Устойчивые к порче композиции опиоидных агонистов для перорального введения

1 Опиоиды, известные также как опиоидные агонисты, представляют собой группу лекарственных средств, которые демонстрируют свойства, подобные свойствам опия или морфина. Опиоиды применяют, главным образом, как аналгетики от умеренного до сильного действия, но они вызывают также многие другие фармакологические эффекты, включая сонливость, угнетение дыхания, изменения настроения и помрачение сознания без потери сознания. Опиоиды оказывают агонистическое воздействие на стереоспецифичные и насыщаемые сайты связывания в головном мозге и других тканях. Эндогенные опиоидные пептиды присутствуют особенно в тех областях центральной нервной системы, которые, как полагают, связаны с восприятием боли, с движением, настроением и поведением, а также с регуляцией нейроэндокринных функций. Опий содержит более двадцати различных алкалоидов. Морфин, кодеин и папаверин входят в данную группу. В середине девятнадцатого столетия в медицине начало получать распространение использование чистых алкалоидов, таких как морфин, а не препаратов опия-сырца. Парентеральное применение морфина имело тенденцию к появлению более серьезного ряда компульсивного применения лекарственных средств, чем препараты опия-сырца. Проблема злоупотребления опиоидами стимулировала поиск эффективных аналгетиков, которые бы не имели потенциала развития наркозависимости. К 1967 г. исследователи пришли к выводу, что сложные взаимодействия между подобными морфину лекарственными средствами, антагонистами,которые затем назвали "смешанными агонистами-антагонистами", можно наилучшим образом объяснить, если принять постулат о том, что существует более одного типа рецепторов для опиоидов и родственных им лекарственных средств. С появлением новых, полностью синтетических веществ с действием, подобным морфину, термин "опиоид" был в целом сохранен как родовое обозначение всех эндогенных веществ, которые стереоспецифичным образом связываются с любыми несколькими подвидами опиоидных рецепторов и оказывают агонистическое действие. В то время как это более широкое понимание способствовало развитию фармакологии как науки, оно не привело к разработке аналгетического опиоида, не имеющего потенциала возникновения злоупотреблений. Потенциал развития толерантности и физической зависимости с повторным применением опиоидов является характерной чертой всех опиоидных лекарственных средств, а возможность развития психологической зависимости(т.е. наркомании) представляет собой одну из главных проблем использования лечения боли опиоидами, даже несмотря на то, что ятрогенная наркомания является редкой. Другой основной проблемой, связанной с применением опиоидов, 004876 2 является переход данных лекарственных средств от пациента, страдающего от боли, к другому (не пациенту) для незаконных целей,например, к наркоману. Общий потенциал опиоида в отношении возникновения злоупотреблений не определяется каким-либо одним фактором. Напротив, имеется комплекс факторов, включая способность наркотика вызывать такой вид физической зависимости, при котором прекращение приема наркотика вызывает дискомфорт, достаточный для абстинентного поведения; способность подавления симптомов абстиненции, вызванные прекращением приема наркотика, другими агентами; степень, в которой он вызывает эйфорию,сходную с эйфорией, вызываемой морфином и другими опиоидами; профиль токсичности, которая наблюдается при превышении дозой наркотика нормальных терапевтических пределов; и физические характеристики наркотиков, такие как растворимость в воде. Данные физические характеристики могут определять, есть ли вероятность возникновения злоупотреблений наркотиком при парентеральном пути введения. В Соединенных Штатах попытки контролировать компульсивных потребителей наркотиков включают попытки контролировать доступность наркотиков путем введения ограничений применения опиоидов при лечении боли у компульсивных потребителей наркотиков. На практике лечащий врач часто становится перед выбором введения эффективных опиоидных аналгетиков даже тем лицам, которые, как предполагается, расположены к развитию психологической зависимости, т.е. наркомании, от таких лекарственных средств. С точки зрения указанной проблемы рекомендуется не назначать опиоид таким пациентам, если подходит другое лекарственное средство, не имеющее потенциала возникновения злоупотреблений; а также не давать таким пациентам такую лекарственную форму, которую можно использовать для парентеральных злоупотреблений и в любое время давать запас лекарственного средства только на несколько дней. Идентифицировано по меньшей мере три вида потребления опиоидов и зависимости от них. Первый вид включает лиц, применение наркотиков которыми начинается в контексте медицинского лечения и которые получают свои первые запасы из легальных источников,например от врачей. Другой вид начинается с экспериментального или "рекреационного" применения наркотиков и прогрессирует до более интенсивного применения. Третий вид включает потребителей, которые начинают с одного или другого предыдущих видов, но затем переходят на пероральные опиоиды, такие как метадон, получаемый с помощью лицензированных программ лечения наркомании. Толерантность относится к потребности увеличивать дозу опиоида с течением времени, 3 чтобы достигать того же уровня аналгезии или эйфории, или к наблюдению того, что повторное введение одной и той же дозы вызывает снижение аналгезии, эйфории или других эффектов опиоидов. Было установлено, что выраженная степень толерантности развивается по отношению к угнетению дыхания, аналгезии,седации, рвотного действия и эйфоригенных эффектов опиоидов. Однако степень, до которой может развиться эта толерантность, как у наркомана, так и у пациента, которому требуется лечение боли, зависит от вида потребления. Если опиоид применяется часто, может быть необходимым повышение дозы. Толерантность не развивается в равной или одинаковой степени по отношению ко всем эффектам опиоидов, и даже у тех потребителей, у которых имеется высокая толерантность к угнетению дыхания,продолжает наблюдаться миоз и запор. Толерантность к опиоидам в большой степени исчезает, когда синдром абстиненции заканчивается. Физическая зависимость может развиться при повторных введениях или продолжительном применении опиоидов. Физическая зависимость проявляется постепенно после прекращения использования опиоидов или стремительно(например, в течение нескольких минут) после введения антагониста наркотиков (называется"стремительной абстиненцией"). В зависимости от наркотика, от которого появилась зависимость, а также от длительности употребления и дозы, симптомы абстиненции варьируют по количеству и виду, продолжительности и тяжести. Наиболее распространенные симптомы абстинентного синдрома включают анорексию, потерю веса, расширение зрачков, озноб, чередующийся с обильным потением, абдоминальные колики, тошноту, рвоту, спазмы мускулатуры,повышенную раздражительность, слезотечение,ринорею, гусиную кожу и повышение частоты сердечных сокращений. Истинные абстинентные синдромы обычно начинаются через 24-48 ч после последней дозы, достигают максимальной интенсивности приблизительно к третьему дню и могут не начать уменьшаться до третьей недели. Синдромы стремительной абстиненции,вызванные введением опиоидного антагониста,варьируют по интенсивности и продолжительности с дозой и конкретным антагонистом, но обычно варьируют по продолжительности от нескольких минут до нескольких часов. Психологическая зависимость (т.е. наркомания) от опиоидов характеризуется стремлением к получению наркотика, направленным на достижение эйфории и ухода, например, от психосоциоэкономического давления. Наркоман будет продолжать вводить себе опиоиды в немедицинских целях и перед лицом вреда, наносимого самому себе. Ранее специалистами предпринимались попытки контролировать потенциал развития злоупотреблений, связанный с опиоидными 4 аналгетиками. Например, в таблетках, имеющихся в продаже в Соединенных Штатах, используется комбинация пентазоцина и налоксона, под названием Talwin Nx от компанииSanifi-Winthrop. Talwin Nx содержит пентазоцина гидрохлорид, эквивалентный 50 мг основания и налоксона гидрохлорид, эквивалентный 0,5 мг основания. Talwin Nx показан для облегчения болей от умеренных до сильных. Количество налоксона, присутствующее в данной комбинации, обладает низкой активностью при пероральном введении и минимально препятствует фармакологическому действию пентазоцина. Однако данное количество налоксона при парентеральном введении оказывает выраженное антагонистическое действие по отношению к наркотическим аналгетикам. Таким образом,включение налоксона предназначено для сдерживания формы злоупотребления пероральным пентазоцином, которое наблюдается, если лекарственную форму растворить и инъецировать. Следовательно, для указанной лекарственной формы существует более низкая вероятность парентерального злоупотребления, чем у предыдущих пероральных композиций пентазоцина. Однако она все еще является объектом злоупотреблений со стороны пациента с использованием перорального пути введения, например,если пациент принимает множество доз сразу. Фиксированное комбинированное лекарственное средство, включающее тилидин (50 мг) и налоксон (4 мг), для лечения сильной боли имеется в продаже в Германии с 1978 г. (ValoronN, Goedecke). Обоснованием для комбинирования данных лекарственных средств является эффективное облегчение боли и предупреждение злоупотребления тилидином посредством индуцированного налоксоном антагонизма в отношении рецепторов морфина. Фиксированная комбинация бупренорфина и налоксона имеется в продаже в Новой Зеландии с 1991 г.(Temgesic Nx, ReckittColman) для лечения боли. Объекты и сущность изобретения Объектом настоящего изобретения является лекарственная форма опиоидного агониста для перорального введения, которая является пригодной для уменьшения вероятности злоупотреблений опиоидным агонистом, который в ней содержится. Объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения является лекарственная форма опиоидного агониста для перорального введения, которая является пригодной для уменьшения вероятности злоупотреблений опиоидным агонистом, не влияя на аналгетические эффекты опиоидного агониста, или для снижения риска развития стремительной абстиненции. Объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения являет 5 ся лекарственная форма опиоидного агониста для перорального введения, которая является устойчивой в отношении неправильного применения, злоупотреблений или отклонений; указанная устойчивость не зависит от присущих отдельному пациенту различий в эффектах совместно вводимых смесей опиоидного агониста и антагониста. Объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения является лекарственная форма для перорального введения, содержащая эффективную дозу опиоидного агониста вместе с такой дозой опиоидного антагониста, которая не изменяет аналгетическую эффективность опиоидного агониста, когда лекарственную дозу вводят интактной перорально, но которая может предупредить злоупотребления, препятствуя эффекту опиоидного агониста, если лекарственную форму портят. Объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения является способ предупреждения злоупотреблений лекарственной формой опиоида для перорального введения, при котором лекарственная форма включает также такую дозу опиоидного антагониста, которая секвестрирована, например,не является биодоступной, когда дозу вводят интактной, но является биодоступной, когда лекарственную форму портят (например, в попытке злоупотребления дозой опиоидного аналгетика). Еще одним объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения являются лекарственные формы для перорального введения, которые предназначены или являются подходящими для применения при лечении острой или хронической боли, когда необходимо избегать изменений аналгетических эффектов опиоидного агониста, как в случаях толерантности, физической зависимости или индивидуальных особенностей метаболизма или физиологии печени. Еще одним объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения является способ лечения боли у пациентовлюдей лекарственной формой опиоидного агониста для перорального введения с одновременным снижением злоупотребления ею пероральным, парентеральным, интраназальным и/или сублингвальным путем. Некоторые или все упомянутые выше и другие объекты достигаются с помощью вариантов осуществления настоящего изобретения,которые направлены в одной своей части на лекарственную форму для перорального введения, включающую опиоидный агонист и опиоидный антагонист, в которой опиоидный антагонист присутствует в практически не высвобождающейся форме (т.е. "секвестрирован"). В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма содержит терапевтически эффективное при пе 004876 6 роральном введении количество опиоидного агониста; указанная лекарственная форма оказывает желательное аналгетическое действие. Поскольку опиоидный антагонист присутствует в практически не высвобождающейся форме, он практически не блокирует аналгетический эффект опиоидного агониста, когда лекарственную форму вводят перорально интактной, и не представляет риска развития стремительной абстиненции у толерантных к опиоидам или зависимых пациентов. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма для перорального введения по настоящему изобретению направлена на лекарственную форму для перорального введения, включающую (i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения лекарственной формы in vitro в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II(лопастного) на 75 об./мин при 37 С, в которой агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей(i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения лекарственной формы in vitro в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II(лопастного) на 75 об./мин при 37 С, в которой антагонист находится в форме множества частиц, по отдельности покрытых секвестрирующим материалом, который практически предотвращает высвобождение антагониста. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей(i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение коли 7 чества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения лекарственной формы in vitro в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II(лопастного) на 75 об./мин при 37 С, в которой антагонист диспергирован в матриксе, включающем секвестрирующий материал, который практически предотвращает высвобождение антагониста. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей(i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, содержащегося в интактной лекарственной форме, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения лекарственной формы in vitro в течение 1 ч в 900 мл жидкости,имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37 С, в которой агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей(i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что количество антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы через 1 ч меньше количества,биоэквивалентного 0,25 мг налтрексона, и количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из лекарственной формы после ее порчи, представляет собой количество, биоэквивалентное 0,25 мг налтрексона или более; высвобождение основано на растворении лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппаратаUSP типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37 С, в которой агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. Предпочтительно количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из испорченной лекарственной формы, представляет собой количество, биоэквивалентное приблизительно 0,5 мг налтрексона или более,и/или количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из интактной лекарственной формы,представляет собой количество, биоэквивалент 004876 8 ное приблизительно 0,125 мг налтрексона или менее. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей(i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) секвестрированный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что количество налтрексона, высвобожденного из интактной лекарственной формы через 1 ч, составляет меньше 0,25 мг, и количество налтрексона, высвобожденного через 1 ч из лекарственной формы после ее порчи, составляет 0,25 мг или более; высвобождение основано на растворении лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II(лопастного) на 75 об./мин при 37 С, в которой агонист и налтрексон взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. Альтернативно, в данном варианте осуществления настоящего изобретения количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из испорченной лекарственной формы, составляет приблизительно 0,5 мг налтрексона или более,и/или количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из интактной лекарственной формы,составляет приблизительно 0,125 мг налтрексона или менее. