Стойкие реагенты для получения радиофармпрепаратов.

1 Перекрестная ссылка на родственные заявки Настоящая заявка является частичным продолжением параллельной заявки U.S.S.N. 08/040336, поданной 28 марта 1994 г, которая является частичным продолжением U.S.S.N. 08/218861, поданной 30 марта 1993 г, описания которых включены здесь в качестве ссылки. Область изобретения Данное изобретение относится к новым реагентам для получения радиофармпрепаратов,применяемых в качестве контрастных средств для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний и злокачественных опухолей, к диагностическим наборам, содержащим указанные реагенты, и к промежуточным соединениям, применяемым для получения указанных реагентов. Реагенты состоят из модифицированных стойкими гидразонами биологически активных молекул, которые взаимодействуют с гамма-излучающими радиоизотопами с образованием радиофармпрепаратов, которые избирательно накапливаются в очагах заболевания и, таким образом, позволяют получить изображение очагов, применяя гамма-сцинтиграфию. Предпосылки изобретения В настоящее время существует потребность в новых методах неинвазивной диагностики различных заболеваний, таких как тромбоэмболическая болезнь, атеросклероз, инфекционные заболевания и злокачественные опухоли. Данную потребность могут удовлетворить радиофармпрепараты, состоящие из биологически активных молекул, меченых гаммаизлучающим радионуклидом. Биологически активные молекулы способствуют накоплению радионуклидов в очагах заболевания и, таким образом, позволяют получить изображение очагов с помощью гамма-сцинтиграфии. Молекулы могут представлять собой как белки, антитела,фрагменты антител, пептиды или полипептиды,так и пептидомиметики. Молекулы взаимодействуют с рецептором или участком связывания,экспрессируемыми в очагах заболевания, или с рецептором или участком связывания на эндогенном компоненте крови, таком как тромбоциты или лейкоциты, которые скапливаются в очагах. Данное взаимодействие приводит к избирательному накоплению некоторой доли введенного радиофармпрепарата, тогда как остальная доля препарата выводится посредством либо мочевыводящей, либо гепатобилиарной систем. Затем извне, применяя гамма-сцинтиграфию,получают изображение накопившегося радиофармпрепарата. Относительные скорости накопления, выведения и распада радионуклида определяют легкость визуализации, часто выражаемую как отношение мишени к фону. Зачастую, только определенные части биологически активных молекул связываются с рецепторами; 2 данные части называют распознаваемыми (recognition) последовательностями или звеньями. Ряд радиофармпрепаратов, состоящих из белков, антител или фрагментов антител, меченых гамма-излучающими радионуклидами, находится на стадии разработки, однако, на сегодняшний день, лишь один препарат был одобрен Администрацией по делам продовольствия и лекарственных средств (Food and Drug Administration). Причиной столь редкой регистрации является комбинация факторов, которая делает разработку данных радиофармпрепаратов сложным процессом, включая трудности производства и контроля качества, неоптимальные скорости отделения и выведения и наличие иммунных или аллергических реакций на радиофармпрепараты. Данные трудности возникают, главным образом, благодаря макромолекулярной природе белков, антител и фрагментов антител. Их большая молекулярная масса делает их прямой химический синтез неосуществимым,таким образом, они должны быть синтезированы с помощью рекомбинантных методов или методов клонирования, которые, как правило,имеют низкий выход и требуют постановки сложных методик выделения и очистки. Их молекулярная масса может уменьшать скорость их накопления и предотвращать их выведение по механизму активной экскреции почками и печенью, что приводит к увеличению периода циркуляции и вызывает высокий фоновый уровень при получении изображения. К тому же, иммунная система организма склонна к более эффективному распознаванию более крупных чужеродных молекул. Применение пептидов, полипептидов или пептидомиметиков с более низкой молекулярной массой в качестве биологически активных молекул позволяет преодолеть ряд данных трудностей. Данные молекулы могут быть синтезированы напрямую с применением классической химии растворов или с помощью автоматического синтезатора пептидов. Они могут быть получены с более высоким выходом и требуют проведения менее сложных методик очистки. Они имеют тенденцию к более быстрому удалению из циркуляции по механизму активной экскреции, что вызывает меньший фон на изображении. Обычно они также не являются иммуногенными. Недавно Администрацией по делам продовольствия и лекарственных средств был одобрен первый радиофармпрепарат, представляющий собой полипептид, меченый радионуклидом. Существует два основных способа мечения биологически активных молекул радионуклидами для применения в качестве радиофармпрепаратов, называемые прямым и непрямым мечением. Прямое мечение заключает в себе присоединение радионуклида к атомам биологически активной молекулы; тогда как непрямой метод заключает в себе присоединение радио 3 нуклида через хелатор. Хелатор может быть либо присоединен к биологически активной молекуле до реакции с радионуклидом, либо к биологически активной молекуле может быть присоединен радикал хелатора, меченый радионуклидом. Несколько последних обзоров описывают данные методики мечения и включены здесь в качестве ссылки: S. Jurisson et al., Chem.Med., 1990, 20, 5. Применение гидразинов и гидразидов в качестве хелаторов для модификации белков в целях мечения радионуклидами было недавно описано в Schwartz et al., патент США 5206370. Белок модифицируют путем реакции с бифункциональными ароматическими гидразинами или гидразидами, имеющими заместитель, химически активный по отношению к белкам. Для мечения технецием-99m проводят реакцию модифицированного гидразином белка с восстановленными формами технеция, полученными путем взаимодействия пертехнетата с восстановителем в присутствии хелатного двухкислородного лиганда. Технеций оказывается присоединенным к белку через, как полагают, гидразидоили диазенидомостики с координационной сферой, дополненной вспомогательными двухкислородными лигандами. Примеры вспомогательных двухкислородных лигандов включают глюкогептонат,глюконат,2-гидроксиизобутират и лактат. В одном осуществлении изобретения, описанного в Schwartz et al., бифункциональный ароматический гидразин или гидразид защищают, как низкоалкильный гидразон. Данную процедуру выполняли для предотвращения перекрестной реакции между гидразином или гидразидом и реагирующим с белком заместителем,так как в отсутствие защитной группы бифункциональное соединение реагирует с белком с образованием модифицированного гидразоном белка. Свободную гидразиновую или гидразидную группу затем получают путем диализа в кислом буфере (рН 5,6) и смешивают в кислой среде с подходящими формами металлов, такими как восстановленные формы технеция, с получением меченого белка. Хотя защитная группа в виде низкоалкильного гидразона предотвращает перекрестную реакцию между гидразином или гидразидом и реагирующим с белком заместителем, она может быть замещена другими альдегидами и кетонами с образованием различных гидразонов. Это представляет собой серьезный и значительный недостаток. Присутствие других альдегидов и кетонов в малых количествах в окружающей среде на коммерческом фармацевтическом производстве неизбежно, так как они выделяются из различных пластиков и резин, а также применяются в распространенных дезинфицирующих средствах. Малые количества 4 формальдегида встречаются особенно широко. Таким образом, реагенты, состоящие из биологически активных молекул, защищенных низкоалкильными гидразонами, могут быть разрушены с образованием ряда различных гидразонсодержащих соединений в зависимости от числа и количества других альдегидов и кетонов, воздействию которых они подвергаются во время обработки или получения или хранения после получения. Это представляет собой значительную трудность с точки зрения поддержания чистоты реагентов и, таким образом, преподносит реагенты, защищенные низкоалкильными гидразонами, непривлекательными в качестве кандидатов на коммерческое производство. Настоящее изобретение включает новые реагенты для получения радиофармпрепаратов,состоящих из модифицированных стойкими гидразонами биологически активных молекул. Что особенно ценно, стойкие гидразоны не взаимодействуют с другими альдегидами и кетонами, поддерживая чистоту реагентов во время получения. Что удивительно, данные стойкие гидразоновые реагенты остаются в достаточной мере реакционноспособными, чтобы быть помеченными радионуклидами, такими как технеций-99m. Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к новым реагентам для получения радиофармпрепаратов,применяемых в качестве контрастных средств для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний и злокачественных опухолей. Реагенты состоят из модифицированных стойкими гидразонами биологически активных молекул, которые взаимодействуют с гаммаизлучающими радиоизотопами с образованием радиофармпрепаратов, которые избирательно накапливаются в очагах заболевания и, таким образом, позволяют получить изображение очагов, применяя гамма-сцинтиграфию. Стойкий гидразон служит защитной группой для хелатора или связывающего звена, реагентов, предотвращающего разрушение или расщепление в процессе получения. Данное изобретение также касается диагностических наборов, содержащих такие реагенты. Данное изобретение также касается новых промежуточных соединений, применяемых для получения указанных реагентов. Фиг. 1. - сравнение стойкости эквивалентов реагента, описанного в примерах с 1 по 10, к формальдегиду с таковой низкоалкилгидразонового соединения, пропиональдегидного гидразона цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(гидразиноникотинил-5-Аса. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к новым реагентам для получения радиофармпрепаратов,применяемых в качестве контрастных средств для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, воспали 5 тельных заболеваний и злокачественных опухолей, к диагностическим наборам, содержащим указанные реагенты, и к промежуточным соединениям, применяемым для получения указанных реагентов. Реагенты состоят из модифицированных стойкими гидразонами биологически активных молекул, которые взаимодействуют с гамма-излучающими радиоизотопами с образованием радиофармпрепаратов, которые избирательно накапливаются в очагах заболевания и, таким образом, позволяют получить изображение очагов, применяя гамма-сцинтиграфию.[1] Одно осуществление данного изобретения представляет собой реагент для получения радиофармпрепарата, содержащий биологически активную группу, присоединенную к стойкой гидразоновой группе, необязательно имеющий связующую группу между указанной стойкой гидразоновой и указанной биологически активной группами.[2] Другое осуществление данного изобретения представляет собой реагент из осуществления [1], имеющий связующую группу между указанной стойкой гидразоновой и указанной биологически активной группами.