пирролидон). Патент США 4956171 раскрывает трансдермальную систему, включающую эстрадиол, кокоат сахарозы и метиллаурат. Японский патент 2233621 раскрывает гель, включающий эстрадиол и сложный эфир монокаприловой и гликолевой кислоты. Европейская патентная публикация 409383 раскрывает трансдермальную композицию. Гель, содержащий эстрадиол, включает водонерастворимый сополимер винилпирролидон. Европейская патентная публикация 137278 раскрывает трансдермальный гель, включающий стероид как активный агент. Примеры стероидных лекарств включают эстрадиол, левоноргестрел или гестоден. Матрикс геля содержит кросс-сшитый кремниевый эластомер. Патент Великобритании 2158355 раскрывает трансдермальную композицию, которая в качестве активных агентов содержит эстрадиол или левоноргестрел, диспергированные в смеси растворителей пропиленгликоля и глицерина. Немецкий патент 3836862 раскрывает трансдермальную композицию, включающую большое количество адгезива, а также сложные эфиры жирных кислот в качестве агентов, облегчающих абсорбцию. Стероидные лекарства включают эстрадиол, левоноргестрел, гестоден и их комбинацию. Гель, приготовленный таким путем, применяют для наполнения пластырей. Европейская патентная публикация 367431 раскрывает трансдермальную композицию, включающую эстрадиол и прогестин. Стероиды доставляются к коже в смеси 45-55% изопропилового спирта и изобутилового спирта, а также геля, содержащего воду и метилцеллюлозу. Патент США 5019395 раскрывает трансдермальную композицию, включающую в качестве активных агентов комбинацию эстрадиола и прогестерона, а также диэфир пропиленгликоль каприловой кислоты в качестве растворителя, кокосовое масло, этанол и двуокись кремния в качестве желатинизирующего агента. Европейская патентная публикация 587047 раскрывает композицию для HRT, включающую среди других эстрадиол и гестоден или левоноргестрел, а также их сочетание. Желатинизирующим агентом является карбоксивинилполимер. Немецкий патент 4405898 раскрывает композицию для HRT, включающую среди других эстрадиол и гестоден или левоноргестрел, а также их сочетание. Гель содержит диметилизосорбид. Патент США 5453279 раскрывает композицию для HRT, включающую среди других эстрадиол и левоноргестрел, а также их сочетание. Гель содержит диалкилцитрат, дециловый или лауриловый спирты, а также пропиленгликоль.WO 9603119 раскрывает композицию для заместительной терапии эстрогена, включающую эстрадиол и левоноргестрел, а также их комбинацию. Гель содержит акрилат в качестве адгезива и линолевую кислоту.WO 9630000 раскрывает трансдермальную композицию, включающую эстрадиол и норэтиндон ацетат в качестве активных агентов, а также этилцеллюлозу, изопропилмиристат и более чем 70% этано-5 009900 ла, который после быстрого испарения образует на коже гибкую пленку. Европейская патентная публикация 811381 раскрывает состав трансдермальной композиции,включающий смесь эстрогена и прогестина. Эстрадиол применяется как эстрогеновый компонент и в основном норэтиндон ацетат, но также и прогестерон, медроксипрогестерон и гестаден применяются как прогестиновый компонент. Компоненты геля являются следующими: алифатический спирт, имеющий 10-18 атомов углерода, в качестве агента, способствующего абсорбции, моноалкильный эфир диэтиленгликоля, полимер или сополимер акриловой кислоты, триэтаноламин, пропиленгликоль, а также примерно 45% этанола и примерно 40% воды. Международная заявка 9803156 раскрывает косметическую гормональную замещающую композицию локального действия, включающую смесь эстрогена и прогестина, инкапсулированную в липосомы. Немецкий патент 19701949 раскрывает трансдермальную терапевтическую систему для доставки гормонов и среди других эстрадиола в качестве активного агента. Гидрогель содержит лекарство в форме твердой дисперсии в комбинации с добавками, разлагающими и формирующими структуру.WO 9920257 раскрывает трансдермальную композицию, включающую смесь эстрогена и прогестина в качестве активных агентов. Компонентами геля являются производные диоксолана или диоксина,или ацеталь в качестве агента, облегчающего абсорбцию, а также пропиленгликоль, 35-75% этанол, вода и целлюлоза в качестве сгущающего агента. Патент США 5912009 раскрывает трансдермальную композицию, содержащую лаурилгликолевую кислоту, в которой эстрадиол перечислен среди активных агентов. Французский патент 2774595 раскрывает трансдермальную композицию, содержащую эстрадиол, образованную путем применения смеси эмульсии масло-в-воде и эфира. Французский патент 2777784 раскрывает гормональную замещающую композицию, в которой формируется суспензия прогестерона в растворе, приготовленная путем растворения эстрадиола в липофильном агенте.WO 9962497 раскрыта композиция, представляющая собой смесь масляного и водного геля. Эстрадиол растворен в масляном геле, прогестерон растворен в водном геле и полимер целлюлозы добавлен к смеси гелей. Европейская патентная публикация 656213 описывает композицию для замещения эстрогена в пост-менопаузе, содержащую гиалуронат натрия, имеющий молекулярную массу от 150000 до 225000 и обеспечивающую дозу выше, чем 10 мг по отношению к индивидууму с весом тела 70 кг. В случае наличия дополнительных активных агентов, перечисленных ниже, трансдермальные гели применяются редко. Наиболее близкие предшествующие патенты следующие:WO 2003013482 раскрывает применение трансдермального пластыря, включающего ондансетрон в адгезивном кросс-сшитом сополимере.WO 2000047208 раскрывает трансдермальный пластырь, включающий ондансетрон как активный агент, а также 20-80% спирта, 1-50% производного жирной кислоты и 15-80% воды. Венгерский патент 207795 раскрывает композицию геля для локального примерения, содержащую в качестве активного ингредиента метронидазол и желатинизирующие агенты, такие как целлюлозы или полимеры акриловой кислоты и буферы с рН 3,0-4,25. Канадский патент 2423836 раскрывает трансдермальную композицию, включающую в качестве активного ингредиента фентанил с акрилатным сополимером. Канадский патент 1325381 раскрывает трансдермальную композицию ламинированной структуры, включающую в качестве активного агента фентанил. Немецкий патент 10141650 раскрывает трансдермальный пластырь, включающий в качестве активного агента фентанил. Европейская патентная публикацияWO 710491 раскрывает субдермальную имплантацию, содержащую в качестве активного ингредиента несторон. Патент США 6238284 раскрывает трансдермальный пластырь, содержащий норэтистерон в качестве активного ингредиента. Европейская патентная публикацияWO 1197212 раскрывает подкожную абсорбтивную адгезивную композицию, включающую норэтистерон со стирен-изопрен-стероновым сополимером. Японский патент 7267860 раскрывает трансдермальную композицию, пластырь, мазь и крем,включающие эперизон и толперизон в качестве активных ингредиентов. Японская патентная публикация 6211696 раскрывает подкожную абсорбтивную композицию,включающую эперизон и толперизон в качестве активных агентов с ди- и трикарбоксильной кислотой и кросс-сшитым поливинилпирролидоном. Европейская патентная публикация 454089 раскрывает подкожную композицию, содержащую в качестве активных агентов эперизон и толперизон с кросс-сшитым поливинилпирролидоном. Европейская патентная публикацияWO 295411 раскрывает подкожную композицию, включающую в качестве активных агентов эперизон и толперизон с моноглицеридом алифатической кислоты или сложный эфир молочной кислоты.-6 009900 Заявка США 20020028789 раскрывает композицию крема локального действия, включающую в качестве активного агента кетамин. Новый ассоциат (комплекс) гиалуроновой кислоты с цинком в Международной заявке 9010020 получил защиту для медицинского и косметического применений, среди других в форме геля, крема и мази. Продаваемые на рынке и известные из уровня техники гелевые фармацевтические композиции имеют несколько недостатков. Таким недостатком является высокое содержание спирта и/или органического растворителя, которые вызывают раздражение кожи. Известные трансдермальные системы, содержащие активные агенты,которые плохо растворимы или нерастворимы в воде, включают значительное количество органического растворителя. Соотношение органической фазы выше, чем 45% в полном геле и оно может быть даже выше 70%, или выше 75%. Имеются такие препараты, которые в качестве органических растворителей содержат 45-55% поливалентных спиртов (изопропиловый спирт, изобутиловый спирт). Другой недостаток относится к эстетическим особенностям состава. Имеются продукты, которые непрозрачны вследствие применения добавок. К этим типам добавок относится коллоидная двуокись кремния, которая применяется как увеличивающий вязкость агент, или метилцеллюлоза, которая легко набухает в воде, но дает слегка опалесцирующий состав. Суспензия состава с нерастворимыми активными агентами может становиться негомогенной, что обусловлено негомогенностью частиц активного агента. Неполное растворение активного агента из состава геля является другой важной проблемой. Полимерные матрицы могут полностью сопротивляться растворению и увеличивать этот нежелательный феномен. Определенные формирующие рамку материалы, подобные карбоксивиниловым полимерам или различным полимерам, основанным на целлюлозе, после испарения раствора формируют пленку, однако трансдермальная абсорбция активного агента из этого пленочного слоя представляет собой процесс затрудненной диффузии. В конечном итоге липогели, которые часто используются для облегчения растворения активного агента с плохой растворимостью в воде, также имеют недостатки. Неблагоприятным свойством липогелей является то, что при размазывании их по коже они увеличивают масляно-жировое ощущение, поскольку они покрывают