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей(i) терапевтически эффективное количество опиоидного агониста и (ii) секвестрированный опиоидный антагонист, таким образом, что через 1 ч после перорального введения интактная лекарственная форма высвобождает не более приблизительно 25% антагониста; указанная лекарственная форма обеспечивает аналгезию, а высвобожденный антагонист не влияет на аналгетическую эффективность; в которой агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. Предпочтительно интактная лекарственная форма высвобождает не более приблизительно 12,5% антагониста. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей(i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, в которой антагонист находится в форме множества частиц, по отдельности покрытых материалом, который практически предотвращает высвобождение антагониста. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей 9 форме и (ii) опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, в которой антагонист диспергирован в матриксе, включающем материал, который практически предотвращает высвобождение антагониста. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения интактная лекарственная форма по настоящему изобретению высвобождает некоторое количество опиоидного антагониста, содержащегося в ней, через 1 ч после перорального введения, например, лекарственная форма высвобождает по меньшей мере 0,025 мг налтрексона или биоэквивалентную дозу другого антагониста через 1 ч. В данных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма обеспечивает аналгезию пациенту, а высвобожденный антагонист не влияет на аналгетическую эффективность. В данных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма предпочтительно не высвобождает 0,25 мг или более налтрексона через 1 ч после введения. Высвобождение налтрексона из интактной лекарственной формы можно измерить для целей данных вариантов осуществления настоящего изобретения на основании растворения in vitro лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости,имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37C. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей опиоидный агонист и налтрексон или его соли в практически невысвобождающейся форме, в которой агонист и налтрексон, по меньшей мере частично, взаимно диспергированы. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей опиоидный агонист и биодоступный при пероральном введении опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, в которой агонист и антагонист, по меньшей мере частично, взаимно диспергированы. В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых антагонист находится в форме множества частиц, покрытых секвестрирующим материалом, множество частиц может быть в форме инертных гранул, покрытых антагонистом и сверху покрытых материалом,или, альтернативно, в форме гранулята, включающего антагонист и материал. Множество частиц может быть диспергировано в матриксе,включающем опиоидный агонист, или может содержаться в капсуле с опиоидным агонистом. В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых антагонист диспергирован в матриксе, включающем секвестрирующий материал, который практически предотвращает высвобождение антагониста, матрикс может быть в форме гранул. Гранулы мо 004876 10 гут быть диспергированы в другом матриксе,включающем опиоидный агонист, или могут содержаться в капсуле с опиоидным агонистом. В других вариантах осуществления настоящего изобретения часть антагониста находится в матриксе и/или часть антагониста находится в грануле с покрытием. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых соблюдается описанное выше соотношение приблизительно 4:1 или более, касающееся количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, на основании растворения лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37 С, интактная лекарственная форма высвобождает 22,5% или менее антагониста через 1 ч, а испорченная лекарственная форма высвобождает 90% или более антагониста через 1 ч. В другом варианте осуществления настоящего изобретения интактная лекарственная форма высвобождает 20% или менее указанного антагониста через 1 ч, а испорченная лекарственная форма высвобождает 80% или более антагониста через 1 ч. В другом варианте осуществления настоящего изобретения интактная лекарственная форма высвобождает 10% или менее указанного антагониста через 1 ч, а испорченная лекарственная форма высвобождает 40% или более антагониста через 1 ч. В другом варианте осуществления настоящего изобретения интактная лекарственная форма высвобождает 5% или менее указанного антагониста через 1 ч, а испорченная лекарственная форма высвобождает 20% или более антагониста через 1 ч. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, на основании растворения лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II(лопастного) на 75 об./мин при 37 С, составляет 10:1 или более, 50:1 или более или 100:1 или более. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения антагонистом является налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль. В указанных вариантах интактная лекарственная форма предпочтительно высвобождает менее 0,25 мг, предпочтительно 0,125 мг или менее налтрексона через 1 ч согласно описанным выше условиям растворения. Предпочтительно испорченная лекарственная форма высвобождает 0,25 мг или более налтрексона через 1 ч при тех же условиях. 11 В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, на основании растворения лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II(лопастного) на 75 об. /мин при 37 С, составляет 10:1 или более, 50:1 или более или 100:1 или более. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 15 мас.% in vivo через 36 ч. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 8 мас.% in vivo через 36 ч. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 3 мас.% in vivo через 36 ч. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 1 мас.% in vivo через 36 ч. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 0,5 мас.% in vivo через 36 ч. Настоящее изобретение относится также к способам предотвращения злоупотреблений опиоидным агонистом с использованием лекарственных форм, описанных в настоящем документе. Способ может включать обеспечение опиоидного агониста в лекарственной форме для перорального введения вместе с опиоидным антагонистом, где опиоидный антагонист присутствует в форме, которая является практически невысвобождающейся при переваривании,когда целостность лекарственной формы сохраняется вплоть до начала переваривания, но которая становится биодоступной, если подвергается порче (например, раздавливанию, нарезке,которые разрушают лекарственную форму, и т.п., действию растворителей или температур выше 45 С). Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу уменьшения злоупотреблений опиоидным агонистом в лекарственной форме для перорального введения, включающему изготовление лекарственной формы для перорального введения, описанной в настоящем документе. Например, способ может включать изготовление лекарственной формы,которая включает (i) терапевтически эффективное при пероральном введении количество опиоидного агониста и (ii) опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, таким образом, что указанная лекарственная форма обеспечивает желательный аналгетиче 004876 12 ский эффект, а указанный антагонист практически не блокирует аналгетический эффект опиоидного агониста, когда указанную лекарственную форму вводят интактной. В альтернативных вариантах осуществления настоящего изобретения эффект опиоидного агониста по меньшей мере частично блокируется, когда указанную лекарственную форму портят, например,разжевывают, раздавливают или растворяют в растворителе, и вводят перорально, интраназально, парентерально или сублингвально. Настоящее изобретение относится также к способу лечения боли с помощью лекарственных форм, описанных в настоящем документе. Способ может включать изготовление лекарственной формы для перорального введения, содержащей опиоидный агонист в высвобождающейся форме и опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, и пероральное введение интактной лекарственной формы для перорального введения. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения боли с помощью лекарственных форм, описанных в настоящем документе. В определенных вариантах способ лечения боли у пациентов с помощью лекарственной формы, имеющей меньший потенциал возникновения злоупотреблений, включает изготовление лекарственной формы для перорального введения, содержащей высвобождающуюся форму опиоидного агониста и практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста, и пероральное введение лекарственной формы для перорального введения, с целью обеспечения уровня агониста в плазме крови, превышающего минимальную аналгетическую концентрацию опиоидного агониста. Настоящее изобретение относится также к способам изготовления лекарственных форм,описанных в настоящем документе. В определенных вариантах настоящее изобретение включает способ изготовления лекарственной формы для перорального введения, включающей предварительную обработку опиоидного антагониста для того, чтобы сделать ее практически невысвобождающейся, и объединение предварительно обработанного антагониста с высвобождающейся формой опиоидного агониста, таким способом, при котором сохраняется целостность невысвобождающейся формы антагониста. Определенные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям, в которых агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. Однако в определенных вариантах агонист и антагонист частично взаимно диспергированы. Термин "аналгетическая эффективность" определен для целей настоящего изобретения как удовлетворительное уменьшение или устра 13 нение боли, при одновременном переносимом уровне побочных эффектов, что определяется пациентом-человеком. Фраза "практически не блокирует аналгетический эффект опиоидного агониста" означает, что опиоидный антагонист не блокирует эффекты опиоидного агониста до такой степени, которая достаточна для того,чтобы сделать лекарственную форму терапевтически менее эффективной для обеспечения аналгезии. Фраза "риск развития стремительной абстиненции" означает, что должное действие композиции не зависит от конкретного соотношения агониста и антагониста или их метаболизма, отличного друг от друга. Термин "опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме" относится к опиоидному антагонисту, который не высвобождается или практически не высвобождается через один час после перорального введения интактной лекарственной формы, содержащей как опиоидный агонист, так и опиоидный антагонист (т.е. не испорченной). Для целей настоящего изобретения количество, высвобожденное после перорального введения интактной лекарственной формы, можно измерить in vitro с помощью растворения лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппаратаUSP типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37 С. Подобная лекарственная форма также упоминается как включающая "секвестрированный антагонист". Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают опиоидный антагонист в такой форме, которая полностью предотвращает высвобождение опиоидного антагониста, настоящее изобретение также включает антагонист в практически невысвобождающейся форме. Термин "практически не высвобождается" относится к антагонисту, который может высвобождаться в малом количестве, до тех пор, пока высвобожденное количество не влияет или не влияет значительным образом на аналгетическую эффективность,когда лекарственную форму, как предназначено,вводят перорально людям. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения практически невысвобождающаяся форма антагониста является устойчивой к слабительным средствам (например, минеральному маслу),которые используются для борьбы с замедленным пассажем через толстый кишечник и с ахлоргидрическими состояниями. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения практически невысвобождающаяся форма опиоидного антагониста включает опиоидный антагонист, который составлен в композицию с одним или более фармацевтически приемлемыми гидрофобными материалами, таким образом, что антагонист не высвобождается или практически не высвобож 004876 14 дается во время его пассажа через желудочнокишечный тракт при пероральном, как предназначено, введении, неиспорченной лекарственной формы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения практически невысвобождающаяся форма опиоидного антагониста является чувствительной к механической, термической и/или химической порче, например,порче посредством раздавливания, нарезки,размалывания, разжевывания и/или растворения в растворителе в сочетании с нагреванием (например, выше приблизительно 45 С) лекарственной формы для перорального введения. При разрушении такого рода целостность практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста будет нарушена, и опиоидный антагонист станет доступным для высвобождения. В определенных вариантах осуществления, когда лекарственную форму разжевывают, раздавливают или растворяют и нагревают в растворителе, и вводят перорально, интраназально, парентерально или сублингвально, аналгетический или эйфорический эффект опиоида снижается или устраняется. В определенных вариантах осуществления эффект опиоидного агониста, по меньшей мере частично, блокируется опиоидным антагонистом. В других определенных вариантах осуществления эффект опиоидного агониста практически блокируется опиоидным антагонистом. Термин "порча" означает любую манипуляцию с помощью механических, термических и/или химических средств, которая изменяет физические свойства лекарственной формы,например, для получения опиоидного агониста для немедленного высвобождения, если он находится в форме с замедленным высвобождением, или для того, чтобы сделать опиоидный агонист доступным для неправильного применения, такого как введение другим путем, например, парентерально. Порчу могут осуществлять,например, посредством раздавливания, нарезки,размалывания, разжевывания и/или растворения в растворителе в сочетании с нагреванием (например, выше приблизительно 45 С) или любого их сочетания. Термин "по меньшей мере частично блокирует эффект опиоида" для целей настоящего изобретения означает, что опиоидный антагонист, по меньшей мере, значительно блокирует эйфорический эффект опиоидного агониста,снижая, таким образом, потенциал возникновения злоупотреблений опиоидным агонистом в лекарственной форме. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения практически невысвобождающаяся форма опиоидного антагониста включает частицы опиоидного антагониста с покрытием, которое практически предотвращает высвобождение антагониста. В предпочтительных вариантах 15 осуществления покрытие включает один или более фармацевтически приемлемых гидрофобных материалов. Покрытие предпочтительно является непроницаемым для опиоидного антагониста, содержащегося в нем, и нерастворимым в желудочно-кишечном тракте, практически предотвращая, таким образом, высвобождение опиоидного антагониста, когда лекарственную форму вводят перорально, как предназначено. Соответственно, когда лекарственная форма для перорального введения не испорчена с целью нарушения целостности покрытия, опиоидный антагонист, содержащийся в ней, практически не будет высвобождаться в течение первого часа пассажа через желудочнокишечный тракт, и, таким образом, не будет доступен для всасывания. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал включает целлюлозный полимер или акриловый полимер, который является нерастворимым в жидкостях желудочно-кишечного тракта и непроницаемым для опиоидного антагониста. Термин "частицы" опиоидного антагониста, используемый в настоящем документе, относится к гранулам, сфероидам, шарикам или зернам, включающим опиоидный антагонист. В определенных предпочтительных вариантах осуществления частицы опиоидного антагониста имеют диаметр приблизительно от 0,2 до 2 мм, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 2 мм. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма для перорального введения дополнительно включает опиоидный антагонист в высвобождающейся форме и, таким образом, способным высвобождаться из лекарственной формы при пероральном введении; соотношение опиоидного агониста и высвобождающейся формы опиоидного антагониста является таким, что лекарственная форма при пероральном введении является аналгетически эффективной. Например,когда опиоидный антагонист имеет покрытие,которое практически предотвращает его высвобождение, а затем смешивается с опиоидным агонистом и прессуется в таблетки, некоторые количества покрытия могут потрескаться, приводя, таким образом, к высвобождению опиоидного антагониста при пероральном введении. Предпочтительно опиоидный агонист,пригодный для настоящего изобретения, можно выбрать из группы, состоящей из морфина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, кодеина,леворфанола, меперидина, метадона и их смесей. Предпочтительные примеры опиоидного антагониста, пригодного для настоящего изобретения, включают налтрексон, налоксон, налмефен, циклазацин, леваллорфан, их фармацевтически приемлемые соли и смеси. 