[3] Другое осуществление данного изобретения представляет собой реагент из осуществления [2], имеющий формулу(Q)d'Ln-Hz ,и его фармацевтически приемлемые соли, гдеQ представляет собой биологически активную группу;Ln представляет собой связующую группу формулы М 1- [Y1(CR55R56)f(Z1)fY2]f'-M2, где М 1 представляет собойZ1 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из C6-C14 насыщенной, частично насыщенной или ароматической карбоциклической системы, замещенной 0-4 R57; и гетероциклической системы, замещенной 0-4 R57;R57; алкарила, где арил замещен 0-5 R57;R57 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: водород, ОН, NHR58,C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58,C(=O)NR58, CN, SR58, SOR58, SO2R58,NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58, NHC(=S)NHR58; или, альтернативно, будучи присоединенным к дополнительной молекуле Q, R57 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: О, NR58, С=O, С (=O)O, ОС (=O)O,C(=O)NH-, C=NR58, S, SO, SО 2, SО 3, NHC(=O),(NН)2 С(=O), (NH)2C=S; иR58 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: водород; C1-С 6 алкил; бензил и фенил; Нz представляет собой стойкий гидразон формулыR40 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: связь с Ln, C1-С 10 алкил,замещенный 0-3 R52, арил, замещенный 0-3 R52,циклоалкил, замещенный 0-3 R52, гетероцикл,замещенный 0-3 R52, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R52, аралкил, замещенный 0-3 R52 и алкарил, замещенный 0-3 R52;R41 независимо выбран из группы: водород, арил, замещенный 0-3 R52, C1-С 10 алкил,замещенный 0-3 R52, гетероцикл, замещенный 0-3 R52;R52 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: связь с Ln, =O, F, Cl, Br,I, -СF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2,-CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -ОС(=O)OR53a,-OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C-C(=NH)NHR , =NOR , NO2, -C(=O)NHOR53,-C(=O)NHNR5 ЗR53a, -OCH2CO2H, 2-(1-морфолино)этокси; каждый из R53, R53a и R54 в каждом случае,когда он есть, независимо выбран из группы: водород, C1-C6 алкил и связь с Ln;R80 и R81 независимо выбраны из группы: Н; C1-С 10 алкил; -CN; -CO2R85; -C(=O)R85; C(=O)N(R85)2, C2-C10 1-алкен, замещенный 0-3R84; С 2-С 10 1-алкин, замещенный 0-3 R84, арил,замещенный 0-3 R84; ненасыщенный гетероцикл, замещенный 0-3 R84; и ненасыщенный карбоцикл, замещенный 0-3 R84; при условии, что когда один из R80 и R81 представляет собой Н или алкил, другой не является Н или алкилом; или, альтернативно, R80 и R81 могут быть применены совместно с указанным двухвалентным углеродным радикалом с образованиемR82 и R83 могут быть независимо выбраны из группы: Н; R84; C1-С 10 алкил, замещенный 0-3R84; и карбоцикл, замещенный 0-3 R84; или, альтернативно, R82 и R83 могут быть применены совместно с образованием конденсированного ароматического или гетероциклического кольца; а и b указывают положения необязательных двойных связей, иn равно 0 или 1,R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: =O, F, Cl, Вr, I, -СF3,-CN,-CO2R85,-C(=O)R85,-C(=O)N(R85)2,85 + 85 85CO2H, 2-(1-морфолино)-этокси; и каждый из R85, R85a и R86 в каждом случае,когда он есть, независимо выбран из группы: водород, C1-C6 алкил.[4] Другое осуществление данного изобретения представляет собой реагент из осуществления [3], где:Q представляет собой биологически активную молекулу, выбранную из группы: антагонисты рецепторов к IIb/IIIa, лиганды рецепторов к IIb/IIIa, пептиды, связывающие фибрин,пептиды, сшивающие лейкоциты, хемотактические пептиды, аналоги соматостатина и пептиды, связывающие селектин;R55 и R56 в каждом случае, когда они есть,независимо выбраны из: водорода, C1-С 10 алкила и алкарила; Нz представляет собой стойкий гидразон формулы:R40 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: арил, замещенный 0-3R41 независимо выбран из группы: водород, арил, замещенный 0-1 R52, C1-С 3 алкил, замещенный 0-1 R52, гетероцикл, замещенный 0-1R52 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: связь с Ln, -CO2R53,-CH2OR53,-SО 3 Н,-SO2R53a,-N(R53)2,53-NHC(=NH)NHR и -OCH2CO2H; каждый из R53, R53a в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: водород и C1-С 3 алкил;R80 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы:R81 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: Н и C1-C5 алкил; или, альтернативно, R80 и R81, будучи применены совместно с указанным двухвалентным углеродным радикалом, образуютR82 и R83 могут быть независимо выбраны из группы: Н и R84; или,альтернативно, R82 и R83 могут быть применены совместно с образованием конденсированного ароматического или гетероциклического кольца; а и b указывают положения необязательных двойных связей, и n равно 0 или 1,R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85, -С(=О)N(R85)2,-CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SО 3 Н, -N(R85)2,-ОСН 2 СО 2 Н;R85 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: водород, C1-С 3 алкил.[5] Другое осуществление данного изобретения представляет собой реагент из осуществления [4], гдеQ представляет собой биологически активную молекулу, выбранную из группы: антагонисты рецепторов к IIb/IIIa и хемотактические пептиды;Y1 и Y2 в каждом случае, когда он есть, независимо выбраны из О, NR56, С=O, С(=O)O,ОС(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O),(NH)2C(=O), (NH)2C=S;R55 и R56 представляют собой водород, Hz представляет собой стойкий гидразон формулыR40 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: гетероцикл, замещенный R52;R52 представляет собой связь с Ln;R80 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85; С 2-С 3 1-алкен,замещенный 0-1 R84; арил, замещенный 0-1 R84; ненасыщенный гетероцикл, замещенный 0-1R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85; -OR85; -SО 3 Н;R85 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: Н и метил.[6] Другое осуществление данного изобретения представляет собой реагенты из осуществления [3], которые представляют собой:[7] Другое осуществление данного изобретения представляет собой набор для приготовления радиофармпрепарата, содержащий:(а) предопределенное количество стерильного, фармацевтически приемлемого реагента по любому из осуществлений [1-6];(б) предопределенное количество одного или более стерильного(ых), фармацевтически приемлемого(ых) вспомогательного(ых) лиганда(ов);[8] Другое осуществление данного изобретения представляет собой набор для приготовления радиофармпрепарата, содержащий:(а) предопределенное количество стерильного, фармацевтически приемлемого реагента по любому из осуществлений [1-6];(б) предопределенное количество двух стерильных, фармацевтически приемлемых вспомогательных лигандов;[9] Другое осуществление данного изобретения представляет собой стойкое гидразоновое соединение, применимое для синтеза реагентов из осуществлений [1-6], имеющее формулуR45 независимо выбран из группы: водород и C1-C6 алкил;R59 представляет собой химически активный радикал, выбранный из группы: алкил, замещенный галогеном; ангидрид кислоты; галогенангидрид кислоты; активный сложный эфир; изотиоцианат; имид малеиновой кислоты;R80 и R81 независимо выбраны из группы: Н; C1-C10 алкил; -CN; -CO2R85; -C(=O)R85; C(=O)N(R85)2; C2-С 10 1-алкен, замещенный 0-3R84; С 2-С 10 1-алкин, замещенный 0-3 R84; арил,замещенный 0-3 R84; ненасыщенный гетероцикл, замещенный 0-3 R84; и ненасыщенный карбоцикл, замещенный 0-3 R84; при условии,что когда один из R80 и R81 представляет собой Н или алкил, другой не является Н или алкилом; или,альтернативно, R80 и R81 могут быть применены совместно с указанным двухвалентным углеродным радикалом с образованием где R82 и R83 могут быть независимо выбраны из группы: Н; R84; C1-С 10 алкил, замещенный 0-3R84; С 2-С 10 алкенил, замещенный 0-3 R84; С 2-С 10 алкинил, замещенный 0-3 R84; арил, замещенный 0-3 R84; гетероцикл, замещенный 0-3 R84; и карбоцикл, замещенный 0-3 R84; или альтернативно, R82, R83 могут быть применены совместно с образованием конденсированного ароматического или гетероциклического кольца; и а и b указывают положения необязательных двойных связей;n равно 0 или 1,R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: =O, F, Cl, Вr, I, -СF3,-C(=O)R85,-C(=O)N(R85)2,-CN,-CO2R85,85 85R85, R85a и R86 в каждом случае, когда он есть, независимо выбраны из группы: водород,C1-C6 алкил.[10] Другое осуществление данного изобретения представляет собой соединение из осуществления [9], гдеR59 представляет собой химически активный радикал, выбранный из группыR80 независимо выбран из группы:R81 независимо выбран из группы: Н и C1C5 алкил; или альтернативно, R80 и R81 могут быть применены совместно с указанным двухвалентным углеродным радикалом с образованиемR82 и R83 могут быть независимо выбраны из группы Н и R84; или альтернативно, R82, R83 могут быть применены совместно с образованием конденсированного ароматического или гетероциклического кольца; и а и b указывают положения необязательных двойных связей;n равно 0 или 1,R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85, -C(=O)N(R85)2,-CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SО 3 Н, -SО 3Nа,N(R85)2, -ОСН 2 СО 2 Н;R85 в каждом случае, когда он есть, независимо выбраны из группы: водород и C1-С 3 алкил.[11] Другое осуществление данного изобретения представляет собой соединение из осуществления [10], гдеR80 независимо выбран из группы: CO2R85; С 2-С 3 1-алкен, замещенный 0-1 R84; арил, замещенный 0-1 R84; ненасыщенный гетероцикл, замещенный 0-1 R84;R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85, -OR85, -SО 3 Н, SO3Na, N(R85)2;R85 в каждом случае, когда он есть, независимо выбраны из группы: Н и метил.[12] Другое осуществление данного изобретения представляет собой соединения из осуществления [9], которые представляют собой: Если любая переменная встречается более одного раза в любом составляющем или в любой формуле, ее значение в каждом случае, когда она есть, не зависит от ее значения при каждом другом появлении. Так, например, если указано, что группа замещена 0-2 R52, указанная группа может быть необязательно замещена R52 в количестве до двух, и R52 в каждом случае,когда он есть, независимо выбирают из приведенного перечня возможных R52. Также, в качестве примера, что касается группы -N(R53)2, каждый из двух заместителей R53 при N независимо выбирают из приведенного перечня возможных R53. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если данные комбинации приводят к образованию стойких соединений. Под терминами "стойкое соединение" или"стойкая структура" здесь подразумевается соединение, которое является достаточно прочным, чтобы не разрушиться в процессе выделения из реакционной смеси в применимой степе 000742 16 ни чистоты и приготовления эффективного диагностического средства. Термин "гидразон", как здесь используется, означает, что радикал, группа или соединение, охарактеризованное таким образом, состоит, по крайней мере, из одного двухвалентного углеродного радикала (или метиленовой группы), присоединенного через двойную связь к атому азота на гидразине или гидразиде. Термин "замещенный", как здесь используется, означает, что один или более атомов водорода при указанном атоме или группе по выбору замещены при указанной группе при условии, что при этом не превышается нормальная валентность указанного атома или группы и что замещение приводит к образованию стойкого соединения. Если заместитель представляет собой кето (т.е. =O), замещаются 2 атома водорода при указанном атоме. Термин "связь", как здесь используется обозначает либо одинарную, либо двойную,либо тройную связь. Подразумевается, что термин "алкил", как здесь используется, включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие определенное количество атомов углерода; подразумевается, что термины"циклоалкил" или "карбоцикл" включают в себя насыщенные кольцевые группы, включая моно-,би- и полициклические кольцевые системы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил, циклогептил, циклооктил и адамантил; подразумевается, что термин "бициклоалкил" включает в себя насыщенные бициклические кольцевые группы,такие как"алкенил", как здесь используется, включает в себя группы формулы CnH2n-1 как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие определенное количество атомов углерода. Термин "1-алкен" или '1-алкенил" означает, что двойная связь расположена между первым и вторым от точки прикрепления атомами углерода. Подразумевается, что термин "алкин" или"алкинил", как здесь используется, включает в себя группы формулы СnН 2n-3 как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие определенное количество атомов углерода. Термин "1-алкин" или "1-алкинил" означает, что тройная связь расположена между первым и вторым от точки прикрепления атомами углерода. Подразумевается, что термин "арил" или"ароматический остаток", как здесь используется, обозначает фенил или нафтил, который при замещении может быть замещен по любому положению. 17 Подразумевается, что термин "гетероцикл" или "гетероциклическая кольцевая система", как здесь используется, обозначает стойкое 5-7 членное моноциклическое или бициклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и которое состоит из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а атом азота может быть необязательно кватернизован, и включая любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец может быть конденсировано с бензольным кольцом. Боковая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода гетероциклического кольца, если это приводит к образованию стабильной структуры. Описанные здесь гетероциклические кольца могут быть замещены при атоме углерода или азота, если образующееся соединение является стойким. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются, бензопиранил, тиадиазин, тетразолил,бензофуранил, бензотиофенил, индолен, хинолин, изохинолинил или бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидон, 2-пирролидон, тетрагидрофуран, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, декагидрохинолин, октагидроизохинолин, азоцин, триазин (включая 1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-триазин), 6 Н-1,2,5-тиадиазин, 2 Н,6 Н-1,5,2 дитиазин, тиофен, тетрагидротиофен, тиантрен,фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен,феноксатиин, 2 Н-пиррол, пиррол, имидазол,пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол (включая 1,2,4- и 1,3,4-оксазол), изоксазол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, изохинолин 3 Н-индол, индол,1H-индазол, пурин, 4 Н-хинолизин, фталазин,нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин,птеридин, 4 аН-карбазол, карбазол, -карболин,фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан,феноксазин, изохроман, хроман, пирролидин,пирролин, имидазолидин , имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперазин, индолин, изоиндолин, хинуклидин или морфолин. Также сюда включаются конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные соединения. Термин "ненасыщенный карбоцикл", как здесь используется для описания заместителейR80 и R81, обозначает карбоцикл, который содержит, по крайней мере, одну кратную связь,причем данная кратная связь расположена между атомом углерода, присоединенным к двухвалентному углеродному радикалу, определенному в формуле стойкого гидразонового радикала,и соседним атомом углерода. Термин "ненасыщенный гетероцикл", как здесь используется для описания заместителейR80 и R81, обозначает гетероцикл, который содержит, по крайней мере, одну кратную связь,причем данная кратная связь расположена между атомом углерода, присоединенным к двухвалентному углеродному радикалу, определенному в формуле стойкого гидразонового радикала,и соседним атомом углерода. Ароматический гетероцикл считают ненасыщенным гетероциклом. Термин "соль", как здесь используется,применяют, как это описано в CRC Handbook ofChemistry and Physics, 65th Edition, CRC Press,Boca Raton, Fla, 1984 , как любое вещество, которое способно образовывать ионы, отличные от ионов водорода и гидроксильных ионов."Восстановитель" представляет собой соединение, которое взаимодействует с радионуклидом, который, как правило, получают в виде относительно химически неактивного соединения с высокой степенью окисления, в целях снижения его степени окисления путем переноса электрона(ов) на радионуклид, таким образом, делая его более реакционноспособным. Восстановители, применимые для получения радиофармпрепаратов и в диагностических наборах, применимых для получения указанных радиофармпрепаратов, включают, но не ограничиваются, хлорид олова, фторид олова, формамидинсульфиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, цистеин, фосфины и соли, содержащие одновалентную медь или двухвалентное железо. Другие восстановители описаны в Brodack et al.,заявка по РСТ 94/22496, которая включена здесь в качестве ссылки."Переходный лиганд" представляет собой лиганд, который образует с радионуклидом промежуточный комплекс, который является достаточно стойким для того, чтобы предотвратить нежелательные побочные реакции, но достаточно лабилен для того, чтобы преобразовываться в радиофармпрепарат. Образование промежуточного комплекса является кинетически выгодным, тогда как образование радиофармпрепарата является выгодным термодинамически. Переходные лиганды, применимые для получения радиофармпрепаратов и в диагностических наборах, применимых для получения указанных радиофармпрепаратов, включают, но не ограничиваются, глюконат, глюкогептонат,маннитол, глюкарат, N,N,N',N'-этилендиаминтетрауксусная кислота, пирофосфат и метилендифосфонат. В общем случае, переходные лиганды состоят из атомов-доноров кислорода или азота. Термин "атом-донор" относится к атому,непосредственно связанному с атомом металла посредством химической связи."Вспомогательные", или "колиганды",представляют собой лиганды, которые включаются в состав радиофармпрепарата в процессе его синтеза. Они служат для завершения координационной сферы радионуклида наряду с хе 19 латором, или радионуклидсвязывающим звеном реагента. Что касается радиофармпрепаратов,содержащих двухкомпонентную лигандную систему, координационная сфера радионуклида состоит из одного или более хелаторов, или связывающих звеньев, из одного или более реагентов и одного или более вспомогательных, или колигандов, при условии, что в целом присутствуют два типа лигандов, хелаторов, или связывающих звеньев. Например, считается, что как радиофармпрепарат, содержащий один хелатор,или связывающее звено, один реагент и два одинаковых вспомогательных, или колиганда,так и радиофармпрепарат, содержащий два хелатора, или связывающих звена, один или два реагента и один вспомогательный, или колиганд, содержат двухкомпонентные лигандные системы. Что касается радиофармпрепаратов,содержащих трехкомпонентную лигандную систему, координационная сфера радионуклида состоит из одного или более хелаторов, или связывающих звеньев, из одного или более реагентов и одного или более вспомогательных, или колигандов, двух различных типов при условии,что в целом присутствуют три типа лигандов,хелаторов, или связывающих звеньев. Например, считается, что радиофармпрепарат, содержащий один хелатор, или связывающее звено,из одного реагента и два одинаковых вспомогательных, или колиганда, содержит двухкомпонентную лигандную систему. Совместно поданная заявка U.S.S.N. 08/415908908, которая включена здесь в качестве ссылки, описывает и обучает по теме вспомогательных лигандов."Хелатор" или "связывающее звено" представляет собой радикал или группу реагента,которая связывается с атомом металларадионуклида посредством образования химических связей с одним или более атомамидонорами. Термин "участок связывания" обозначает участок in vivo, с которым связывается биологически активная молекула. Вспомогательные или колиганды, применимые для получения радиофармпрепаратов и в диагностических наборах, применимых для получения указанных радиофармпрепаратов, состоят из одного или более атомов-доноров кислорода, азота, углерода, серы, фосфора, мышьяка, селена и теллура. Лиганд может являться переходным лигандом в синтезе радиофармпрепарата и также служить в качестве вспомогательного, или колиганда, в другом радиофармпрепарате. От того, остается ли лиганд в координационной сфере в радиофармпрепарате, что определяется по координационной химии радионуклида и хелатора, или связывающего звена, зависит, называется ли лиганд переходным или вспомогательным, или колигандом."Диагностический набор" содержит набор компонентов, выражающих состав, в одном или более сосудах, которые применяются практи 000742 20 кующим конечным пользователем для синтеза радиофармпрепарата в лечебном или фармацевтическом учреждении. Набор обеспечивает все компоненты, необходимые для синтеза и применения радиофармпрепарата за исключением тех из них, которые легко доступны практикующему конечному пользователю, таких как вода или физиологический раствор для инъекций, раствор радионуклида, оборудование для нагревания набора в процессе синтеза радиофармпрепарата, если таковое необходимо, оборудование, необходимое для введения радиофармпрепарата пациенту, такое как шприцы и экран, и оборудование для получения изображения."Буфер" представляет собой соединение,которое применяют для контроля рН набора в процессе его производства и в процессе синтеза радиофармпрепарата."Лиофилизирующая добавка" представляет собой компонент, который обладает предпочтительными физическими свойствами для лиофилизации, такими как температура стеклования, и который добавляют в диагностический набор для улучшения физических свойств комбинации всех компонентов набора в отношении лиофилизации."Стабилизатор" представляет собой компонент, который добавляют в радиофармпрепарат или в диагностический набор либо в целях стабилизации радиофармпрепарата по окончании его синтеза, либо в целях увеличения срока годности набора, до которого его необходимо применить. Стабилизаторы могут представлять собой антиоксиданты, восстановители или ловушки радикалов и могут обеспечивать повышенную стойкость путем преимущественного взаимодействия с молекулами, которые разрушают другие компоненты радиофармпрепарата."Солюбилизирующая добавка" представляет собой компонент, который улучшает растворимость одного или более других компонентов в среде, необходимых для синтеза радиофармпрепарата."Бактериостатик" представляет собой компонент, который подавляет рост бактерий в диагностическом наборе либо во время его хранения перед применением, либо после того, как набор применили для синтеза радиофармпрепарата. В данной заявке встречаются следующие сокращения: АцмOBzl оСу пНФ ТБТУ Тэок Тоз ТФФТН Тр фенилацетонитрил Дихлорбензил карбобензилокси Дициклогексилкарбодиимид ДиизопропилэтиламинO-Сукцинимидил п-Нитрофенил Тетрафторборат 2-(1 Н-бензотриазол 1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония 2-(Триметилсилил)этилоксикарбонил Тозил Тринатриевая соль трис(3 сульфонатофенил)фосфина Тритил Следующие традиционные трехбуквенные сокращения названий аминокислот применяются здесь; традиционные однобуквенные сокращения названий аминокислот здесь не применяются: Аlа= валин Биологически активная молекула Q может представлять собой белок, антитело, фрагмент антитела, пептид или полипептид или пептидомиметик, который состоит из распознаваемой последовательности или звена для рецептора или участка связывания, экспрессируемых в очаге заболевания, или для рецептора или участка связывания экспрессируемых на тромбоцитах или лейкоцитах. Точное химическое строение Q выбирают, основываясь на виде подле 22 жащего диагносцированию болезненного состояния, применяемом механизме накопления и обеспечении оптимального сочетания скоростей накопления, выведения и распада радионуклида. Для целей данного изобретения применяется термин "тромбоэмболическая болезнь",включающий в себя как нарушения функции вен и артерий, так и эмболию сосудов легких,являющиеся результатом тромбообразования. Для диагностики тромбоэмболических нарушений или атеросклероза Q выбирают из группы, включающей в себя циклические антагонисты рецепторов к IIb/IIIa, описанные в совместно поданной U.S. Ser. No. 08,415908861(аналогичной WO 94/2494); RGD-содержащие пептиды, описанные в патентах США 4578079,4792525, заявках по РСТ US 88/04403, РСТ US 89/01742, РСТ US 90/03788, РСТ US 91/02356 иSоc., 1992, Abstract 44; пептиды, являющиеся антагонистами рецепторов к фибриногену, описанные в заявках на Европейский патент 90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0,90211148.2, 90311151.6, 90311537.6, специфически связывающиеся пептиды и полипептиды,описанные как лиганды рецепторов к IIb/IIIa,лиганды сайта полимеризации фибрина, производные ламинина, лиганды фибриногена или лиганды тромбина в РСТ WO 93/3085 (за исключением технеций-связывающих групп); олигопептиды, соответствующие белку III, описанные в РСТ WO 90/0178; пептиды, родственные гирудину, описанные в РСТ WO 90/3391; лиганды рецепторов к IIb/IIIa, описанные в РСТ WO 90/5818; тромбы, пептиды, связывающиеся с тромбоцитами и атеросклеротическими бляшками, описанные в РСТ WO 92/13572 (за исключением технецийсвязывающих групп) или GB 9313965.7; фибринсвязывающие пептиды, описанные в патентах США 4427646 и 5270030; пептиды, родственные гирудину, описанные в патенте США 5279812; или фибринсвязывающие пептиды, описанные в патенте США 5217705; производные гуанина, способные связываться с рецепторами к IIb,IIIa, описанные в патенте США 5086069; или производные тирозина, описанные в заявке на Европейский патент 0478328 А 1 и в Hartman et al. , J. Med. Chem.,1992, 35, 4640; или окисленный липопротеин низкой плотности (ЛПНП). Для диагностики инфекционного заболевания, воспалительного заболевания или реакции отторжения трансплантата Q выбирают из группы, включающей в себя лейкоцитсвязывающие пептиды, описанные в РСТ WO 93/17719 (за исключением технецийсвязывающих групп), WO 93/17719 (за исключением технецийсвязывающих групп) или U.S. Ser. No. 08/140000; хемотактические пептиды, описанные в заявке на Европейский патент 90108734.6 или в Fischman et al. , Semin. Nuc. Med, 1994, 23 24, 154; или лейкоцитстимулирующие средства,описанные в патенте США 5277892. Для