4-карбоксиамино-2-замещенные 1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолины в качестве сетр-ингибиторов, содержащие их фармацевтические композиции и наборы и способы лечения с их использованием

1 Предпосылки изобретения Данное изобретение относится к ингибиторам белка переноса холестериловых эфиров(cholesteryl ester transfer protein, CETP), к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы и к применению таких ингибиторов для повышения уровней некоторых липидов в плазме, включая холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL), и для снижения уровней некоторых других липидов в плазме,таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL) и триглицериды, и, соответственно, для лечения заболеваний, вызываемых низкими уровнями HDL-холестерина (HDL-С) и/или высокими уровнями LDL-холестерина(LDL-C) и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, у некоторых млекопитающих (то есть таких, у которых в их плазме имеется CETP), включая людей. Атеросклероз и сопровождающая его ишемическая болезнь сердца (coronary arterydisease, CAD) являются главной причиной смертности в индустриализованном мире. Несмотря на попытки снижения вторичных факторов риска (курение, ожирение, недостаток физической нагрузки) и лечения дислипидемии с помощью изменения питания и лекарственной терапии, ишемическая болезнь сердца (coronaryheart disease, CHD) остается наиболее распространенной причиной смерти в США, где сердечно-сосудистое заболевание является причиной 44% от всех смертей, 53% из которых связаны с атеросклеротической ишемической болезнью сердца. Показано, что риск развития такого состояния строго коррелирует с уровнями некоторых липидов в плазме. Несмотря на то, что повышенный LDL-C может быть наиболее распознаваемой формой дислипидемии, он ни в коем случае не является единственно значимым, связанным с липидами вкладом в CHD. НизкийHDL-C также представляет собой известный фактор риска для CHD (Gordon, D. J., et al.:"High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15). Высокие уровни LDL-холестерина и триглицеридов находятся в прямой связи, в то время как высокие уровни HDL-холестерина находятся в обратной связи с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом,дислипидемия не является единичным показателем риска для CHD, но может заключать в себе одно или более чем одно связанное с липидами отклонение от нормы. Среди многих факторов, регулирующих уровни в плазме этих присущих определенным болезням причин, активность белка переноса холестериловых эфиров (СЕТР) оказывает влияние на все три. Роль этого гликопротеина плазмы массой 70000 Да, обнаруженного у ряда видов животных, включая людей, заключается в переносе холестерилового эфира и триглицери 004674 2 да между липопротеиновыми частицами, включая липопротеины высокой плотности (HDL),липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины очень низкой плотности (VLDL) и хиломикроны. Конечный результат действия СЕТР заключается в понижении HDLхолестерина и повышении LDL-холестерина. Считается, что данное влияние на липопротеиновый профиль является проатерогенным, в особенности для субъектов, липидный профиль у которых говорит о повышенном риске CHD. Не существует полностью удовлетворительного приводящего к повышению HDL лечения. Ниацин может значительно повышатьHDL, но имеет серьезные проблемы в плане переносимости, которые приводят к понижению эластичности. Фибраты и ингибиторы GMGCoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы) повышают уровень HDLC весьма умеренно (приблизительно на 10-12%). В результате существует неудовлетворенная медицинская потребность в хорошо переносимом агенте, который может существенно повышать уровни HDL в плазме, тем самым давая обратный ход развитию или замедляя прогрессирование атеросклероза. Таким образом, несмотря на то, что существует целый ряд противоатеросклеротических терапий, потребность и поиск альтернативных способов лечения в данной области продолжаются. В ЕР 0818448 (970624) описывается получение некоторых 5,6,7,8-замещенных тетрагидрохинолинов и аналогов, используемых в качестве ингибиторов белка-переносчика холестерилового эфира. В патенте США No 5,231,102 описывается класс 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, которые в 2-положении имеют кислотную группу (или группу, преобразуемую в нееin vivo) и которые являются специфическими антагонистами(NMDA) рецепторов и поэтому полезны при лечении и/или предупреждении нейродегенеративных расстройств. В патенте США No 5,288,725 описываются пирролохинолин-брадикининовые антагонисты. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы I их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений либо указанных пролекарств; 3 где R1 представляет собой Y, W-X или WY; где W представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил; Х представляет собой -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y или -N-(Y)2; причем для каждого случая Y независимо представляет собой Z или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную (1-10)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный атом углерода возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Z; где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-8)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, либо бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных (3-6)-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; причем указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 2-С 6)алкенилом, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (C1-С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1 С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С 1-С 6) алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано,оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, причем указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-6)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гид 004674 4 рокси, указанный атом серы возможно моноили дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо; либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-7)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота,причем указанное кольцо R2 возможно присоединено через (С 1-С 4)алкил; где указанное кольцо R2 возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, (С 2 С 6)алкенилом, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1 С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино,причем указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1 С 4)алкилтио, оксо или (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом; при условии, что R2 не является метилом;R3 представляет собой водород или Q; где Q представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную (1-6)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода,серы и азота, и указанный атом углерода возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена V; где V представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-8)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, либо бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных (3-6)-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; причем указанный заместитель V возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 2-С 6)алкенилом,гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моноN- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкилкарбоксамоилом,карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моноN- либо ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный или (С 2-С 6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1 5 С 4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-Nили ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, причем указанные (С 1-С 6)алкильные или (С 2-С 6)алкенильные заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;R4 представляет собой Q1 или V1; где Q1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную (1-6)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода,серы и азота, и указанный атом углерода возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена V1; где V1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель V1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкокси, амино, нитро, циано, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, указанный(С 1-С 6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; при этом либо R3 должен содержать V, ли 4 бо R должен содержать V1; каждый и R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой водород, связь, нитро или галогено, причем указанная связь замещена Т или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (C1-C12) прямой или разветвленной углеродной цепью, в которой атом углерода может быть возможно заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, диили тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, и указанный атом углерода возможно монозамещен Т; где Т представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-8)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и 6 азота, либо бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных (3-6)-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; причем указанный заместитель Т возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 2-С 6)алкенилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси,(С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или диN,N-(С 1-С 6)алкиламино, причем указанный (С 1 С 6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; и где R5 и R6, или R6 и R7, и/или R7 и R8 также могут быть взяты вместе и могут образовывать по меньшей мере одно (4-8)-членное кольцо, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанное кольцо или кольца, образованные R5 и R6, или R6 и R7, и/или R7 и R8,возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 1-С 4) алкилсульфонилом, (С 2-С 6)алкенилом, гидрокси, (С 1 С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино,где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1 С 6)алкиламино, причем указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; при условии, что R1 не является (С 1-С 6)алкилом. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа А, содержит такие соединения, имеющие показанную выше формулуR2 имеет бета-ориентацию; атом азота при С 4 имеет бета-ориентацию;Y для каждого случая независимо представляет собой Z или (С 1-С 4)алкил, причем указанный (С 1-С 4)алкил возможно замещен 1-9 атомами фтора или гидрокси, либо указанный 7 где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, нитро, циано, оксо или (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, причем указанный (С 1 С 4)алкил возможно замещен 1-9 атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-4)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-5)-членное кольцо, возможно имеющее один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо R2 возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или (С 1-С 6)алкоксикарбонилом;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (С 1-С 4)алкил, и V представляет собой (5-6)-членное частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо V возможно моно-,ди-, три- или тетразамещено независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,нитро, циано или оксо, где указанный (С 1-С 6) алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R4 представляет собой (С 1-С 4)алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой Н, галогено, Т или (С 1-С 6)алкил, причем указанный (С 1-С 6)алкил возможно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный(С 1-С 6)алкил возможно монозамещен Т; где Т представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (5-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Т возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, 004674(С 1-С 4)алкилтио, амино, оксо, карбокси, (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1 С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; иR5 и R8 представляют собой Н, и их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы А, обозначенная как группа Б, содержит такие соединения, где(С 1-С 4)алкилом, причем указанный (С 1-С 4)алкильный заместитель возможно замещен 1-9 атомами фтора или гидрокси;Q представляет собой (С 1-С 4)алкил, и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; где указанное кольцо V возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, (С 1 С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, нитро,циано или оксо, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R2 представляет собой полностью насыщенную (C1-C4) прямую или разветвленную углеродную цепь; или указанный R2 представляет собой полностью насыщенное (3-5)членное кольцо; где указанные цепь или кольцоR2 возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено; и каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галогено или (С 1-С 6)алкил,причем указанный (С 1-С 6)алкил возможно имеет 1-9 атомов фтора; и их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы Б, обозначенная как группа В, содержит такие соединения, гдеQ представляет собой метил и V представляет собой фенил или пиридинил; где указанное кольцо V возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, (С 1 С 2)алкилом или нитро, где указанный (С 1-С 2) алкил возможно имеет 1-5 атомов фтора; и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения[2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты изопропиловый эфир;[2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-циклобутил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты изопропиловый эфир; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются также соединения:[2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-метоксиметил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты изопропиловый эфир;[2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты пропиловый эфир; и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями в пределах соединений группы В являются соединения, где а) Y представляет собой изопропил;R7 представляет собой Н; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Другими предпочтительными соединениями являются соединения[2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты изопропиловый эфир;[2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-циклобутил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты изопропиловый эфир;[2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-метоксиметил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты изопропиловый эфир;[2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты пропиловый эфир; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа Г, содержит такие соединения, имеющие показанную выше формулуR2 имеют бета-ориентацию; атом азота при С 4 имеет бета-ориентацию;Y для каждого случая независимо представляет собой Z или (С 1-С 4)алкил, причем указанный (С 1-С 4)алкил возможно имеет 1-9 атомов фтора или указанный (С 1-С 4)алкил возможно монозамещен Z; где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, нитро, циано, оксо или (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, причем указанный (С 1-С 4)алкильный заместитель возможно замещен 1-9 атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-4)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо; либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-5)-членное кольцо, возможно имеющее один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота; причем указанное кольцо R2 возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено,гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или (С 1-С 6) алкоксикарбонилом;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (С 1-С 4)алкил, и V представляет собой 5- или 6-членное частично насыщенное,полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо V возможно моно-,ди-, три- или тетразамещено независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,нитро, циано или оксо, причем указанный (С 1 С 6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R5 и R6, или R6 и R7, или R7 и R8 взяты вместе и образуют одно кольцо, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанное кольцо, образованное R5 6 и R , или R6 и R7, или R7 и R8, возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, (С 1 С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкилсульфонилом, (С 2-С 4) алкенилом, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси,(С 1-С 4)алкилоксикарбонилом, моно-N- или диN,N-(С 1-С 4)алкиламино, где указанный (С 1-С 4) алкильный заместитель возможно моно-, диили три-замещен независимо гидрокси, (С 1-С 4) алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано,оксо, карбокси, (С 1-С 4)алкилоксикарбонилом,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино, или указанный (С 1-С 4)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; при условии, что R5, R6, R7 и/или R8 представляют собой Н в том случае, когда они не образуют кольцо, и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа Д, содержит такие соединения, имеющие показанную выше формулуR2 имеет бета-ориентацию; атом азота при С 4 имеет бета-ориентацию;Y представляет собой (С 1-С 6)алкил, причем указанный (С 1-С 6)алкил возможно имеет 1-9 атомов фтора либо указанный (С 1-С 6)алкил возможно монозамещен Z; где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, нитро, циано, оксо или (С 1-С 6)алкило 004674R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-4)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, причем указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом серы возможно моноили дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо; либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-5)-членное кольцо, возможно имеющее один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо R2 возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или (С 1-С 6)алкоксикарбонилом;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (С 1-С 4)алкил, и V представляет собой 5- или 6-членное частично насыщенное,полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо V возможно моно-,ди-, три- или тетразамещено независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,нитро, циано или оксо, где указанный (С 1-С 6) алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R4 представляет собой (С 1-С 4)алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой (С 1-С 6)алкил или (С 1-С 6)алкокси, причем указанные (С 1-С 6)алкильные или (С 1-С 6) алкоксизаместители возможно имеют 1-9 атомов фтора, либо указанные (С 1-С 6)алкокси- или(С 1-С 6)алкильные заместители возможно монозамещены Т; где Т представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (5-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Т возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6) алкокси,(С 1-С 4)алкилтио, амино, оксо, карбокси, (С 1 С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,Nгде указанный(С 1(С 1-С 6)алкиламино,С 6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; или R6 и R7 взяты вместе и образуют одно кольцо, которое является частично насыщенным 15 или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанное кольцо, образованное R6 7 и R , возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4) алкилсульфонилом, (С 2-С 4)алкенилом, гидрокси,(С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (С 1-С 4)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4) алкиламино, где указанный (С 1-С 4)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа Е, содержит такие соединения, имеющие показанную выше формулуR2 имеет бета-ориентацию; атом азота при С 4 имеет бета-ориентацию;(С 1-С 6)алкил, причем указанный (С 2-С 6)алкенил или (С 1-С 6)алкил возможно имеет 1-9 атомов фтора, либо указанный (С 2-С 6)алкенил или (С 1 С 6)алкил возможно монозамещен Z; где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, нитро, циано, оксо или (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, причем указанный (С 1 С 4)алкильный заместитель возможно замещен 19 атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-4)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-5)-членное кольцо, возможно имеющее один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо R2 возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, гид 004674R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (С 1-С 4)алкил, и V представляет собой 5- или 6-членное частично насыщенное,полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо V возможно моно-,ди-, три- или тетразамещено независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,нитро, циано или оксо, где указанный (С 1 С 6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R4 представляет собой (С 1-С 4)алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой (С 1-С 6)алкил или (С 1-С 6)алкокси, причем указанные (С 1-С 6)алкильные или (С 1-С 6) алкоксизаместители возможно имеют 1-9 атомов фтора, либо указанные (С 1-С 6)алкокси- или(С 1-С 6)алкильные заместители возможно монозамещены Т; где Т представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (5-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Т возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6) алкокси,(С 1-С 4)алкилтио, амино, оксо, карбокси, (С 1 С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,Nгде указанный(С 1(С 1-С 6)алкиламино,С 6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; или R6 и R7 взяты вместе и образуют одно кольцо, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6 членным кольцом, возможно имеющим от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанное кольцо, образованное R6 7 и R , возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4) алкилсульфонилом, (С 2-С 4)алкенилом, гидрокси,(С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (С 1-С 4)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино, где указанный (С 1-С 4)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа Ж, содержит такие соединения, имеющие показанную выше формулу I, гдеR2 имеет бета-ориентацию; атом азота при С 4 имеет бета-ориентацию;Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью 17 ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, нитро, циано, оксо или (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, причем указанный (С 1-С 4) алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-4)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-5)-членное кольцо, возможно имеющее один гетероатом, независимо выбранный из кислорода,серы и азота; где указанное кольцо R2 возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или (С 1-С 6)алкоксикарбонилом,R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (С 1-С 4)алкил, и V представляет собой 5- или 6-членное частично насыщенное,полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо V возможно моно-,ди-, три- или тетразамещено независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,нитро, циано или оксо, где указанный (С 1-С 6) алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R4 представляет собой (С 1-С 4)алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой (С 1-С 6)алкил или (С 1-С 6)алкокси, причем указанные (С 1-С 6)алкильные или (С 1-С 6) алкоксизаместители возможно имеют 1-9 атомов фтора либо указанные (С 1-С 6)алкокси- или(С 1-С 6)алкильные заместители возможно монозамещены Т; где Т представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (5-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Т возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гало 004674 18 гено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6) алкокси,(С 1-С 4)алкилтио, амино, оксо, карбокси, (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1 С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6) алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; или R6 и R7 взяты вместе и образуют одно кольцо, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, возможно имеющим от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанное кольцо, образованное R6 7 и R , возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4) алкилсульфонилом, (С 2-С 4)алкенилом, гидрокси,(С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (С 1-С 4)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино, где указанный (С 1-С 4)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа 3, содержит такие соединения, имеющие показанную выше формулуR2 имеет бета-ориентацию; атом азота при С 4 имеет бета-ориентацию;Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, нитро, циано, оксо или (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом,причем указанный(С 1 С 4)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-4)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-5)-членное кольцо, возможно имею 19 щее один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо R2 возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или (С 1-С 6)алкоксикарбонилом;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (С 1-С 4)алкил, и V представляет собой 5- или 6-членное частично насыщенное,полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо V возможно моно-,ди-, три- или тетразамещено независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,нитро, циано или оксо, где указанный (С 1-С 6) алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;R4 представляет собой (С 1-С 4)алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой (С 1-С 6)алкил или (С 1-С 6)алкокси, причем указанные (С 1-С 6)алкильные или (С 1-С 6) алкоксизаместители возможно имеют 1-9 атомов фтора, либо указанные (С 1-С 6)алкокси- или(С 1-С 6)алкильные заместители возможно монозамещены Т; где Т представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (5-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Т возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,(С 1-С 4)алкилтио, амино, оксо, карбокси, (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1 С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; или R6 и R7 взяты вместе и образуют одно кольцо, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6 членным кольцом, возможно имеющим от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанное кольцо, образованное R6 7 и R , возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4) алкилсульфонилом, (С 2-С 4)алкенилом, гидрокси,(С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбокси, (С 1-С 4)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино, где указанный (С 1-С 4)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; иR5 и R8 представляют собой Н; или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа И, содержит такие соединения, имеющие показанную выше формулу 20 атом азота при С 4 имеет бета-ориентацию;Y для каждого случая независимо представляет собой Z или (С 1-С 4)алкил, причем указанный (С 1-С 4)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора или указанный (С 1 С 4)алкил возможно монозамещен Z; где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, нитро, циано, оксо или (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, причем указанный (С 1 С 4)алкильный заместитель возможно замещен 19 атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-4)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-5)-членное кольцо, возможно имеющее