16 В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста, присутствующего в практически невысвобождающейся форме, составляет приблизительно от 1:1 до 50:1 по массе, предпочтительно от 1:1 до 20:1 по массе или от 15:1 до 30:1. Массовое соотношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста, используемое в настоящей заявке, относится к массе активных ингредиентов. Так, например, масса опиоидного антагониста исключает массу покрытия или матрикса, которые делают опиоидный антагонист практически невысвобождающимся, или других возможных наполнителей, связанных с частицами антагониста. В определенных предпочтительных вариантах осуществления соотношение составляет приблизительно от 1:1 до 10:1 по массе. Поскольку опиоидный антагонист находится в практически невысвобождающейся форме, количество указанного антагониста в лекарственной форме можно варьировать более широко, чем в комбинированных лекарственных формах опиоидного агониста/опиоидного антагониста, в которых оба агента являются доступными для высвобождения после введения, поскольку должное функционирование композиции не зависит от различного метаболизма или печеночного клиренса. Для целей безопасности количество опиоидного антагониста, присутствующего в практически невысвобождающейся форме, выбирают таким образом, чтобы оно не было вредным для людей, даже если оно полностью высвободится вследствие порчи лекарственной формы. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист включает гидрокодон, оксикодон или их фармацевтически приемлемые соли, а опиоидный антагонист, присутствующий в практически невысвобождающейся форме,включает налоксон, налтрексон или их фармацевтически приемлемые соли. Лекарственная форма для перорального введения, содержащая опиоидный агонист в комбинации с практически невысвобождающейся формой опиоидного антагониста, включает, без ограничения, таблетки или капсулы. Лекарственные формы по настоящему изобретению могут включать любые желательные фармацевтические наполнители, известные специалистам. Лекарственные формы для перорального введения могут дополнительно обеспечивать немедленное высвобождение опиоидного агониста. В определенных вариантах осуществления лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению обеспечивают замедленное высвобождение содержащегося в них опиоидного агониста.Лекарственные формы для перорального введения, обеспечивающие замедленное высвобождение опиоидного агониста, можно изготав 17 ливать в соответствии с композициями/способами изготовления, известными специалистам в области фармации, например посредством инкорпорирования носителя с замедленным высвобождением в матрикс, содержащий практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста; или посредством нанесения покрытия с замедленным высвобождением на матрикс, содержащий опиоидный агонист и практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста. Преимущества лекарственной формы, резистентной к злоупотреблениям, особенно велики в связи с лекарственными формами для перорального введения, содержащими сильные опиоидные агонисты (например, оксикодон или гидрокодон), которые обеспечивают ценные аналгетики, но поддаются злоупотреблениям. Это относится особенно к препаратам опиоидных агонистов с замедленным высвобождением,которые содержат в каждой дозированной единице большую дозу желательного опиоидного агониста, предназначенного для высвобождения в течение определенного периода времени. Наркоманы приобретают подобный препарат с замедленным высвобождением и раздавливают,размалывают, экстрагируют или каким-либо другим способом разрушают препарат, так, что все содержимое лекарственной формы становится доступным для немедленного всасывания. Поскольку подобная порча лекарственной формы по настоящему изобретению приводит к тому, что опиоидный антагонист также становится доступным для всасывания, настоящее изобретение обеспечивает средство для пресечения указанных злоупотреблений. Кроме того, настоящее изобретение предотвращает риск передозировки для обычных пациентов, которому они подвергаются от эффекта "демпинга" полной дозы опиоидного агониста, если препарат был случайно разжеван или раздавлен. Термин "замедленное высвобождение" определен для целей настоящего изобретения как высвобождение опиоидного агониста из лекарственной формы для перорального введения с такой скоростью, что концентрации (уровни) в крови (например, в плазме) поддерживаются в пределах терапевтических значений (выше минимальной аналгетической концентрации или"МЕАС"), но ниже токсических уровней, в течение периода времени от 8 до 24 ч, предпочтительно в течение периода времени, показанного для приема композиции два раза в день или один раз в день. Настоящее изобретение может обеспечить более безопасный продукт (например, с меньшим угнетением дыхания), если его используют неправильно, а также продукт, для которого существует меньший риск злоупотреблений. В определенных вариантах осуществления в композицию включают комбинацию двух опиоидных агонистов. В других вариантах осу 004876 18 ществления включают также один или более опиоидных агонистов и дополнительное неопиоидное лекарственное средство. Указанные неопиоидные лекарственные средства предпочтительно должны обеспечивать дополнительную аналгезию и включают, например, аспирин,ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ("НСПВС"),антагонисты NMDA и ингибиторы циклоксигеназы-II ("ингибиторы СОХ-II"). В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения можно включать неопиоидное лекарственное средство, которое обеспечивает желательный эффект иной, чем аналгезия, например, лекарственные средства против кашля, отхаркивающие, противоотечные или антигистаминные лекарственные средства и т.п. Для целей настоящего изобретения термин"опиоидный агонист" является взаимозаменяемым с термином "опиоид" или "опиоидный аналгетик" и будет включать комбинации более одного опиоидного агониста, а также включать основание опиоида, смешанные агонистыантагонисты, частичные агонисты, их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры,простые и сложные эфиры и смеси. Для целей настоящего изобретения термин"опиоидный антагонист" будет включать комбинации более одного опиоидного антагониста,а также включать основание, его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, простые и сложные эфиры и смеси. Описанное в настоящем документе изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соли описанных опиоидных агонистов и антагонистов. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль,цезиевая соль и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т п.; соли органических аминов, такие как соли триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина,соль дициклогексиламина,сольN,N'дибензилэтилендиамина и т.п.; соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид,гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли с органическими кислотами, такие как формиат,ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли с аминокислотами, такие как аргинат, аспаргинат,глутамат и т.п. Некоторые из опиоидных агонистов и антагонистов, описанные в настоящем документе,могут содержать один или более асимметричных центров и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы. Настоящее изобретение также охватывает все подобные возможные формы, а также и рацемические и разделенные формы и их смеси. В случае, когда соединения, 19 описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры с геометрической асимметрией, и если не указано иное, настоящее изобретение включает как Е-,так и Z-геометрические изомеры. Настоящее изобретение охватывает также все таутомеры. Используемый в настоящем документе термин "стереоизомеры" является общим термином для всех изомеров отдельных молекул,которые могут отличаться только ориентацией своих атомов в пространстве. Он включает энантиомеры и изомеры соединений, которые имеют более одного хирального центра и не являются зеркальными отражениями друг друга(диастереоизомеры). Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы. Термин "энантиомер" или "энантиомерный" относится к молекуле, которая не накладывается на свое зеркальное отражение и, следовательно, является оптически активной, когда энантиомер вращается в плоскости поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное отражение вращается в плоскости поляризованного света в противоположном направлении. Термин "рацемический" относится к смеси равных частей энантиомеров, которая является оптически неактивной. Термин "разделение" относится к отделению или концентрации, или изъятию одной из двух энантиомерных форм молекулы. Настоящее изобретение относится также к способу уменьшения возможности злоупотреблений опиоидным агонистом в лекарственной форме для перорального введения. Способ включает обеспечение опиоидного агониста в лекарственной форме для перорального введения, как описано в настоящем документе. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой графическое изображение результатов примера 20; фиг. 2 - графическое изображение результатов примера 23; фиг. 3 - графическое изображение результатов примера 24. Подробное описание изобретения Предполагают, что существует по меньшей мере три подвида опиоидных рецепторов, обозначаемых как ,и . В этих рамках рецептор считают участником возникновения суперспинальной аналгезии, депрессии дыхания, эйфории и физической зависимости. рецептор считают участником возникновения спинальной аналгезии, миоза и седации. Активация -рецепторов вызывает дисфорию и галлюцинации, а также респираторные и вазомоторные стимулирующие эффекты. Рецептор,отличающийся от -рецептора и обозначенныйNature, 1977, 267, 495-99. Опиоидные агонисты,как полагают, оказывают свое агонистическое действие, прежде всего, на -рецептор и в меньшей степени на -рецептор. Существует небольшое количество лекарственных средств,которые, как оказалось, действуют как частичные агонисты на один или другой тип рецепторов. Указанные лекарственные средства оказывают перекрывающееся действие. Указанные лекарственные средства включают налорфин,пропирам и бупренорфин. Еще одни лекарственные средства действуют как конкурентные антагонисты на -рецептор и блокируют эффекты морфиноподобных лекарственных средств,оказывая свое воздействие на - и -рецепторы. Термин агонист/антагонист был введен для описания подобного механизма действия. Настоящее изобретение относится к опиоидному аналгетику с контролируемым высвобождением, сходному по аналгетическому спектру с существующими опиоидными аналгетиками с контролируемым высвобождением, с использованием которого создана композиция с целью уменьшения или сведения к минимуму неправильного применения, злоупотреблений и отклонений. В определенных вариантах осуществления указанные характеристики получают с помощью включения опиоидного антагониста,такого как налтрексон HCl, который, в свою очередь, входит в состав уникального матрикса с контролируемым высвобождением. Свойства указанной композиции разрабатывали для освобождения антагониста в условиях неправильного применения или порчи, в то время как в предписанных условиях применения должно высвобождаться ничтожно малое количество антагониста (количество, которое не влияет на аналгезию, вызванную у пациента). В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения высвобождение антагонистического компонента композиции выражают как соотношение высвобождения, которое достигается порчей, например раздавливанием или жеванием, и количества, высвобожденного из интактной композиции. Данное соотношение,таким образом, выражают как [разрушенный][целый], и желательно, чтобы данное соотношение имело численные пределы по меньшей мере 4:1 или более (высвобождение при разрушении за 1 ч/интактное высвобождение за 1 ч). Когда антагонистом является налтрексон, предпочтительно, чтобы интактная лекарственная форма высвобождала менее 0,25 мг, предпочтительно 0,125 мг или менее за 1 ч и чтобы 0,25 мг или более налтрексона высвобождалось через 1 ч, когда лекарственную форму раздавили или разжевали. Происхождение данных величин описано в примерах 17, 18 и 19. Настоящее изобретение относится к лекарственной форме опиоидного агониста для перорального введения, пригодной для уменьшения 21 вероятности злоупотреблений опиоидным агонистом, который в ней содержится. Настоящее изобретение включает лекарственную форму для перорального введения, включающую терапевтически эффективное при пероральном введении количество опиоидного агониста в комбинации с опиоидным антагонистом. Опиоидный антагонист присутствует в практически невысвобождающейся форме. В определенных предпочтительных вариантах осуществления опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме включает частицы опиоидного антагониста, на которые нанесено покрытие, которое практически предотвращает его высвобождение. В предпочтительных вариантах осуществления указанное покрытие окружает частицы антагониста и является непроницаемым для лекарственного средства и нерастворимым в желудочнокишечном тракте. Когда лекарственную форму по настоящему изобретению вводят людям перорально, опиоидный антагонист практически не высвобождается из-под покрытия и, следовательно, не доступен для всасывания в организм. Так, опиоидный антагонист, хотя и присутствует в лекарственной форме, практически не блокирует аналгетическую эффективность опиоидного агониста. Однако если лекарственную форму для перорального введения по настоящему изобретению портят до нарушения целостности покрытия, опиоидный антагонист, содержащийся в ней, станет доступным по меньшей мере для частичного блокирования эффекта опиоидного агониста. Это свойство уменьшает вероятность злоупотреблений или неправильного использования опиоидного агониста в лекарственной форме для перорального введения. Например, если кто-либо попытается злоупотребить лекарственным средством, содержащимся в лекарственной форме для перорального введения по настоящему изобретению, путем,например, разжевывания, раздавливания, размалывания или растворения ее в растворителе при нагревании (например, выше приблизительно 45-50 С), покрытие будет повреждено и более не будет предотвращать высвобождение опиоидного антагониста. После введения опиоидный антагонист будет высвобождаться и значительно блокировать эйфорический эффект опиоидного агониста. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение опиоидного агониста и антагониста с покрытием таково, что, когда лекарственную форму для перорального введения портят до нарушения целостности покрытия, которое делает опиоидный антагонист практически невысвобождающимся,эйфорический эффект агониста должен сводиться на нет опиоидным антагонистом, при неправильном использовании человеком перорально, парентерально, интраназально или сублингвально. В определенных предпочтительных 22 вариантах осуществления настоящего изобретения эйфорический эффект опиоидного агониста будет сводиться на нет опиоидным антагонистом при неправильном парентеральном или сублингвальном применении. Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме для перорального введения, которая включает высвобождающуюся форму опиоидного антагониста вместе с опиоидным агонистом и частицами антагониста с покрытием; соотношение опиоидного агониста и антагониста без покрытия таково, что при пероральном введении, как предназначено, лекарственная форма для перорального введения является аналгетически эффективной. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме включает опиоидный антагонист, диспергированный в матриксе, который делает антагонист практически невысвобождающимся; указанный матрикс включает один или более фармацевтически приемлемых гидрофобных материалов. Антагонист практически не высвобождается из матрикса, поэтому он не доступен для всасывания во время своего прохождения через желудочно-кишечный тракт. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист в матриксе, который делает антагонист практически невысвобождающимся, включает опиоидный антагонист, диспергированный в матриксе,полученном экструзией расплава; указанный матрикс включает один или более фармацевтически приемлемых гидрофобных материалов. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидные агонисты, пригодные для настоящего изобретения,включают, без ограничения, альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол,клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин,этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен,эторфин, дигидроэторфин, фентанил и производные, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин,налбуфек, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин,фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин,промедол, проперидин, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, смеси любых из перечисленных агентов, соли любых из перечисленных агентов и т.п. В определенных вариантах 23 осуществления количество опиоидного агониста в заявленной композиции опиоидов может составлять приблизительно от 75 нг до 750 мг. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист выбирают из группы, состоящей из гидрокодона, морфина, гидроморфона, оксикодона, кодеина, леворфанола, меперидина, метадона, оксиморфона, бупренорфина,фентанила и его производных, дипипанона, героина, трамадола, эторфина, дигидроэторфина,буторфанола, леворфанола и их солей или смесей. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидным агонистом является оксикодон или гидрокодон. Эквианалгетические дозы указанных опиоидов по сравнению с 15 мг дозой гидрокодона представлены в табл. 1, ниже. Таблица 1 Эквианалгетические дозы опиоидов Опиоид Рассчитанная доза, мг Оксикодон 13,5 Кодеин 90,0 Гидрокодон 15,0 Гидроморфон 3,375 Леворфанол 1,8 Меперидин 135,0 Метадон 9,0 Морфин 27,0 Хотя гидрокодон и оксикодон являются эффективными для лечения боли, наблюдается увеличение злоупотреблений ими лицами, которые являются психологически зависимымиот опиоидов или которые неправильно используют опиоиды в нетерапевтических целях. Предыдущий опыт с другими опиоидами показал пониженную вероятность злоупотреблений, когда опиоиды вводят в комбинации с наркотическим антагонистом, особенно, у пациентов, которые являются бывшими наркоманами. WeinholdPharm. Ther. 1996; 60:105-114; оба источника включены в настоящий документ в качестве ссылок. Указанные комбинации, однако, не содержат опиоидного антагониста, который находится в практически невысвобождающейся форме. Скорее, опиоидный антагонист высвобождается в желудочно-кишечном тракте после перорального введения и становится доступным для всасывания, на основании физиологии хозяина, различно метаболизирующей агонист и антагонист и сводящей на нет эффекты агониста. Гидрокодон представляет собой полусинтетический наркотический аналгетик и противокашлевый агент, обладающий многообразным 24 действием на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. С химической точки зрения гидрокодон представляет собой 4,5 эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-он и известен также как дигидрокодеинон. Как и другие опиоиды, гидрокодон может приводить к привыканию и вызывать лекарственную зависимость морфинового типа. В чрезмерных дозах гидрокодон, как и другие опиоиды, будет вызывать депрессию дыхания. Гидрокодон для перорального введения также доступен в Европе (Бельгии, Германии,Греции, Италии, Люксембурге, Норвегии и Швейцарии) в качестве противокашлевого агента. Парентеральная композиция также доступна в Германии в качестве противокашлевого агента. Для применения в качестве аналгетика гидрокодона битартрат коммерчески доступен в Соединенных Штатах только в виде фиксированной комбинации с неопиоидными лекарственными средствами (т.е. ибупрофеном, ацетаминофеном, аспирином и т.п.) для облегчения умеренной или умеренно сильной боли. Распространенная лекарственная форма гидрокодона представляет собой комбинацию с ацетаминофеном и коммерчески доступна, например, как Lortab в США от компании UCBPharma, Inc., в форме таблеток по 2,5/500 мг,5/500 мг, 7,5/500 мг и 10/500 мг гидрокодона/ацетаминофена. Таблетки доступны также в соотношении 7,5 мг гидрокодона битартрата и 650 мг ацетаминофена, и 7,5 мг гидрокодона битартрата и 750 мг ацетаминофена. Гидрокодон в комбинации с аспирином дают в виде лекарственной формы для перорального введения взрослым обычно по 1-2 таблетки каждые 4-6 ч,как требуется для облегчения боли. Таблеточная форма представляет собой 5 мг гидрокодона битартрата и 224 мг аспирина с 32 мг кофеина; или 5 мг гидрокодона битартрата и 500 мг аспирина. Относительно новая композиция включает гидрокодона битартрат и ибупрофен. Vicoprofen, коммерчески доступный в США от компании Knoll Laboratories, представляет собой таблетку, содержащую 7,5 мг гидрокодона битартрата и 200 мг ибупрофена. Настоящее изобретение охватывает все указанные композиции, с включением частиц опиоидного антагониста с покрытием, которое делает антагонист практически невысвобождающимся. Оксикодон, химически известный как 4,5 эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-он, представляет собой опиоидный агонист, главным терапевтическим действием которого является аналгезия. Другие терапевтические эффекты оксикодона включают успокаивающее действие, эйфорию и ощущение расслабления. Точный механизм его аналгетического действия не известен, однако, специфичные опиоидные рецепторы в ЦНС для эндогенных соединений с опиоидподобной активностью были выявлены по всему головному и спинному 25 мозгу, и они играют свою роль в аналгетических эффектах указанного лекарственного средства. Оксикодон коммерчески доступен в Соединенных Штатах, например, как Oxycontin от компании Purdue Pharma L.P., в качестве таблеток с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащих 10, 20, 40 или 80 мг оксикодона гидрохлорида, и какOxyIR, также от компании Purdue Pharma L.P. в качестве капсул с немедленным высвобождением, содержащих 5 мг оксикодона гидрохлорида. Настоящее изобретение охватывает все указанные композиции, с включением антагониста в практически невысвобождающейся форме. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист по настоящему изобретению включает налтрексон, налмефен, циклазацин, леваллорфан и их смеси. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист представляет собой налоксон или налтрексон. В определенных вариантах осуществления количество опиоидного антагониста, присутствующее в практически невысвобождающейся форме, может составлять приблизительно от 10 нг до 275 мг. Налоксон представляет собой опиоидный антагонист, который почти лишен агонистических эффектов. Подкожные дозы до 12 мг налоксона не оказывают заметного субъективного действия, а 24 мг налоксона вызывают только небольшую сонливость. Малые дозы (0,4-0,8 мг) налоксона при внутримышечном или внутривенном введении человеку предотвращают или быстро реверсируют эффекты морфиноподобного опиоидного агониста. Один мг налоксона при внутривенном введении, как сообщается,полностью блокирует эффект 25 мг героина. Эффекты налоксона проявляются почти немедленно после внутривенного введения. Указанное лекарственное средство всасывается после перорального введения, но, как сообщается, метаболизируется в неактивную форму быстро,при первом его прохождении через печень, таким образом, что, как сообщается, оно имеет значительно более низкую эффективность, чем при парентеральном введении. Пероральная доза более 1 г, как сообщается, почти полностью метаболизируется менее чем за 24 ч. Сообщается, что при сублингвальном введении всасывается 25% налоксона. Weinberg, et al.,Sublingual Absorbtion of selected Opioid Analgesics, Clin. Pharmacol. Ther. (1988); 44:335-340. Другие опиоидные антагонисты, например,циклазоцин и налтрексон, в каждом из которых имеются циклопропилметильные замещения по азоту, сохраняют большую часть своей эффективности при пероральном введении, а продолжительность их действия значительно больше,достигая 24 ч после перорального введения. 26 При лечении пациентов, ранее бывших опиоидными наркоманами, налтрексон использовали в высоких дозах перорально (свыше 100 мг) для предотвращения эйфоригенных эффектов опиоидных агонистов. Налтрексон, как сообщается, оказывает сильное преференциальное блокирующее действие против , по сравнению с -сайтами. Налтрексон известен как синтетический аналог оксиморфона, не обладающий свойствами опиоидного агониста, и отличается от оксиморфона по структуре заменой метильной группы, расположенной на атоме азота оксиморфона, на циклопропилметильную группу. Гидрохлорид налтрексона является растворимым в воде приблизительно до 100 мг/см 3. Фармакологические и фармакокинетические свойства налтрексона были оценены в многочисленных исследованиях на животных и людях. См., например, Gonzalez J.P., et al. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy inthe Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, включенную в настоящий документ в качестве ссылки. После перорального введения налтрексон быстро всасывается (в течение 1 ч) и имеет пероральную биодоступность в пределах 5-40%. Связывание налтрексона с белками составляет приблизительно 21%, а объем распределения после введения однократной дозы составляет 16,1 л/кг. Налтрексон коммерчески доступен в форме таблеток (Revia, DuPont) для лечения алкогольной зависимости и для блокады экзогенно введенных опиоидов. См., например, Revia (таблетки налтрексона гидрохлорида). Physician'sRevia блокирует фармакологические эффекты 25 мг в/в введенного героина на срок до 24 ч. Известно, что при совместном введении с морфином, героином или другими опиоидами на постоянной основе, налтрексон блокирует развитие физической зависимости от опиоидов. Полагают, что способ, с помощью которого налтрексон блокирует эффекты героина, представляет собой конкурентное связывание с рецепторами опиоидов. Налтрексон использовали для лечения наркомании путем полной блокады эффектов опиоидов. Было установлено, что наиболее успешным применением налтрексона для лечения наркомании является применение у наркоманов, имеющих хороший прогноз, в качестве части всесторонней программы занятости и реабилитации, включающей контроль поведения или другие способы улучшения соблюдения режима и схемы лечения пациентами. Для лечения наркотической зависимости налтрексоном желательно, чтобы пациент не принимал опиоидов, по меньшей мере, в течение 7-10 дней. Первоначальная доза налтрексона для та 27 ких целей обычно составляла приблизительно 25 мг, и если не наблюдается симптомов абстиненции, дозу можно увеличить до 50 мг в день. Считается, что суточная доза 50 мг вызывает адекватную клиническую блокаду эффектов парентерально введенных опиоидов. Налтрексон также использовался для лечения алкоголизма как вспомогательное средство вместе с социальными и психотерапевтическими способами. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение опиоидного агониста и практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста в лекарственной форме для перорального введения таково, что эффект опиоидного агониста, по меньшей мере частично, блокируется, когда лекарственную форму разжевывают, раздавливают или растворяют в растворителе и нагревают, а затем вводят перорально, интраназально,парентерально или сублингвально. Поскольку лекарственная форма для перорального введения по настоящему изобретению, когда ее вводят должным способом, практически не будет высвобождать опиоидный антагонист, количество данного антагониста может варьировать более широко, чем в случае, если опиоидный антагонист доступен для высвобождения в желудочно-кишечный тракт после перорального введения. Для целей безопасности количество антагониста, присутствующего в практически невысвобождающейся форме, не должно быть опасным для людей, даже если оно высвободится полностью. Соотношение конкретного опиоидного агониста и антагониста специалист может определить без излишнего экспериментирования. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста, присутствующего в практически невысвобождающейся форме, составляет приблизительно от 1:1 до 50:1 по массе, предпочтительно приблизительно от 1:1 до 20:1 по массе. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанное соотношение составляет приблизительно от 1:1 до 10:1 по массе. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист включает оксикодон или гидрокодон и присутствует в количестве приблизительно 1545 мг, а опиоидный антагонист включает налтрексон и присутствует в количестве приблизительно 0,5-5 мг. Пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению может дополнительно включать, помимо опиоидного агониста и антагониста, одно или более лекарственных средств,которые могут или не могут действовать с ними синергически. Так, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, в лекарственную форму можно включать комбина 004876 28 цию двух опиоидных агонистов, помимо опиоидного антагониста. Например, лекарственная форма может включать два опиоидного агониста с различными свойствами, такими как полупериод существования, растворимость, эффективность и комбинацию любых из упомянутых выше агентов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения включают один или более опиоидных агонистов, а также дополнительное неопиоидное лекарственное средство,помимо опиоидного антагониста. Указанные неопиоидные лекарственные средства предпочтительно должны обеспечивать дополнительную аналгезию, и они включают, например, аспирин, ацетаминофен; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства(NMDA) рецепторов, например, морфинан, такой как декстрометорфан или декстрорфан, или кетамин; ингибиторы циклооксигеназы-II ("ингибиторы COX-II"); и/или антагонисты глициновых рецепторов. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее изобретение позволяет использовать более низкие дозы опиоидного аналгетика с помощью включения дополнительного неопиоидного агониста, такого как НСПВС или ингибитор COX-II. Благодаря использованию более малых количеств одного или обоих лекарственных средств, уменьшаются побочные эффекты,связанные с эффективным устранением боли у людей. Подходящие нестероидные противовоспалительные агенты включают ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флюрбипрофен, фенопрофен, флюбуфен, кетопрофен,индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен,супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флюрпрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, флюфенаминовую кислоту, нифлюминовую кислоту, толфенаминовую кислоту, дифлюризал, флюфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и т.п. Пригодные дозировки указанных лекарственных средств хорошо известны специалистам. Антагонисты(NMDA) рецепторов хорошо известны специалистам и включают, например, морфинаны, такие как декстрометорфан или декстрорфан, кетамин, d-метадон или их фармацевтически приемлемые соли. Для целей настоящего изобретения термин "антагонист NMDA" так же, как полагают, охватывает лекарственные средства,которые блокируют главное внутриклеточное последствие активации рецепторов NMDA, например, ганглиозид, такой как GM1 или GT1b, 29 фенотиазин, такой как трифторперазин, или нафталинсульфонамид,такой какN-(6 аминотексил)-5-хлор-1-нафталинсульфонамид. Указанные лекарственные средства ингибируют развитие толерантности и/или зависимости от наркотиков, например, наркотических аналгетиков, таких как морфин, кодеин и т.п., как заявлено в патентах CШA5321012 и 5556838(оба Mayer, et al.), и лечат хроническую боль,как заявлено в патенте США 5502058 (Mayer,еt al.); все указанные патенты включены в настоящий документ в качестве ссылок. Антагонист NMDA можно включать отдельно или в комбинации с местным анестетиком, таким как лидокаин, как описано в указанных патентахMayer, et al. Лечение хронической боли посредством использования антагонистов глициновых рецепторов, а также идентификация указанных лекарственных средств описаны в патенте США 5514680 (Weber, et al.), включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Ингибиторы СОХ-2 описаны в литературе,а также многие химические структуры, которые,как известно, ингибируют циклооксигеназу-2. Ингибиторы СОХ-2 описаны, например, в патентах США 5616601, 5604260, 5593994,5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780,5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 и 5130311, включенных в настоящий документ в качестве ссылок. Некоторые предпочтительные ингибиторы СОХ-2 включают целекоксиб (SC58635), DUP-697, флозулид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту(6-MNA), МК-966 (известный также как Vioxx),набуметон (пролекарство 6-MNA), нимезулид,NS-398, SC-5766, SC-58215, Т-614 или их комбинации. Уровни доз ингибитора СОХ-2 порядка приблизительно от 0,005 до 140 мг на килограмм массы тела в день являются терапевтически эффективными в комбинации с опиоидным аналгетиком. Альтернативно, приблизительно от 0,25 мг до 7 г ингибитора СОХ-2 на пациента в день вводят в комбинации с опиоидным аналгетиком. В других вариантах осуществления настоящего изобретения можно включать неопиоидное лекарственное средство, которое оказывает желательное действие, иное, чем аналгезия,например лекарственное средство от кашля,отхаркивающее лекарственное средство, противоотечное лекарственное средство, антигистаминное лекарственное средство, местные анестетики и т.