диагностики злокачественных опухолей Q выбирают из группы аналогов соматостатина, описанных в заявках на патент Великобритании 8927255.3 или РСТ WO94/00489, селектинсвязывающих пептидов, описанных в РСТ WO94/05269, биологически функциональных доменов, описанных в РСТ WO93/12819,тромбоцитарного фактора или факторов роста(PDGF, ЭФР, ФРФ, ФНО, М-КСФ или ИЛ 1-8). Также Q может представлять собой белки,антитела, фрагменты антител, пептиды, полипептиды или пептидомиметики, которые связываются с рецепторами или участками связывания в других тканях, органах, ферментах или в жидких средах. Примеры включают -амилоидные белки,для которых было показано накопление у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, пептиды, являющиеся производными предсердного натрий-уретического фактора, связывающиеся с рецепторами в миокарде и почках, антитела к миозину, связывающиеся с участками тканей,пораженных инфарктом, или нитроимидазольные производные, локализующиеся in vivo в зонах гипоксии. Реагенты по настоящему изобретению включают в себя биологически активную группу Q, присоединенную к стойкому гидразону,Hz, и, необязательно, включают в себя связывающую группу Ln между указанной биологически активной группой и указанным стойким гидразоном. Стойкий гидразон представляет собой защищенную форму гидразинового или гидразидного хелатора, или связывающего звена, обозначаемой как группа Сh в совместно поданной U.S.S.N. 08/415908861, которая либо непосредственно связана с радикалом Q, либо связана со связывающей группой Ln, которая связана с Q. Хелатор, или связывающее звено,связывается с радионуклидом (и обозначается как Сh' в связанном состоянии по U.S.S.N. 08/415908908) в радиофармпрепаратах, синтезируемых с применением реагентов по настоящему изобретению. Заместители R80 и R81 по данному изобретению выбирают для увеличения стойкости гидразона по сравнению с применением заместителей, состоящих исключительно из водорода или низшего алкила. Увеличенная стойкость необходима, поскольку гидразоны, в которых заместители состоят исключительно из водорода или низшего алкила, взаимодействуют с другими альдегидами и кетонами, ряд которых обычно содержится в окружающей среде на фармацевтическом производстве. Особенно распространенным является формальдегид,обычно применяемый в дезинфицирующих средствах. Взаимодействие низкоалкильного гидразона с альдегидом или кетоном может протекать, как показано на схеме 1. Стойкие гидразон-защищенные реагенты по данному изобретению могут быть применены в коммерческих целях в качестве предшественников радиофармпрепаратов. Гидразоны,защищенные низшими алкилами, не могут быть таким образом применены в коммерческих целях вследствие свойственной им нестойкости. Если низкоалкильный гидразон, изображенный на cхеме I, является частью реагента для получения радиофарм-препарата, то, когда он подвергается указанному взаимодействию с другими альдегидами и кетонами, он будет разрушаться или разлагаться на один или более других гидразонов в зависимости от количества альдегидов и кетонов, с которыми он вступает во взаимодействие. Данные продукты разрушения составляют загрязнения реагента, наличие которых следует минимизировать или избегать. Чрезвычайно сложно устранить содержание всех альдегидов и кетонов в окружающей среде на фармацевтическом производстве, поскольку они могут быть экстрагированы из ряда материалов, особенно из пластиков и резиновых пробок, применяемых в процессе производства и присутствующих в составе распространенных дезинфицирующих средств. Применение стойких гидразонов в новых реагентах по настоящему изобретению, содержащих модифицированные стойкими гидразонами биологически активные молекулы, позволяет обойти данную трудность. Таким образом, реагенты на основе стойких гидразонов по данному изобретению обладают значительным преимуществом над гидразонами, защищенными низшими алкилами, описанными в предыдущих работах в данной области, что происходит благодаря повышенной стойкости реагентов на основе стойких гидразонов, делает их применение в коммерческих целях возможным. Стойкая гидразоновая группа, Hz, формулы-N(R40R41) N=C(R80R81) отличается от низкоалкильных гидразонов тем, что один из заместителей R80 и R81 выбирают из группы: нитрил,карбоновые кислоты, сложные эфиры карбоновых кислот, карбоксамиды, 1-алкены, 1-алкины,арил, ненасыщенный гетероцикл и насыщенный карбоцикл; или два заместителя R80 и R81 применяют совместно с образованием кольцевой системы. Заместители в группе применяют для стабилизации гидразона путем создания сопряженной -системы в виде либо углерод-углеродной двойной связи, либо углерод-кислородной двойной связи, либо углерод-углеродной тройной связи, либо углерод-азотной тройной связи, либо ароматического кольца. 25 Реагенты по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с множеством способов. Гидразиновые и гидразидные предшественники могут быть получены,как описано в совместно поданной заявкеU.S.S.N. 08/415908861. Стойкая гидразоновая группа Hz может быть введена на любой стадии синтеза реагента при условии, что она устойчива к условиям дальнейших реакций. Один подход к синтезу включает проведение реакции стойкой гидразоновой группы, несущей связывающую функциональную группу, с биологически активной молекулой, Q, необязательно несущей связывающую группу, Ln. Связывающая функциональная группа представляет собой химически активный радикал, способный взаимодействовать с биологически активной молекулой, необязательно несущей связывающую группу, для присоединения к ней стойкого гидразона. В случае биологически активных молекул, необязательно несущих связывающую группу, стойкий гидразон связывается со связывающей группой. Реакция стойкого гидразона, несущего химически активный радикал, с биологически активной молекулой или с модифицированной сшивкой биологически активной молекулой может быть проведена путем непосредственного объединения двух реактивов в подходящем растворителе и в подходящих условиях реакции. Растворитель или условие реакции является подходящим, если реагенты, содержащие стойкий гидразон-биологически активную молекулу или стойкий гидразон-сшивку-биологически активную молекулу, образуется без значительной потери биологической активности из-за применения указанного растворителя или условия. Примеры химически активных радикалов включают алкильную группу, несущую подходящую уходящую группу, такую как галогенид,карбонильную группу, такую как ангидрид кислоты, галогенангидрид кислоты или активный сложный эфир, изотиоцианат или замещенный изотиоцианат или имид малеиновой кислоты. Активный сложный эфир представляет собой эфир, который более химически активен в реакциях нуклеофильного замещения, такой как тетрафторфенил, N-сукцинимидил и нитрофенил. В реакции между стойким гидразоном, несущим химически активный радикал, и биологически активной молекулой или модифицированной сшивкой биологически активной молекулой в качестве нуклеофила может быть применен любой реагент. Более подробные описания данных реакций присоединения можно найти в Brinkley,M., Bioconjugate Chemistry, 1992, Том З, 1,который включен здесь в качестве ссылки. В Патенте США 5206370, который включен сюда,также описаны другие примеры химически активных радикалов. 26 Другой подход к синтезу заключает в себе образование стойкого гидразона на заключительной стадии синтеза реагента. Может быть проведена реакция соединений формулы-R40R41NNH2, синтез которых описан в совместно поданной U.S.S.N. 08/415908861, с карбонилсодержащими соединениями формулыR80C(=O)R81 в подходящем растворителе в подходящих реакционных условиях. Растворитель или реакционное условие являются подходящими, если реагент образуется без значительной потери биологической активности из-за применения указанного растворителя или условия. Стойкие гидразоны, несущие химически активную группу, применимые для синтеза реагентов по настоящему изобретению, могут быть синтезированы, как показано на схеме 2. Схема 2 Проводят реакцию гидразиноникотиновой кислоты с карбонилсодержащим соединением,R80C(=O)R81, в диметилформамиде с образованием соответствующего стойкого гидразона никотиновой кислоты. Взаимодействие раствора стойкого гидразона с N-гидроксисукцинимидом(NГC) в присутствии дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) приводит к образованию сукцинимидильного сложного эфира соответствующего стойкого гидразона никотиновой кислоты. Методики синтеза индивидуальных стойких гидразонов, несущих химически активные радикалы сукцинимидильного сложного эфира, описаны в разделе примеров. Стойкие гидразоны, несущие радикалы сукцинимидильного сложного эфира, могут быть применены для получения реагентов по настоящему изобретению путем взаимодействия с аминогруппой на биологически активной молекуле или модифицированной сшивкой биологически активной молекуле с образованием амидной связи. Методика синтеза реагентов путем реакции с модифицированными сшивкой циклическими антагонистами рецепторов кIIb/IIIa показана на схеме 3. Диметилформамидный раствор гидразона,несущего радикал сукцинимидильного сложного эфира, объединяют с модифицированным сшивкой циклическим антагонистом рецепторов кU.S.S.N. 08/415908861. Сырой реагент может быть очищен по методу препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) или с помощью ряда других методов, известных специалистам в данной области, таких как перекристаллизация, колоночная хроматография и экстракция растворителем. Альтернативный подход к синтезу реагента по настоящему изобретению заключает в себе проведение реакции карбонилсодержащего соединения формулы R80C(=O)R81 с соединением формулы (Q)d'-Ln-Ch, где Сh представляет собой-R40R41NNH2, как показано на схеме 4. Проводят реакцию циклического антагониста рецепторов к IIb/IIIa цикло-(D-ValNMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hynic-5-Aca, который может быть синтезирован, как описано в совместно поданной заявке U.S.S.N. 08/415908861, с карбонилсодержащим соединением формулы(Hz-5-Аса. Сырой реагент может быть очищен по методу препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) или с помощью ряда других методов, известных специалистам в данной области, таких как перекристаллизация, колоночная хроматография и экстракция растворителем. Реагенты по настоящему изобретению формулы (Q)d'-Ln-Hz применимы для получения радиофармпрепаратов, описанных в совместно поданной заявке на патент 08/415908908, формулы:[(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(АL1)Y(АL2)z (2),где Q, d' и Ln определены выше, и Сh' представляет собой атом радиоактивного металлахелатора, или связывающее звено, связанное с атомом радиоактивного переходного металла,Мt, формул R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= илиR40N=N(H)-, АL1 представляет собой первый вспомогательный, или колиганд, АL2 представляет собой второй вспомогательный, или колиганд, х и у независимо равны 1 или 2, и z независимо равно целому числу от 0 до 4. Радиоактивный переходный металл, Mt, может быть выбран из группы: технеций-99m, рений-186 и рений-188.R40R41N-N=), диазенидо- (формулы R40N=N+= или R40N=N(H)-) или имидо-(формулы R40N=) группой, и она служит в качестве места прикрепления радионуклида к остальной части радиофармпрепарата, выражаемой формулой (Q)d'-Ln. Диазенидогруппа может являться либо концевой (только один атом группы связан с радионуклидом) или хелатной. Для того, чтобы получить хелатную диазенидогруппу, по крайней мере, один другой атом группы, расположенной на R40, также должен быть связан с радионуклидом. Атомы, связанные с атомом металла, называют атомами-донорами. Гидразидо- и имидогруппы являются исключительно концевыми. Координационная сфера радионуклида включает в себя все лиганды или группы, связанные с радионуклидом. Для того, чтобы радиоактивный переходный металл, Mt, был устойчив, он обычно имеет координационное число, составляющее целое число, большее или равное 5 и меньшее или равное 7; это означает,что с атомом металла связаны от 5 до 7 атомов,и эти данные приводятся для полной координационной сферы. Если хелатор или связывающее звено, Сh' не в состоянии предоставить все атомы, необходимые для стабилизации радиоактивного металла посредством заполнения его координационной сферы, то координационную сферу заполняют атомы-доноры из других лигандов, называемых вспомогательными, или колигандами, которые также могут являться либо концевыми, либо хелатными. В качестве