один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота; причем указанное кольцо R2 возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено,гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или (С 1-С 6)алкоксикарбонилом;R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (С 1-С 4)алкил, и V представляет собой пяти- или шестичленное частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное кольцо V возможно моно-,ди-, три- или тетразамещено независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,нитро, циано или оксо, причем указанный (С 1 С 6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; 21 по меньшей мере один из R6 и R7 представляет собой (С 1-С 4)алкокси, и по меньшей мере один из R6 и R7 представляет собой (С 1-С 6) алкил, причем указанные (С 1-С 6)алкильные и(С 1-С 4)алкоксизаместители возможно имеют 1-9 атомов фтора либо указанные (С 1-С 6)алкильные и (С 1-С 4)алкоксизаместители возможно монозамещены Т; где Т представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (5-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель Т возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси,(С 1-С 4)алкилтио, амино, оксо, карбокси, (С 1 С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N(С 1-С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6) алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; иR5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Данное изобретение относится также к способу лечения атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых расстройств, стенокардии,ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного поражения, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксикоза у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,вводят лечащее атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию,сердечно-сосудистые расстройства, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, реперфузионное поражение,ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения диабета, ожирение или эндотоксикоз количество соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. В предпочтительном воплощении данного способа лечат атеросклероз. В предпочтительном воплощении данного способа лечат заболевание периферических сосудов. В предпочтительном воплощении данного способа лечат дислипидемию. В предпочтительном воплощении данного способа лечат гипербеталипопротеинемию. В предпочтительном воплощении данного способа лечат гипоальфалипопротеинемию. 22 В предпочтительном воплощении данного способа лечат гиперхолестеринемию. В предпочтительном воплощении данного способа лечат гипертриглицеридемию. В предпочтительном воплощении данного способа лечат сердечно-сосудистые расстройства. Предпочтительная дозировка составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг/день соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Особенно предпочтительная дозировка составляет приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг/день соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии,сердечно-сосудистых расстройств, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного поражения, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксикоза у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения атеросклероза у млекопитающего, которая содержит лечащее атеросклероз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической комбинированной композиции, содержащей: терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, представляющее собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; второе соединение, представляющее собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3 метилглутарил-коэнзим А-редуктазы), ингибитор секреции белка переноса микросомальных 23 триглицеридов (МТР)/Аро В, активатор PPAR,ингибитор обратного захвата желчных кислот,ингибитор всасывания холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ(ацил-КоА холестерин-ацил-трансфераза) или секвестрант желчных кислот; и фармацевтический носитель. Предпочтительными среди вторых соединений являются ингибиторHMG-CoAредуктазы и ингибитор секреции МТР/Аро В. Особенно предпочтительным вторым соединением является ловастатин, симвастатин,правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин. В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения атеросклероза у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в его лечении, вводят: первое соединение, представляющее собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и второе соединение, представляющее собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор всасывания холестерина, ингибитор синтеза холестерина,фибрат, ниацин, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или секвестрант желчных кислот,причем количества первого и второго соединений имеют результатом терапевтический эффект. В предпочтительном воплощении вышеупомянутого способа вторым соединением является ингибитор HMG-CoA-редуктазы или ингибитор секреции МТР/Аро В. В особенно предпочтительном воплощении вышеупомянутого способа вторым соединением является ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин. Данное изобретение относится также к набору, содержащему:(а) первое соединение, представляющее собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства,и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме;(б) второе соединение, представляющее собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор всасывания холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или секвестрант желчных кислот, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме;и(в) средства для размещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, при 004674 24 чем количества первого и второго соединений имеют результатом терапевтический эффект. Предпочтительным вторым соединением является ингибитор HMG-CoA-редуктазы или ингибитор секреции МТР/Аро В. Особенно предпочтительным вторым соединением является ловастатин, симвастатин,правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин. Данное изобретение относится также к способу лечения атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых расстройств, стенокардии,ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного поражения, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксикоза у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,вводят лечащее атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию,сердечно-сосудистые расстройства, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, реперфузионное поражение,ангиопластический рестеноз, гипертензию, сосудистые осложнения диабета, ожирение или эндотоксикоз количество соединения формулы I его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства; где R1 представляет собой водород, Y, WX или W-Y; где W представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил; Х представляет собой -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y или -N-(Y)2; причем для каждого случая Y независимо представляет собой Z или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную (1-10)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный атом углерода возможно моно-, ди- или 25 тризамещен независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Z; где Z представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-8)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, либо бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных (3-6)-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; причем указанный заместитель Z возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 2-С 6)алкенилом, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6) алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С 1-С 6) алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано,оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, причем указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (1-6)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом серы возможно моноили дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо; либо указанный R2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-7)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота,причем указанное кольцо R2 возможно присоединено через (С 1-С 4)алкил; где указанное кольцо R2 возможно моно-,ди- или тризамещено независимо галогено, (С 2 С 6)алкенилом, (С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1 С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, 004674 26 причем указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1 С 4)алкилтио, оксо или (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом; при условии, что R2 не является метилом;R3 представляет собой водород или Q; где Q представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную (1-6)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода,серы и азота, и указанный атом углерода возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена V; где V представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-8)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, либо бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных (3-6)-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; причем указанный заместитель V возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 2-С 6)алкенилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкилкарбоксамоилом, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный или (С 2-С 6) алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С 1-С 6) алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано,оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом,моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, причем указанные (С 1-С 6)алкильные или (С 2-С 6)алкенильные заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;R4 представляет собой Q1 или V1; где Q1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную (1-6)-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, в которой атомы углерода, отличные от соединительного атома углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода,серы и азота, и указанный атом углерода возможно моно-, ди- или тризамещен независимо 27 галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо,указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена V1; где V1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-6)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; причем указанный заместитель V1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 1-С 6) алкокси, амино, нитро, циано, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6) алкиламино, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, указанный(С 1-С 6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; при этом либо R3 должен содержать V, ли 4 бо R должен содержать V1;R5, R6, R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, связь, нитро или галогено, причем указанная связь замещена Т или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (C1-C12) прямой или разветвленной углеродной цепью, в которой атом углерода может быть возможно заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, причем указанные атомы углерода возможно моно-, диили тризамещены независимо галогено, указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо, указанный атом серы возможно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота возможно моно- или дизамещен оксо, и указанный атом углерода возможно монозамещен Т; где Т представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (3-8)-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, либо бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных (3-6)-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; причем указанный заместитель Т возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 2-С 6)алкенилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6) алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, причем указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1 004674 28 С 4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, указанный (С 1-С 6) алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; и где R5 и R6, или R6 и R7, и/или R7 и R8 также могут быть взяты вместе и могут образовывать по меньшей мере одно (4-8)-членное кольцо, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанное кольцо или кольца, образованные R5 и R6, или R6 и R7, и/или R7 и R8,возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 1-С 4)алкилсульфонилом, (С 2-С 6)алкенилом, гидрокси, (С 1 С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)aлкилaминo, где указанный (С 1-С 6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С 1 С 6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N(С 1-С 6)алкиламино, причем указанный (С 1-С 6) алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; при условии, что когда R2 представляет собой карбоксил или (С 1-С 4)алкилкарбоксил,тогда R1 не является водородом. В предпочтительном воплощении данного способа лечат атеросклероз лечащим атеросклероз количеством указанного непосредственно выше соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В еще одном предпочтительном воплощении данного способа лечат дислипидемию лечащим дислипидемию количеством указанного непосредственно выше соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В еще одном предпочтительном воплощении данного способа лечат гипербеталипопротеинемию лечащим гипербеталипопротеинемию количеством указанного непосредственно выше соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В еще одном предпочтительном воплощении данного способа лечат гипоальфалипопротеинемию лечащим гипоальфалипопротеинемию количеством указанного непосредственно