и затыкают поры кожи, они мешают нормальному дыханию кожи. Материалы с таким эффектом включают силиконовое масло, производные олеиновой кислоты, но также глицерин,которые ощущается как клейкий, а не как жирный. Сущность изобретения Для решения вышеуказанных проблем предлагается новая современная трансдермальная гелевая фармацевтическая композиция, которой никогда не было ранее. Цель изобретения заключалась также в том, чтобы разработать трансдермальную гелевую композицию, которая подходит для гормональной заместительной терапии и не только как эстрадиолсодержащий моногель, но также как двухкомпонентный препарат, который в комбинации с эстрогеном содержит также прогестиновый компонент, придающий благоприятные эффекты, будучи в то же время свободным от адрогенного действия. Кроме того, другой целью являлось развитие трансдермальных гелевых фармацевтических композиций, неизвестных в уровне техники с активными агентами, включающими среди других ондасетрон,тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, нестрон, норэтистерон, эперизон, толперизон, винпроцетин, кетамин, винкристин и винбластин. Благодаря экспериментам авторы оказались способными произвести жидкокристаллический гель,имеющий композицию, не упомянутую в уровне техники, для применения в производстве новых фармацевтических композиций и лечебной косметики, содержащих один или более активных агентов. Изобретение относится к жидкокристаллическому гелю для применения в производстве трансдермальных фармацевтических композиций и лечебной косметике, где гель содержит полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль гиалуроновой кислоты или комплекс. Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из эстрогенового и прогестинового компонента, а также к жидкокристаллическому гелю, содержащему полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль гиалуроновой кислоты или комплекс. Изобретение также относится к способу лечения с применением трансдермальной гормональной замещающей терапии, где фармацевтическая композиция состоит из эстрогенового и прогестинового компонента, а также жидкокристаллического геля, содержащего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, которая применяется путем нанесения на поверхность, подвергаемую обработке. Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, включающей один или более активных агентов (среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол,фентанил, нандролон деканоат, нестрон, норэтистерон, эперизон, толперизон, винпроцетин, кетамин,винкристин и винбластин), а также жидкокристаллический гель, содержащий полиоксиэтиленглицерил-7 009900 триолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты. Изобретение также относится к способу лечения трансдермальными терапиями, где фармацевтическая композиция состоит из одного или более активных агентов (среди других ондансетрон, тербинафин,флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, нестрон, норэтистерон, эперизон, толперизон,винпроцетин, кетамин, винкристин и винбластин), а также жидкокристаллического геля, содержащего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхность, которая обрабатывается. Подробное описание изобретения дано ниже. Для того чтобы облегчить понимание поясняются следующие определения. Название сурфактанта полиоксиэтиленглицерилтриолеат далее определено как "Tagat TO V". Комнатная температура относится к значению температуры между 20 и 25C. Сокращение "HRT" означает гормональная замещающая терапия. Пресистемный метаболизм - это общеупотребимый в медицинской практике термин для обозначения интенсивного метаболизма вводимого орально активного агента, достигающего печени через воротную вену после абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Фигуры иллюстрируют следующее. Фиг. 1 описывает тройную фазовую диаграмму, показывающую ряд концентраций, необходимых для каждого компонента с тем, чтобы образовать жидкокристаллические области в жидкокристаллическом трансдермальном геле фармацевтической композиции. Одна сторона треугольника показывает концентрацию фазы сурфактанта, другая сторона таковую для масляной фазы, в то время как третья сторона показывает процентильное количество водной фазы. Фиг. 2 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей гелевого образца, не содержащего соль или комплекс гиалуроновой кислоты. Ось х - мера дифракционного угла 2 , в то время как ось у показывает значения интенсивности пика в секунду. Фиг. 3 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей образца геля, содержащего комплекс гиалуроновая кислота-цинк. Ось х - мера дифракционного угла 2 , в то время как ось у показывает значения интенсивности пика в секунду. Фиг. 4 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей образца геля, содержащего гиалуронат натрия с высоким молекулярным весом. Ось х - мера дифракционного угла 2 , в то время как ось у показывает значения интенсивности пика в секунду. Фиг. 5 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения эстрадиола и стабильности эстрадиола в свежем и 2-х месячном образце геля, включающего эстрадиол и этоногестрел в качестве активных агентов. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного эстрадиола в мкг/см 2. Фиг. 6 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения этоногестрела и стабильности эстрадиола в свежем и 2-х месячном образце геля, содержащем эстрадиол и этоногестрел в качестве активных агентов. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного этоногестрела в мкг/см 2. Фиг. 7 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану ондансетрона из свежего образца геля, содержащего ондансетрон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного ондасетрона в мкг/см 2. Фиг. 8 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану тербинафина из свежего образца геля, содержащего тербинафин в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного тербинафина в мкг/см 2. Фиг. 9 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану метронидазола из свежего образцагеля, содержащего метронидазол в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного метронидазола в мкг/см 2. Фиг. 10 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через липофильную мембрану метронидазола из свежего образца геля, содержащего метронидазол в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного метронидазола в мкг/см 2. Фиг. 11 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану эперизона из свежего образца геля, содержащего эперизон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного эперизона в мкг/см 2. Фиг. 12 демонстрирует проведенное на ячейках Хэнсона исследование освобождения через липофильную мембрану эперизона из свежего образца геля, содержащего эперизон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобож-8 009900 денного эперизона в мкг/см 2. Фиг. 13 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану толперизона из свежего образца геля, содержащего толперизон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного толперизона в мкг/см 3. Фиг. 14 демонстрирует проведенное на ячейках Хэнеона исследование освобождения через липофильную мембрану толперизона из свежего образца геля, содержащего толперизон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного толперизона в мкг/см 2. Подробное описание изобретения Изобретение относится к жидкокристаллическому гелю, содержащему Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты для применения в производстве фармацевтических композиций или лечебной косметики. Результаты наших экспериментов по формированию геля различных композиций привели к удивительному открытию, что, применяя конкретный ряд концентраций для каждого компонента, мы обнаружили новый жидкокристаллический гель, неизвестный ранее в уровне техники. Жидкокристаллический трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением состоит из сурфактантов, масляной фазы и водной фазы. Кроме того, по структуре полученный гель является микроэмульсионным гелем, содержащим соль или комплекс гиалуроновой кислоты, макромолекулы,которая является нормальным компонентом кожи. Из принципов коллоидной химии следует, что структура геля в соответствии с настоящим изобретением является в то же время микроэмульсией, жидким кристаллом и коллоидной системой, содержащей соль гиалуроновой кислоты или комплекс. Комплексная система геля, образованная таким путем, никогда не применялась для трансдермального введения лекарств. Жидкокристаллический трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением включает следующие компоненты. В качестве сурфактанта здесь использован Tagat TO V, то есть полиоксиэтиленглицерилтриолеат,который является сурфактантом растительного происхождения (производитель: Goldschmidt AG.). Количество Tagat TO V в геле варьирует между 26,7 и 40% от общего веса геля, предпочтительно между 30 и 35% (вес/вес) и более предпочтительно оно составляет 33,3% (вес/вес). Помимо сурфактанта в качестве сопутствующего сурфактанта применен пропиленгликоль. Количество пропиленгликоля, добавленное к гелю, варьирует между 13,3 и 20% от общего веса геля, предпочтительно между 15 и 18% (вес/вес) и более предпочтительно оно составляет 16,7% (вес/вес). В жидкокристаллическом трансдермальном геле в соответствии с настоящим изобретением соотношение сурфактанта, Tagat TO V, и сопутствующего сурфактаната, пропиленгликоля, всегда составляет 2:1. Масляная фаза геля состоит из изопропилмиристата. Количество изопропилмиристата, добавленное к гелю, варьирует между 5 и 35% от общего веса геля, предпочтительно между 17 и 20% (вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет 19% (вес/вес). В жидкокристаллическом