вспомогательных, или колигандов, может служить большое количество лигандов, выбор из которых производят на основании множества соображений, таких как простота синтеза радиофармпрепарата, химические и физические свойства вспомогательного лиганда,скорость образования, выход и количество изомерных форм полученных радиофармпрепаратов, возможность вводить указанный вспомогательный или колиганд пациенту без побочных физиологических эффектов у указанного пациента и совместимость лиганда в лиофилизированном составе набора. Заряд и липофильность вспомогательного лиганда будет влиять на заряд и липофильность радиофармпрепаратов. Например, применение 4,5-дигидрокси-1,3-бензолдисульфоната приводит к образованию радиофармпрепаратов с двумя дополнительными анионными группами, поскольку в физиологических условиях сульфонатные группы будут являться отрицательно заряженными. ПрименениеN-алкилзамещенных 3,4-гидроксипиридинонов приводит к образованию радиофармпрепаратов с варьирующими значениями липофильности,зависящими от размеров алкильных заместителей. Радиофармпрепараты, полученные из реагентов по настоящему изобретению, могут содержать один или два вспомогательных, или 30 колиганда, обозначаемых как АL1, в двухкомпонентной лигандной системе. Один или два вспомогательных, или колиганда, АL1, содержащихся в радиофармпрепаратах, могут быть независимо выбраны из группы: двухкислородные лиганды, функционализированные аминокарбоксилаты и галогениды; при условии, что координационная сфера радионуклида является полной. Вспомогательные двухкислородные лиганды включают лиганды, которые координируют ион металла посредством, по крайней мере, двух атомов-доноров кислорода. Примеры включают, но не ограничиваются: глюкогептонат, глюконат, 2-гидроксиизобутират, лактат,тартрат, маннитол, глюкарат, мальтол, кислотуCojic, 2,2-бис(гидроксиметил)пропионовую кислоту, 4,5-дигидрокси-1,3-бензолдисульфонат или замещенные или незамещенные 1,2- или 3,4-гидроксипиридиноны или их фармацевтически приемлемые соли. Функционализированные аминокарбоксилаты включают лиганды, которые содержат комбинацию атомов-доноров азота и кислорода. Примеры включают, но не ограничиваются: иминодиуксусную кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, нитрилотриуксусную кислоту, N,N'-этилендиаминодиуксусную кислоту,N,N,N'-этилендиаминотриуксусную кислоту,гидроксиэтилэтилендиаминотриуксусную кислоту, N,N'-этилендиамин-бис-гидроксифенилглицин или лиганды, описанные в заявке на Евр. пат. 93302712.0 или их фармацевтически приемлемые соли. Галогениды могут представлять собой хлорид, бромид, фторид или йодид или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно применимыми являются радиофармпрепараты, полученные из реагентов по настоящему изобретению, содержащие два различных типа вспомогательных, или колигандов,причем один из двух лигандов, обозначаемый как первый вспомогательный, или колиганд, или лиганды, АL1, и независимо выбранный из группы: двухкислородные лиганды, функционализированные аминокарбоксилаты и галогениды; и от одного до четырех лигандов, обозначаемые как второй вспомогательный, или колиганд, или лиганды, АL2, выбранный из группы: тризамещенные фосфины, тризамещенные арсины, тетразамещенные дифосфины и тетразамещенные диарсины, в трехкомпонентной лигандной системе. Авторы настоящего изобретения описывали в совместно поданной U.S.S.N. 08/415908,что радиофармпрепараты формулы [(Q)d'Ln-Ch']xMt(AL1)y(AL2)z, содержащие один или более вспомогательных, или колигандов, АL2, являются стойкими по сравнению с указанными радиофармпрепаратами, которые не содержат один или более вспомогательных лигандов, АL2; это означает, что они обладают минимальным количеством изомерных форм, относительные 31 отношения которых существенно не изменяются во времени и остаются, по существу, интактными при разведении. Гидразоновая группа Hz должна быть преобразована в хелатор или связывающее звено Сh, которое представляет собой либо гидразиновую группу формулы -R40R41NNH2, либо диазиновую группу формулы R40N=NH, которые могут быть или не быть протонированы, с тем,чтобы образовался хелатор, или связывающее звено, с радиоактивным металлом Мt. Хелатор или связывающее звено Сh будучи связанным с радионуклидом, обозначается как Сh'. Преобразование гидразоновой группы Нz в хелатор или связывающее звено Сh может происходить либо до реакции с радионуклидом, причем в данном случае радионуклид и вспомогательный или колиганд, или лиганды объединяют не с реагентом, а с гидролизованной формой реагента, несущей хелатор, или связывающее звено Сh, либо в присутствии радионуклида, причем в данном случае сам реагент объединяют с радионуклидом и вспомогательным, или колигандом, или лигандами. В последнем случае рН реакционной смеси должна быть находиться в нейтральной или кислой области. Радиофармпрепараты формулы [(Q)d'LnCh']x-Mt(АL1)y могут быть с легкостью получены из реагентов по настоящему изобретению путем смешивания соли радионуклида, реагента формулы 1, вспомогательного лиганда АL1 и восстановителя в водном растворе при температурах от комнатной температуры до 100 С. Альтернативно, радиофармпрепараты могут быть получены путем первоначального смешивания соли радионуклида, вспомогательного лиганда АL1 и восстановителя в водном растворе при температурах от комнатной температуры до 100 С с образованием промежуточного комплекса радионуклида с вспомогательным лигандом АL1,затем добавляя реагент формулы 1 и далее проводя реакцию при температурах от комнатной температуры до 100 С. Радиофармпрепараты формулы [(Q)d'LnCh']x-Mt(АL1)Y(АL2)z могут быть с легкостью получены из реагентов по настоящему изобретению путем смешивания соли радионуклида,реагента формулы 1, вспомогательного лиганда АL1, вспомогательного лиганда АL2 и, необязательно, восстановителя в водном растворе при температурах от комнатной температуры до 100 С. Альтернативно, радиофармпрепараты могут быть получены путем первоначального смешивания соли радионуклида, вспомогательного лиганда А L1, реагента формулы 1 и восстановителя в водном растворе при температурах от комнатной температуры до 100 С с образованием промежуточного комплекса радионуклида, затем добавляя вспомогательный лигандAL2 и далее проводя реакцию при температурах от комнатной температуры до 100 С. 32 Суммарное время получения будет варьировать в зависимости от вида радионуклида,видов и количеств реактивов и применяемой для получения методики. Получения могут быть завершены, приводя к выходу радиофармпрепарата 80%, за 1 мин или могут занимать больший отрезок времени. Если требуется или является желаемой большая чистота радиофармпрепаратов, продукты могут быть очищены в соответствии с любой из ряда методик, хорошо известных специалистам в данной области, таких как жидкостная хроматография, твердофазная экстракция, экстракция растворителем, диализ или ультрафильтрация. Применение реагента по настоящему изобретению в целях синтеза радиофармпрепарата для получения изображений при тромбозе, содержащего стойкий гидразоновый модифицированный сшивкой циклический антагонист рецепторов к IIb/IIIa, проиллюстрировано на схеме 5. Двухкомпонентная лигандная система радиоактивного технеция-99m состоит из диазенидного связывающего звена Сh' и двух трициновых вспомогательных лигандов АL1. Показанная структура представляет собой лишь одну из ряда возможных изомерных форм радиофармпрепарата благодаря координационному изомеризму диазенидного связывающего звена и двух трициновых лигандов. Схема 5 Применение реагента по настоящему изобретению в целях синтеза радиофармпрепарата для получения изображений при тромбозе, содержащего стойкий гидразоновый модифициро 33 ванный сшивкой циклический антагонист рецепторов к IIb/IIIa и имеющего трехкомпонентную лигандную систему, проиллюстрировано наcхеме 6. Трехкомпонентная лигандная система радиоактивного технеция-99m состоит из диазенидного связывающего звена Ch' и одного трицинового вспомогательного лиганда АL1 и одного трехзамещенно-фосфинового вспомогательного лиганда АL2. Показанная структура представляет собой лишь одну из двух возможных изомерных форм радиофармпрепарата благодаря координационному изомеризму диазенидного связывающего звена. Схема 6 Радионуклиды, которые могут быть применены с реагентами по настоящему изобретению для синтеза радиофармпрепаратов выбирают из группы 99mТc, 186Rе или 188Re. Для применения в диагностических целях 99mТc является предпочтительным изотопом. Его 6-часовой период полураспада и энергия гамма-излучения со значением 140 кэВ почти идеальны для гамма-сцинтиграфии с применением оборудования и методик, прочно устоявшихся среди специалистов в данной области. Изотопы рения также обладают энергиями гамма-излучения, совместимые с гамма-сцинтиграфией, однако, они также испускают бета-частицы высоких энергий, которые оказывают больший повреждающий эффект на живые ткани. Данный эффект испускания бета-частиц может быть применен в терапевтических целях, например, для лучевой терапии злокачественных опухолей. Предпочтительными химическими формами радионуклидов технеция и рения являются 34 пертехнетат или перренат и фармацевтически приемлемый катион. Форма пертехнетата предпочтительно представляет собой пертехнетат натрия, такой как получаемый на коммерческих генераторах Тс-99m. Количество пертехнетата,применяемое для приготовления радиофармпрепаратов по настоящему изобретению может колебаться от 0,1 мКи до 1 Ки или, более предпочтительно, от 1 до 200 мКи. Количество реагентов по настоящему изобретению, применяемых для приготовления радиофармпрепаратов может колебаться от 0,1 мкг до 10 мг или, более предпочтительно, от 0,5 мкг до 100 мкг. Применяемое количество будет зависеть от количеств других реактивов и вида подлежащих получению радиофармпрепаратов формулы 2. Количества применяемых вспомогательных лигандов АL1 могут колебаться от 0,1 мг до 1 г или, более предпочтительно, от 1 мг до 100 мг. Точное количество для отдельного радиофармпрепарата зависит от вида подлежащих получению радиофармпрепаратов формулы 2,применяемой методики и количеств и видов других реактивов. Применение слишком большого количества АL1 приведет к образованию побочных продуктов, состоящих из меченых технецием АL1 без биологически активной молекулы, или побочных продуктов, состоящих из меченых технецием биологически активных молекул со вспомогательным лигандом АL1, но без вспомогательного лиганда АL2. Применение слишком малого количества АL1 приведет к образованию других побочных продуктов, таких как восстановленный гидролизованный технеций или коллоидный технеций. Количества применяемых вспомогательных лигандов АL2 могут колебаться от 0,001 мг до 1 г или, более предпочтительно, от 0,01 мг до 10 мг. Точное количество для отдельного радиофармпрепарата зависит от вида подлежащих получению радиофармпрепаратов формулы 2,применяемой методики и количеств и видов других реактивов. Применение слишком большого количества АL2 приведет к образованию побочных продуктов, состоящих из меченых технецием АL2 без биологически активной молекулы, или побочных продуктов, состоящих из меченых технецием биологически активных молекул со вспомогательным лигандом АL2, но без вспомогательного лиганда АL1. Восстановитель может необязательно быть применен для синтеза радиофармпрепаратов формулы 2, которые содержат вспомогательный лиганд АL2. Подходящие восстановители включают соли двухвалентного олова, дитиониты или бисульфиты, соли боргидрида и формамидинсульфиновую кислоту, где соли принимают любую фармацевтически приемлемую форму. Предпочтительным восстановителем является соль двухвалентного олова. Применение восстановителя необязательно, поскольку вспомо 35 гательный лиганд АL2 может также служить для восстановления Тс-99m-пертехнетата. Применяемое количество восстановителя может колебаться от 0,001 до 10 мг или, более предпочтительно, от 0,005 до 1 мг. Другим аспектом настоящего изобретения являются диагностические наборы для получения радиофармпрепаратов, применяемых в качестве контрастных средств для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний и злокачественных опухолей. Диагностические наборы по настоящему изобретению состоят из одного или более сосудов, содержащих стерильный невоспламеняющийся состав, состоящий из предопределенного количества реагента формулы (Q)d'-Ln-Hz, одного или двух вспомогательных, или колигандов, и, необязательно, других компонентов, таких как восстановители,переходные