выше соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В еще одном предпочтительном воплощении данного способа лечат гиперхолестеринемию лечащим гиперхолестеринемию количеством указанного непосредственно выше соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Данное изобретение относится также к соединению, представляющему собой цис-(2-этил 29 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-4 ил)карбаминовой кислоты бензиловый эфир. Используемый здесь термин млекопитающие относится ко всем млекопитающим, у которых в их плазме содержится СЕТР, например к кроликам и приматам, таким как обезьяны и люди. У некоторых других млекопитающих,например у собак, кошек, крупного рогатого скота, коз, овец и лошадей, СЕТР не содержится в их плазме, и поэтому они сюда не включаются. Термин лечащий, лечить или лечение, который использован здесь, включает в себя превентивное (например профилактическое) и паллиативное лечение. Под фармацевтически приемлемым понимается, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимыми с другими ингредиентами препарата и безвредными для их реципиентов. Выражение пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарств, которые после их введения высвобождают лекарство in vivo через посредство какого-либо химического или физиологического процесса (например, пролекарство в условиях физиологического значения рН или под действием фермента превращается в нужную лекарственную форму). Типичные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемые эфиробразующие остатки соединений формулы I включают в себя соединения,имеющие карбоксильную группировку, свободный водород которой заменяется на (С 1-С 4) алкил, (С 2-С 7)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода,1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода,N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил) амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гаммабутиролактон-4-ил,ди-N,N-(С 1-С 2)алкиламино(С 2-С 3)алкил (такой как b-диметиламиноэтил), карбамоил-(С 1-С 2)алкил, N,N-ди(С 1-С 2) алкилкарбамоил-(С 1-С 2)алкил и пиперидино-,пирролидино- или морфолино(С 2-С 3)алкил, но не ограничиваются ими. В следующих абзацах приведены типичные примеры кольца(колец) с целью составления описаний характерных колец, содержащихся здесь. Типичные (5-6)-членные ароматические кольца, возможно имеющие один или два гетероатома, выбранные независимо из кислорода,азота и серы, включают фенил, фурил, тиенил,пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 004674 30 пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Типичные частично насыщенные, полностью насыщенные или полностью ненасыщенные (5-8)-членные кольца, возможно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, включают циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил и фенил. Другие типичные пятичленные кольца включают 2 Н-пирролил, 3Hпирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил,имидазолил, 2 Н-имидазолил, 2-имидазолинил,имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил,пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2 дитиолил, 1,3-дитиолил, 3H-1,2-оксатиолил,1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5 оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил,1,2,4-триазолил,1,3,4-тиадиазолил,1,2,3,4-оксатриазолил,1,2,3,5-оксатриазолил,3H-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2 диоксазолил,1,3,4-диоксазолил,5 Н-1,2,5 оксатиазолил и 1,3-оксатиолил. Другие типичные шестичленные кольца включают 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, пиридинил,пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил,1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4 триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил,4 Н-1,2-оксазинил, 2 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,3 оксазинил, 6 Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2 Н 1,2-оксазинил,4 Н-1,4-оксазинил,1,2,5 оксатиазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, пизоксазинил,1,2,5-оксатиазинил,1,2,6 оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2 оксадиазинил. Другие типичные семичленные кольца включают азепинил, оксепинил и тиепинил. Другие типичные восьмичленные кольца включают циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. Типичные бициклические кольца, состоящие из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец,взятых независимо, возможно имеющие от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, включают индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Hиндолил, 1 Н-изоиндолил, индолинил, циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил, 1 Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил,хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил,инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2H-1-бензопиранил, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)-пиридинил, пиридо(4,3-b)-пиридинил,2 Н-1,3-бензоксази 31 нил, 2 Н-1,4-бензоксазинил, 1 Н-2,3-бензоксазинил, 4H-3,1-бензоксазинил, 2 Н-1,2-бензоксазинил и 4H-1,4-бензоксазинил. Под алкиленом подразумевается насыщенный углеводород (с прямой цепью или разветвленный), в котором с каждого из концевых атомов углерода удален атом водорода. Типичными такими группами (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен,пентилен, гексилен, гептилен. Под галогено подразумевается хлоро,бромо, иодо или фторо. Под алкилом подразумевается насыщенный углеводород с прямой цепью или насыщенный углеводород с разветвленной цепью. Типичными такими алкильными группами (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил,изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1 метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил. Под алкокси подразумевается насыщенный алкил с прямой цепью или насыщенный алкил с разветвленной цепью, связанный через оксигруппу. Типичными такими алкоксигруппами (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метокси,этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси,неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси. Использованный здесь термин моно-Nили ди-N,N-(С 1-Сx)алкил относится к (С 1-Сx) алкильной группировке, взятой независимо,когда она представляет собой ди-N,N-(С 1-Сx) алкил (х относится к целым числам). Ясно, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или иным способом присоединена к указанному субстрату через отличающиеся кольцевые атомы без указания конкретной точки присоединения, то имеются в виду все возможные точки независимо от того, присоединяется ли она через атом углерода или, например, через трехвалентный атом азота. Например, термин пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин тиенил означает 2- или 3-тиенил и так далее. Ссылки на указанный атом углерода в фразе указанный атом углерода возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено,указанный атом углерода возможно монозамещен гидрокси, указанный атом углерода возможно монозамещен оксо относятся к каждому из атомов углерода в углеродной цепи, включая соединительный атом углерода. Ссылки на атом азотадизамещенный оксо относятся к концевому атому азота, который составляет нитрофункциональность. Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным анионным со 004674 32 лям, содержащим такие анионы, как хлорид,бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат,ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4 толуолсульфонат, но не ограничиваются ими. Кроме того, это выражение относится к нетоксичным катионным солям, таким как соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированного бензатина (N,N'-дибензилэтилендиамин), холина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (N-метилглюкамин), бенетамина (N-бензилфенетиламин), пиперазина или трометамина (2-амино-2 гидроксиметил-1,3-пропандиол). Использованные здесь выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или его смеси, которые не взаимодействуют с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким образом, который неблагоприятно влияет на выход желаемого продукта. Термин цис относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (либо оба вверх, либо оба вниз). Аналогично, термин транс относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (заместители располагаются с противоположных сторон кольца). Термины альфа и бета относятся к ориентации заместителя относительно плоскости кольца (то есть плоскости страницы). Бетазаместитель располагается выше плоскости кольца (то есть плоскости страницы), а альфазаместитель располагается ниже плоскости кольца (то есть плоскости страницы). Химику обычной квалификации ясно, что некоторые соединения по данному изобретению будут содержать один или более чем один атом,который может находиться в конкретной стереохимической или геометрической конфигурации, обусловливая стереоизомеры и конфигурационные изомеры. Все такие изомеры и их смеси входят в объем данного изобретения. В объем данного изобретения входят также гидраты и сольваты соединений по изобретению. Ясно, что соединения по изобретению могут существовать в форме, меченной радиоактивным изотопом, то есть указанные соединения могут содержать один или более чем один атом с атомной массой или массовым числом,отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, серы,фтора и хлора включают 3H, 14 С, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединение по данному изобретению, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения либо указанного пролекарства, которые содержат эти радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в пределах 33 объема данного изобретения. Тритиевые, то есть Н, и углерод-14, то есть 14 С, радиоизотопы особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и детектируемости. Как правило,меченные радиоактивными соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства могут быть получены способами, хорошо известными специалистам. Такие меченные радиоактивными изотопами соединения легко могут быть получены путем осуществления процедур, описанных ниже на схемах и/или в примерах и способах получения, с заменой немеченого реагента на легко доступный меченый реагент.DTT означает дитиотреитол. ДМСО означает диметилсульфоксид. ЭДТА означает этилендиаминтетрауксусную кислоту. Другие признаки и преимущества данного изобретения будут понятны из описания и прилагаемой формулы изобретения, которые описывают это изобретение. Подробное описание изобретения В общем, соединения по данному изобретению могут быть получены способами, которые включают способы, аналогичные способам,известным специалистам в области химии, в частности в свете приведенного здесь описания. Конкретные способы получения соединений по данному изобретению предложены в качестве дополнительных признаков данного изобретения и проиллюстрированы следующими далее реакционными схемами. Другие способы могут быть описаны в экспериментальном разделе. Схема I В качестве начального замечания, касающегося получения соединений формулы I, может быть указано, что некоторые из способов получения, полезные для получения описанных здесь соединений, могут требовать защиты отдельной функциональности (например первичного амина, вторичного амина, карбоксила в предшественниках формулы I). Необходимость такой защиты будет зависеть от природы отдельной функциональности и условий способов получения. Необходимость такой защиты без труда определяется специалистом. Применение таких способов введения/снятия защиты также находится в компетенции специалистов. Для общего описания защитных групп и их применения смотри T.W. Greene, Protective Groups inOrganic Synthesis. John WileySons, New York,1991. Например, на реакционных схемах I и II некоторые соединения формулы I содержат функциональности первичных аминов или карбоновых кислот, которые могут, будучи незащищенными, мешать взаимодействиям в других участках молекулы. Поэтому такие функциональности могут быть защищены соответствующими защитными группами, которые могут быть удалены на последующей стадии. Подходящие защитные группы для защиты амина и карбоновой кислоты включают в себя защитные группы, обычно используемые в пептидном синтезе (такие, как N-трет-бутоксикарбонил,бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и низшие алкиловые или бензиловые эфиры для карбоновых кислот), которые, как правило, не являются реакционноспособными в описанных условиях взаимодействия и которые в типичном случае могут быть удалены без химического изменения 38 других функциональностей соединения формулы I. В соответствии с реакционной схемой I соединения формулы III, в которых R2, R5, R6, R7 иR8 такие, как описаны выше, а Р 2 представляет собой соответствующую защитную группу, могут быть получены из соответствующего ароматического амина формулы II, в котором R5, R6,R7 и R8 такие, как описаны выше. Тетрагидрохинолин формулы III получают путем обработки соответствующего ароматического амина формулы II необходимым карбоксальдегидом в инертном растворителе, таком как углеводород (например гексаны, пентаны или циклогексан), ароматический углеводород(например бензол, толуол или ксилол), галогензамещенный углеводород (например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод или дихлорэтан), простой эфир (например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан, диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир и так далее),нитрил (например ацетонитрил или пропионитрил), нитроалкан (например нитрометан или нитробензол), предпочтительно в дихлорметане с дегидратирующим агентом (например сульфатом натрия или сульфатом магния) при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно в течение 1 ч). Полученный раствор обрабатывают замещенными подходящим образом (например бензилоксикарбонилом,трет-бутоксикарбонилом, метоксикарбонилом,формилом, ацетилом, диаллилом или дибензилом), предпочтительно карбоксибензилоксизамещенными N-виниловыми соединениями и кислотой Льюиса (например трифторидом бора,эфиратом трифторида бора, хлоридом цинка,тетрахлоридом титана, трихлоридом железа,трихлоридом алюминия, дихлоридом алкилалюминия, хлоридом диалкилалюминия или трифлатом иттербия(III); предпочтительно эфиратом трифторида бора) либо протонной кислотой, такой как галогено-водородная кислота(например фторо, хлоро, бромо или иодо), алкилсульфоновая кислота (например паратолуол-, метан- или трифторметан-) или карбоновая кислота (например муравьиная, уксусная,трифторуксусная или бензойная), при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 50 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 0,1 до 24 ч(предпочтительно в течение 1 ч). С другой стороны, амин формулы II и соответствующий карбоксальдегид могут быть сконденсированы путем обработки раствора амина и алкиламинового основания (предпочтительно триэтиламина) в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) тетрахлоридом титана в полярном апротонном растворителе (предпочтительно в дихлорметане) 39 при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 40 С (предпочтительно при 0 С) с последующей обработкой карбоксальдегидом при температуре от приблизительно-78 С до приблизительно 40 С (предпочтительно при 0 С). Реакцию проводят в течение от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 ч(предпочтительно в течение 1 ч) при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 40 С (предпочтительно при комнатной температуре) с получением имина, который приводят во взаимодействие с N-виниловыми соединениями,как и ранее. Соединения формулы IV, в которых R1, R2,5 6R , R , R7 и R8 такие, как описаны выше, а Р 1 и Р 2 являются защитными группами, могут быть получены из соответствующего амина формулыIII в результате разнообразных путей реакции с участием амина, известных специалистам. Так, соединения формулы IV в которых R1,2 5R , R , R6, R7 и R8 такие, как описаны выше, а Р 1 и Р 2 являются соответственно дифференцированными защитными группами для аминных группировок, получают из соответствующего тетрагидрохинолина формулы III, применяя стандартные способы превращения аминов в функциональные группы, описанные выше дляChemistry, John WileySons, New York, 1985. Например, соединение формулы III обрабатывают соответствующим карбонилхлоридом,сульфонилхлоридом или сульфинилхлоридом,изоцианатом или тиоизоцианатом в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии основания (предпочтительно пиридина) при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 100 С(предпочтительно начиная при 0 С и позволяя нагреваться до комнатной температуры) в течение периода времени от 1 до 24 ч (предпочтительно в течение 12 ч). Карбамат формулы IV и соединения мочевины (в которых R1 представляет собойW=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y или NY2) могут быть получены из аминов формулы III через соответствующие карбамоилхлориды путем обработки амина формулы III раствором фосгена в углеводородном растворителе (предпочтительно толуоле) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 200 С(предпочтительно при температуре дефлегмации) в течение от 0,1 до 24 ч (предпочтительно в течение 2 ч). Соответствующие мочевины могут быть получены путем обработки раствора карбамоилхлоридов (полученных, как описано выше) соответствующим амином в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре между приблизительно -78 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при 40 температуре окружающей среды) в течение периода времени от 1 до 24 ч (предпочтительно в течение 12 ч). Соответствующий карбамат может быть получен путем обработки раствора карбамоилхлоридов (полученных, как описано выше) соответствующим спиртом и подходящим основанием (предпочтительно гидридом натрия) в полярном растворителе (предпочтительно диоксане) при температуре между приблизительно-78 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение промежутка времени от 1 до 24 ч (предпочтительно в течение 12 ч). С другой стороны, соответствующий карбамат может быть получен путем обработки раствора карбамоилхлоридов при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 200 С в соответствующем спирте в течение промежутка времени от 1 до 240 ч (предпочтительно в течение 24 ч). Соединение формулы IV, в котором R1 представляет собой Y, может быть получено с использованием известных специалистам способов в результате введения заместителей Y,таких как алкил или алкилсвязанный заместитель. Способы включают в себя, например, образование амида из амина формулы III и активированной карбоновой кислоты с последующим восстановлением амида бором в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. С другой стороны, алкил или алкилсвязанный заместитель может быть присоединен в результате восстановления после конденсации амина формулы III с требуемым карбонилсодержащим реагентом. Кроме этого, амин может быть приведен во взаимодействие с соответствующим алкил- или арилгалогенидом в соответствии с известными специалистам способами. Так, амин формулы III и кислоту (например галогеноводородную, серную, сульфоновую или карбоновую, предпочтительно уксусную) обрабатывают соответствующим карбонилсодержащим реагентом в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение от приблизительно 0,1 до 24 ч(предпочтительно в течение 1 ч) с последующей обработкой источником гидрида (например боргидридом натрия, цианборгидридом натрия,предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия) при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 0,1 до 100 ч (предпочтительно в течение 5 ч). Амин формулы V, в котором R1, R2, R5, R6,7R и R8 такие, как описаны выше, а Р 1 является защитной группой, может быть получен из соответствующего соединения формулы IV путем снятия защиты (Р 2) с использованием известных специалистам способов, включающих в себя 41 гидрогенолиз, обработку кислотой (например трифторуксусной кислотой, бромисто-водородной), основанием (гидроксидом натрия) или взаимодействие с нуклеофилом (например метилтиолатом натрия, цианидом натрия и так далее), а для триалкилсилилэтоксикарбонильной группы используют фторид (например фторид тетрабутиламмония). Для удаления бензилоксикарбонильной группы гидрогенолиз проводят путем обработки соединения формулы IV источником гидрида (например газообразным водородом под давлением, например, от 98 до 980 кПа (от 1 до 10 атмосфер), циклогексеном или формиатом аммония) в присутствии подходящего катализатора (например 5-20%-ного палладия на углероде, гидроксида палладия; предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (например метаноле, этаноле или этилацетате; предпочтительно этаноле) при температуре между приблизительно 78 С и приблизительно 100 С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от 0,1 до 24 ч, предпочтительно в течение 1 ч. Соединения формулы VI, в которых R1, R2,3 5R , R , R6, R7 и R8 такие, как описаны выше, а Р 1 является описанной выше защитной группой,могут быть получены из соответствующего амина формулы V в результате различных известных специалистам реакционных путей с участием аминов. Вторичный амин формулы VI, в которомR3 такой, как описано выше, может быть получен с использованием известных специалистам способов введения заместителей R3, таких как алкил или алкилсвязанный заместитель. Способы включают в себя, например, образование амида из амина формулы V и активированной карбоновой кислоты с последующим восстановлением амида бораном в эфирном растворителе,таком как тетрагидрофуран. С другой стороны,алкил или алкилсвязанный заместитель может быть присоединен путем восстановления соответствующего имина, образованного в результате конденсирования амина формулы V с требуемым карбонилсодержащим реагентом. Кроме этого, амин формулы V может быть приведен во взаимодействие с соответствующим алкилгалогенидом согласно известным специалистам способам. Так, амин формулы V и кислоту (например галогеноводородную, серную, сульфоновую или карбоновую, предпочтительно соляную) обрабатывают соответствующим карбонилсодержащим реагентом в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С(предпочтительно при комнатной температуре) в течение от приблизительно 0,1 до 24 ч (предпочтительно в течение 1 ч) с последующей обработкой источником гидрида (например боргидридом натрия или цианборгидридом натрия,предпочтительно триацетоксиборгидридом на 004674 42 трия) при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 0,1 до 100 ч (предпочтительно в течение 5 ч). Соединение формулы VII, в котором R1,2 3R , R , R5, R6, R7 и R8 такие, как описаны выше,а Р 1 и Р 2 являются защитными группами, может быть получено из соответствующего соединения формулы IV известными специалистам способами; например способами, описанными для введения заместителя R3 (выше) для превращения соединения формулы V в соединение формулы VI. После этого соответствующее соединение формулы VI может быть получено из соединения формулы VII посредством соответствующего снятия защиты, такого как описанные выше способы для превращения соединения формулы IV в соединение формулы V. Когда R3 представляет собой Н, а R4 такой,как описано выше, R4 может быть представленR3 в формулах VI и VII на схеме I, что обеспечивает тем самым схему синтеза таких соединений. В соответствии со схемой II дигидрохинолоновые соединения формулы XI, в которых R2,R5, R6, R7, R8 и Y такие, как описаны выше, а Р 1 является защитной группой, могут быть получены из соответствующих хинолинов формулыX путем обработки металлоорганическим соединениями и хлорформиатом с последующим гидролизом. Так, смесь хинолина формулы Х и избытка(предпочтительно 1,5 эквивалента) магнийорганических соединений (реактива Гриньяра) в полярном апротонном растворителе (например диэтиловом эфире или дихлорметане, предпочтительно в тетрагидрофуране) обрабатывают избытком (предпочтительно 1,5 эквивалента) Yили Р 1-хлорформиата при температуре между приблизительно -100 С и приблизительно 70 С(предпочтительно при -78 С) с последующим нагреванием до температуры между приблизительно 0 С и приблизительно 70 С (предпочтительно до температуры окружающей среды) в течение от 0,1 до 24 ч (предпочтительно в течение 1 ч). Полученную смесь объединяют с избытком (предпочтительно 2 эквивалентами) водной кислоты (предпочтительно 1 молярной соляной кислоты) и энергично перемешивают в течение от 0,1 до 24 ч (предпочтительно в течение 1 ч или до тех пор, пока не установлено, что гидролиз промежуточного енольного эфира закончился). Очевидно, что соединения формулы XI представляют собой соединения формулы XVI,в которых R1 является -C(O)OY или Р 1 являетсяR , R , R7 и R8 такие, как описаны выше, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XI (где соединение XI содержит Р 1) в результате подходящего снятия 43 защиты (включая спонтанное декарбоксилирование), как описано для превращения соединения формулы IV в соединение формулы V. Соединения формулы XVI, в которых R1,2 5R , R , R6, R7 и R8 такие, как описаны выше, а Р 1 является защитной группой, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XV так, как описано для превращения соединения формулы III в соединение формулыIV. В определенных случаях, когда реагент также взаимодействует с карбонильным кислородом в положении 4, заместитель может быть удобно удален путем обработки кислотой (например водным НСl) или основанием (например водным гидроксидом натрия). Опять-таки, для тех соединений формулыXVI, в которых R1 или Р 1 такие же, как для соединения формулы XI, превращения, подобного описанному выше, не требуется. Аминные соединения формулы VI, в которых R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 такие, как описаны выше, а Р 1 является защитной группой, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XVI последовательным восстановительным аминированием. Дигидрохинолон формулы XVI, избыток (предпочтительно 1,1 эквивалента) R3-амина и избыток (предпочтительно 7 эквивалентов) аминного основания(предпочтительно триэтиламина) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) обрабатывают тетрахлоридом титана в количестве от 0,5 до 1,0 эквивалента (предпочтительно 0,55 эквивалентов) в виде раствора в подходящем полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 40 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 12 ч). Полученный имин формулы XII восстанавливают путем обработки восстанавливающим агентом (предпочтительно боргидридом натрия) в соответствующем полярном растворителе(предпочтительно этаноле) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 80 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением смеси диастереомерных аминов формулы VI, как правило, преимущественно транс-изомера. С другой стороны, восстановление может быть проведено путем обработки имина формулы XII непосредственно избытком (предпочтительно 5 эквивалентами) боргидрида цинка в виде раствора в эфире (предпочтительно 0,2 молярного) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 40 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением смеси диастереомерных аминов формулы VI, как правило, преимущественно цис-изомера. С другой стороны, амин формулы VI, в котором R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 такие, как опи 004674 44 саны выше, а Р 1 является защитной группой,может быть получен из соответствующих дигидрохинолонов формулы XVI путем образования