трансдермальном геле в соответствии с настоящим изобретением водная фаза означает смесь воды, этанола, бензилового спирта и соли или комплекса гиалуроновой кислоты(предпочтительно комплекса гиалуронат натрия или комплекса гиалуроновой кислоты с цинком). Количество воды, добавленное к гелю, варьирует между 12,5 и 26,5% от общего веса геля, предпочтительно между 20 и 25% (вес/вес) и наиболее предпочтительно оно составляет 24,9% (вес/вес). Этанол требуется для гомогенности диспергирования в геле активных агентов, имеющих плохую растворимость в воде. Количество этанола в геле в соответствии с настоящим изобретением варьирует между 0,01 и 10% от общего веса геля, предпочтительно между 4 и 6% (вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет 5% (вес/вес), соответственно этанол применяется в более низкой пропорции в геле в соответствии с настоящим изобретением, чем в трансдермальных гелевых композициях, доступных на рынке. Соотношение вода:этанол в водной фазе может варьировать от 5:1 до 3:1. Бензиловый спирт используется в качестве консерванта, его количество варьирует между 0,5 и 1,5% от общего веса геля, предпочтительно между 0,7 и 1,3% (вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет 1,0% (вес/вес). Жидкокристаллический трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением содержит также соль или комплекс гиалуроновой кислоты. Гиалуронат натрия является предпочтительной солью гиалуроновой кислоты, и для целей настоящего изобретения применяется фракция со средним молекулярным весом 58000-620000 и 1350000-1400000. Комплекс гиалуроновой кислоты с цинком является предпочтительным комплексом, и для целей настоящего изобретения применяется фракция со средним молекулярным весом 600000-650000. Количество гиалуроната натрия и комплекса гиалуроновой кислоты с цинком в геле варьирует между 0,01 и 2% от общего веса геля, предпочтительно между 0,05 и 0,15%(вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет 0,1% (вес/вес).-9 009900 Важно подчеркнуть, что формирование жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением не может происходить до тех пор, пока в ячейке не достигнуты определенные ряды концентраций перечисленных компонентов. Преимуществами трансдермальных фармацевтических композиций и лечебной косметики, основанной на жидкокристаллическом геле в соответствии с настоящим изобретением являются следующие. Преимущества, возникающие вследствие микроэмульсии масло/вода: формируется микроэмульсия типа масло/вода: масло находится в виде коллоидной дисперсии, в силу чего скорость растворения активных агентов, растворенных в неполярной среде, увеличивается, таким образом, микроэмульсия позволяет в большинстве случаев приготовить рецептуру раствора. (Хорошо известно, что активный агент нуждается в растворении для того, чтобы быть гомогенно диспергированным в геле, и что гомогенная дисперсия активного агента типа суспензии является ненадежной). Вышесказанное связано с важным биофармацевтическим преимуществом: диффузия растворимых в масле агентов происходит на экстремально большой поверхности, что гарантирует экстремально быстрое освобождение лекарства; композиция, приготавливаемая таким путем, является прозрачной и имеет благоприятный и эстетичный вид. Помимо эстетических аспектов, прозрачность дает также преимущество в том, что любое изменение (деградация) может быть обнаружено макроскопически путем визуальной проверки; композиция, производимая таким путем, стабильна термодинамически. (Макроэмульсии и кремы не являются термодинамически стабильными, они характеризуются только кинетической стабильностью). Преимущества, возникающие вследствие жидкокристаллической структуры: жидкокристаллическая структура придает системе более высокую жесткость, таким образом, композиция не является жидкой, но, в зависимости от уровня упорядоченности, пластичной или отчасти вязко-эластичной. (Дозирование систем, имеющих такие реологические свойства, осуществляется легче,чем дозирование жидкостей. Распределение жидкокристаллических гелей на поверхности выбранной области кожи является значительно более легким и точным, чем таковое при жидкой рецептуре); характер жидкого кристалла является результатом упорядоченной структуры сурфактантов. Поддающееся оценке количество сурфактантов имеет следующие преимущества: а) это хороший увлажняющий агент для нерастворимого, суспендированного активного агента(представленного в виде твердых частиц), при помощи чего он увеличивает скорость растворения; б) композиция легко и быстро абсорбируется кожей, таким образом, кожа свободна от остающихся на ней жирных пятен и других неприятных остатков; в) сурфактанты в основном известны их усиливающими проницаемость эффектами, соответственно сурфактант облегчает проникновение через биологические мембраны того активного агента, который в отсутствие сурфактанта не мог бы проникнуть через клеточную стенку. Активные агенты, включенные в композицию в соответствии с настоящим изобретением, могут легко проникать в наружные слои кожи, в неполярную stratum corneum, но они плохо проникают в высокообводненный эпидермис. Сурфактанты способны значительно увеличивать эту проницаемость, то есть проницаемость эпидермиса. Преимущества, обеспечиваемые коллоидной системой, содержащей водорастворимую соль или комплекс гиалуроновой кислоты: относясь к природным компонентам кожи, соль или комплекс гиалуроновой кислоты придает преимущество, обеспечивающее вязкость композиции, и таким образом, точность ее дозировки и распределения; соль или комплекс гиалуроновой кислоты облегчают также увлажнение активных агентов, которые плохо растворимы в воде и полуполярной среде; биополимеры (природные макромолекулярные компоненты живых организмов) тоже известны в основном их усиливающими проницаемость эффектами. В заключение, трансдермальные фармацевтические композиции и лечебная косметика на основе жидкокристаллического геля в соответствии с настоящим изобретением имеет комплексную физикохимическую, фармацевтическую технологию и биофармацевтические преимущества. На основе перечисленных выше преимуществ композиции в соответствии с настоящим изобретением четко превосходят любые традиционные носители (такие как макроэмульсии, кремы и полимерные гели). Авторы определили ряд концентраций для каждого компонента, требуемых для формирования областей жидких кристаллов в жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, которая показана на тройной диаграмме на фиг. 1. Каждая вершина треугольника представляет 100% пропорцию компонента, указанного на вершине, в то время как сторона напротив любой вершины представляет 0% пропорцию данного компонента. Одна сторона треугольника показывает концентрацию смеси сурфактанта и сопутствующего сурфактанта (2:1), Tagat TO V и пропиленгликоля, вторая сторона показывает фазу масла (в данном случае изопропилмиристат), в то время как третья сторона показывает пропорцию водной фазы, в данном случае вода, этанол, бензиловый спирт и соль или комплекс гиалуроновой кислоты (предпочтительно гиалуронат натрия или комплекс цинка с гиалуроновой кислотой). Соотношение вода:этанол в водной фазе может варьировать от 5:1 до 3:1. Требуемые концентрации трех- 10009900 компонентов геля в соответствии с настоящим изобретением могут быть определены из диаграммы. Соответственно формирование жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением требует следующих соотношений концентраций компонентов, показанных на диаграмме: Сурфактант Tagat TO V и сопутствующий-сурфактант(где водная фаза является смесью коллоидного раствора соли или комплекса гиалуроновой кислоты и этанола или бензилового спирта). Компоненты жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением находятся в следующих интервалах концентраций: Предпочтительно компоненты жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением находятся в следующих интервалах Более предпочтительно компоненты жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением находятся в следующих интервалах: Жидкокристаллический трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением производится путем смешивания Tagat TO V, пропиленгликоля и бензилового спирта при комнатной температуре, затем смесь гомогенизируют предпочтительно со скоростью менее чем 1500 об./мин в течение 5 мин способом, который гарантирует, что система останется свободной от воздуха так долго, как это возможно. Heаэрирующие условия могут быть гарантированы низкой скоростью перемешивания и предпочтительно применением вакуума. Порядок смешивания компонентов может быть изменен. Активные агенты (такие как эстрогеновый и прогестиновый компоненты) растворяются в этаноле(или в водном этаноле в случае других активных агентов, что позволяет обеспечить их растворимость) при непрерывном перемешивании. К смеси, включающей раствор активного агента, добавляют смесь Tagat TO V, пропиленгликоль и бензиловый спирт, и смесь гомогенизируют путем перемешивания при менее скорости менее чем 1500 об./мин в течение по крайней мере 30 мин. К смеси, содержащей раствор активного агента добавляют смесь Tagat TO V, пропиленгликоля и бензилового спирта, изопропилмиристата и гомогенизируют 30 мин при скорости менее чем 1500 об./мин. Параллельно описанным выше процессам готовят водные растворы гиалуроната натрия или комплекса цинк-гиалуроновая кислота путем использования миксера, работающего преимущественно со скоростью менее чем 1500 об./мин. Раствор, полученный таким путем, обладает большой вязкостью. После достижения полного набухания, которое происходит в течение минимум 1 ч, но может занять более 4 ч, в зависимости от работы миксера, к полученной выше смеси примешивается водный раствор