лиганды, буферы, лиофилизирующие добавки, стабилизаторы, солюбилизирующие добавки и бактериостатики. Включение одного или более необязательных компонентов в состав зачастую будет увеличивать легкость синтеза радиофармпрепарата практикующим конечным пользователем, легкость производства набора, срок годности набора или стойкость и срок годности радиофармпрепарата. Преимущества, достигаемые с помощью включения необязательного компонента в состав должны быть оценены относительно дополнительной сложности приготовления состава и дополнительной стоимости производства набора. Один или более сосудов, которые содержат весь или часть состава, который может независимо находиться в форме стерильного раствора или лиофилизированного твердого вещества. Буферы, применимые для получения радиофармпрепаратов и в диагностических наборах, применимых для получения указанных радиофармпрепаратов, включают, но не ограничиваются, фосфатный, цитратный, сульфосалицилатный и ацетатный буферы. Более полный перечень можно найти в United States Pharmacopeia. Лиофилизирующие добавки, применимые для укомплектования диагностических наборов,применимых для получения радиофармпрепаратов, включают, но не ограничиваются, маннитол, лактозу, сорбит, декстран, фиколл и поливинил-пирролидин (ПВП). Стабилизаторы, применимые для получения радиофармпрепаратов и в диагностических наборах, применимых для получения указанных радиофармпрепаратов, включают, но не ограничиваются, аскорбиновую кислоту, цистеин, монотиоглицерин, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, гентизиновая кислота и инозитол. Солюбилизирующие добавки, применимые для получения радиофармпрепаратов и в диагностических наборах, применимых для получения указанных радиофармпрепаратов, включа 000742 36 ют, но не ограничиваются, этанол, глицерин,полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбаты и лецитин. Бактериостатики, применимые для получения радиофармпрепаратов и в диагностических наборах, применимых для получения указанных радиофармпрепаратов, включают, но не ограничиваются, бензиловый спирт, хлорид бензалкония, хлорбутанол и метил-, пропилили бутилпарабен. Компонент диагностического набора может также выполнять более чем одну функцию. Восстановитель может также служить в качестве стабилизатора, буфер может также служить в качестве переходного лиганда, лиофилизирующая добавка может также служить в качестве переходного, вспомогательного, или колиганда и тому подобного. Предопределенные количества каждого компонента состава определяют, руководствуясь множеством соображений, которые в некоторых случаях являются специфическими для данного компонента, а в некоторых случаях зависящими от количества другого компонента или от присутствия и количества необязательного компонента. Главным образом, применяют минимальное количество каждого компонента,которое дает желаемый эффект состава. Желаемый эффект состава состоит в том, что практикующий конечный пользователь способен синтезировать радиофармпрепарат и имеет высокую степень уверенности в том, что радиофармпрепарат может быть безопасно введен пациенту и обеспечит возможность получения диагностической информации по болезненному состоянию данного пациента. Диагностические наборы по настоящему изобретению также будут содержать в себе письменные инструкции для практикующего конечного пользователя, которые необходимо выполнять для того, чтобы синтезировать радиофармпрепараты. Данные инструкции могут быть прикреплены к одному или более сосудов или к контейнеру, в который упаковывают сосуд или сосуды для отправки, или могут представлять собой отдельный вкладыш, называемый упаковочным вкладышем. Другим аспектом настоящего изобретения рассматривается способ визуализации очага тромбоза у пациента, включающий в себя: (1) синтез радиофармпрепарата с применением реагента по настоящему изобретению, который накапливается в очаге тромбоза благодаря взаимодействию между биологически активной группой Q радиофармпрепарата и рецептором или участком связывания, экспрессируемыми в очаге заболевания, или рецептором или участком связывания эндогенного компонента крови,который накапливается в очаге; (2) введение указанного радиофармпрепарата пациенту с помощью инъекции или инфузии; (3) получение изображений организма пациента с применени 37 ем либо двухмерной, либо SPECT гаммасцинтиграфии. Другим аспектом настоящего изобретения рассматривается способ визуализации очага инфекционного заболевания у пациента, включающий в себя: (1) синтез радиофармпрепарата с применением реагента по настоящему изобретению, который накапливается в очаге инфекционного заболевания благодаря взаимодействию между биологически активной группой Q радиофармпрепарата и рецептором или участком связывания, экспрессируемыми в очаге заболевания, или с рецептором или участком связывания эндогенного компонента крови, который накапливается в очаге; (2) введение указанного радиофармпрепарата пациенту с помощью инъекции или инфузии; (3) получение изображений организма пациента с применением либо двухмерной, либо SPECT гамма-сцинтиграфии. Другим аспектом настоящего изобретения рассматривается способ визуализации очага воспаления у пациента, включающий в себя: (1) синтез радиофармпрепарата с применением реагента по настоящему изобретению, который накапливается в очаге воспаления благодаря взаимодействию между биологически активной группой Q радиофармпрепарата и рецептором или участком связывания, экспрессируемыми в очаге воспаления, или рецептором или участком связывания эндогенного компонента крови, который накапливается в очаге; (2) введение указанного радиофармпрепарата пациенту с помощью инъекции или инфузии; (3) получение изображений организма пациента с применением либо двухмерной, либо SPECT гаммасцинтиграфии. Другим аспектом настоящего изобретения рассматривается способ визуализации локализации злокачественной опухоли у пациента,включающий в себя: (1) синтез радиофармпрепарата с применением реагента по настоящему изобретению, который накапливается в местоположении злокачественной опухоли благодаря взаимодействию между биологически активной группой Q радиофармпрепарата и рецептором или участком связывания, экспрессируемыми в местоположении злокачественной опухоли, или рецептором или участком связывания эндогенного компонента крови, который накапливается в данном местоположении; (2) введение указанного радиофармпрепарата пациенту с помощью инъекции или инфузии; (3) получение изображений организма пациента с применением либо двухмерной, либо SPECT гамма-сцинтиграфии. Раздел примеров Продукты, применявшиеся для получения реагентов по настоящему изобретению, описанных в следующих примерах, получали следующим образом. Цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(5-Aca и цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(Hynic-5-Aca синтезировали, как описано в совместно поданной U.S. Ser. No. 38 08/415908861 (эквивалентной WO 94/22494). Следующие соединения получали из коммерческих источников и применяли по получении: гидразиноникотиновая кислота, N-гидроксисукцинимид (NГC), дициклогексилкарбодиимид(ДЦК), трицин, тринатриевая соль трис(3 сульфонатофенил)фосфина (ТФФТН), дигидрат хлорида олова (II), диметилформамид (ДМФ),трифторуксусная кислота (ТФУ), ацетонитрил,4-пиридинкарбоксальдегид, ацетат аммония,однозамещенный фосфат натрия, 2-формилбензолсульфонат натрия, триэтиламин, маннитол,кротоновый альдегид,4-карбоксибензальдегид и глиоксиловая кислота. Деионированную воду получали с помощью Milli-QWater System, и ее качество составляло 18 М. Тс-99m-пертехнетат (99mТсO4-) получали с помощью генератора 99Mо/99mTс DuPont Pharma. Пример 1. Синтез бензальдегидгидразона цикло-(DVal-NMeArg-Gly-Asp-Mamb гидразиноникотинил-5-Аса). К раствору 20 мг (0,0215 ммоль) цикло-(DVal-NMeArg-Gly-Аsр-Мамб(5-Аак 2 ТФУ и 7,5(0,0222 ммоль) сукцинимидил-6-(2 бензальдегидгидразино)никотината в ДМФ (1 мл) добавляли Et3N (10 мкл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 42 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в 50% СН 3 СN/Н 2 О и лиофилизировали с получением сырого указанного в заголовке соединения (23,5 мг) в виде не совсем белого порошка. Очистку завершали с помощью обращенно-фазовой ЖХВР на препаративной колонке C18 Vydac (2,5 х 25 см), применяя градиент ацетонитрила, содержащего 0,1% трифторуксусную кислоту, от 6 до 72% при скорости элюции 15 мл/мин с получением трифторуксуснокислой соли указанного в заголовке соединения (17,5 мг, 71%) в виде пушистого белого твердого вещества; 1 Н ЯМР (D6-ДМСО) 11,30 (ушир. с, ОН),10,02 (с, NH), 8,94 (д, 1 Н), 8,61 (д, 1 Н), 8,55 (д,1 Н), 8,41 (м, 2 Н), 8,10 (с, =СН), 8,09 (м, 1 Н),7,70 (м, 4 Н), 7,61 (м, 1 Н), 7,52 (т, 1 Н), 7,42 (м,3 Н), 7,27 (д, 1 Н), 7,07 (с, 1 Н), 5,18 (дд, 1 Н), 4,53(10 мг,0,0094 ммоль) растворяли в 0,05 М натрий 39 фосфатном буфере, рН 7,0 (1,0 мл) и оставляли стоять при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, по истечении которых вся реакционная смесь превращалась в гель. Гель растворяли в 1,0 мл 10% ацетонитрила, содержащего 0,1 М NH4OAc, и очищали с применением ЖХВР на препаративной колонке C18 ZorbaxRX (21,2 х 250 мм) при скорости элюции 15 мл/мин, элюируя в течение двух минут 10% ацетонитрилом, содержащим 0,1 М NH4OAc, с последующей элюцией 4,44%/мин градиентом ацетонитрила, содержащего 0,1 М NH4OAc, от 10 до 50%. Фракцию продукта лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде пушистого бесцветного твердого вещества (7 мг, 74%). Аналитическая ЖХВР на колонке С 18 Zorbax-RX (4,6 х 250 мм) при скорости элюции 1,5 мл/мин, элюируя 4,0%/мин градиентом ацетонитрила, содержащего 0,05 МNH4OAc от 10 до 50%, показала, что чистота продукта составляла 97,3%. DCI-MC: [М+Н] = 1006,3. Пример 3. Синтез п-диметиламинобензальдегидгидразона цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb гидразиноникотинил-5-Aca. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для бензальдегидгидразона цикло-(D-Val-NMeArgGly-Asp(Пример 1). Связывание циклического соединения (32 мг, 0,0344 ммоль) и сукцинимидил-6-(2 бензальдегидгидразино)никотината (13,5 мг,0,0354 ммоль) давало сырое указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде желтого порошка. Очистку завершали с помощью обращенно-фазовой ЖХВР на препаративной колонке С 18 Vydac (2,5 х 25 см), применяя градиент ацетонитрила, содержащего 0,1% трифторуксусную кислоту, от 6 до 72% при скорости элюции 15 мл/мин с получением трифторуксуснокислой соли указанного в заголовке соединения(29,7 мг, 72%) в виде пушистого белого твердого вещества; 1 Н ЯМР (D6-ДМСО) 10,03 (с, NH), 8,94 (д,1 Н), 8,55 (д, 1 Н) , 8,50 (с, 1 Н), 8,42 (т, 1 Н), 8,15 40 мкмоль) перемешивали в диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в смеси ацетонитрилвода и лиофилизировали досуха. Сырую смесь очищали по методу обращенно-фазовой ЖХВР на препаративной колонке С 18 Zorbax-RX (21,2 х 250 мм) при скорости элюции 15 мл/мин,элюируя подвижной фазой из растворителя А(50 мМ ацетата аммония), растворителя Б (50 мМ ацетата аммония в 50% ацетонитриле) со следующим градиентом: Применяли следующий градиент: 0-2 мин, 20% Б; 30 мин, 50% Б (удерживали до 32 мин); 35 мин, 100% Б (удерживали до 38 мин); 40 мин, 20% Б. Выход очищенного продукта 7 мг (14%). DCI-MC (высокого разрешения) [М+Н] = 970,453526 (расчетная молекулярная масса 969, 445702). Пример 5. Синтез кротональдегидгидразона цикло(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb (гидразиноникотинил-5-Аса. Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано для 4-карбоксибензальдегидгидразона цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-AspМамб(гидразиноникотинил-5-Аак (Пример 4),заменяя 4-карбоксибензальдегид на кротоновый альдегид. Сырой продукт очищали по методу препаративной ЖХВР, элюируя по следующему градиенту: 0-2 мин, 20% Б; 4 мин, 55% Б (удерживали до 5 мин); 30 мин, 70% Б (удерживали до 32 мин); 35 мин, 100% Б (удерживали до 38 мин); 40 мин, 20% Б; с получением 4,5 мг (10%) очищенного продукта. DCI-MC (высокого разрешения) [М+Н] = 890,463696 (расчетная молекулярная масса 889,455872). Пример 6. Синтез глиоксиловокислого гидразона цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb (гидразиноникотинил-5-Aca. Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано для 4-карбоксибензальдегидгидразона цикло-(D-Val-NМеАrg-Gly-АsрМамб(гидразиноникотинил-5-Аак (пример 4),заменяя 4-карбоксибензальдегид на глиоксиловую кислоту. Сырой продукт очищали по методу препаративной ЖХВР, элюируя по следующему градиенту: 0-5 мин, 20% Б; 40 мин, 50% Б 41 мл) добавляли Et3N (75 мкл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 42 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в 50% СН 3 СN/Н 2 О и лиофилизировали с получением сырого указанного в заголовке соединения (130 мг) в виде бледножелтого порошка. Очистку порции данного продукта завершали с помощью обращеннофазовой ЖХВР на препаративной колонке С 18Vydac (2,5 х 25 см), применяя градиент ацетонитрила, содержащего 0,1% трифторуксусную кислоту, от 2 до 90% при скорости элюции 15 мл/мин с получением трифторуксуснокислой соли указанного в заголовке соединения (17,5 мг, 71%) в виде пушистого белого твердого вещества; 1 Н ЯМР (D6-ДМСО) 10,03 (с, NH), 8,93 (д,1 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,55 (д, 1 Н), 8,42 (м, 2 Н), 8,13(м, 4 Н), 1,10 (д, СН 3), 0,92 (д, СН 3); FAB(NBA)MC: [M+H] = 940,4818 (Рассч. для С 46H62N13O9 = 940,4793). Пример 8. Синтез 1-(метоксикарбонил)ацетальдегидгидразона цикло-(D-Val-NMеАrg-Gly-АsрМаmb(гидразиноникотинил-5-Аса. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для ацетофенонгидразона цикло-(D-Vаl-NМеАrgGly-Аsр-Мамб(пример 7). Связывание сырого циклического соединения (82 мг, 0,1075 ммоль) и сукцинимидил-6-(2-(1-метоксикарбонил)ацетальдегидгидразино)никотината (36 мг, 0,1077 ммоль) давало сырое указанное в заголовке соединение (123 мг) в виде бледно-желтого порошка. Очистку порции данного продукта завершали с помощью обращенно-фазовой ЖХВР, применяя условия,описанные в примере 8, с получением трифторуксуснокислой соли указанного в заголовке соединения в виде пушистого белого твердого вещества; 1 Н ЯМР (D6-ДМСО) 10,69 (с, NH) , 10,02 42 Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для ацетофенонгидразона цикло-(D-Val-NMеАrgGly-Аsр-Мамб(гидразиноникотинил-5-Аак(пример 7). Связывание сырого циклического соединения (82 мг, 0,1075 ммоль) и сукцинимидил-6-(2-циклопентанонгидразино)никотината(35 мг, 0,1106 ммоль) давало сырое указанное в заголовке соединение (131 мг) в виде бледножелтого порошка. Очистку порции данного продукта завершали с помощью обращеннофазовой ЖХВР, применяя условия, описанные в примере 8, с получением трифторуксуснокислой соли указанного в заголовке соединения в виде пушистого белого твердого вещества; 1(м, ЗН), 1,68 (м, 4 Н), 1,34 (м, 4 Н), 1,10 (д, СН 3),0,92 (д, СН 3); FAB (NBA/ТФУ)-МС:[М+Н] = 904,5136 (Рассч. для C43H62N13O9 = 904,4793). Пример 10. Синтез 2-(метоксикарбонил) циклопентанонгидразона цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(Hynic-S-Aca. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для ацетофенонгидразона цикло-(D-Val-NМеАrgGly-Аsp-Мамб(гидразиноникотинил-5-Аак(пример 7). Связывание сырого циклического соединения (82 мг, 0,1075 ммоль) и сукцинимидил-6-(2-(2-метоксикарбонил)циклопентанонгидразино)никотината (41 мг, 0,1095 ммоль) давало сырое указанное в заголовке соединение(138 мг) в виде бледно-желтого порошка. Очистку порции данного продукта завершали с помощью обращенно-фазовой ЖХВР, применяя условия, описанные в примере 8, с получением трифторуксуснокислой соли указанного в заголовке соединения в виде пушистого белого твердого вещества; 1(1,14 мг,0,0106 ммоль) и цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(Hynic-5-Aca (10 мг, 0,0094 ммоль) растворяли в 0,05 М натрий-фосфатном буфере, рН 7,0 (5,0 мл) и оставляли стоять при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Ставший светло-желтым раствор лиофилизировали досуха и полученное твердое вещество очищали с применением обращенно-фазовой ЖХВР на препаративной колонке С 18 Zorbax-RX (21,2 х 250 мм) при скорости элюции 15 мл/мин, элюируя в течение двух минут 10% ацетонитрилом,содержащим 0,1 М NH4OAc, с последующей элюцией 4,44 %/мин градиентом ацетонитрила,содержащего 0,1 М NH4 ОAc, от 10 до 50%. Фракцию продукта (время удержания 10-12 мин) лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде пушистого бесцветного твердого вещества (8 мг, 74%). Аналитическая ЖХВР на колонке С 18 ZorbaxRX (4,6 х 250 мм) при скорости элюции 1,5 мл/мин, элюируя 4,0%/мин градиентом ацетонитрила, содержащего 0,05 М NH4 ОAc, от 10 до 50%, показала, что чистота продукта составляла 98,7%. Следующие примеры иллюстрируют синтез стойких гидразонов, несущих химически активный радикал, применимый для синтеза реагентов, описанных выше. Пример 12. Синтез сукцинимидил-6-(2-бензальдегидгидразино)-никотината. К суспензии 6-гидразиноникотиновой кислоты (1,00 г, 6,5 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли бензальдегид (0,70 мл, 6,9 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. В гомогенную реакционную смесь добавляли Nгидроксисукцинимид (752 мг, 6,5 ммоль) и ДЦК(3,00 мл, 13,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, разбавлялиEtOAc (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Фильтрование горячей смеси давало указанное в заголовке соединение (1,78 г, 81%) в виде бледно-желтого порошка. Данный продукт применяли без дальнейшей очистки. 1 Н ЯМР (D6-ДМСО) 11,86 (с, NH), 8,82 (дд,Ру-Н), 8,20 (дд, Ру-Н), 8,20 (с, =СН), 7,75 (дд, 2C17H15N4O4 = 339,1093). Пример 13. Синтез сукцинимидил-6-(2-ацетофенонгидразино)никотината. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для сукцинимидил-6-(2 бензальдегидгидразино)никотината (пример 12). Фильтрование EtOAc смеси давало указанное в заголовке соединение (1,26 г, 55%, содержит 44 следы DCU) в виде не совсем белого порошка. Из фильтрата получали чистый образец указанного в заголовке соединения (853 мг, 37%) в виде золотистых кристаллов. 1= 353,1250). Пример 14. Синтез сукцинимидил-6-(2-(4-диметиламино)бензальдегидгидразино)никотината. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для сукцинимидил-6-(2-бензальдегидгидразино) никотината (пример 12), за исключением того,что применяли только один эквивалент ДЦКEtOAc смеси давало указанное в заголовке соединение (1,20 г, 48%) в виде желтого порошка. Данный продукт применяли без дальнейшей очистки. 1NCH3), 2,88 (с, 2 CH2); DСI(NН 3)-МС: [М+Н] = 382,1513 (Рассч. для C19H20N5O4 = 382,1515). Пример 15. Синтез сукцинимидил-6-(2-(1-метоксикарбонил)ацетальдегидгидразино)никотината. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для сукцинимидил-6-(2-бензальдегидгидразино) никотината (пример 12). Фильтрование EtOAc смеси давало указанное в заголовке соединение(552 мг, 25%, содержит следы DCU) в виде не совсем белого порошка. Данный продукт применяли без дальнейшей очистки. Концентрирование фильтрата и растирание с EtOAc давали указанное в заголовке соединение (349 мг, 16%,содержит следы DCU). 1H ЯМР (D6-ДМСО) 11,21 (с, NH), 8,91 (дд,Ру-Н), 8,33 (дд, Ру-Н), 7,42 (д, Ру-Н), 3,78 (с,ОСН 3), 2,89 (с, 2 СН 2), 2,18 (с, СН 3); DСI(NН 3)МС: [М+Н] = (Рассч. для С 14 Н 15N4 О 6 = 335,0991). Пример 16. Синтез сукцинимидил-6-(2-циклопентанонгидразино)никотината. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для сукцинимидил-6-(2-бензальдегидгидразино) никотината (пример 12). Фильтрование EtOAc смеси давало указанное в заголовке соединение(1,78 г, 86%, содержит следы DCU) в виде бледно-желтого порошка. Перекристаллизация данного продукта из EtOAc позволяла получить очищенный образец указанного в заголовке соединения (530 мг, содержит следы DCU). Данный продукт применяли без дальнейшей очистки.H ЯМР (D6-ДМСО) 10,33 (с, NH), 8,76 (дд,Ру-Н), 8,11 (дд, Ру-Н), 7,15 (д, Ру-Н), 2,88 (с, 2 СН 2), 2,41 (к, 2 СН 2), 1,75 (м, 2 CH2); DCI(NН 3)МС: [М+Н] = (Рассч. для C15H17N4O4 = 317,1250). Пример 17. Синтез сукцинимидил-6-(2-(2-метоксикарбонил)циклопентанонгидразино)никотината. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для сукцинимидил-6-(2-бензальдегидгидразино) никотината (пример 12). Фильтрование EtOAc смеси давало указанное в заголовке соединение(627 мг, 26%, содержит следы DCU) в виде не совсем белого порошка. Концентрирование фильтрата и растирание с EtOAc давали указанное в заголовке соединение (1,17 г, 48%, содержит следы DCU). Данный продукт применяли без дальнейшей очистки. 1(Рассч. для C17H19N4O6 = 375,1304). Пример 18. Синтез натриевой соли сукцинимидил-6(2-(2-сульфо)бензальдегидгидразино)никотината. Указанное в заголовке соединение получали по общей методике, описанной выше для сукцинимидил-6-(2-бензальдегидгидразино) никотината (пример 12). Фильтрование EtOAc смеси давало желтое твердое вещество, причем половину данного продукта разбавляли EtOAc(50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Фильтрование горячей смеси давало указанное в заголовке соединение(1,63 г, 85%) в виде бледно-желтого порошка. Данный продукт применяли без дальнейшей очистки. 1Na, 4,83, 4,67; S, 6,56, 6,30. Испытание стойкости гидразонов Стойкость реагентов по настоящему изобретению испытывали путем объединения раствора реагентов и раствора формальдегида и слежения за смесью с помощью ЖХВР с применением способа 1. Способ ЖХВР 1: Колонка: С 18 ZorbaxRx (4,6 мм х 25 см) Температура колонки: 50 С Скорость элюции: 1,5 мл/мин Растворитель А: 50 мМ ацетат аммония Растворитель Б: 50/50 50 мМ ацетат аммония/ацетонитрилt = 23 мин 20% В Длина волны: 240 нм Реагент из примера 1 растворяли в 0,05 М фосфатном буфере, рН 7, (0,1 мг/мл) и добавляли 10 эквивалентов формальдегида (0,1 М в фосфатном буфере). Реакционную смесь анализировали каждые 0,5 ч с помощью ЖХВР. Изменения в области пика для реагента из примераI, выраженные как процент от первоначального значения до добавления формальдегида, показаны на фиг. 1. Для сравнения был также испытан низкоалкильный гидразон,цикло-(D-ValNMeArg-Gly-Asp-Маmb(гидразиноникотинил-5 Аса)пропиональдегидгидразон. Реагент из примера 1 не взаимодействует с формальдегидом в течение 2,5 ч, тогда как 90% низкоалкильного гидразона вступает в реакцию в течение 2 ч. В дополнение к этому, путем взаимодействия 1 эквивалента соответствующего альдегида или кетона с цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-АsрМаmb(гидразиноникотинил-5-Асa в 0,05 М фосфатном буфере, рН 7,0 (0,1 мг/мл), in situ получали ряд реагентов и затем их стойкость испытывали путем добавления одного эквивалента формальдегида и слежения за раствором с помощью ЖХВР. Результаты испытания на стойкость показаны в таблице 1. Таблица 1. Стойкость реагентов приобработке формальдегидом Пример% Снижения в формальдегидном тесте 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 1 9 0 11 0 Фенилацетальдегид 25 Гликольальдегид 40 Низкоалкильный 77 за 2 ч. Количества реагентов из примеров 1-6, 9 и 11 уменьшаются на значения 1% за 2 ч воздействия на них одного эквивалента формальдегида, что указывает на то, что они являются очень стойкими. В противоположность этому, количество низкоалкильного гидразона, цикло-(D-ValNMeArg-Gly-Asp-Mamb (гидразиноникотинил 5-Асапропиональдегидгидразона, обозначенного как "низкоалкильный", в тех же условиях снижается на 77%. Также в таблицу 1 включены результаты по двум другим гидразонам, цикло(D-Vаl-NMеАrg-Glу-Аsр-Маmb (гидразиноникотинил-5-Асa-фенилацетальдегидгидразону, 47 обозначенному как фенилацетальдегид, и цикло-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(гидразиноникотинил-5-Аса)гликольальдегидгидразону,обозначенному как гликольальдегид, структуры которых охватываются данным изобретением. Фенилацетальдегидгидразон, в котором бензильная группа присоединена к метиленовому атому углерода в гидразоне, проявляет, до некоторой степени, большую стойкость, уменьшаясь по количеству на 25%, тогда как гликольальдегидгидразон, в котором гидроксиметильная группа присоединена к метиленовому атому углерода в гидразоне, проявляет незначительно увеличенную стойкость, уменьшаясь по количеству на 40%. Эти данные показывают, что для того, чтобы гидразон был очень стойким, какими являются реагенты по настоящему изобретению, либо должна иметься сопряженная система, либо гидразон должен являться частью кольцевой системы. Фенильная группа фенилацетальдегидгидразона не сопряжена со связьюC=N, поскольку отсутствует один атом углерода. Гликольальдегидгидразон не содержит другой -системы. Синтез радиофармпрепарата формулы 2,применимого в качестве средства для визуализации тромбов, из реагентов, описанных в предыдущих примерах, может быть выполнен, как описано ниже. Внесение радиоактивной метки в реагенты с помощью хлорида олова (II). В 10 мл сосуд добавляли 0,4 мл раствора трицина (40 мг) в H2O с последующим добавлением 0,2 мл раствора реагента в