оксима, восстановления и замещения амина. Так, дигидрохинолон формулы XVI, избыток(предпочтительно 3 эквивалента) гидроксиламина гидрохлорида и избыток (предпочтительно 2,5 эквивалента) основания (предпочтительно ацетата натрия) приводят во взаимодействие при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при дефлегмации) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 2 ч) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле). Полученный оксим формулы XIII обрабатывают избытком (предпочтительно 6 эквивалентами) водного основания(предпочтительно 2 н. гидроксида натрия) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) и избытком (предпочтительно 4 эквивалентами) никель-алюминиевого сплава (предпочтительно в соотношении 1:1 по массе) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 0,25 до 24 ч (предпочтительно 1 ч). Конечный амин формулы V получают в виде смеси диастереомеров (как правило, преимущественно цис-изомера). Вторичный амин формулы VI, в которомR1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 такие, как описаны выше, а Р 1 является защитной группой, может быть получен из соответствующего амина формулы V так, как изображено на схеме I для превращения соединения формулы V в соединение формулы VI. В соответствии со схемой III соединения формулы I, описанные выше, могут быть получены из соответствующих соединений формулыVI путем превращения в желаемый карбамат. Так, амин формулы VI обрабатывают соответствующим активированным карбонатом (например хлорформиатом, дикарбонатом или карбонилдиимидазолом с последующей обработкой соответствующим спиртом) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии избытка аминного основания (предпочтительно пиридина) при температуре между приблизительно -20 С и приблизительно 40 С(предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением соединения формулыI. С другой стороны, в соответствии со схемой III, при необходимости, в том случае, если функциональность при R1 несовместима с реакцией, необходимой для образования соединения формулы I, то Р 1- защищенное соединение формулы VI может быть превращено в соединение формулы I посредством последовательных операций введения/снятия защит и введения желаемых заместителей. Так, амин формулы VI обрабатывают соответствующим реагентом (например предшественником защитной группы, 45 активированным карбонатом (например хлорформиатом, дикарбонатом или карбонилимидазолом в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии избытка аминного основания (предпочтительно пиридина) при температуре между приблизительно-20 С и приблизительно 40 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением соединения формулы XX. Кроме этого, соединения формулы XX, где присутствует Р 2, могут быть получены так, как показано на схеме I для соединений формулыR , R7, R8 и R4 такие, как описаны выше, а Р 2 является защитной группой, могут быть получены из соединения формулы XX в результате избирательного снятия защиты Р 1. В том случае, например, когда Р 1 представляет собой трет-бутоксикарбонил, соединение формулы XXI удобно получают путем обработки кислотой (предпочтительно трифторуксусной кислотой) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С(предпочтительно при комнатной температуре) в течение от 0,1 до 24 ч (предпочтительно 1 ч). Соединения формулы I или соединения формулы XXII (в которых R1 такой, как определено выше) могут быть получены из соответствующего амина формулы XXI (где R4 или Р 2 представлены соответственно) в результате различных известных специалистам реакционных путей с участие амина; например таких, как приведенные на схемеI для превращения соединения формулы III в соединение формулы IV. Амины формулы XXIII могут быть получены из соединений формулы XXII путем подходящего снятия защиты. Когда Р 2 представляет собой, например, бензилоксикарбонил, соединение формулы XXII получают путем обработки избытком источника гидрида (например циклогексеном, газообразным водородом или предпочтительно формиатом аммония) в присутствии от 0,01 до 2 эквивалентов (предпочтительно 0,1 эквивалента) подходящего катализатора(предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение от 0,1 до 24 ч (предпочтительно 1 ч). Соединение формулы I, в котором R4 такой, как описано выше, может быть получено с использованием способов, описанных для превращения соединения формулы VI в соединение формулы I на схеме III (выше). В соответствии со схемой IV соединения формулы V, в которых R1, R2, R5, R7 и R8 такие,как описаны выше, а R6 является связанной эфирной связью группировкой, могут быть по 004674 46 лучены из хинолонов формулы XXX, имеющих группировку ОР 3, где P3 представляет собой защитную группу в положении R6, с использованием приведенных далее способов. Кроме этого, аналогичным образом такие процессы могут быть использованы для получения соответствующих соединений, в которых R5, R7 илиR8 представляют собой связанную эфирной связью группировку, начиная с соответствующего соединения формулы XXX, имеющего группировку ОР 3 в любом положений R5, R7 или R8. Так, хинолон формулы XXX объединяют с гидроксиламином гидрохлоридом и минеральным основанием (предпочтительно ацетатом натрия) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С(предпочтительно при дефлегмации) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 2 ч) с получением оксима формулы XXXI. Оксим формулы XXXI обрабатывают избытком (предпочтительно шестью эквивалентами) водного основания (предпочтительно 2 н. гидроксида калия) и избытком (предпочтительно четырьмя эквивалентами) никель-алюминиевого сплава (предпочтительно 1:1 по массе) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 0,25 до 24 ч (предпочтительно 2 ч) для получения соответствующего амина формулыXXXII. При необходимости защитная группа Р 3 может быть удалена с использованием стандартных способов, если превращение оксима не приводит к такому отщеплению. С другой стороны, защита с соединения формулы XXX может быть снята (удалена Р 3) известными специалистам методами с образованием оксима формулы XXXI (в котором Р 3 представляет собой Н), который может быть затем восстановлен с образованием амина формулы XXXII. Соединение формулы V, в котором R6 представляет собой оксисвязанную группировку, может быть получено обработкой спирта формулы XXXII, например, в условиях Мицунобу (Mitsunobu). Так, фенол формулы XXXII обрабатывают фосфином (предпочтительно трифенилфосфином) и азодикарбоксилатом(предпочтительно бис-(N-метилпиперазинил)азодикарбоксамидом) и требуемым спиртом в полярном растворителе (предпочтительно бензоле). Понятно, что, следуя схемам I и II, полученное соединение формулы V может быть превращено в предшественники формулы VI для соединений формулы I по данному изобретению. С другой стороны, соединение формулыXX, в котором R6 представляет собой соединенную эфирной связью группировку, и в которомR1, R2, R3 и R4 такие, как описаны выше, а Р 1 и Р 2 являются защитными группами, может быть получено из спиртов формулы XXXII, как описано ниже. Аналогичным образом подобные способы также могут быть применены для получения соответствующих соединений, в которых R5, R7 или R8 представляет собой соединенную эфирной связью группировку, из соответствующего соединения формулы XXXII, и таким образом, в конечном счете, для получения соединения формулы XXX (то есть соединения формулы XXX, имеющее P3O- в любом из положений R5, R7 или R8). Вторичный амин формулы XXXIII, в котором R3 такой, как описано выше, может быть получен из соответствующего соединения формулы XXXII, следуя способам приведенной выше схемы I для превращения соединения формулы V в соединение формулы VI. Соединения формулы XXXIV, в которыхR4 такой, как описано выше, могут быть получены из аминов формулы XXXIII с помощью способов, аналогичных приведенным на схемеIII для превращения соединения формулы VI в соединение формулы I. С фенола формулы XXXV избирательно может быть снята защита, например, когда присутствует R4O2CO-, путем обработки карбоната формулы XXXIV карбонатом калия в полярном растворителе (предпочтительно метаноле) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 12 ч). Соответствующие простые эфиры формулы XX могут быть получены из фенола формулы XXXV с использованием, например, описанных выше условий Мицунобу для превращения соединений формулы XXXII в соединения формулы V. Специалисту, несомненно, понятно, что используя стандартные способы, можно получать производные фенола с целым рядом функциональных групп, например так, как описано в работе March или Larock, либо в результате превращения в соответствующий трифлат, с целью использования во множестве реакций с участием переходных металлов в качестве катализаторов. Несмотря на то, что приведенное далее описание схемы V непосредственно связано с модификациями в положении R6 (положение R6 описывается в формуле I, выше), специалистам понятно, что аналогичные способы могут быть применены в отношении положений R5, R7 и R8. В соответствии со схемой V спирт формулы LI, в котором R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 такие,как описаны выше, Р 1 и Р 2 являются защитными группами, а X1 представляет собой связывающую группу, причем углерод (например метилен) непосредственно соединен с карбонильной группировкой, может быть получен из соответ 004674 48 ствующего сложного эфира (в котором R12 представляет собой подходящую алкильную группировку) путем восстановления. Так, эфир формулы L обрабатывают боргидридом натрия/метанолом или комплексом борандиметилсульфид в полярном растворителе(предпочтительно тетрагидрофуране) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при дефлегмации) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 3 ч). Соединения формулы LII, в которых R1,2 3R , R , R4, R5, R7 и R8 такие, как описаны выше,Р 1 и Р 2 являются защитными группами, и в которых положение R6 включает в себя алкилгалогенидную функциональность, могут быть получены из соответствующего спирта формулы LI путем обработки триалкилфосфином (предпочтительно трифенилфосфином) и дигалогеном(предпочтительно дихлорметане) при температуре между приблизительно -78 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при 0 С) в течение от 0,1 до 10 ч (предпочтительно 0,5 ч) с последующим нагреванием до комнатной температуры в течение от 0,1 до 10 ч (предпочтительно 3 ч). Соединения формулы LIII, в которых R1,2 3R , R , R4, R5, R7 и R8 такие, как описаны выше,Р 1 и Р 2 являются защитными группами, положение R6 включает в себя эфирную или тиоэфирную группировки (то есть Y1 представляет собой S или О), R13 представляет собой углеродсвязанный заместитель, может быть получен путем обработки алкилгалогенида формулы LII в полярном растворителе (предпочтительноN,N-диметилформамиде) требуемым алкоксидом или тиоалкоксидом при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С(предпочтительно при комнатной температуре) в течение от 1 до 24 ч (предпочтительно 6 ч). С другой стороны, эфиры и тиоэфиры формулы LIII могут быть получены путем обработки соответствующих спиртов и тиолов формулы LIV (то есть Y1 представляет собой S или О), в которых X1 представляет собой заместитель, непосредственно связанный через углерод с метиленовой группировкой, основанием(предпочтительно гидридом натрия) и требуемым алкилирующим агентом в полярном растворителе (предпочтительно N,N-диметилформамиде) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение от 1 до 50 ч (предпочтительно 18 ч). Соединения формулы LV, в которых R1,2 3R , R , R4, R5, R7 и R8 такие, как описаны выше,Р 1 и Р 2 являются защитными группами, положение R6 включает в себя алкилгалогениды (например фториды), а X1 представляет собой заместитель, который является углеродсвязанным непосредственно с метиленовой группировкой, 49 может быть получен путем обработки соответствующего спирта формулы LI галогенирующим агентом. Например, спирт обрабатывают фторирующим агентом (предпочтительно трифторидом диэтиламиносеры) в полярном растворителе (предпочтительно 1,2-дихлорэтане) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при 80 С) в течение от 0,1 до 10 ч (предпочтительно 0,75 ч). Амидные соединения формулы LVII, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 такие, как описаны выше, Р 1 и Р 2 являются защитными группами, и в которых положение R6 включает в себя амидную функциональность (такую, что Х представляет собой заместитель, который является углеродсвязанным непосредственно с карбонильной группировкой, а R10 и R11 являются заместителями, выбранными с целью получения желаемого заместителя R6, определенного выше), могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты формулы LVI, которая, в свою очередь, может быть получена из соответствующего эфира карбоновой кислоты формулыL. Так, сложный эфир формулы L обрабатывают водным гидроксидом (предпочтительно лития, натрия или калия) в полярном растворителе (предпочтительно тетрагидрофуране и/или метаноле) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение от 0,1 до 100 ч (предпочтительно 1 ч). Амид формулы LVII может быть получен из соответствующей кислоты формулы LVI стандартными способами. Предпочтительным является превращение карбоновой кислоты в хлорангидрид кислоты путем растворения кислоты в тионилхлориде и поддержания раствора при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 80 С (предпочтительно при дефлегмации) в течение от 0,1 до 24 ч (предпочтительно 1 ч) перед упариванием избытка тионилхлорида. За этой стадией следует обработка полученного остатка хлорангидрида кислоты в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) соответствующим амином, выбранным