гиалуроната натрия или комплекса цинка и гиалуроновой кислоты и полученная смесь доводится до нужного объема водой. Систему, составленную таким путем, гомогенизируют миксером, работающим предпочтительно со скоростью менее чем 1500 об./мин с тем, чтобы позволить сформироваться структуре геля. Длительность гомогенизации составляет по крайней мере 30 мин. Вязкость гелевой системы, производимой таким путем, регистрируют с использованием вискозиметра типа Brookfield на уровне 2. Консистенция геля является удовлетворительной, если его вязкость попадает в ряд 1000-15000 кП. Жидкие кристаллы идентифицируют посредством микроскопического исследования в поляризационном свете с применением анализатора изображений Leica (Leica Q500MC Image Processing and AnalysisSystem). Для верификации жидкокристаллической структуры трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением был сделан рентгеноструктурный анализ, который обеспечил данные относительно межламеллярных повторяющихся расстояний между ламеллярными доменами жидкого кристалла. Рентгеноструктурный анализ геля был проведен следующим путем. Образцы, хранившиеся в течение одной недели, помещали в медный держатель образца и покрывали фольгой Mylar. Анализ был сделан посредством диффрактометра Phillips PW 1820 с медным источником радиации K1, который работал при длине волны =1,54 нм. Источник работал при напряжении 40 кВ и токе 35 мА, был использован твердый детектор частиц. Луч достигал образец через автоматически расходящуюся щель и монохроматор. Гониометр работал со скоростью 0,05 2 /с с шириной шага 0,02- 12009900 2. Образец был сканирован между значениями 1 и 10 2 значений. Анализ был проведен при комнатной температуре. Положение и интенсивность наиболее характерных пиков были определены методом выявления пиков с применением вторых производных. Межламеллярные повторяющиеся расстояния, характеризующие степень упорядоченности в жидком кристалле, были рассчитаны с помощью уравнения Брагга: =2d sin , где : длина волны (нм), d: межламеллярное повторяющееся расстояние (нм), 2: угол дифракциии (степени). Рентгеноструктурному анализу были подвергнуты все три типа образцов: гель без гиалуроновой кислоты (образец 1), гель, содержащий комплекс цинк-гиалуроновая кислота (образец 2) и гели, содержащие гиалуронат натрия с высоким молекулярным весом (средний молекулярный вес 1350000 1400000 (образец 3), имеющие следующий Фиг. 2, 3, 4 описывают характер дифракции рентгеновских лучей образцами геля 1, 2 и 3 соответственно. Абсцисса показывает угол дифракции 2 , в то время как ордината показывает значения интенсивности пика в секунду. Для образца геля 1 межламеллярное повторяющееся расстояние, определенное дифракцией рентгеновских лучей было 50,75 , для образца 2 это было 51,02 , в то время как для образца 3 - 49,13 . На основе результатов анализа дифракции рентгеновских лучей трех типов образцов можно утверждать, что трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением имеет жидкокристаллическую упорядоченность, и что эта жидкокристаллическая структура не разрушается при добавлении гиалуроновой кислоты. Разработанный трансдермальный гель является великолепным материалом для приготовления фармацевтических композиций с наиболее разнообразным содержанием активного агента. Изобретение относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из эстрогенного и прогестеронового компонента, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V,пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты. Предпочтительным эстрогенным компонентом трансдермальной фармацевтической композиции в- 13009900 соответствии с настоящим изобретением является эстрадиол, в то время как прогестиновым компонентом является прогестин, лишенный андрогенных эффектов (предпочтительно гестоден, этоногестрел или левоноргестрел). Химическое название эстрадиола (также называемого 17 эстрадиол) - 3,17-дигидроксиэстр-1,3,5 триен. Химическое название гестодена - 13-этил-17-гидрокси-18,19-динор-17-прегн-4,15-диен-20-ин-3 он. Химическое название этоногестрела (также называемого 3-кето-дезогестрел) является 13-этил-17 гидрокси-11-метилен-18,19-динор-17-прегн-4-ен-20-ин-3-он. Химическое название левоноргестрела - 13-этил-17-гидрокси-18,19-динор-17-прегн-4-ен-20-ин-3 он. В жидкокристаллической трансдермальной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением эстрогеновые и прогестиновые компоненты применяются в следующих концентрациях: эстрадиол: 0,001-0,7% (вес/вес); гестоден 0,001-0,5% (вес/вес); этоногестрел: 0,001-0,7%(вес/вес); левоноргестрел: 0,001-0,05% (вес/вес). Освобождение активного агента (эстрогеновый и прогестиновый компоненты) из липидной жидкокристаллической трансдермальной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением было исследовано с помощью вертикальной диффузионной ячейки Microette Hanson (HansonResearch Corp., USA), которая использует систему автоматической регистрации и забора образца. Сущность исследования с использованием ячейки Хенсона заключается в следующем: активный агент, растворенный в геле, диффундирует к мембране и распределяется между мембраной и носителем. Пройдя сквозь мембрану, субстанция становится субъектом другого распределения, в это время она распределяется между мембраной и акцепторной фазой, которой является водная система. Исследование было выполнено с применением Macharey Nagel порафильного мембранного фильтра CM типа, сделанного из целлюлозы с порами размером 0,2 мкм и диаметром 2,5 см, вымоченном в изопропилмиристате. Таким образом, мембрана лучше моделирует липофильную структуру кожи. Эксперименты были сделаны с 6-ю параллельными ячейками со скоростью вращения 450 об./мин при температуре 32C. Время опробования составляло 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 5 ч и 6 ч. Содержание стероида в собранных образцах было определено HPLC методом. В качестве инструмента HPLC применяли Hewlett-Packard 1090 модель, оборудованную DR5 насосами среднего давления и диод-array детектором HP-1090 DAD. Контролирование высокого давления (HP-Chemistation, версия 4,01), получение данных и их обработка осуществлялись на персональном компьютере DTK 081 PentiumII. Условия хроматографии были следующими: в качестве хроматографической колонки использовалиLiChroCart 125-4, Purospher RP18 е 5 мкм (Merk 968264). Подвижная фаза была смесью ацетонитрила и воды, в которой пропорция ацетонитрила варьировала в соответствии со следующей программой градиента: начальная: 0 - 30-я минута: 20-80%, 30-я - 31-я минута, 80-100%, 31-я - 36-я минута 100%. Скорость потока, температура колонки и длина детекторной волны были 1 мл/мин, 35C и 205-244 нм соответственно. Для тестирования стабильности геля настоящего изобретения образцы геля были выдержаны в течение 2 месяцев в термостате при 40C и при относительной влажности 75%. В конце периода хранения образцы были проверены в тестах освобождения активного агента, описанных выше. Некоторые репрезентативные результаты тестов показаны ниже. Были тестированы гели, содержащие в качестве активного агента различные композиции эксципиентов и 0,1% эстрадиол и 0,06% гестоден. Жидкокристаллические гели в соответствии с настоящим изобретением, которые были тестированы, имели следующий состав: В этих экспериментах жидкокристаллический гель был получен с использованием трех различных типов соли или комплекса гиалуроновой кислоты. Использовали: комплекс цинка и гиалуроновой кислоты (молекулярный вес: 600000-650000), гиалуронат натрия низкого молекулярного веса (580000-620000)- 14009900 и высокого молекулярного веса (1350000-1400000). Эксперименты позволили сравнить результаты, полученные при применении цинкового и натриевого производного и при применении низко- и высокомолекулярного гиалуроната натрия. В качестве геля сравнения был приготовлен гель, на основе карбопола (Carbopol), с высоким содержанием этанола и следующим содержанием компонентов: 400 миллиграммовая порция обоих свежеприготовленных образцов геля и образцов, хранившихся при 40C в течение 2 месяцев, была измерена в каждой ячейке Хэнсона, таким образом, содержание эстрадиола и гестодена в образцах было 400 мкг и 200 мкг соответственно. В табл. 1 указано количество эстрадиола, диффундировавшего через мембрану к 4-му часу, в то время как табл. 2 показывает те же значения для гестодена (было выбрано 4-х часовое время для образца, поскольку рассматривалось как невероятное, что гель остался бы на коже дольше, чем 4 ч). Как показано результатами в табл. 1 и 2, наиболее высокое освобождение активного агента для эстрадиола и гестодена было получено с жидкокристаллическим гелем, содержащим комплекс цинкгиалуроновая кислота. Освобождение активного агента из жидкокристаллического геля, содержащего гиалуронат натрия с низкой молекулярной массой, отличалось незначительно. Освобождение активного агента было ниже только из жидкокристаллического геля, приготовленного с высокомолекулярным гиалуронатом натрия, однако различия были незначительны. Таблица 1. Освобождение эстрадиола из гелевых формулировок с различным составом и содержанием эстрадиола 0,1% и гестодена 0,05%. Наиболее низкое освобождение активного агента было получено с гелем сравнения, содержащимCarbopol, что главным образом могло бы быть объяснено адсорбцией активного агента. В водноспиртовом геле, содержащем Carbopol, большая часть активного агента представлена в форме суспензии. Для того чтобы быть способным диффундировать, активный агент должен быть сначала растворен. Как индикаторы стабильности геля цифры в табл. 1 и 2 демонстрируют, что 2-х месячное хранение при 40C не уменьшает освобождения активного агента в какой-либо существенной степени. Результаты в табл. 