Н 2 О (10-20 мкг), 0,5 мл раствора 99mTcO4- (50 мКи), 0,2 мл раствора ТФФТН (1 мг) в Н 2 О и 20 мкл SnCl2 2 Н 2 О (20 мкг в 0,1 н. НСl). Значение рН раствора при необходимости доводили до 4. Реакционную смесь нагревали при 50-80 С в течение 30 мин и анализировали с помощью радио-ЖХВР, применяя способ 2 или 3. Внесение радиоактивной метки в реагенты без применения хлорида олова (II). В 10 мл сосуд добавляли 0,1 мл раствора трицина (10 мг) в Н 2 О, 0,4 мл раствора реагента(10-20 мкг) в Н 2 О, 0,5 мл раствора 99mТсO4- (50 мКи) в солевом растворе, 0,2 мл раствора маннитола (20 мг) в Н 2 О и 0,20 мл раствора ТФФТН(7,0 мг) в Н 2 О. Значение рН раствора при необходимости доводили до 4 с помощью 0,1 н. НС 1. Реакционную смесь нагревали при 50-80 С в течение 30 мин и анализировали с помощью радио-ЖХВР, применяя способ 2 или 3. Способ ЖХВР 2 Колонка: С 18 Vydac, 250 мм х 4,6 мм, размер пор 300 Растворитель А: 10 мМ однозамещенный фосфат натрия, рН 6,0 Растворитель Б: 100% ацетонитрил 48 Градиент: 0% Б 30% Б 75% Б 0% Б 0' 15' 25' 30' Скорость элюции: 1,0 мл/мин Определение с помощью NaI зонда Способ ЖХВР 3 Колонка: С 18 Vydac, 250 мм х 4,6 мм, размер пор 300 Растворитель А: 10 мМ однозамещенный фосфат натрия, рН 6,0 Растворитель Б: 100% ацетонитрил Температура колонки: 50 С Градиент: 5% Б 13% Б 20% Б 75% Б 5% Б 0' 15' 20' 25' 30' Скорость элюции: 1,0 мл/мин Определение с помощью NaI зонда Полученный радиофармпрепарат, 99mТc(трицин)(ТФФТН)(цикло-(D-Val-NMeArg-GlyAsp-Маmb(гидразиноникотинил-5-Аса, идентичен таковому, описанному в примере 1 совместно поданной U.S.S.N. 08/415908, синтезированному из негидразонового реагента цикло-(DVal-NMeArg-Gly-Asp-Mamb) (гидразиноникотинил-5-Аса, синтез которого описан в совместно поданной U.S.S.N. 08/415908, для которого была показана применимость в качестве средства для визуализации тромбов. Радиофармпрепарат образуется с выходом 80% (по Тс-99m) при применении реагентов,описанных в примерах 1-6 и 8. Таблица 2. Выходы радиофармпрепаратов при применении реагентов ПримерRCP % 1 94 2 91 3 86 4 87 5 83 6 91 7 45 8 87 11 30 при нагревании до 50 С. Тот факт, что радиофармпрепарат может быть получен с высоким выходом из реагентов по настоящему изобретению представляется удивительным результатом, так как было продемонстрировано, что реагенты являются очень стойкими и, кроме того, они должны быть подвернуты гидролизу in situ для того, чтобы мог образоваться радиофармпрепарат. Реагенты по настоящему изобретению не взаимодействуют с альдегидами и кетонами, которые зачастую встречаются в окружающей среде на фармацевтическом производстве, такие как применяемые в производстве диагностических наборов, и,таким образом, в процессе производства под 49 держивается их чистота, что резко отличает их от реагентов, состоящих из низкоалкильных гидразонов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ. 1. Реагент для получения радиофармпрепарата, содержащий биологически активную группу, присоединенную к стойкой гидразоновой группе, необязательно имеющий в составе связывающую группу между указанным стойким гидразоном и указанной биологически активной группой. 2. Реагент по п.1, содержащий связывающую группу между указанным стойким гидразоном и указанной биологически активной группой. 3. Реагент по п.2, имеющий формулу(Q)d'Ln-Hz,и его фармацевтически приемлемые соли, гдеQ представляет собой биологически активную группу;Ln представляет собой связывающую группу формулы М 1- [Y1(CR55R56)f(Z1)fY2]f'-M2,где: М 1 представляет собойZ1 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из C6-C14 насыщенной, частично насыщенной или ароматической карбоциклической системы, замещенной 0-4 R57; и гетероциклической системы, замещенной 0-4 R57;R57; алкарила, где арил замещен 0-5 R57;R57 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: водород, ОН, NHR58,C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58,C(=O)NR58, CN, SR58, SOR58, SO2R58,NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58, NHC(=S)NHR58; или, альтернативно, будучи присоединенным к дополнительной молекуле Q, R57 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: О, NR58, С=O, С(=O)O, ОС(=O)O, C(=O)N-,C=NR58, S, SO, SO2, SО 3, NHC(=O), (NH)2C(=O),(NH)2C=S; иR58 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: водород; C1-С 6 алкил; бензил и фенил; Нz представляет собой стойкий гидразон формулы:R40 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: связь с Ln, C1-C10 алкил,замещенный 0-3 R52, арил, замещенный 0-3 R52,циклоалкил, замещенный 0-3 R52, гетероцикл,замещенный 0-3 R52, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R52, аралкил, замещенный 0-3 R52 и алкарил, замещенный 0-3 R52;R41 независимо выбран из группы: водород, арил, замещенный 0-3 R52, C1-С 10 алкил,замещенный 0-3 R52, гетероцикл, замещенный 0-3 R52;R52 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: связь с Ln, =O, F, Cl, Br,I, -CF3, -CN, -СО 2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2,-CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a,-OR53, -ОС(=О)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C-C(=NH)NHR , =NOR , NO2, -C(=O)NHOR53,-C(=O)NHNR53R53a, -ОСН 2 СО 2 Н, 2-(1-морфолино)этокси; каждый из R53, R53a и R54 в каждом случае,когда он есть, независимо выбран из группы: водород, C1-C6 алкил и связь с Ln;R80 и R81 независимо выбраны из группы: Н; C1-С 10 алкил; -CN; -CO2R85; -C(=O)R85;R84; С 2-С 10 1-алкин, замещенный 0-3 R84; арил,замещенный 0-3 R84; ненасыщенный гетероцикл, замещенный 0-3 R84; и ненасыщенный карбоцикл, замещенный 0-3 R84; при условии,что когда один из R80 и R81 представляет собой Н или алкил, другой не является Н или алкилом; или, альтернативно, R80 и R81 могут быть применены совместно с указанным двухвалентным углеродным радикалом с образованием где R82 и R83 могут быть независимо выбраны из группы: Н; R84; C1-С 10 алкил, замещенный 0-3R84; и карбоцикл, замещенный 0-3 R84; или, альтернативно, R82 и R83 могут быть применены совместно с образованием конденсированного ароматического или гетероциклического кольца; 51 а и b указывают положения необязательных двойных связей, и n равно 0 или 1;R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: =O, F, Cl, Вr, I, -СF3,-CN,-CO2R85,-C(=O)R85,-C(=O)N(R85)2,85 + 85 85Q представляет собой биологически активную молекулу, выбранную из группы: антагонисты рецепторов к IIb/IIIa, лиганды рецепторов к IIb/IIIa, пептиды, связывающие фибрин,пептиды, сшивающие лейкоциты, хемотактические пептиды, аналоги соматостатина и пептиды, связывающие селектин;Hz представляет собой стойкий гидразон формулыR40 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: арил, замещенный 0-3R41 независимо выбран из группы: водород, арил, замещенный 0-1 R52, C1-С 3 алкил, замещенный 0-1 R52, гетероцикл, замещенный 0-1R52 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: связь с Ln, -CO2R53,-CH2OR53, -SО 3 Н, -SO2R53a, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53 и -ОСН 2 СO2 Н; каждый из R53, R53a в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: водород и C1-С 3 алкил;R80 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85; C2-C5 1-алкен,замещенный 0-3 R84; C2-C5 1-алкин, замещенныйR81 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: Н и C1-C5 алкил; или, альтернативно, R80 и R81, будучи применены совместно с указанным двухвалентным углеродным радикалом, образуют где R82 и R83 могут быть независимо выбраны из группы: Н и R84; или, альтернативно, R82 и R83 могут быть применены совместно с образованием конденсированного ароматического или гетероциклического кольца; а и b указывают положения необязательных двойных связей, и n равно 0 или 1;R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85, -C(=O)N(R85)2,-CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SО 3 Н, -N(R85)2,-ОСН 2 СO2 Н;R85 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: водород, C1-С 3 алкил. 5. Реагент по п.4, гдеQ представляет собой биологически активную молекулу, выбранную из группы: антагонисты рецепторов к IIb/IIIa и хемотактические пептиды;Hz представляет собой стойкий гидразон формулыR40 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: гетероцикл, замещенный R52;R52 представляет собой связь с Ln;R80 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85; С 2-С 3 1-алкен,замещенный 0-1 R84; арил, замещенный 0-1 R84; ненасыщенный гетероцикл, замещенный 0-1R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85; -OR85; -SО 3 Н;R85 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: Н и метил. 6. Реагент по п.3, который представляет собой 7. Набор для приготовления радиофармпрепарата, содержащий:(а) предопределенное количество стерильного, фармацевтически приемлемого реагента по любому из пп.1-6;(б) предопределенное количество одного или нескольких стерильного(ых), фармацевтически приемлемого(ых) вспомогательного(ых) лиганда(ов);(г) необязательно, предопределенное количество стерильного, фармацевтически приемлемого компонента, выбранного из группы: переходные лиганды, буферы, лиофилизирующие добавки, стабилизаторы, солюбилизирующие добавки и бактериостатики. 8. Набор для приготовления радиофармпрепарата, содержащий:(а) предопределенное количество стерильного, фармацевтически приемлемого реагента по любому из пп.1-6;(б) предопределенное количество двух стерильных, фармацевтически приемлемых вспомогательных лигандов;(г) необязательно, предопределенное количество стерильного, фармацевтически приемлемого компонента, выбранного из группы: пере 57 ходные лиганды, буферы, лиофилизирующие добавки, стабилизаторы, солюбилизирующие добавки и бактериостатики. 9. Стойкое гидразоновое соединение, применимое для синтеза реагентов по п.1, имеющее формулуR45 независимо выбран из группы: водород и C1-C6 алкил;R59 представляет собой химически активный радикал, выбранный из группы: алкил, замещенный галогеном; ангидрид кислоты; галогенангидрид кислоты; активный сложный эфир; изотиоцианат; имид малеиновой кислоты;R80 и R81 независимо выбраны из группы: Н; С 1-С 10 алкил; -CN; -CO2R85; -C(=O)R85;R84; С 2-С 10 1-алкин, замещенный 0-3 R84; арил,замещенный 0-3 R84; ненасыщенный гетероцикл, замещенный 0-3 R84; и ненасыщенный карбоцикл, замещенный 0-3 R84; при условии,что когда один из R80 и R81 представляет собой Н или алкил, другой не является Н или алкилом; или, альтернативно, R80 и R81 могут быть применены совместно с указанным двухвалентным углеродным радикалом с образованиемR82 и R83 могут быть независимо выбраны из группы: Н; R84; C1-С 10 алкил, замещенный 0-3R84; С 2-С 10 алкенил, замещенный 0-3 R84; С 2-С 10 алкинил, замещенный 0-3 R84; арил, замещенный 0-3 R84; гетероцикл, замещенный 0-3 R84; и карбоцикл, замещенный 0-3 R84; или, альтернативно, R82, R83 могут быть применены совместно с образованием конденсированного ароматического или гетероциклического кольца; и а и b указывают положения необязательных двойных связей;n равно 0 или 1,R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: =O, F, Сl, Вr, I, -СF3, CN, -СО 2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2,-CH2R85, R85a и R86 в каждом случае, когда они есть, независимо выбраны из группы: водород,C1-C6 алкил. 10. Соединение по п.9, гдеR59 представляет собой химически активный радикал, выбранный из группыR80 независимо выбран из группы:R81 независимо выбран из группы: Н и C1C5 алкил; или, альтернативно, R80 и R81 могут быть применены совместно с указанным двухвалентным углеродным радикалом с образованиемR82 и R83 могут быть независимо выбраны из группы: Н и R84; или, альтернативно, R82, R83 могут быть применены совместно с образованием конденсированного ароматического или гетероциклического кольца; и а и b указывают положения необязательных двойных связей;n равно 0 или 1,R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85, -C(=O)N(R85)2,-CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SО 3 Н, -SО 3Nа,-N(R85)2, -OCH2CO2H;R85 в каждом случае, когда он есть, независимо выбраны из группы: водород и C1-С 3 алкил. 11. Соединение по п.10, гдеR80 независимо выбран из группы: CO2R85; С 2-С 3 1-алкен, замещенный 0-1 R84; арил, замещенный 0-1 R84; ненасыщенный гетероцикл, замещенный 0-1 R84;R81 представляет собой Н; R84 в каждом случае, когда он есть, независимо выбран из группы: -CO2R85, -OR85, -SО 3 Н, -SO3Na, N(R85)2;R85 в каждом случае, когда он есть, независимо выбраны из группы: Н и метил. 12. Соединения по п.9, которые представляют собой