п. Получение опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме можно получать путем объединения антагониста с одним или более фармацевтически приемлемым гидрофобным материалом. Например, на 30 частицы опиоидного антагониста можно наносить покрытие, которое практически предотвращает высвобождение антагониста; указанное покрытие включает гидрофобный материал (материалы). Другим примером может служить опиоидный антагонист, который диспергирован в матриксе, который делает антагонист практически невысвобождающимся; указанный матрикс включает гидрофобный материал (материалы). В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый гидрофобный материал включает целлюлозный полимер,выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, пропионата целлюлозы (с малой, средней или большой молекулярной массой), пропионата ацетата целлюлозы,бутирата ацетата целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы и триацетата целлюлозы. Примером этилцеллюлозы является этилцеллюлоза с содержанием этокси от 44 до 55%. Этилцеллюлозу можно использовать в форме спиртового раствора. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал включает полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту и сополимер полимолочной и полигликолевой кислоты. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал может включать целлюлозный полимер, выбранный из группы, состоящей из простого эфира целлюлозы, сложного эфира целлюлозы,простого эфира сложного эфира целлюлозы и целлюлозы. Целлюлозные полимеры имеют степень замещения, D.S., на ангидроглюкозной единице от более чем 0 и до 3 включительно. Под степенью замещения подразумевают среднее количество гидроксильных групп, присутствующих на ангидроглюкозной единице, составляющей целлюлозный полимер, которые заменены на замещающую группу. Показательные материалы включают полимер, выбранный из группы, состоящей из ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацилата целлюлозы, ацетата целлюлозы, диацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, алканилатов моно-, ди- и трицеллюлозы, ароилатов моно-, ди- и трицеллюлозы и алкенилатов моно-, ди- и трицеллюлозы. Показательные примеры включают ацетат целлюлозы, имеющий D.S. и содержание ацетила до 21%; ацетат целлюлозы, имеющий содержание ацетила до 32-39,8%; ацетат целлюлозы,имеющий D.S. от 1 до 2 и содержание ацетила до 21-35%; ацетат целлюлозы, имеющий D.S. от 2 до 3 и содержание ацетила до 35-44,8%. Более специфические целлюлозные полимеры включают пропионат целлюлозы, имеющий D.S. 1,8 и содержание пропила от 39,2 до 45%, а содержание гидроксила от 2,8 до 5,4%; бутират ацетата целлюлозы, имеющий D.S. 1,8,содержание ацетила от 13 до 15% и содержание бутирила от 34 до 39%; бутират ацетата целлюлозы, имеющий содержание ацетила от 2 до 31 29%, содержание бутирила от 17 до 53% и содержание гидроксила от 0,5 до 4,7%; триацилат целлюлозы, имеющий D.S. от 2,9 до 3, такой как триацетат целлюлозы, тривалериат целлюлозы,трилаурат целлюлозы, трипальмитат целлюлозы, трисукцинат целлюлозы и триоктаноат целлюлозы; диацилаты целлюлозы, имеющие D.S. от 2,2 до 2,6, такие как дисукцинат целлюлозы,дипальмитат целлюлозы, диоктаноат целлюлозы, дипентаноат целлюлозы и коэфиры целлюлозы, такие как бутират ацетата целлюлозы,бутират октаноата ацетата целлюлозы и пропионат ацетата целлюлозы. Дополнительные полимеры целлюлозы,пригодные для получения опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме, включают ацетат ацетальдегиддиметилцеллюлозы, этилкарбамат ацетата целлюлозы,метилкарбамат ацетата целлюлозы и ацетат целлюлозы-диметиламиноцеллюлозы. Акриловый полимер, пригодный для получения опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме, включает, без ограничения, акриловые смолы, включающие сополимеры, синтезированные из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты (например, сополимер низшего алкилового эфира акриловой кислоты и низшего алкилового эфира метакриловой кислоты), содержащие приблизительно от 0,02 до 0,03 моль три(низший алкил)аммониевой группы на моль использованных акриловых и метакриловых мономеров. Примером подходящей акриловой смолы является полимер производства Rohm Pharma GmbH,продающийся под товарным знаком EudragitRS30D. Eudragit RS представляет собой не растворимый в воде сополимер этилакрилата(ЕА), метилметакрилата (ММ) и хлорида триметиламмонийметилметакрилата (ТАМ), в котором молярное соотношение ТАМ и остальных компонентов (ЕА и ММ) составляет 1:40. Акриловые смолы, такие как Eudragit RS можно использовать в форме водной суспензии. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения акриловый полимер может быть выбран из группы, состоящей из сополимеров акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилатных сополимеров, этоксиэтилметакрилатов, цианэтилметакрилатов, поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), алкиламидного сополимера метакриловой кислоты,поли(метилметакрилата), полиметакрилата, сополимера поли(метилметакрилата), полиакриламида, аминоалкилового сополимера метакрилата, поли(ангидрида метакриловой кислоты) и глицидиловых сополимеров метакрилата. В случае, когда опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме включает частицы опиоидного антагониста с 32 покрытием, которое делает антагонист практически невысвобождающимся, и когда целлюлозный полимер или акриловый полимер используется для получения композиции для покрытия, с полимером можно также смешивать подходящие пластификаторы, например, ацетилтриэтилцитрат и/или ацетилтрибутилцитрат. Покрытие может также содержать такие добавки как красители, тальк и/или стеарат магния,которые хорошо известны специалистам в области изготовления покрытий. Композицию покрытия можно наносить на частицы опиоидного антагониста путем распыления ее на частицы с использованием подходящего оборудования для распыления, известного специалистам. Например, можно использовать систему текущего слоя Wurster, в которой воздушная форсунка, действующая снизу, обеспечивает текучесть покрываемого материала и сушку, в то время как поверх распыляется покрытие из нерастворимого полимера. Толщина покрытия будет зависеть от свойств конкретной используемой покрывающей композиции. Однако с помощью обычного экспериментирования специалист вполне в состоянии определить оптимальную толщину конкретного покрытия,требующегося для конкретной лекарственной формы по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый гидрофобный материал, пригодный для получения опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме, включает биоразлагаемый полимер, включая поли(молочную/гликолевую кислоту) ("PLGA"), полилактид, полигликолид,полиангидрид, полиортоэфир, поликапролактоны, полифосфазены, полисахариды, белковые полимеры, полиэфиры, полидиоксанон, полиглюконат, сополимеры полимолочной кислотыполиэтиленоксида, поли(гидроксибутират), полифосфоэфиры или смеси любых из перечисленных агентов. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения биоразлагаемый полимер включает поли(молочную/гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислоты, имеющий молекулярную массу приблизительно от 2000 до 500000 Да. Соотношение молочной кислоты и гликолевой кислоты составляет приблизительно от 100:0 до 25:75,предпочтительным является соотношение молочной кислоты и гликолевой кислоты 65:35. Поли(молочную/гликолевую кислоту) можно с помощью процедуры, описанной в патенте США 4293539 (Ludwig, et al.), описание которого целиком включено в настоящий документ в качестве ссылки. Кратко, Ludwig получает указанный сополимер реакцией конденсации молочной кислоты и гликолевой кислоты в присутствии легко удаляемого катализатора полимеризации (например, ионообменной с сильной кислотой смолы, такой как Dowex HCR-W2-H). Количество катализатора не является принци 33 пиальным для полимеризации, но обычно оно составляет приблизительно от 0,01 до 20 мас. ч. от общей массы объединенных молочной кислоты и гликолевой кислоты. Реакцию полимеризации можно осуществлять без растворителей, при температуре приблизительно от 100 до 250 С в течение приблизительно от 48 до 96 ч предпочтительно при пониженном давлении для облегчения удаления воды и побочных продуктов. Поли(молочную/гликолевую кислоту) затем собирают фильтрованием расплавленной реакционной смеси в органическом растворителе,таком как дихлорметан или ацетон, а затем фильтрованием для удаления катализатора. После того как опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме получен, его можно объединять с опиоидным агонистом вместе с обычными наполнителями, известными специалистам, для изготовления лекарственной формы для перорального введения по настоящему изобретению. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма для перорального введения представляет собой капсулу или таблетку. При изготовлении таблетки опиоидный антагонист и агонист можно объединять с одним или более инертных нетоксичных фармацевтических наполнителей, которые подходят для изготовления таблеток. Указанные наполнители включают, например, инертный разбавитель, такой как лактоза; гранулирующий и разрыхляющий агенты, такие как кукурузный крахмал; связывающие агенты, такие как крахмал; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Лекарственную форму для перорального введения по настоящему изобретению можно изготавливать для обеспечения немедленного высвобождения содержащегося в ней опиоидного агониста. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, однако, лекарственная форма для перорального введения обеспечивает замедленное высвобождение опиоидного агониста. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственную форму для перорального введения, обеспечивающую замедленное высвобождение опиоидного агониста, можно изготавливать путем смешивания опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме с агонистом и желательными фармацевтическими наполнителями,чтобы изготовить таблетку, а затем - путем нанесения на таблетку покрытия с замедленным высвобождением. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения таблетки опиоидного агониста с замедленным высвобождением можно изготавливать путем смешивания опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме с опиоидным антагонистом в мат 004876 34 риксе, который придает таблеткам свойства замедленного высвобождения. Подробное описание изготовления лекарственных форм с замедленным высвобождением по настоящему изобретению приведено ниже. Изготовление лекарственных форм с контролируемым высвобождением,содержащих опиоидный агонист и практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста Комбинацию опиоидного агониста и практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста можно изготавливать в виде композиции для перорального введения с контролируемым или замедленным высвобождением в любой подходящей таблетке, таблетке с покрытием или композиции из множества частиц, известных специалистам. Лекарственная форма с замедленным высвобождением может,необязательно, включать носитель с замедленным высвобождением, который инкорпорирован в матрикс вместе с опиоидным агонистом и невысвобождающейся формой опиоидного антагониста, или может применяться в виде покрытия с замедленным высвобождением. В тех вариантах осуществления, в которых опиоидный агонист включает гидрокодон, лекарственные формы с замедленным высвобождением могут включать аналгетические дозы приблизительно от 8 до 50 мг гидрокодона на дозированную единицу. В лекарственных формах для перорального введения с замедленным высвобождением, в которых терапевтически активным опиоидом является гидроморфон, его включают в количестве приблизительно от 2 до 64 мг гидроморфона гидрохлорида. В другом варианте осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист включает морфин, а лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением по настоящему изобретению включают приблизительно от 2,5 до 800 мг морфина по массе. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист включает оксикодон, а лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением включают приблизительно от 2,5 до 800 мг оксикодона. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением включают приблизительно от 20 до 30 мг оксикодона. Композиции оксикодона с контролируемым высвобождением известны специалистам. Следующие документы описывают различные композиции оксикодона с контролируемым высвобождением, подходящие для использования в описанном изобретении, а также способы их изготовления; патенты США 5266311, 5549912, 5508042 и 5656295. Опиоидный агонист может включать трамадол, а лекарственные формы для перорального введения с 35 замедленным высвобождением могут включать приблизительно от 25 до 800 мг трамадола на дозированную единицу. Лекарственная форма может содержать более одного опиоидного агониста, чтобы обеспечивать практически эквивалентный терапевтический эффект. Альтернативно, лекарственная форма может содержать молярные эквивалентные количества других солей опиоидныхагонистов, пригодных для настоящего изобретения. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма с замедленным высвобождением включает частицы, включающие опиоидный агонист; указанные частицы имеют диаметр приблизительно от 0,1 до 2,5 мм, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 2 мм. Частицы опиоидного агониста предпочтительно имеют пленочное покрытие из такого материала, который позволяет опиоидному агонисту в водной среде высвобождаться с замедленной скоростью. Пленочное покрытие выбрано таким образом, чтобы, в сочетании с другими заявленными свойствами, достигать желательной скорости высвобождения in vitro. Композиции покрытия с замедленным высвобождением по настоящему изобретению должны быть способными образовывать прочную непрерывную пленку, которая является гладкой и элегантной,способной удерживать пигменты и другие покрывающие вспомогательные агенты, нетоксичной, инертной и не липкой. Лекарственные формы,включающие опиоидный агонист и практически невысвобождающийся опиоидный антагонист, могут быть,необязательно, покрыты одним или более материалом, подходящим для регуляции высвобождения опиоидного агониста или для защиты композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения созданы покрытия, которые обеспечивают как рН-зависимое, так и рН-независимое высвобождение, например, при воздействии желудочно-кишечной жидкости. рН-зависимое покрытие служит для высвобождения опиоидов в желательных областях желудочно-кишечного (ЖК) тракта, например, в желудке или тонком кишечнике, таким образом,чтобы получить профиль всасывания, который способен обеспечить пациенту по меньшей мере приблизительно восьмичасовую и предпочтительно приблизительно от двенадцатичасовой до двадцатичетырехчасовой аналгезию. Если желательно рН-независимое покрытие, покрытие изготавливают для достижения оптимального высвобождения опиоида независимо от изменений рН окружающей жидкости, например, в ЖК тракте. Возможно также изготовление композиций, которые высвобождают часть дозы в одной нужной области ЖК тракта, например в желудке, а оставшуюся часть дозы - в другой области ЖК тракта, например в тонком кишечнике. 36 Композиции по настоящему изобретению,в которых используются рН-зависимые покрытия, могут также приобретать эффект повторного действия, которое достигается, когда незащищенное лекарственное средство наносят поверх энтеросолюбильного покрытия, и оно высвобождается в желудке, в то время как оставшаяся его часть, будучи защищена энтеросолюбильным покрытием, высвобождается в более отдаленных областях желудочно-кишечного тракта. рН-зависимые покрытия, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают шеллак, фталат ацетата целлюлозы (САР), фталат поливинилацетата(PVAP), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимеры сложного эфира метакриловой кислоты, цеин и т.п. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения субстрат (например, ядро таблетки, частица матрикса), содержащий опиоидный аналгетик (с ингибитором СОХ-2 или без него), покрывают гидрофобным материалом, выбранным из (i) алкилцеллюлозы, (ii) акрилового полимера или(iii) их смесей. Покрытие можно наносить в форме органического или водного раствора или дисперсии. Покрытие можно наносить до прибавки массы субстратом приблизительно от 2 до 25%, с целью получения желательного профиля замедленного высвобождения. Покрытия, полученные из водных дисперсий, подробно описаны, например, в патентах США 5273760 и 5286493, переуступленных правопреемнику и включенных в настоящий документ в качестве ссылок. Другие примеры композиций с замедленным высвобождением и покрытий, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают переуступленные патенты США 5324351; 5356467 и 5472712,целиком включенные в настоящий документ в качестве ссылок. Алкилцеллюлозные полимеры Целлюлозные материалы и полимеры,включая алкилцеллюлозы, представляют собой гидрофобные материалы, хорошо подходящие в качестве покрытий для гранул по настоящему изобретению. Только в качестве примера, один предпочтительный алкилцеллюлозный полимер представляет собой этилцеллюлозу, хотя специалист оценит, что легко можно использовать также другие целлюлозные и/или алкилцеллюлозные полимеры, по отдельности или в любой комбинации, целиком составляющие гидрофобное покрытие по настоящему изобретению или являющиеся его частью. Одной имеющейся в продаже водной дисперсией этилцеллюлозы является AquacoatAquacoat изготавливают растворением этилцеллюлозы в не смешивающемся с водой орга 37 ническом растворителе, а затем эмульгированием ее в воде в присутствии поверхностноактивного агента и стабилизатора. После гомогенизации для получения субмикронных капель органический растворитель выпаривают в условиях вакуума, с образованием псевдолатекса. Во время стадии производства в псевдолатекс пластификатор не вносят. Таким образом, перед использованием Aquacoat в качестве покрытия необходимо перед употреблением тщательно смешать ее с подходящим пластификатором. Другой имеющейся в продаже водной дисперсией этилцеллюлозы является Surelease(Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Указанный продукт изготавливают включением пластификатора в дисперсию во время процесса производства. Горячий расплав полимера, пластификатора (дибутилсебакат) и стабилизатора(олеиновая кислота) изготавливают в виде гомогенной смеси, которую затем разбавляют щелочным раствором, чтобы получить водную дисперсию, которую можно непосредственно наносить на субстраты. Акриловые полимеры В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал, включающий покрытие с контролируемым высвобождением, представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая, без ограничения, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилатные сополимеры, этоксиэтилметакрилаты, цианэтилметакрилаты, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), алкиламидный сополимер метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, аминоалкиловый сополимер метакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и глицидиловые сополимеры метакрилата. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения акриловый полимер составлен из одного или более аммониевых сополимеров метакрилата. Аммониевые сополимеры метакрилата хорошо известны специалистам и описаны в NF XVII как полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммониевых групп. С целью получения желательного профиля растворения может быть необходимым включение двух или более аммониевых сополимеров метакрилата, имеющих отличающиеся физические свойства, такие как различные молярные соотношения четвертичных аммониевых групп и нейтральных (мет)акриловых сложных эфиров. Определенные полимеры типа сложных эфиров метакриловой кислоты являются пригодными для изготовления рН-зависимых покрытий, которые можно использовать в соответ 004876 38 ствии с настоящим изобретением. Например,существует семейство сополимеров, синтезированных из диэтиламиноэтилметакрилата и других нейтральных метакриловых сложных эфиров, известных также как сополимер метакриловой кислоты или полимерные метакрилаты, которые имеются в продаже как Eudragit отRohm Tech, Inc. Существует несколько различных типов Eudragit. Например, Eudragit E является примером сополимера метакриловой кислоты, который набухает и растворяется в кислых средах. Eudragit L представляет собой сополимер метакриловой кислоты, который не набухает при рН приблизительно 5,7 и растворяется при рН приблизительно 6. Eudragit S не набухает при рН приблизительно 6,5 и растворяется при рН приблизительно 7. EudragitRL и Eudragit RS набухают в воде, а количество воды, адсорбируемой указанными полимерами, зависит от рН, однако, лекарственные формы с покрытием из Eudragit RL и RS являются рН-независимыми. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения акриловое покрытие включает смесь двух лаков из акриловой смолы, которые имеются в продаже от Rohm Pharma под торговыми наименованиями Eudragit RL30D и Eudragit RS30D соответственно. Eudragit RL30D и EudragitRS30D представляют собой сополимеры акриловых и метакриловых сложных эфиров с низким содержанием четвертичных аммониевых групп, молярным соотношением аммониевых групп и оставшихся нейтральных (мет)акриловых сложных эфиров 1:20 для EudragitRL30D и 1:40 для Eudragit RS30D. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 150000. Кодовые обозначения RL (высокая проницаемость) и RS (низкая проницаемость) относятся к свойствам проницаемости указанных агентов. Смеси Eudragit RL/RS не растворяются в воде и пищеварительных жидкостях. Однако покрытия, образованные из них, в водных растворах и пищеварительных жидкостях набухают и являются проницаемыми. Дисперсии Eudragit RL/RS по настоящему изобретению можно смешивать вместе в любом желательном соотношении, с целью получения, в конечном итоге, композиции с замедленным высвобождением, имеющей желательный профиль растворения. Желательные композиции с замедленным высвобождением можно получить, например, из задерживающего покрытия, полученного из 100% Eudragit RL,50% Eudragit RL и 50% Eudragit RS и 10%Eudragit RL, 90% Eudragit RS. Разумеется,специалисту будет понятно, что можно использовать также и другие акриловые полимеры,такие как, например, Eudragit L. 39 Пластификаторы В таких вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых покрытие включает водную дисперсию гидрофобного материала,включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного материала еще более улучшит физические свойства покрытия с замедленным высвобождением. Например, поскольку этилцеллюлоза имеет относительно высокую температуру стеклования и не образует гибких пленок при нормальных условиях нанесения покрытия, предпочтительно включать пластификатор в этилцеллюлозное покрытие, содержащее покрытие с замедленным высвобождением, перед использованием его в качестве покрывающего материала. Обычно количество пластификатора, включенного в покрывающий раствор, основано на концентрации пленкообразователя, например, наиболее часто,приблизительно от 1 до 50% от массы пленкообразователя. Концентрацию пластификатора,однако, должным образом можно определить только после тщательного экспериментирования с конкретным покрывающим раствором и способом его нанесения. Примеры подходящих пластификаторов для этилцеллюлозы включают не растворимые в воде пластификаторы, такие как дибутилсебакат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя возможно использование и других не растворимых в воде пластификаторов (таких как ацетилированные моноглицериды, фталатные сложные эфиры, касторовое масло и т.п.). Триэтилцитрат представляет собой особенно предпочтительный пластификатор для водных дисперсий этилцеллюлозы по настоящему изобретению. Примеры подходящих пластификаторов для акриловых полимеров по настоящему изобретению включают, без ограничения, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и, возможно, 1,2-пропиленгликоль. Другие пластификаторы, которые оказались пригодными для повышения эластичности пленок, образованных из акриловых пленок, таких как растворы лаков Eudragit RL/RS, включают полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат,касторовое масло и триацетин. Триэтилцитрат представляет собой особенно предпочтительный пластификатор для водных дисперсий этилцеллюлозы по настоящему изобретению. Было установлено также, что добавление малого количества талька уменьшает тенденцию водной дисперсии к прилипанию во время обработки, и действует как полирующий агент. Способы изготовления гранул с покрытием В случае, когда для нанесения покрытия на инертные фармацевтические гранулы, такие как гранулы нонпарель 18/20, на которые уже нанесен опиоидный агонист, используется гидрофобный покрывающий материал с контроли 004876 40 руемым высвобождением, множество полученных твердых гранул с контролируемым высвобождением можно затем помещать в желатиновую капсулу, вместе с опиоидным антагонистом в практически невысвобождающейся форме. Указанная лекарственная форма обеспечивает эффективную дозу опиоидного агониста с контролируемым высвобождением после проглатывания и контактирования с окружающей жидкостью, например, желудочным соком или растворяющими средами. Гранулированные композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению медленно высвобождают опиоидный агонист, например, после проглатывания и воздействия на них желудочного сока, а затем кишечных соков. Профиль контролируемого высвобождения композиций по настоящему изобретению можно изменять, например, путем варьирования количества покрывающего гидрофобного материала, изменения способа, с помощью которого к гидрофобному материалу добавляют пластификатор, варьирования количества пластификатора относительно гидрофобного материала, включения дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменения способа производства и т.п. Профиль растворения конечного продукта также можно модифицировать, например, путем увеличения или уменьшения толщины задерживающего покрытия. Сфероиды или гранулы, покрытые опиоидным агонистом, можно изготовить, например,путем растворения лекарственного средства в воде, а затем - распыления раствора на субстрат,например, гранулы нонпарель 18/20, с использованием вставки Wuster. Необязательно, добавляют также дополнительные ингредиенты перед нанесением покрытия на гранулы, с целью способствовать связыванию опиоида с гранулами, и/или окрашиванию раствора и т.п. Например, продукт, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п., с красителем или без него (например, Opadry, продается компанией Colorcon, Inc.), можно добавлять к раствору и раствор перемешивать (например, в течение приблизительно 1 ч) перед нанесением его на гранулы. Полученный субстрат с покрытием,в данном примере, гранулы, затем можно, необязательно, еще раз покрыть барьерным агентом, для отделения терапевтически активного агента от гидрофобного покрытия с контролируемым высвобождением. Примером подходящего барьерного агента является такой агент,который включает гидроксипропилметилцеллюлозу. Однако можно использовать любой пленкообразователь, известный специалистам. Предпочтительно, чтобы барьерный агент не влиял на скорость растворения конечного продукта. Гранулы затем можно еще раз покрыть водной дисперсией гидрофобного материала. 41 Водная дисперсия гидрофобного материала предпочтительно дополнительно включает эффективное количество пластификатора, например, триэтилцитрата. Можно использовать заранее приготовленные водные дисперсии этилцеллюлозы, такие как Aquacoat или Surelease. Если используется Surelease, нет необходимости отдельно добавлять пластификатор. Альтернативно, можно использовать заранее приготовленные водные дисперсии акриловых полимеров, такие как Eudragit. Покрывающие растворы по настоящему изобретению предпочтительно содержат, помимо пленкообразователя, пластификатора и системы растворителя (например, воды), краситель,чтобы обеспечить элегантность и возможность различения продукта. Краситель можно добавлять в раствор терапевтически активного агента вместо или помимо водной дисперсии гидрофобного материала. Например, краситель можно добавлять к Aquacoat посредством использования дисперсий красителя на основе спирта или пропиленгликоля, красочных лаков на основе алюминиевого порошка и агентов, придающих непрозрачность, таких как диоксид титана, путем добавления красителя со сдвигом к раствору водорастворимого полимера, а затем применения низкого сдвига к пластифицированному Aquacoat. Альтернативно, можно использовать любой подходящий способ придания цвета композициям по настоящему изобретению. Подходящие ингредиенты для придания цвета композиции, когда используется водная дисперсия акрилового полимера, включают диоксид титана и красящие пигменты, такие пигменты оксидов железа. Включение пигментов,однако, может увеличить задерживающий эффект покрытия. Пластифицированный гидрофобный материал можно наносить на субстрат, включающий терапевтически активный агент, путем распыления, с использованием любого походящего распыляющего оборудования, известного специалистам. В предпочтительном способе используют систему текущего слоя Wurster, в которой воздушная форсунка, действующая снизу,обеспечивает текучесть сердцевинного материала и сушку, в то время как поверх распыляется покрытие из акрилового полимера. Предпочтительно, наносят такое количество гидрофобного материала, которое достаточно для получения заранее определенного контролируемого высвобождения указанного терапевтически активного агента, когда субстрат с покрытием подвергается воздействию водных растворов,например, желудочного сока, с учетом физических свойств терапевтически активного агента,способа внесения пластификатора и т.п. После нанесения покрытия из гидрофобного материала, на гранулы, необязательно, поверх него наносят еще одно покрытие, из пленкообразовате 004876 ля, такого как Opadry. Указанное дополнительно покрытие наносят, если наносят вообще,для того, чтобы значительно уменьшить агломерацию гранул. Высвобождение терапевтически активного агента из композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению можно также изменять, т.е. доводить до желательной скорости, путем добавления одного или более агентов, модифицирующих высвобождение, или создания одного или более проходов через покрытие. Соотношение гидрофобного материала и водорастворимого материала определяется, среди прочих факторов, требующейся скоростью высвобождения и характеристиками растворимости выбранных материалов. Агенты, модифицирующие высвобождение, которые действуют как порообразователи,могут быть органическими или неорганическими, и включают материалы, которые могут растворяться, экстрагироваться или выщелачиваться из покрытия в среде применения. Порообразователи могут включать один или более гидрофильных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза. Покрытия с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут также включать агенты, способствующие эрозии, такие как крахмал и камеди. Покрытия с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут также включать материалы, пригодные для образования микропористой пластины в среде применения,такие как поликарбонаты, состоящие из линейных полиэфиров карбоновой кислоты, в которых карбонатные группы вновь появляются на полимерной цепи. Агент, модифицирующий высвобождение,может также включать полупроницаемый полимер. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения агент, модифицирующий высвобождение, выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы,лактозы, стеаратов металлов и смесей любых из перечисленных агентов. Покрытия с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут также включать средства выхода, включающие по меньшей мере один проход, отверстие или тому подобное. Проход может быть образован такими способами, которые описаны в патентах США 3845770, 3916889, 4063064 и 4088864 (все они включены в настоящий документ в качестве ссылок). Проход может иметь любую форму,такую как округлая, треугольная, квадратная,эллиптическая, неправильная и т.п. Композиции матрикса В других вариантах осуществления настоящего изобретения композиция с контролируемым высвобождением получается с помощью матрикса, имеющего покрытие с контро 43 лируемым высвобождением, как описано выше. Настоящее изобретение включает также таблетки с замедленным высвобождением, включающие частицы опиоидного агониста и опиоидного антагониста с покрытием, которое делает антагонист практически невысвобождающимся,в которых агонист и антагонист диспергированы в матриксе с контролируемым высвобождением, который обеспечивает in vitro скорости растворения опиоидного агониста в предпочтительных пределах и который высвобождает опиоидный агонист рН-зависимым или рНнезависимым образом. Материалы, подходящие для включения в матрикс с контролируемым высвобождением, будут зависеть от способа,используемого для изготовления матрикса. Например, матрикс, помимо опиоидного агониста и практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста с покрытием,может включать гидрофильные и/или гидрофобные материалы, такие как камеди, эфиры целлюлозы,акриловые смолы, материалы белкового происхождения; данный перечень не претендует на исключительность, и любой фармацевтически приемлемый гидрофобный материал или гидрофильный материал, который способен обеспечивать контролируемое высвобождение опиоида, можно использовать в соответствии с настоящим изобретением; перевариваемые длинноцепочечные (C8C50, особенно, C12-C40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, минеральные и растительные масла и воски, и стеариловый спирт, и полиалкиленгликоли. Из указанных полимеров предпочтительными являются акриловые полимеры, особенноEudragit RSPO, целлюлозные эфиры, особенно гидроксиалкилцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлозы. Лекарственная форма для перорального введения может содержать от 1 до 80% (по массе) по меньшей мере одного гидрофильного или гидрофобного материала. В случае, когда гидрофобным материалом является углеводород, то указанный углеводород предпочтительно имеет температуру плавления от 25 до 90 С. Среди длинноцепочечных углеводородных материалов предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Лекарственная форма для перорального введения может содержать до 60 мас.