1 и 2 также продемонстрировали, что как носители жидкокристаллические гели в соответствии с настоящим изобретением с комплексом цинк-гиалуроновая кислота превосходят водноспиртовой гель на основе Carbopol. Таблица 2. Освобождение гестодена из гелевой формулировки с различным составом эксципиентов и 0,1% эстрадиолом и 0,05% гестоденом. Освобождение активного агента (эстрогенового или прогестинового компонентов) из жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением было также исследовано с использованием ячейки Хэнсона в присутствии этоногестрела. Стабильность вновь была тестирована в том же исследовании путем изучения освобождения активного агента из гелевой композиции, хранившейся при 40C в течение месяцев. В этом случае жидкокристаллический гель имел следующий состав: Результаты, полученные как функция времени в освобождении активного агента, и тесты стабильности для композиции комбинированного геля, содержащего указанные выше эстрадиол и этоногестрел,показаны на фиг. 5 для эстрадиола и на фиг. 6 для этоногестрела. Ось х показывает время в часах, то есть время опробования в экспериментах с ячейкой Хэнсона. Ось у показывает количество освобожденного активного агента (эстрадиол на фиг. 5 и этоногестрел на фиг. 6) в единицах мкг/см 2. Обе фигуры демонстрируют кривые освобождения, полученные для свежего и хранившегося 2 месяца гелей. Как видно из результатов, представленных на фиг. 5 и 6, в модели ячейки Хэнсона два активных агента продемонстрировали освобождение даже в течение 6-часового периода опробования. Более того,фиг. 5 и 6 демонстрируют, что по сравнению со свежим гелем, хранение в течение 2 месяцев при 40C не влияет на освобождение активных агентов из геля. Влияние содержания гиалуроната натрия на освобождение активного агента (эстрогенового и прогестинового компонента) из геля было проверено в другом эксперименте, который включал тестирование стабильности, исследованной путем измерения освобождения активного агента из тех же гелевых композиций, хранившихся при 40C в течение 2 месяцев. Исследование в ячейке Хэнсона было проведено с жидкокристаллическими трансдермальными гелевыми фармацевтическими композициями, содержащими низко- и высокомолекулярный гиалуронат натрия. Жидкокристаллические гели, тестированные в этом эксперименте, были приготовлены с тремя различными композициями гиалуроната натрия: с 0,10% низкомолекулярным гиалуронатом натрия (580000-620000), 0,10% высокомолекулярным гиалуронатом натрия (1350000-1400000), и с 0,05% высокомолекулярным гиалуронатом натрия (1350000-1400000). В этом эксперименте композиция жидкокристаллического геля в соответствии с настоящим изобретением была следующей: Порции по 400 мг свежеприготовленных образцов гелей и таковых, хранившийся в течение 2 месяцев, были измерены в каждой ячейке Хэнсона и содержание эстрадиола и гестодена проверенных образцов было 400 мкг и 200 мкг соответственно. В табл. 3 приведено количество эстрадиола, диффундирующего через мембрану в течение 4-х часов, в то время как табл. 4 показывает те же самые значения для гестодена. Таблица 3. Освобождение эстрадиола из гелевых рецептур с различными композициями с гиалуронатом натрия и содержанием эстрадиола 0,01% и гестодена 0,05%. Как видно из табл. 3 и 4, освобождение активного агента из геля, содержащего 0,10% гиалуроната натрия с низким молекулярным весом, является примерно таким же, как из геля, содержащего гиалуронат натрия с высоким молекулярным весом при половинной, то есть 0,05% концентрации. К тому же из результатов, представленных в табл. 3 и 4 очевидно, что гиалуронат натрия высокого молекулярного веса обеспечивает более низкое освобождение активного агента, чем гель с низкомолекулярным гиалуронатом натрия, если он применялся при той же концентрации (0,10%). Возможно, феномен может быть объяснен путем адсорбции активного агента на полимере. В заключение, экспериментальные данные показывают, что на освобождение активного агента из жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением влияют молекулярная масса и концентрация полимерной молекулы. Таблица 4. Освобождение гестодена из гелевых рецептур с различными композициями с гиалуронатом натрия и содержанием эстрадиола 0,01% и гестодена 0,05%.- 17009900 Изобретение также относится к способу лечения с помощью трансдермальной гормональной заместительной терапии, где фармацевтические композиции состоят из эстрогенового и прогестинового компонента, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, примененный на поверхности, которая обрабатывается. Трансдермальное применение фармацевтических композиций, приготовляемых с жидкокристаллическим гелем в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно рекомендованы в способах лечения, перечисленных ниже: 1. Лечение средних-тяжелых вазомоторных симптомов, приливов, ночного потоотделения и усиленных сердцебиений, обусловленных дефицитом эстрогена в период пост-менопаузы. 2. Лечение симптомов урогенитальной атрофии, вагинальной сухости, периодически повторяющихся вагинитов, повторяющихся циститов, болезненного полового акта и недержания мочи, обусловленные дефицитом эстрогена в период пост-менопаузы. 3. Лечение психических симптомов и уменьшение их физического проявления, выражающегося как слабость, тревожность, паника, раздражительность, летаргия, депрессия, расстройства настроения, нарушение сна, проблемы с памятью, трудности в умственной концентрации и пониженное либидо, обусловленные дефицитом эстрогена в период пост-менопаузы. 4. Лечение эстрогеновой недостаточности, обусловленной первичной недостаточностью яичников или кастрацией. 5. Лечение дисменорреи, относящейся к гормональным расстройствам без органических изменений и с гипопластическим эндометрием. 6. Профилактика остеопороза в период пост-менопаузы. 7. Для уменьшения размера миомы матки и для лечения кровотечений у женщин в период постменопаузы. 8. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы при нестабильной гипертензии. 9. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с триглицеридемией. 10. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с историей тромбоэмболии. 11. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с гиперадрогенными симптомами (адрогенный тип аллопеции, гирсутизм). 12. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин в ранний послеоперационный период хирургической менопаузы. 13. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с диабетом 2 типа. 14. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, которые не могут выносить побочных эффектов орального введения лекарств. 15. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, которые не могут выносить побочных эффектов, ассоциированных с трансдермальными пластырями. 16. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, которые не могут выносить побочные эффекты, обусловленные использованием трансдермальных гелей, основанных на спирте. В отличие от водных гелей на спиртовой основе, содержащие эстрадиол и прогестин жидкокристаллические гели, предложенные изобретением, содержат гормональный компонент в растворе, что увеличивает скорость и степень абсорбции гормона в stratum corneum. Часть эстрадиола попадает в системный кровоток, тогда как другая часть образует депо в stratum corneum и понемногу абсорбируется в кровь. Таким образом, пик уровня гормона в сыворотке крови, ассоциированный с оральным введением,может быть устранен, и лечение не приведет к более высоким уровням гормона в печени, нежели физиологические. По сравнению с водными гелями, основанными на спирте, жидкокристаллические гели, предлагаемые здесь, вызывают меньшее раздражение кожи. Новые селективные прогестиновые гормональные компоненты жидкокристаллического геля, по изобретению, делают ненужным замещение прогестина другими путями. Как дополнительное преимущество жидкокристаллический гель с комбинацией гормонов может быть применен на меньшей области поверхности (150-200 см 2), чем та, что требуется для водных гелей,основанных на спирте (200-400 см 2). Изобретение относится также к трансдермальным фармацевтическим композициям, состоящим из одного или более активных компонентов (среди других одансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, несторон, норэтистерон, эперизон, толперизон, винпоцетин, кетамин, винкристин, винбластин) и жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат, а также соль или комплекс гиалуроновой кислоты.- 18009900 Химическое название ондансетрона - 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-4 Н-карбазол-4-он. Химическое название тербинафина - N-(6,6-диметил-2-гептене-4-инил)-N-метил-(Е)-нафтал-1-енметанамин. Химическое название флуконазола - -(2,4-дифторофенил)(1H-1,2,4-триазоло-1-илметил)-1H1,2,4-триазоло-1-этанол. Химическое название метронидазола - 1-(2-гидрокси-1-этил)-2-метил-5-нитроимидазол. Химическое название фентанила - N-[1-(фенилэтил)-4-пиперидил]пропионанилида гидрохлорид. Химическое название нандролона деканоата - 17-гидрокси-эстр-4-ене-3-он деканоат. Химическое название несторона - 16-метилен-17-гидрокси-19-норпрегн-4-eнe-3,20-дион ацетат. Химическое название норэтистерона - 17-гидрокси-19-нор-17-прегн-4-ене-20-ин-3-он. Химическое название эперизона - 1-(4-этилфенил)-2-метил-3-(1-пиперидинил)-1-пропанон. Химическое название толперизона -1-пиперидино-2-метил-3-(р-толил)-3-пропанон. Химическое название винпоцетина - сложный этиловый эфир (3,16)-эбурнаменине-14 карбоновой кислоты. Химическое название кетамина - 2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанон. Химическое название винкристина - 22-оксовинкалейкобластин. Химическое название винбластина - 22-(циклогексилокси)винкалейкобластин. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих ондансетрон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция ондансетрона составляет 0,0011,2% (вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих тербинафин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция тербинафина составляет 0,001-2%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих флуконазол в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция флуконазола составляет 0,001-2,5%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих метронидазол в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция метронидазола составляет 0,0010,9% (вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих фентанил в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция фентанила составляет 0,001-1,0%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих нандролон деканоат в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция нандролон деканоата составляет 0,001-4,5% (вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих несторон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция несторона составляет 0,001-2,0%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, содержащих норэтистерон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция норэтистерона составляет 0,0010,5% (вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих эперизон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция эперизона составляет 0,001-0,8%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих толперизон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция толперизона составляет 0,001-2,0%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих винпоцетин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция винпоцетина составляет 0,001-0,6%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих кетамин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция кетамина составляет 0,001-1,0%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих винкристин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция винкристина составляет 0,001-1,0%(вес/вес) от общего веса геля. В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих винбластин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция винбластина составляет 0,001-0,1%(вес/вес) от общего веса геля. Было исследовано освобождение активных агентов (онансетрона, тербинафина, метронидазала,- 19009900 эперизона, толперизона, кетамина) из жидкокристаллической гелевой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением и реологические и микроскопические свойства, а также стабильность геля. В дополнении к 1,2% ондансетрона или 2,0% тербинафина, или 0,9% метронидазола, или 0,8% эперизона, или 1,0 и 2,0% толперизона, или 1,0% кетамина в качестве активного агента состав композиции жидкокристаллической гелевой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, примененный в экспериментах, было следующим: Образцы экспериментального геля готовили путем добавления активного агента к липофильной основной системе (Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат, бензиловый спирт) и смешивания суспензии в ультразвуковой водяной бане в течение 15 мин. Затем была добавлена гидрофильная фаза системы (этанол, раствор гиалуронат натрия, вода) для получения в каждом случае светлого, прозрачного сохраняющего форму геля. Использованные активные агенты (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон, кетамин) демонстрировали хорошую способность к включению в гель без индукции любых неблагоприятных макроскопических изменений в приятном внешнем виде прозрачной гелевой системы. Предварительно исследовали освобождение активных агентов (ондансетрона, тербинафина, метронидазола, эперизона, толперизона, кетамина) с помощью вертикальной диффузионной ячейки Хэнсона(Microette Hanson), описанной в исследовании стероидных гелевых образцов. Разница была в том, что эксперименты были выполнены как с липофильными мембранами, вымоченными в изопропилмиристате,использованными до настоящего момента, так и с гидрофильными мембранами, вымоченными в воде. Было проведено 4 параллельных эксперимента для каждого активного агента. Результаты тестов на освобождение активного агента, полученные с вышеупомянутыми жидкокристаллическими гелями, содержащими ондансетрон, либо тербинафин, либо метронидазол, либо эперизон, либо толперизон, либо кетамин, представлены как функция времени на фиг. 7-14. Абсцисса показывает время в часах, которое соответствует временам опробования, использованным в экспериментах с ячейкой Хэнсона. Ордината показывает количество освобожденного активного агента в единицах мкг/см 2. Соответственно, освобождение активного агента для ондансетрона на гидрофильной мембране показано на фиг. 7, для тербинафина на гидрофильной мембране на фиг. 8, для метронидазола на гидрофильной мембране показано на фиг. 9, для метронидазола на липофильной мембране показано на фиг. 10, для эперизона на гидрофильной мембране показано на фиг. 11, для эперизона на липофильной мембране показано на фиг. 12, толперизона на гидрофильной мембране показано на фиг. 13 и для толперизона на липофильной мембране показано на фиг. 14. Из результатов, представленных на фиг. 7-14, видно, что в модели ячейки Хэнсона активные агенты(ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон) показали освобождение даже в течение 6 часового тест-периода. Из результатов экспериментов по освобождению активного агента, представленных на фиг. 7-14,очевидно, что соединения (например, ондансетрон, тербинафин, кетамин) гидрофильного характера, хорошо или средне растворимые в воде пересекают гидрофильную мембрану быстро и эффективно, но(очевидно это обусловлено плохим распределением) не пересекают мембрану, импрегнированную липофильной жидкостью. Все они, ондансетрон, тербинафин, кетамин, способны пересекать как гидрофильную, так и липофильную мембраны, но, как правило, в различных количествах. Значительно более высокие количества активного агента пересекают гидрофильную мембрану. Из формы кривой можно заключить, что процесс диффузии может быть описан следующей экспоненциальной функцией:Q=Q0tm где t - время,Q - количество активного агента, освобождаемого (пересекающего мембрану) за время t к единице поверхности мембраны (1 см 2),Q0 - количество активного агента, принадлежащего к t= (значение этого теоретически 0, однако в экспериментах часто получали отрицательное значение, что относится к первичному насыщению мембраны пересекающим мембрану активным агентом, и что активный агент появляется в акцепторной фазе с последующим полным насыщением),- 20009900M - константа скорости процесса, который в основном является числом ниже 1. Если значение m составляет приблизительно 0,5, процесс может быть линеаризован на основе Хигучи-подобного соотношения с квадратным корнем:Q=Q0+nt0,5,где n - константа скорости освобождения. Можно сказать, что в жидкокристаллических трансдермальных гелевых фармацевтических композициях, приготовленных в соответствии с изобретением, кинетика освобождения активных агентов (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон, кетамин) в основном следует уравнению,подобному уравнению Хигучи. Таблица 5. Освобождение активного агента из гелей жидкокристалличекой структуры в соответствии с изобретением, включающих различные активные агенты Количество активного агента (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон, кетамин), которое пересекает гидрофильную или липофильную мембрану на единицу поверхности за 4 ч эксперимента, продемонстрировано в табл. 5. Из результатов экспериментов по освобождению активного агента, представленных в табл. 5, ясно,что в ходе теста как тербинафин, так и метронидазол освобождались в значительных количествах и пересекали мембрану. В случае толперизона концентрация активного агента в геле не влияла на процесс освобождения, поскольку из геля, содержащего 1% толперизона, освободилось примерно столько же из липофильной мембраны, как из геля, содержащего 2% активного агента. Из тестированных активных агентов кетамин освобождался или пересекал мембрану аппарата Хэнсона в наименьшей степени. Мы провели эксперименты по измерению вязкости вышеупомянутых образцов. Растворенные активные агенты не изменяли необратимым образом реологические свойства образцов геля. Вышеупомянутые образцы геля были тестированы микроскопически с использованием анализатора изображенийLeica. Кроме того, таким образом проверяли структуру гелевой системы в соответствии с изобретением. Микроскопические изображения показали, что образцы имеют оптически визуализуемую структуру, и в изображении был виден мальтийский крест, что таким образом, является индикатором жидкокристаллического характера геля. С целью проведения теста стабильности образцы жидкокристаллических гелей (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон, кетамин) в соответствии с изобретением хранили при комнатной температуре, при 2-5 и 40C в течение 2 месяцев в хорошо запечатанных стеклянных контейнерах, затем после выдерживания их при комнатной температуре в течение 1 дня были проведены макроскопические наблюдения (визуальная инспекция и сравнение с образцами, хранившимися при комнатной температуре), реологическое тестирование (регистрация кривых потока в идентичных обстоятельствах как те из измерений, что сделаны после приготовления) и центрифугирование образца (на угловом роторе центрифуги Janetzki K23 при 3000 об/мин в течение 10 мин). Можно сказать, что при 2-месячном хранении при комнатной температуре и при низкой температуре (2-5C) не было видно изменений физических свойств жидкокристаллического геля в соответствии с изобретением, но при более высокой температуре (40C) была выявлена