с целью получения амидной функциональности, и возможно аминным основанием(предпочтительно триэтиламином) при температуре между приблизительно -78 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение от 0,1 до 100 ч (предпочтительно 1 ч). Несмотря на то, что последующее описание на схеме VI относится к модификациям положения R8, специалистам понятно, что аналогичные способы могут быть применены к положениям R5, R6 и R7. В соответствии со схемой VI соединение формулы LXI, в котором R1, R2, R3, R4, R5, R6 и 50 защитными группами, может быть получено из соответствующего соединения формулы LX путем нитрования. Соединение формулы LX обрабатывают нитрозилтрифлатом в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан,при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 0 С в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 ч с последующим нагреванием до температуры окружающей среды. Амин формулы LXII, в котором R1, R2, R3,4 5R , R , R6 и R7 такие, как описаны выше, а Р 1 и Р 2 являются защитными группами, может быть получен из соответствующего соединения формулы LXI путем восстановления. Соединение формулы LXI гидрируют путем обработки газообразным водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла (например палладия на углероде) в полярном растворителе,таком как этанол, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С в течение от приблизительно 1 до 24 ч при повышенном давлении (например от 98 до 294 кПа (от 1 до 3 атмосфер. Соединение формулы LXIII, в котором R1,2 3R , R , R4, R5, R6 и R7 такие, как описаны выше,Р 1 и Р 2 являются защитными группами, а R8 представляет собой аминосвязанную функциональность, может быть получено из соответствующего соединения формулы LXII. Кратко: производные амина формулы LXII получают, следуя методикам, аналогичным приведенным на схеме I для превращения соединения формулы III в соединение формулы IV. Соединение формулы LXIV, в котором R1,2 3R , R , R4, R5, R6 и R7 такие, как описаны выше,а Р 1 и Р 2 являются защитными группами, может быть получено из соответствующего соединения формулы LXII. Амин формулы LXII обрабатывают трет-бутилнитратом и безводным галогенидом двухвалентной меди в полярном растворителе при температуре от приблизительно 30 С до приблизительно 100 С в течение от 1 ч до приблизительно 24 ч. Специалисту, несомненно, понятно, что,используя стандартные способы, можно получать галогенидные производные с целым рядом функциональных групп, например так, как описано в работе Larock или March. В соответствии со схемой VII гетероциклы формулы LXXI, в которых R1, R2, R3, R4, R5 и R8 такие, как описаны выше, Р 1 и Р 2 являются защитными группами, а R20 представляет собой содержащий азот гетероцикл, конденсированный с кольцевой хинолиновой структурой, могут быть получены из соединения формулыLXX удобно расщепляется с получением соединения формулы LXXI в результате обработки 51 источником водорода (предпочтительно газообразным водородом при давлении 294 кПа (3 атмосферы в присутствии подходящего катализатора (предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 СR1, R2, R3, R4, R5 и R8 такие, как описаны выше,Р 1 и Р 2 являются защитными группами, R20 представляет собой содержащий азот гетероцикл, конденсированный с кольцевой хинолиновой структурой, а Заместитель выбирают таким образом, чтобы получить описанные выше желаемые соединения, могут быть получены из соответствующего амина формулы LXXI в результате разнообразных реакционных путей с участием амина, известных специалистам; например таких, как приведены на схеме I для превращения соединений формулы III в соединения формулы IV. Соединения формулы LXX могут быть получены в соответствии со способами, приведенными на схемах I, II и III. Например, на схеме II хинолины формулы Х получают известными специалистам способами из ариламинов формулы II, в которых R5 и R6, R6 и R7 или R7 и R8 содержат кольцо, как описано выше. Кроме этого,эти бициклические ариламины синтезируют разнообразными, известными специалистам способами. Подобные бициклические ариламины используют в серии преобразований, как проиллюстрировано на схемах I и II, для получения желаемых соединений. Кроме этого, соединения формулы LXX могут быть получены из соединений формулы I,в которых R5 и R6, R6 и R7 или R7 и R8 содержат функциональность, поддающуюся циклизации,например в соответствии со схемой VIII, образуя, таким образом, желаемое кольцо, с использованием известных специалистам способов циклизации таких заместителей. Например, соединение формулы LXXXII на схеме VIII приводят во взаимодействие с Р 3NH2, получая Р 3-защищенный изоиндолин. В соответствии со схемой VIII диэфиры формулы LXXX восстанавливают с получением соответствующих диспиртов формулы LXXXI,следуя способам, аналогичным приведенным на схеме V для превращения соединений формулыL в соединения формулы LI. Активация этих спиртов для электрофильной атаки может быть достигнута рядом стандартных способов, таких как превращение в галогенид или сульфонат(предпочтительно превращение в бис-бромид формулы LXXXII путем обработки двумя эквивалентами дибромтрифенилфосфорана). Образование тиацикла формулы LXXXIII может быть достигнуто путем обработки данного бисбромида сульфидом (предпочтительно сульфи 004674 52 дом натрия) в водной/не смешивающейся с органикой системе растворителей (предпочтительно смеси воды и толуола), содержащей подходящий межфазный катализатор (предпочтительно триэтилгексиламмония бромид), при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение от 1 до 100 ч(предпочтительно 12 ч). Содержащие кислород гетероциклы формулы LXXXIV могут быть получены с использованием стандартных способов этерификации,включающих в себя реакцию нуклеофильного замещения с соответствующим бис-электрофилом из соответствующего соединения формулы LXXXII. Например, образование оксацикла может быть достигнуто путем обработки бисбромида в не смешивающемся с водой растворителе (предпочтительно бензоле) водным раствором гидроксида (предпочтительно 30%-ным гидроксидом натрия), содержащим межфазный катализатор (предпочтительно бензил три-нбутиламмония хлорид) при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 100 С(предпочтительно при 80 С) в течение от 1 до 100 ч (предпочтительно 4 ч). Лактоны формулы LXXXV и LXXXVI, в которых R1, R2, R3, R4, R5 и R8 такие, как описаны выше, а Р 1 и Р 2 являются защитными группами, могут быть получены с использованием стандартных способов лактонизации, включающих в себя окислительную циклизацию соответствующего диспирта формулы LXXXI. Так, подходящий бис-спирт обрабатывают окисляющим агентом (предпочтительно хлорхроматом пиридиния) в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 100 С (удобно при комнатной температуре) в течение от 1 до 100 ч (предпочтительно 24 ч) для получения смеси лактонов формулы LXXXV и формулы LXXXVI, которые могут быть разделены стандартными способами. Пролекарства соединений формулы I могут быть получены в соответствии с известными специалистам способами. Типичные способы описаны ниже. Пролекарства по данному изобретению, в которых карбоксильная группа в карбоновой кислоте формулы I заменена эфиром, могут быть приготовлены путем объединения карбоновой кислоты с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 0 до 100 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Альтернативно, кислоту объединяют с соответствующим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при темпе 53 ратуре от приблизительно 20 до 100 С, предпочтительно при дефлегмации, в течение от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч. Другой способ представляет собой взаимодействие кислоты со стехиометрическим количеством спирта в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, с сопутствующим удалением образующейся воды физическими (например, с помощью ловушки ДинаСтарка) или химическими (например, с помощью молекулярных сит) способами. Пролекарства по данному изобретению, в которых спиртовая функция превращена в простой эфир, могут быть получены путем объединения спирта с соответствующим алкилбромидом или иодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 0 до 100 С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Алканоиламинометиловые эфиры могут быть получены в результате взаимодействия спирта с бис-(алканоиламино)метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в соответствии со способом, описанным в патенте США 4,997,984. С другой стороны, эти соединения могут быть получены способами, описанными Hoffman et al. в J. Org. Chem. 1994, 59,3530. Гликозиды получают в результате взаимодействия спирта и углевода в инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты. В типичном случае воду, образованную в ходе реакции, удаляют по мере образования, как описано выше. Альтернативная методика представляет собой взаимодействие спирта с защищенным подходящим образом гликозилгалогенидом в присутствии основания с последующим снятием защиты.N-(1-Гидроксиалкил)амиды, N-(1-гидрокси-1-(алкоксикарбонил)метил)амиды могут быть получены в результате взаимодействия исходного амида с соответствующим альдегидом в нейтральных или щелочных условиях(например, этилат натрия в этаноле) при температуре между 25 С и 70 С. N-Алкоксиметильные или N-1-(алкокси)алкильные производные могут быть получены в результате взаимодействия N-незамещенного соединения с необходимым алкилгалогенидом в присутствии основания в инертном растворителе. Кроме этого, соединения по данному изобретению могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами (например, со снижающими уровень LDL-холестерина агентами, снижающими уровень триглицеридов агентами) для лечения описанных здесь болезней/состояний. Например, они могут быть использованы в комбинации с ингибиторами синтеза холестерина, ингибиторами всасывания 54 холестерина, ингибиторами секреции МТР/Аро В и другими агентами, снижающими уровень холестерина, такими как фибраты, ниацин, ионообменные смолы, антиоксиданты, ингибиторы АСАТ и секвестранты желчных кислот. При комбинированном терапевтическом лечении млекопитающим (например людям, мужчинам или женщинам) с помощью традиционных способов вводят как соединения по данному изобретению, так и другие лекарства для терапии. В комбинационном аспекте данного изобретения в качестве второго соединения может быть использован любой ингибитор HMG-CoAредуктазы. Термин ингибитор HMG-CoAредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию гидроксиметилглутарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту, катализируемую ферментом HMG-CoA-редуктазой. Такое ингибирование без труда определяется специалистами в стандартных тестах (например,в Meth. Enzymol. 1981; 71: 455-509 и цитируемой там литературе). Большое число этих соединений описано и приведено ниже посредством ссылки, однако, специалистам известны и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. Патент США 4,231,938 (описание которого включено посредством ссылки) описывает некоторые соединения, выделенные после культивирования микроорганизма, принадлежащего к роду Aspergillus, такие как ловастатин. Кроме этого, патент США 4,444,784 (описание которого включено посредством ссылки) описывает синтетические производные упомянутых выше соединений, такие как симвастатин. Кроме этого, патент США 4,739,073 (описание которого включено посредством ссылки) описывает некоторые замещенные индолы, такие как флувастатин. Кроме этого, патент США 4,346,227 (описание которого включено посредством ссылки) описывает производные ML236B, такие как правастатин. Кроме этого, ЕР 491226 А (описание которого включено посредством ссылки) описывает некоторые пиридилдигидроксигептеновые кислоты, такие как ривастатин. Вдобавок, патент США 5,273,995(описание которого включено посредством ссылки) описывает некоторые 6-[2-(замещенные-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны, такие как аторвастатин. Любой ингибитор секреции МТР/Аро В(белок переноса микросомальных триглицеридов и/или аполипопротеин В) может быть использован в качестве второго соединения в комбинационном аспекте данного изобретения. Термин ингибитор секреции МТР/Аро В относится к соединениям, которые ингибируют секрецию триглицеридов, холестерилового эфира и фосфолипидов. Такое ингибирование без труда определяется специалистами в соответствии со стандартными анализами (напримерWetterau, J.R. 1992; Science 258: 999). Большое число этих соединений описано и приведено 55 ниже посредством ссылки, однако, специалистам известны и другие ингибиторы секреции МТР/Аро В. WO 96/40640 и WO 98/23593 представляют собой две типичные публикации. Например, особенно полезными являются следующие ингибиторы секреции МТР/Аро В: 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1 Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид;[2-(1 Н-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2,2-дифенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; и 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-этоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид. Любой ингибитор HMG-CoA-синтазы может быть использован в качестве второго соединения в комбинационном аспекте данного изобретения. Термин ингибитор HMG-CoAсинтазы относится к соединениям, которые ингибируют биосинтез гидроксиметилглутарилкоэнзима А из ацетил-коэнзима А и ацетоацетил-коэнзима А, катализируемый ферментомHMG-CoA-синтазой. Наличие такого ингибирования без труда может быть установлено специалистом с помощью стандартных анализов(Meth. Enzymol. 1975; 35: 155-160; Meth. Enzymol. 