% по меньшей мере одного перевариваемого длинноцепочечного углеводорода. Предпочтительно лекарственная форма для перорального введения содержит до 60 мас.% по меньшей мере одного полиалкиленгликоля. Гидрофобный материал предпочтительно выбирают из группы, состоящей из алкилцеллюлоз, полимеров и сополимеров акриловой и 44 метакриловой кислот, шеллака, цеина, гидрированного касторового масла, гидрированного растительного масла или их смесей. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая, без ограничения, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилат, метилметакрилатные сополимеры, этоксиэтилметакрилаты, цианэтилметакрилаты, аминоалкиловый сополимер метакрилата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), алкиламиновый сополимер метакриловой кислоты,поли(метилметакрилат),поли(метакриловой кислоты)(ангидрид), полиметакрилат, полиакриламид, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и глицидиловые сополимеры метакрилата. В других вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал выбирают из таких материалов, как гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и смеси перечисленных выше агентов. Предпочтительными гидрофобными материалами являются не растворимые в воде материалы с более или менее выраженными гидрофильными и/или гидрофобными тенденциями. Предпочтительно гидрофобные материалы,пригодные для настоящего изобретения, имеют температуру плавления приблизительно от 30 до 200 С, предпочтительно приблизительно от 45 до 90 С. Конкретно гидрофобный материал может включать натуральные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или, предпочтительно, цетостеариловый спирт),жирные кислоты, включая, без ограничения,сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды),гидрированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные скелеты. Подходящие воски включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и карнаубский воск. Для целей настоящего изобретения воскоподобное вещество определяют как любой материал, который обычно представляет собой твердое вещество при комнатной температуре и имеет температуру плавления приблизительно от 30 до 100 С. Подходящие гидрофобные материалы, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают перевариваемые длинноцепочечные (С 8-С 50, особенно С 12-С 40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, минеральные и растительные масла и натуральные и синтетические воски. Углеводороды, имеющие температуру плавления от 25 до 90 С, являются предпочтительными. Из длин 45 ноцепочечных углеводородных материалов, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Лекарственная форма для перорального введения может содержать до 60 мас.% по меньшей мере одного перевариваемого длинноцепочечного углеводорода. Предпочтительно в состав матрикса можно включать комбинацию двух или более гидрофобных материалов. Если включают дополнительный гидрофобный материал, предпочтительно выбирать его из натуральных и синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей. Примеры включают пчелиный воск, карнаубский воск, стеариновую кислоту и стеариловый спирт. Данные перечень не претендует на исключительность. Пример подходящего матрикса включает по меньшей мере одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере один С 12 С 36, предпочтительно С 14-С 22, алифатический спирт и, необязательно, по меньшей мере один полиалкиленгликоль. По меньшей мере однагидроксиалкилцеллюлоза предпочтительно представляет собой гидрокси(C1-C6)алкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и, особенно, гидроксиэтилцеллюлоза. Количество по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы в настоящей лекарственной форме для перорального введения будет определяться, среди прочего, точной требующейся скоростью высвобождения опиоида. По меньшей мере один алифатический спирт может, например, представлять собой лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. В особенно предпочтительных вариантах осуществления настоящей лекарственной формы для перорального введения, однако, по меньшей мере один алифатический спирт представляет собой цетиловый спирт или цетостеариловый спирт. Количество по меньшей мере одного алифатического спирта в настоящей лекарственной форме для перорального введения будет определяться, как было сказано выше, точной требующейся скоростью высвобождения опиоида. Оно будет также зависеть от того, присутствует ли в лекарственной форме для перорального введения по меньшей мере один полиалкиленгликоль или нет. При отсутствии по меньшей мере одного полиалкиленгликоля, лекарственная форма для перорального введения предпочтительно содержит от 20 до 50 мас.% по меньшей мере одного алифатического спирта. В случае, когда в лекарственной форме для перорального введения присутствует по меньшей мере один полиалкиленгликоль, то объединенная масса по меньшей мере одного алифатического спирта и по меньшей мере одного полиалкиленгликоля предпочтительно составляет от 20 до 50 мас.% от общей массы лекарственной формы. 46 В одном варианте осуществления настоящего изобретения соотношение, например, по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы или акриловой смолы и по меньшей мере одного алифатического спирта/полиалкиленгликоля определяет, в значительной степени, скорость высвобождения опиоида из композиции. Соотношение по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы и по меньшей мере одного алифатического спирта/полиалкиленгликоля между 1:2 и 1:4 является предпочтительным; соотношение между 1:3 и 1:4 является особенно предпочтительным. По меньшей мере один полиалкиленгликоль может представлять собой, например, полипропиленгликоль или, что предпочтительно,полиэтиленгликоль. Среднечисленная молекулярная масса по меньшей мере одного полиалкиленгликоля предпочтительно составляет от 1000 до 15000, особенно от 1500 до 12000. Другой подходящий матрикс с контролируемым высвобождением будет включать алкилцеллюлозу (особенно этилцеллюлозу), С 12 С 36 алифатический спирт и, необязательно, полиалкиленгликоль. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения матрикс включает фармацевтически приемлемую комбинацию по меньшей мере двух гидрофобных материалов. Помимо перечисленных выше ингредиентов, матрикс с контролируемым высвобождением может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих агентов, связывающих агентов, агентов, способствующих гранулированию,красителей, корригентов и агентов, обеспечивающих скольжение, которые являются обычными в фармацевтике. Способы изготовления гранул на основе матрикса С целью облегчения изготовления твердой лекарственной формы для перорального введения с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению, можно использовать любой способ изготовления композиции матрикса, известный специалистам. Например, инкорпорирование в матрикс может осуществляться, например, (а) формированием гранул,включающих по меньшей мере одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу и опиоидов или соль опиоида; (b) смешиванием гранул, содержащих гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере с одним С 12-С 36-алифатическим спиртом и (с) необязательно, прессованием и приданием формы гранулам. Предпочтительно гранулы формируют с помощью влажного гранулирования гидроксиалкилцеллюлозы/опиоида с водой. В особенно предпочтительном варианте осуществления данного процесса количество воды, добавленной во время стадии влажного гранулирования, предпочтительно в 1,5-5 раз, 47 особенно в 1,75-3,5 раза больше сухой массы опиоида. В других альтернативных вариантах можно использовать сферонизирующий агент, который, вместе с активным ингредиентом, образует сфероиды. Предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Подходящей микрокристаллической целлюлозой является, например, материал, который продается как AvicelPH 101 (товарный знак, FMC Corporation). В указанных вариантах, помимо активного ингредиента и сферонизирующего агента, сфероиды могут содержать также связывающий агент. Подходящие связывающие агенты, такие как водорастворимые полимеры с низкой вязкостью, хорошо известны специалистам в области фармацевтики. Однако водорастворимая гидрокси(низший алкил)целлюлоза, такая как гидроксипропилцеллюлоза, является предпочтительной. Дополнительно (или альтернативно) сфероиды могут содержать не растворимый в воде полимер, особенно акриловый полимер, акриловый сополимер, такой как сополимер метакриловой кислоты/этилакрилата, или этилцеллюлоза. В данных вариантах осуществления покрытие с замедленным высвобождением обычно будет включать гидрофобный материал, такой как (а) воск как в отдельности, так и в смеси с жирным спиртом или (b) шеллак или цеин. Матрикс, полученный экструзией расплава Матриксы с замедленным высвобождением можно также изготавливать с помощью методики гранулирования расплава или экструзии расплава, поскольку указанные методики не нарушают целостности практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста,добавленной по время изготовления матрикса,до такой степени, чтобы достаточное количество опиоидного антагониста стало доступным для высвобождения в желудочно-кишечный тракт после перорального введения. Альтернативно, стадию экструзии расплава можно осуществлять с опиоидным агонистом, для получения частиц агониста с замедленным высвобождением, которые затем можно объединять с практически невысвобождающейся формой опиоидного антагониста. Обычно методика гранулирования расплава включает расплавление обычно твердого гидрофобного материала, например, воска, и инкорпорирование в него порошкообразного лекарственного средства. Для получения лекарственной формы с замедленным высвобождением может быть необходимым инкорпорирование дополнительного гидрофобного вещества, например, этилцеллюлозы или не растворимого в воде акрилового полимера, в расплавленный восковой гидрофобный материал. Примеры композиций с замедленным высвобождением, изготовленных посредством методики гранулирования расплава, можно найти в патенте США 4861598, переуступленном правопреемнику настоящего изобретения и це 004876 48 ликом включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Дополнительный гидрофобный материал может включать одно или более не растворимых в воде воскоподобных термопластичных веществ, возможно, смешанных с одним или более воскоподобных термопластичных веществ, которые являются менее гидрофобными, чем указанное одно или более не растворимое в воде воскоподобное вещество. С целью достижения постоянного высвобождения, отдельные воскоподобные вещества в композиции должны быть практически неразлагаемыми и нерастворимыми в желудочно-кишечных жидкостях во время первоначальных фаз высвобождения. Пригодными не растворимыми в воде воскоподобными веществами могут быть такие вещества, у которых растворимость в воде ниже, чем приблизительно 1:5000 (мас./мас.). Помимо перечисленных выше ингредиентов, матрикс с замедленным высвобождением может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей,смазывающих агентов, связывающих агентов,агентов, способствующих гранулированию, красителей, корригентов и агентов, обеспечивающих скольжение, которые являются обычными в фармацевтике. Количества указанных дополнительных материалов будут достаточны для обеспечения желательного эффекта для желательной композиции. Помимо перечисленных выше ингредиентов, матрикс с замедленным высвобождением, в который инкорпорированы множества частиц,полученных экструзией расплава, может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих агентов, связывающих агентов, агентов, способствующих гранулированию, красителей, корригентов и агентов, обеспечивающих скольжение,которые являются обычными в фармацевтике, в количествах приблизительно до 50% от массы частиц, если это желательно. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые можно использовать для изготовления лекарственных форм для перорального введения,описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986),включенной в настоящий документ в качестве ссылки. Множества частиц, полученных экструзией расплава Изготовление подходящего матрикса способом экструзии расплава по настоящему изобретению может, например, включать стадии смешивания опиоидного аналгетика вместе с по меньшей мере одним гидрофобным материалом и предпочтительно дополнительным гидрофобным материалом, до получения гомогенной смеси. Гомогенную смесь затем нагревают до температуры, достаточной, по меньшей мере, для 49 размягчения смеси, достаточного для ее экструзии. Полученную смесь затем подвергают экструзии с получением прядей. Экструдат предпочтительно охлаждают и разрезают на множество частиц средствами, известными специалистам. Пряди охлаждают и разрезают на множество частиц. Множества частиц затем смешивают с частицами опиоидного антагониста с покрытием, которое делает антагонист практически невысвобождающимся, и разделяют на стандартные дозы. Экструдат предпочтительно имеет диаметр приблизительно от 0,1 до 5 мм и обеспечивает замедленное высвобождение опиоидного агониста в течение периода времени приблизительно от 8 до 24 ч. Оптимальный способ изготовления экструзией расплава по настоящему изобретению включает непосредственное отмеривание в экструдер гидрофобного материала, терапевтически активного агента и, необязательно, связывающего агента; нагревание гомогенной смеси; экструзию гомогенной смеси с формированием прядей; охлаждение прядей, содержащих гомогенную смесь; разрезание прядей на частицы размером приблизительно от 0,1 до 12 мм и объединение частиц с частицами опиоидного антагониста с покрытием и разделение их на стандартные дозы. В этом аспекте настоящего изобретения реализуется относительно непрерывный процесс производства. Диаметр отверстия или выходного порта экструдера также можно подбирать, чтобы варьировать толщину экструдируемых прядей. Кроме того, выходной порт экструдера не обязательно должен быть круглым; он может быть продолговатым, прямоугольным и т.п. Полученные пряди можно разрезать на частицы с использованием резака из горячей проволоки,гильотины и т.п. Система из множества частиц, полученных экструзией расплава, могут быть, например, в форме гранул, сфероидов или шариков, в зависимости от выходного отверстия экструдера. Для целей настоящего изобретения термины"множество (множества) частиц, полученных экструзией расплава" и "система (системы) из множества частиц, полученных экструзией расплава" и "частицы, полученные экструзией расплава" будут относиться к множеству единиц предпочтительно в пределах сходных размеров и/или формы, и содержащих один или более активных агентов и один или более наполнителей, предпочтительно, включая гидрофобный материал, как описано в настоящем документе. С этой точки зрения, множества частиц, полученных экструзией расплава, будут длиной в пределах приблизительно от 0,1 до 12 мм и диаметром приблизительно от 0,1 до 2 мм. Кроме того, следует понимать, что множества частиц, полученных экструзией расплава, могут иметь любую геометрическую форму в указанных пределах размеров. Альтернативно, экстру 004876 50 дат можно просто разрезать на нужную длину и разделять на стандартные дозы терапевтически активного агента, без необходимости этапа придания шарообразной формы. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственные формы для перорального введения включают эффективное количество множества частиц, полученных экструзией расплава, в капсуле. Например, множество частиц, полученных экструзией расплава, можно помещать в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы с замедленным высвобождением после проглатывания и контактирования с желудочным соком. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения подходящее количество экструдата в виде множества частиц объединяют с частицами опиоидного антагониста с покрытием, и прессуют в таблетку для перорального введения с использованием обычного таблетирующего оборудования и стандартных методик. Методики и композиции для изготовления таблеток (прессованных и формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль также описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, (издатель ArthurOsol), 1553-1593 (1980), включенной в настоящий документ в качестве ссылки. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения экструдату можно придавать форму таблеток, как описано в патенте США 4957681 (Klimesch, etal.), описанном в подробностях выше и включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Необязательно, на полученные экструзией расплава системы из множества частиц или таблетки с замедленным высвобождением можно наносить покрытие или на желатиновую капсулу можно дополнительно наносить покрытие,такое как покрытия с замедленным высвобождением, описанные выше. Указанные покрытия предпочтительно включают достаточное количество гидрофобного материала, чтобы прибавка массы составляла приблизительно от 2 до 30%, хотя дополнительное покрытие может быть больше, в зависимости от физических свойств конкретного используемого опиоидного аналгетического соединения и желательной скорости высвобождения, среди прочих факторов. Дозированные лекарственные формы, полученные экструзией расплава, по настоящему изобретению могут дополнительно включать комбинации множеств частиц, полученных экструзией расплава, содержащих один или более терапевтически активных агентов, описанных выше, перед помещением в капсулы. Кроме того, дозированные лекарственные формы могут также включать количество опиоидного агониста с немедленным высвобождением для быст 51 рого терапевтического эффекта. Опиоидный агонист с немедленным высвобождением можно инкорпорировать, например, в виде отдельных гранул, в желатиновую капсулу, или можно наносить как покрытие на поверхность множества частиц после изготовления лекарственных форм(например, покрытие с контролируемым высвобождением или на основе матрикса). Дозированные лекарственные формы по настоящему изобретению могут также содержать комбинацию гранул с контролируемым высвобождением и матриксных множеств частиц, для достижения желательного эффекта. Композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно медленно высвобождают опиоидный агонист, например, после проглатывания и под воздействием желудочного сока, а затем - кишечного сока. Профиль замедленного высвобождения композиций, полученных экструзией расплава, по настоящему изобретению можно изменять, например, варьированием количества замедлителя, т.е. гидрофобного материала,варьированием количества пластификатора относительно гидрофобного материала, включением дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменением способа производства и т.п. В других вариантах осуществления настоящего изобретения материал, полученный экструзией расплава, изготавливают без включения опиоидного агониста и/или покрытых оболочкой частиц опиоидного антагониста, которые добавляют к экструдату позже. В указанных композициях лекарственные средства обычно будут смешиваться с экструдированным матриксным материалом, а затем смесь будет таблетироваться с целью получения опиоидного агониста с замедленным высвобождением. Указанные композиции могут иметь преимущества,например, когда терапевтически активный агент, включенный в композицию, чувствителен к температурам, которые требуются для размягчения гидрофобного материала и/или замедлителя. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Следующие примеры иллюстрируют различные особенности настоящего изобретения. Они не должны истолковываться как ограничивающие каким бы то ни было образом формулу изобретения. Пример 1. В примере 1 практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста (налтрексона HCl) изготавливают путем нанесения на частицы налтрексона покрытия, которое делает антагонист практически невысвобождающимся.Opadry White Y-5-7068 3,02 Очищенная вода 17,11 Покрытие, препятствующее высвобождению (чтобы сделать опиоидный антагонист практически невысвобождающимся) Процесс: 1. Получение раствора: Растворяют налтрексон HCl в очищенной воде. После этого добавляют Opadry White и продолжают перемешивание до получения гомогенной дисперсии. 2. Нагрузка: Наносят полученную дисперсию на сахарные шарики с использованием машины для нанесения покрытия в текущем слое. 3. Нанесение дополнительного покрытия: Получают раствор дополнительного покрытия диспергированием Opadry White в очищенной воде. Наносят полученную дисперсию на сахарные шарики, нагруженные налтрексоном HCl, с использованием машины для нанесения покрытия в текущем слое. 4. Нанесение задерживающего покрытия: Получают раствор для покрытия, препятствующего высвобождению, смешиванием EudragitRS30D, триэтилцитрата, талька и очищенной воды. Наносят полученную дисперсию на сахарные шарики, нагруженные налтрексономHCl и имеющие дополнительное покрытие, с использованием машины для нанесения покрытия в текущем слое. 5. Нанесение дополнительного покрытия: Получают второй раствор дополнительного покрытия диспергированием Opadry White в очищенной воде. Наносят полученную дисперсию на шарики с налтрексоном HCl, имеющие покрытие, препятствующее высвобождению, с использованием машины для нанесения покрытия в текущем слое. 6. Сушка: Сушат шарики при 45 С в течение приблизительно 48 ч. Пример 2. В примере 2 практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста (налтрексона HCl) изготавливают в виде гранулятов, содержащих налтрексон НСl. Грануляты состоят из налтрексона HCl, диспергированного в матриксе, который делает антагонист практически невысвобождающимся. Состав: Ингредиент Кол-во/на единицу, мг Налтрексон HCl 5,0 Гидрофосфат кальция 53,0 Полимер поли(DI-лактилсогликолид) (PLGA) 12,0 ММ 100000 Этилацетат Всего 70,0 Используется как носитель для нанесения полимера PLGA.HCl и гидрофосфат кальция в машину для нанесения покрытия в текущем слое и гранулируют распылением полученного выше раствора. Пример 3. В примере 3 практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста (налтрексона HCl) изготавливают в виде гранул налтрексона HCl, полученных экструзией. Состав: Ингредиент Налтрексон HCl Процесс: 1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через молотковую дробилку. 2. Смешивание: Смешивают налтрексонHCl, Eudragit и размельченный стеариловый спирт в мешалке с двойным кожухом. 3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер. 4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере. 5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на гранулы с использованием установки для гранулирования. 6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию. Пример 4. Таблетки гидрокодона битартрата с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексона HCl. Гидрокодона битартрат Стеариловый спирт Безводный гидрофосфат кальция (в 62,0 порошке) Микрокристаллическая целлюлоза 62,0 Эфир глицерина и бегеновой кислоты 20,0 Гранулы налтрексона HCl (пример 1) 84,0 Стеарат магния 2,0 Процесс: 1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через осциллирующую дробилку. 2. Смешивание: Смешивают гидрокодона битартрат, размельченный стеариловый спирт,безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и эфир глицерина и бегеновой кислоты в мешалке с двойным кожухом. 3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученный нагретый материал на транспортер. 4. Охлаждение: Дают экструдату остыть на транспортере. 5. Размалывание: Размалывают охлажденный экструдат с помощью осциллирующей дробилки. 6. Смешивание: Смешивают размолотый экструдат, гранулы налтрексона HCl (из примера 1) и стеарат магния. 7. Прессование: Прессуют полученный гранулят с помощью таблеточного пресса. 8. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированиемOpadry в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток. Пример 5. Таблетки гидрокодона битартрата с контролируемым высвобождением с гранулятом налтрексона HCl. Ингредиент Гидрокодона битартрат Стеариловый спирт Безводный гидрофосфат кальция (в 62,0 порошке) Микрокристаллическая целлюлоза 62,0 Эфир глицерина и бегеновой кислоты 20,0 Гранулят налтрексона HCl (пример 2) 70,0 Стеарат магния 2,0 55 Процесс: 1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через осциллирующую дробилку. 2. Смешивание: Смешивают гидрокодона битартрат, размельченный стеариловый спирт,безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и эфир глицерина и бегеновой кислоты в мешалке с двойным кожухом. 3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученный нагретый материал на транспортер. 4. Охлаждение: Дают экструдату остыть на транспортере. 5. Размалывание: Размалывают охлажденный экструдат с помощью осциллирующей дробилки. 6. Смешивание: Смешивают размолотый экструдат, гранулят налтрексона HCl (из примера 2) и стеарат магния. 7. Прессование: Прессуют полученный гранулят с помощью таблеточного пресса. 8. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированиемOpadry в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток. Пример 6. Таблетки оксикодона HCl с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексонаHCl. Кол-во/на единицу, мг Оксикодон HCl 20,00 Высушенная распылением лактоза 59,25 Повидон 5,00HCl, высушенную распылением лактозу и повидон в гранулятор в текущем слое и наносят полученный выше раствор. 3. Размалывание: Пропускают гранулят через ротационную турбинную дробилку. 4. Сушка: Сушат гранулят, если содержание влаги слишком высокое. 5. Вощение: Расплавляют стеариловый спирт и вощат полученный гранулят добавлени 004876 56 ем расплавленного стеарилового спирта к грануляту при перемешивании. 6. Охлаждение: Охлаждают вощеный гранулят в сушилке с текущим слоем. 7. Размалывание: Пропускают охлажденный вощеный гранулят через ротационную турбинную дробилку. 8. Смешивание: Смешивают размолотый вощеный гранулят, тальк, стеарат магния и гранулы налтрексона HCl (из примера 1). 9. Прессование: Прессуют полученный гранулят с использованием таблеточного пресса. 10. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированиемOpadry в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток. Пример 7. Таблетки оксикодона HCl с контролируемым высвобождением с гранулятом налтрексона HCl. Ингредиент Оксикодон HCl Высушенная распылением лактоза ПовидонEudragit RS 30D (сухая масса) Триацетин Стеариловый спирт Тальк Стеарат магния Гранулят налтрексона HCl 70,00HCl, высушенную распылением лактозу и повидон в гранулятор в текущем слое и наносят полученный выше раствор. 3. Размалывание: Пропускают гранулят через ротационную турбинную дробилку. 4. Сушка: Сушат гранулят, если содержание влаги слишком высокое. 5. Вощение: Расплавляют стеариловый спирт и вощат полученный гранулят добавлением расплавленного стеарилового спирта к грануляту при перемешивании. 6. Охлаждение: Охлаждают вощеный гранулят в сушилке с текущим слоем. 7. Размалывание: Пропускают охлажденный вощеный гранулят через ротационную турбинную дробилку. 8. Смешивание: Смешивают размолотый вощеный гранулят, тальк, стеарат магния и гранулят налтрексона HCl (из примера 2). 9. Прессование: Прессуют полученный гранулят с использованием таблеточного пресса. 10. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированиемOpadry в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток. Пример 8. Капсулы гидроморфона HCl с контролируемым высвобождением с экструдированными гранулами налтрексона HCl. Состав: Кол-во/на единицу, мг Гидроморфон НСl 12,0Eudragit RSPO 76,5 Этилцеллюлоза 4,5 Стеариловый спирт 27,0 Гранулы налтрексона HCl (пример 3) 240,0 Твердые желатиновые капсулы Всего 360,0 Ингредиент Процесс: 1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через молотковую дробилку. 2. Смешивание: Смешивают гидроморфонHCl, Eudragit, этилцеллюлозу и размельченный стеариловый спирт в мешалке с двойным кожухом. 3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер. 4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере. 5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на гранулы с использованием установки для гранулирования. 6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию. 7. Инкапсуляция: Наполняют твердые желатиновые капсулы экструдированными гранулами гидроморфона HCl по 120 мг и гранулами налтрексона НСl (из примера 3) по 240 мг. Пример 9. Таблетки гидрокодона битартрата с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексона HCl. Ингредиент Гидрокодона битартрат Стеариловый спирт Безводный гидрофосфат кальция (в 62,0 порошке) Микрокристаллическая целлюлоза 62,0 Эфир глицерина и бегеновой 20,0 кислоты Гранулы налтрексона HCl (пример 1) 84,0 Стеарат магния 2,0 58 Процесс: 1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через осциллирующую дробилку. 2. Смешивание: Смешивают гидрокодона битартрат, размельченный стеариловый спирт,безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и эфир глицерина и сегеновой кислоты в мешалке с двойным кожухом. 3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученный нагретый материал на транспортер. 4. Охлаждение: Дают экструдату остыть на транспортере. 5. Размалывание: Размалывают охлажденный экструдат с помощью осциллирующей дробилки. 6. Смешивание: Смешивают размолотый экструдат, гранулы налтрексона HCl (из примера 1) и стеарат магния. 7. Прессование: Прессуют полученный гранулят с помощью таблеточного пресса. 8. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированиемOpadry в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток. Пример 10. Таблетки гидрокодона битартрата с контролируемым высвобождением с гранулятом налтрексона HCl. Ингредиент Гидрокодона битартрат Стеариловый спирт Безводный гидрофосфат кальция 62,0(в порошке) Микрокристаллическая целлюлоза 62,0 Эфир глицерина и бегеновой ки 20,0 слоты Гранулят налтрексона HCl (пример 2) 70,0 Стеарат магния 2,0 Процесс: 1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через осциллирующую дробилку. 2. Смешивание: Смешивают гидрокодона битартрат, размельченный стеариловый спирт,безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и эфир глицерина и бегеновой кислоты в мешалке с двойным кожухом. 3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученный нагретый материал на транспортер. 4. Охлаждение: Дают экструдату остыть на транспортере. 5. Размалывание: Размалывают охлажденный экструдат с помощью осциллирующей дробилки. 6. Смешивание: Смешивают размолотый экструдат, гранулят налтрексона HCl (из примера 2) и стеарат магния. 7. Прессование: Прессуют полученный гранулят с помощью таблеточного пресса. 8. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированиемOpadry в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток. Пример 11. Таблетки оксикодона HCl с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексона Оксикодон HCl Высушенная распылением лактоза ПовидонEudragit RS 30D (сухая масса) Триацетин Стеариловый спирт Тальк Стеарат магния Гранулы налтрексона HCl 84,00HCl, высушенную распылением лактозу и повидон в гранулятор в текущем слое и наносят полученный выше раствор. 3. Размалывание: Пропускают гранулят через ротационную турбинную дробилку. 4. Сушка: Сушат гранулят, если содержание влаги слишком высокое. 5. Вощение: Расплавляют стеариловый спирт и вощат полученный гранулят добавлением расплавленного стеарилового спирта к грануляту при перемешивании. 6. Охлаждение: Охлаждают вощеный гранулят в сушилке с текущим слоем. 7. Размалывание: Пропускают охлажденный вощеный гранулят через ротационную турбинную дробилку. 8. Смешивание: Смешивают размолотый вощеный гранулят, тальк, стеарат магния и гранулы налтрексона HCl (из примера 1). 9. Прессование: Прессуют полученный гранулят с использованием таблеточного пресса. 60 10. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированиемOpadry в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток. Пример 12. Таблетки оксикодона HCl с контролируемым высвобождением с гранулятом налтрексона HCl. Ингредиент Оксикодон HCl Высушенная распылением лактоза ПовидонEudragit RS 3 0D (сухая масса) Триацетин Стеариловый спирт Тальк Стеарат магния Гранулят налтрексона HCl 70,00HCl, высушенную распылением лактозу и повидон в гранулятор в текущем слое и наносят полученный выше раствор. 3. Размалывание: Пропускают гранулят через ротационную турбинную дробилку. 4. Сушка: Сушат гранулят, если содержание влаги слишком высокое. 5. Вощение: Расплавляют стеариловый спирт и вощат полученный гранулят добавлением расплавленного стеарилового спирта к грануляту при перемешивании. 6. Охлаждение: Охлаждают вощеный гранулят в сушилке с текущим слоем. 7. Размалывание: Пропускают охлажденный вощеный гранулят через ротационную турбинную дробилку. 8. Смешивание: Смешивают размолотый вощеный гранулят, тальк, стеарат магния и гранулят налтрексона HCl (из примера 2). 9. Прессование: Прессуют полученный гранулят с использованием таблеточного пресса. 10. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированиемOpadry в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток. Пример 13. Капсулы гидроморфона HCl с контролируемым высвобождением с экструдированными гранулами налтрексона HCl.