небольшая степень размягчения,хотя необратимые изменения не происходили. Макроскопически (по распространению на коже) изменений не наблюдалось. Образцы сохраняли хорошую способность к размазыванию по коже. При центрифугировании было показано, что все образцы стабильны, не наблюдалось разделения жидкости, мутности или любых других макроскопических изменений. Изобретение также относится к способу лечения путем трансдермальных терапий, где фармацевтическая композиция состоит из одного или более активных компонентов (среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, несторон, норэтистерон, эперизон,толперизон, винпоцетин, кетамин, винкристин, винбластин), а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты применяется на поверхности, которая подвергается обработке. Трансдермальное применение является удобным способом введения ондансетрона, поскольку для- 21009900 этого способа характерны терапевтические преимущества, если активный агент покидает желудочнокишечный тракт при рвоте (химиотерапевтическое лечение) или при хирургических вмешательствах с рвотными эффектами (например, гинекологическая, желудочно-кишечная хирургия, а также операции на голове и шее). Ондансетрон, селективный антагонист 5-НТ 3-рецептора, широко используется при оральном или внутривенном введении в качестве противорвотного средства во время химиотерапии со средствами, вызывающими сильную рвоту (цисплатин, карбоплатин) и в случае хирургического вмешательства с рвотными эффектами (относительно агентов, используемых для премедикации при основной анестезии или биогенных субстанций, освобождаемых во время хирургического вмешательства). Внутривенное введение рассматривается как инвазивное и требует медицинского контроля. Оральное введение, подразумевающее прием лекарства с некоторым количеством воды, может само по себе за счет поглощения воды спровоцировать рвоту у пациентов, которые лечатся вызывающими сильную рвоту химиотерапевтическими агентами, кроме того, потребление воды перед хирургическими операциями часто является нежелательным. Подобно другим перлингвальным и буккальным препаратам, потребляемым без воды,трансдермальное введение имеет преимущества, так как снижает риск рвоты. При введении в трансдермальную систему доставки лекарства антимикотические эффекты тербинафина, флуконазола и метронидазола и антибактериальный эффект метронидазола против анаэробный бактерий развивается локально, но в случае хорошей трансдермальной абсорбции также и системно. Относительно тербинафина его применение с кремом, раствором и гелем широко распространено в клинической практике, но только для локального лечения. Из-за высокого содержания спирта локальные побочные эффекты с этими рецептурами встречаются часто. Трансдермальная рецептура гелевого типа,которая также подходит для формирования системного эффекта, могут быть преимущественно применена для лечения более тяжелых инфекций кожи. В случае хорошей трансдермальной абсорбции может быть достигнут комбинированный локальный и системный эффект со всеми тремя активными агентами. Относительно флуконазола, трансдермальное применение обеспечивает меры для устранения взаимодействия лекарств, что, по-видимому, обусловлено ингибированием ферментов системы цитохрома Р 450 флуконазолом во время его пресистемного метаболизма. В случае метронидазола трансдермальное применение может уменьшить побочные желудочно-кишечные проявления (тошнота, рвота и металлический привкус), ассоциированные с оральным введением. Фентанил, опиоидный анальгетик, применяется путем системного (внутривенного или внутримышечного введения), но применяется также и с трансдермальными пластырями. Системное введение является инвазивным вторжением и требует медицинского наблюдения. Однако фентанил имеет короткий период действия, таким образом, он используется в основном для пре- и пост-операционной анальгезии. Применение пластырей фентанила (Durogesic TTS) обеспечивает продолжительную анестезию, длящуюся в течение 72 ч, однако, он не подходит для облегчения острой боли. Напротив, введение фентанила с трансдермальным гелем обеспечивает требуемую анальгезию как при болевых синдромах, так и в случае острой боли, и делает инвазивное введение излишним. Андрогенные анаболические агенты, также как и прогестиновые соединения (подобно нандролон деканоату, несторону и норэтистерону соответственно) часто применяют в малых дозах с помощью трансдермальных пластырей для того, чтобы решить проблему плохой биодоступности, то есть низких уровней активного агента, обусловленных интенсивным пресистемным метаболизмом. Однако из-за их адгезивных компонентов трансдермальные композиции типа пластыря часто вызывают раздражение кожи, таким образом, участок применения необходимо часто менять. При применении трансдермальных фармацевтических композиций, предназначенных для гормональной заместительной терапии, и при анаболическом лечении соответственно настоящему изобретению, локальное раздражение может быть устранено. Применение трансдермальных систем доставки лекарств, основанных на гелях, является также преимущественным в случае центрально действующих локальных анестетиков типа мышечных релаксантов- блокаторов натриевых каналов (эперизон, толперизон), из-за более низкого пресистемного метаболизма, таким путем можно достичь улучшенной биодоступности. Оба активных агента имеют очень низкую биодоступность и оба являются субъектами интенсивного метаболизма после орального введения. Для эперизона уже были разработаны рецептуры трансдермального пластыря. Трансдермальное введение лекарства может благоприятно увеличить очень низкую (6-8%) биодоступность винпоцетина, активного агента, который улучшает церебральный метаболизм и микроциркуляцию. По сравнению с оральным введением, трансдермальное применение гарантирует, что более активный агент достигает системного кровотока, поскольку его метаболизм уменьшается за счет исключения прохождения желудочно-кишечного тракта и печени. В отличие от современной практики внутривенного введения, которое требует медицинского контроля и в ряде случаев госпитализации, анальгезирующий эффект NMDA антагониста кетамина может быть достигнут путем его наружного размещения. Здесь вновь трансдермальное применение может обеспечить преодоление плохой оральной биодоступности лекарства. Существуют публикации, демонстрирующие, что посредством ионтофоретического локального введения винкристин и винбластин, химиотерапевтические агенты, применяемые путем системного введе- 22009900 ния, могут быть применены как эффективные анальгетики при различных болевых синдромах, поскольку они могут разрушать нервные окончания (Csillik, В. et al.: Neurosci. Letters, Vol. 31. p. 87-90. 1982 и Knyihar- Csillik, E. et al.: Acta Neurol. Scandinav.; vol. 66. p. 401-412. 1982). Эти активные агенты могут эффективно лечить болевые синдромы также в случае, когда они введены в трансдермальную систему доставки лекарства, которая делает применение ионтофореза излишним и помогает устранить побочные эффекты, ассоциированные с системным введением. Трансдермальное применение жидкокристаллических гелевых фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением особенно рекомендуется в способах лечения, перечисленных ниже. Способ лечения путем трансдермальной антирвотной терапии во время сильной индуцирующей рвоту химиотерапии и при хирургических вмешательствах, в которых фармацевтическая композиция состоит из ондансетрона, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты применяются на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной антигрибковой терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из тербинафина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты применяется, на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной антигрибковой терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из флуконазола, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной антигрибковой терапии и антибактериальной терапии против анаэробных патогенов и трихомонад, в которой фармацевтическая композиция состоит из метронидазола, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии при болевых синдромах и другой острой боли, в которой фармацевтическая композиция состоит из фентанила, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной гормональной заместительной и анаболической терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из нандролон деканоата, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной гормональной заместительной терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из несторона, а также жидкокристаллического геля, содержащего TagatTO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной гормональной заместительной терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из норэтистерона, а также жидкокристаллического геля, содержащегоTagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной терапии для релаксации мышц, в которой фармацевтическая композиция состоит из эперизона, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V,пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной терапии для релаксации мышц, в которой фармацевтическая композиция состоит из толперизона, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TOV, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной терапии для улучшения церебрального метаболизма и микроциркуляции, в которой фармацевтическая композиция состоит из винпоцетина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из кетамина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии за счет деструкции нервных окончаний при различных болевых синдромах, в которой фармацевтическая композиция состоит из