1985; 110: 19-26 и цитируемые там ссылки). Множество таких соединений описано и приведено посредством ссылки ниже, однако, специалистам известны и другие ингибиторы HMGCoA-синтазы. В патенте США 5,120,729(описание которого включено посредством ссылки) описываются определенные беталактамные производные. В патенте США 5,064,856 (описание которого включено посредством ссылки) описываются определенные спиро-лактонные производные, получаемые в результате культивирования микроорганизма(MF5253). В патенте США 4,847,271 (описание которого включено посредством ссылки) описываются определенные оксетановые соединения, такие как производные 11-(3-гидроксиметил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4 ундекадиеновой кислоты. Любое соединение, снижающее экспрессию гена HMG-CoA-редуктазы, может быть использовано в качестве второго соединения в комбинационном аспекте данного изобретения. Такие агенты могут представлять собой ингибиторы транскрипции HMG-CoA-редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК, или ингибиторы трансляции, которые мешают трансля 004674 56 ции мРНК, кодирующей HMG-CoA-редуктазу, в белок. Такие соединения могут или непосредственно оказывать влияние на транскрипцию либо трансляцию, или быть подвергнуты биотрансформации в соединения, обладающие вышеупомянутыми видами активности, в результате действия одного или более чем одного фермента холестеринового биосинтетического каскада,или могут приводить к накоплению изопренового метаболита, обладающего вышеупомянутыми видами активности. Подобная регуляция без труда устанавливается специалистами с помощью стандартных анализов (Meth. Enzymol. 1985; 110: 9-19). Несколько соединений описано и приведено посредством ссылки ниже, однако,специалистам известны и другие ингибиторы экспрессии гена HMG-CoA-редуктазы. В патенте США 5,041,432 (описание которого включено посредством ссылки) описываются определенные замещенные по 15-ому положению ланостерольные производные. Другие окисленные стеролы, подавляющие синтез HMG-CoAредуктазы, описываются E.I. Mercer (Prog. Up.Res. 1993; 32: 357-416). Любой ингибитор сквален-синтетазы может быть использован в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин ингибитор сквален-синтетазы относится к соединениям, которые ингибируют конденсацию 2 молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом скваленсинтетазой. Наличие такого ингибирования без труда может быть установлено специалистом с помощью стандартных анализов (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 и Meth. Enzymol. 1985; 110: 359-373 и содержащиеся там ссылки). Множество таких соединений описано и приведено посредством ссылки ниже, однако, специалистам известны и другие ингибиторы скваленсинтетазы. В патенте США 5,026,554 (описание которого включено здесь посредством ссылки) описываются продукты ферментации микроорганизма MF5464 (АТСС 74011), включая зарагозовую (zaragozic) кислоту. Собраны краткие сведения по другим запатентованным ингибиторам сквален-синтетазы (Curr. Op. Ther.Patents (1993) 861-4). Любой ингибитор сквален-эпоксидазы может быть использован в качестве второго соединения в комбинационном аспекте данного изобретения. Термин ингибитор скваленэпоксидазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию сквалена и молекулярного кислорода в сквален-2,3-эпоксид, катализируемую ферментом сквален-эпоксидазой. Такое ингибирование без труда может быть установлено специалистом с помощью стандартных анализов (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466-471). Множество таких соединений описано ниже, однако, специалистам известны и другие ингибиторы сквален-эпоксидазы. В патентах США 5,011,859 и 5,064,864 (описания ко 57 торых включены здесь посредством ссылки) описываются определенные фторсодержащие аналоги сквалена. В ЕР публикации 395,768 А(описание которой включено здесь посредством ссылки) описываются определенные замещенные аллиламинные производные. В РСТ публикации WO 9312069 А (описание которой включено здесь посредством ссылки) описываются определенные аминоспиртовые производные. В патенте США 5,051,534 (описание которого включено здесь посредством ссылки) описываются определенные циклопропилоксискваленовые производные. Любой ингибитор сквален-циклазы может быть использован в качестве второго соединения в комбинационном аспекте данного изобретения. Термин ингибитор сквален-циклазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию сквален-2,3-эпоксида в ланостерин, катализируемую ферментом скваленциклазой. Такое ингибирование без труда может быть установлено специалистом с помощью стандартных анализов (FEBS Lett. 1989; 244: 347-350). Кроме того, описанные и указанные ниже соединения представляют собой ингибиторы сквален-циклазы, однако, специалистам известны и другие ингибиторы скваленциклазы. В РСТ публикации WO 9410150 (описание которой включено здесь посредством ссылки) описываются определенные 1,2,3,5,6,7,8,8-октагидро-5,5,8(бета)-триметил-6-изохинолинаминные производные, такие как Nтрифторацетил-1,2,3,5,6,7,8,8-октагидро-2 аллил-5,5,8(бета)-триметил-6(бета)-изохинолинамин. В публикации французского патента 2697250 (описание которого включено здесь посредством ссылки) описываются определенные бета,бета-диметил-4-пиперидинэтанольные производные, такие как 1-(1,5,9-триметилдецил)-бета,бета-диметил-4-пиперидинэтанол. Любой комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы может быть использован в качестве второго компонента в комбинационном аспекте данного изобретения. Термин комбинированный ингибитор скваленэпоксидазы/сквален-циклазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию сквалена в ланостерин через промежуточный сквален-2,3-эпоксид. В некоторых видах анализов невозможно провести разграничение между ингибиторами сквален-эпоксидазы и ингибиторами сквален-циклазы, однако, такие анализы признаны специалистами. Так, ингибирование под действием комбинированных ингибиторов сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы без труда устанавливается специалистом с помощью вышеупомянутых стандартных анализов на ингибиторы сквален-циклазы или скваленэпоксидазы. Множество таких соединений описано и приведено посредством ссылки ниже,однако, специалистам известны и другие инги 004674 58 биторы сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы. В патентах США 5,084,461 и 5,278,171 (описания которых включены здесь посредством ссылки) описываются определенные производные азадекалина. В ЕР публикации 468,434(описание включено здесь посредством ссылки) описываются определенные производные пиперидилового эфира и тиоэфира, такие как 2-(1 пиперидил)пентил изопентилсульфоксид и 2-(1 пиперидил)этил этилсульфид. В РСТ публикации WO 9401404 (описание включено здесь посредством ссылки) описываются определенные ацилпиперидины, такие как 1-(1-оксопентил-5 фенилтио)-(4-(2-гидрокси-1-метил)этил)пиперидин. В патенте США 5,102,915 (описание которого включено здесь посредством ссылки) описываются определенные циклопропилоксискваленовые производные. Исходные материалы и реактивы для получения описанных выше соединений формулыI также легко доступны, либо без труда могут быть с легкостью синтезированы специалистом с использованием традиционных методов органического синтеза. Например, многие из используемых здесь соединений являются родственными или производными соединений, представляющих большой интерес для научной работы и большой интерес в плане коммерции,поэтому многие такие соединения имеются в продаже, либо о них имеются сведения в литературе, либо они без труда могут быть получены из других общедоступных веществ описанными в литературе способами. Некоторые из соединений формулы I по данному изобретению или промежуточных соединений, получающихся в ходе их синтеза,имеют асимметричные атомы углерода и ввиду этого являются энантиомерами или диастереомерами. Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, известными per se, например с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены, например, с применением методов хиральной ЖХВД, либо путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например посредством гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме этого,энантиомерная смесь соединений формулы I или промежуточных соединений, получающихся в ходе их синтеза, имеющих кислотную или основную группировку, может быть разделена на составляющие ее чистые энантиомеры в результате образования диастереомерной соли с оптически чистым хиральным основанием или кислотой (например, 1-фенилэтиламином или винной кислотой) и разделения диастереомеров 59 фракционной кристаллизацией с последующей нейтрализацией с целью разрушения соли и с получением, таким образом, соответствующих чистых энантиомеров. Все подобные изомеры,включая диастереомеры, энантиомеры и их смеси, считаются частью данного изобретения. Кроме этого, некоторые из соединений по данному изобретению являются атропизомерами(например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения. Более конкретно, соединения формулы I по данному изобретению могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме в результате разделения рацемата конечного продукта или промежуточного соединения, получающегося в ходе его синтеза (предпочтительно конечного соединения), с применением хроматографии(предпочтительно жидкостной хроматографии высокого давления [ЖХВД]) на асимметричной смоле (предпочтительно на Chiraicel AD илиOD [приобретенной в Chiral Technologies, Exton,Pennsylvania]) с подвижной фазой, состоящей из углеводорода (предпочтительно гептана или гексана), содержащей от 0 до 50% изопропанола(предпочтительно от 2 до 20%) и от 0 до 5% алкиламина (предпочтительно 0,1% диэтиламина). Концентрирование содержащих продукт фракций приводит к получению желаемых материалов. Некоторые из соединений формулы I по данному изобретению являются кислотными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Некоторые из соединений формулы I по данному изобретению являются основными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли находятся в пределах объема данного изобретения, и они могут быть получены традиционными способами, такими как объединение кислотной и основной составляющих, обычно в стехиометрическом отношении, в водной, неводной или частично водной среде, как целесообразно. Соли извлекают либо с помощью фильтрования, осаждения нерастворителем с последующим фильтрованием, упаривания растворителя, либо, в случае водных растворов, посредством лиофилизации, как целесообразно. Соединения могут быть получены в кристаллической форме путем растворения в соответствующем растворителе (растворителях), таком как этанол, гексаны или смеси вода/этанол. Кроме этого, в тех случаях, когда соединения формулы I по данному изобретению образуют гидраты или сольваты, они также лежат в пределах объема данного изобретения. Соединения формулы I по данному изобретению, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств адаптированы к терапевтическому применению в качестве агентов, ингибирующих активность белка переноса эфиров холестерина у млекопитающих, в частности, у людей. Так, соединения по данному изобрете 004674 60 нию повышают уровень в плазме HDLхолестерина, связанных с ним компонентов и усиливают осуществляемые ими функции у млекопитающих, в частности, у людей. Кроме этого, благодаря их активности, эти агенты снижают уровни триглицеридов, VLDLхолестерина, LDL-холестерина и связанных с ними компонентов в плазме у млекопитающих,в частности, у людей. Поэтому эти соединения полезны для лечения и корректировки различных дислипидемий, ассоциированных, согласно наблюдениям, с развитием и распространением атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гипертриглицеридемию и семейную гиперхолестеринемию. Кроме того, введение функционального СЕТР-гена животному, лишенному СЕТР(Agellon L.B., et al: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801) и повышает восприимчивость к атеросклерозу (Marotti K.R., et al: Nature (1993) 364: 73-75). Кроме этого, ингибирование активности СЕТР ингибирующими антителами поднимает уровень HDL-холестерина у хомяка (Evans G.F., et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) и кролика (Whitlock M.E., et al: J.Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). Супрессия повышенного уровня СЕТР в плазме посредством внутривенной инъекции антисмысловых олигодезоксинуклеотидов против мРНК СЕТР приводит к ослаблению атеросклероза у кроликов, в пищу которых добавляют холестерин (SuganoM., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036). Важно, что люди с дефицитом СЕТР в плазме,обусловленным генетической мутацией, обладают в значительной мере повышенными уровнями HDL-холестерина и аполипопротеина A-I,главного апопротеинового компонента HDL, в плазме. Вдобавок к этому, большинство из них демонстрируют в значительной мере сниженный уровень LDL-холестерина и аполипопротеина В (главного аполипопротеинового компонента LDL) в плазме (Inazu, A., Brown, M.L.,Hesler, С.В, et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238). При наличии негативной корреляции между уровнями HDL-холестерина и HDL-ассоциированных липопротеинов и позитивной корреляции между триглицеридами, LDL-холестерином и ассоциированными с ними аполипопротеинами в крови с развитием сердечнососудистых заболеваний и заболеваний сосудов головного мозга и периферических сосудов соединения формулы I по изобретению, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств в силу их фармакологического действия полезны для предупреждения, подавления и/или регрессии атеросклероза и связанных с ним болезненных состояний. Эти состояния включают в себя сердечно-сосудистые расстройства (например стенокардию, сердечную ишемию и ин