винкристина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропил- 23009900 миристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии за счет деструкции нервных окончаний при различных болевых синдромах, в которой фармацевтическая композиция состоит из винбласстина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Tagat TO V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают. В заключение фармацевтическая композиция, по изобретению, является трансдермальным гелем,который сравним с таковыми, применяемыми в настоящее время и дает следующие преимущества: он подходит для трансдермальной доставки активных агентов нерастворимых в воде или с плохой растворимостью в воде; он содержит меньше спирта и таким образом не вызывает раздражения кожи; благодаря формированию молекулярной дисперсионной системы (истинный раствор) активный агент может гомогенно распределяться в геле; он легко дозируется; это термодинамически стабильный гель; он прозрачен, эстетичен и имеет привлекательный внешний вид. Помимо эстетического аспекта,прозрачность дает преимущество макроскопически легко распознавать любое изменение (например, распад); гель имеет жидкокристаллическую структуру; он сохраняет форму; более легкая и более аккуратная дисперсия на коже в специфической области; быстрое освобождение лекарства. Дальнейшие детали настоящего изобретения показаны в следующих примерах. Эти примеры не намерены ограничивать изобретение любым образом. Примеры 1-6 демонстрируют процесс приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, разработанной для гормональной заместительной терапии. Примеры 7-32 дают несколько репрезентативных примеров относительно состава для приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для гормональной заместительной терапии. Примеры 33-60 демонстрируют процесс приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, разработанной для включения других активных агентов. Примеры 61-88 дают несколько репрезентативных примеров относительно состава для приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением с содержанием различных активных агентов. Пример 1. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и гестоден. В химически и микробиологически чистом тигле, подходящем для фармацевтического производства, при комнатной температуре были взвешены 33,3 г Tagat ТО V, 16,7 г пропиленгликоля и 1,0 г бензилового спирта и смесь гомогенизировали предпочтительно с миксером, работающим со скоростью менее чем 1500 об./мин в течение 5 мин способом, который гарантирует системе оставаться свободной от воздуха так долго, как это возможно. Неаэрируемые условия могут быть гарантированы низкой скоростью перемешивания и предпочтительно применением вакуума. Порядок, который применяют для смешивания компонентов, может быть изменен. Требуемое количество активных агентов, доведенное до 100% высушенного на воздухе содержимого активного агента и соответствующее 0,10 г эстрадиола и 0,05 г гестодена, взвешивали и растворяли в 5,0 г этанола при непрерывном перемешивании со скоростью ниже, чем 1500 об./мин. Растворение занимает примерно 30 мин. Раствор активного агента добавляется к смеси Tagat TO V, пропиленгликоля и бензилового спирта,и смесь гомогенизируют путем перемешивания при скорости менее чем 1500 об./мин по крайней мере 30 мин. К смеси, содержащей раствор активного агента и смесь Tagat TO V, пропиленгликоля и бензилового спирта, добавляют 19,0 г изопропилмиристата, и смесь гомогенизируют путем перемешивания при скорости менее чем 1500 оборотов в минуту по крайней мере 30 мин. Параллельно описанному выше приготавливается 1% водный раствор гиалуроната натрия с применением миксера, работающего предпочтительно со скоростью менее чем 1500 об./мин. Раствор, полученный таким путем, является очень вязкой, густой жидкостью. После того как достигается полное набухание, которое занимает минимум 1 ч, но может быть более чем 4 ч в зависимости от работы миксера, к упомянутой выше смеси подмешивается 10,0 г 1% водного раствора гиалуроната натрия, и полученная смесь доводится до 100 г очищенной водой. Система, составленная таким способом гомогенизируется с мешалкой, работающей со скоростью менее чем 1500 об./мин, по крайней мере 30 мин, для того чтобы позволить сформироваться структуре геля. Длительность гомогенизации составляет по крайней мере 30- 24009900 мин. Прозрачным гелем, полученным таким путем, заполняется подходящие контейнеры, чтобы обеспечить возможность его применения. Вязкость системы геля, произведенного таким путем, регистрируется с применением вискозиметра,в то время как жидкий кристалл идентифицируется методом световой поляризационной микроскопии. Пример 2. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и гестоден. Следуют способу, описанному в примере 1, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты. Пример 3. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и этоногестрел. Следуют способу, описанному в примере 1, за исключением того, что гестоден заменяют 0,05 г этоногестрела. Пример 4. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и этоногестрел. Следуют способу, описанному в примере 3, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты. Пример 5. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и левоноргестрел. Следуют способу, описанному в примере 1, за исключением того, что гестоден заменяют 0,05 г левоноргестрела. Пример 6. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и левоноргестрел. Следуют способу, описанному в примере 5, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
МПК / Метки
МПК: A61P 5/34, A61K 31/57, A61K 47/14, A61K 31/565, A61P 5/30, A61K 47/36, A61K 9/06
Метки: фармацевтическая, трансдермальная, композиция
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-9900-transdermalnaya-farmacevticheskaya-kompoziciya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Трансдермальная фармацевтическая композиция</a>
Композиция, обладающая антивирусной активностью, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Номер патента: 112
Опубликовано: 27.08.1998
Автор: Аликс Ролан Коммэн
МПК: A61K 35/78
Метки: основе, способ, композиция, фармацевтическая, обладающая, получения, антивирусной, активностью
Формула / Реферат:
1. Композиция на основе продуктов природного происхождения, обладающая антивирусной активностью, отличающаяся тем, что она содержит настой порошка кокосового ореха в уксусной кислоте, водный раствор минеральных солей и фармацевтически приемлемые экстракты кактусовых, лилейных, анакардиевых и молочайных культур. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит настой порошка кокосового ореха в уксусной кислоте, водный раствор минеральных...
Фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы протонного насоса
Номер патента: 87
Опубликовано: 25.06.1998
Авторы: Дэйв Кошик Дж., Уилльямс Джеймс Б.
МПК: A61K 31/44
Метки: ингибиторы, композиция, насоса, фармацевтическая, протонного, содержащая
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, которая включает ингибитор протонного насоса, загуститель, подщелачивающий агент и гидрофобный масляный жидкий носитель. 2. Композиция по п.1, в которой указанный ингибитор протонного насоса представляет собой омепразол. 3. Композиция по п.1, в которой указанный загуститель представляет собой гидрогенизированное касторовое масло. 4. Композиция по п.1, в которой указанный гидрофобный...
Фармацевтическая композиция
Номер патента: 3580
Опубликовано: 26.06.2003
Авторы: Охниси Норио, Ибуки Ринта, Тойода Тосихико, Яманака Масаюки, Уеда Сатоси, Симодзо Фумио
МПК: A61P 17/00, A61K 31/4025
Метки: фармацевтическая, композиция
Формула / Реферат:
1. Крем, содержащий трициклическое соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль, масляное вещество, которое представляет собой комбинацию изопропилмиристата и диэтилсебаката, поверхностно-активное вещество, которое выбирают из группы, состоящей из полиоксиэтиленалкилового простого эфира, полиоксиэтиленсорбитанового сложного эфира жирной кислоты, полиэтиленгликолевого сложного эфира жирной кислоты, пентаглицеринового сложного эфира...
Фармацевтическая композиция, содержащая фозиноприл
Номер патента: 8171
Опубликовано: 27.04.2007
Автор: Эйёлфссон Рейнар
МПК: A61K 9/20, A61K 31/675, A61K 47/14...
Метки: композиция, содержащая, фозиноприл, фармацевтическая
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 1 до 25% фозиноприла или его соли, отличающаяся тем, что в качестве смазочного материала содержит дибегенат глицерина. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит натриевую соль фозиноприла. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от приблизительно 0,25 до приблизительно 5% дибегената глицерина. 4. Фармацевтическая...
Фармацевтическая композиция, получаемая экструзией расплава
Номер патента: 434
Опубликовано: 26.08.1999
Авторы: Брайтенбах Йёрг, Заннер Аксель, Розенберг Йёрг
МПК: A61K 9/00
Метки: экструзией, расплава, фармацевтическая, композиция, получаемая
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция, получаемая экструзией расплава, содержащая, по меньшей мере, одно активное вещество и поли-N-винилпирролидон, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит нестероидные анальгетики жаропонижающего и противовоспалительного действия, а в качестве поли-N-винилпирролидона поли-N-винилпир-ролидон с константой Фикентчера Кф, равной 30, при следующем соотношении компонентов, вес.%: ...
Предыдущий патент: Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
Следующий патент: Способ лечения или предупреждения заболевания или нарушения у животного, вызванного mycoplasma hyopneumoniae
Случайный патент: Замещенные индолы, способ их получения и применения