Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки

КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ НА КЕРАТИНИЗИРОВАННУЮ ПОВЕРХНОСТЬ КОЖИ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО И СПОСОБ ДОСТАВКИ Предложены композиции для дермальной доставки. Особенности для дермальной доставки композиций включают присутствие комплексов активного агента с частицами фосфата кальция,при этом данные комплексы включают однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция, ассоциированные с одним или несколькими активными агентами. Также предложены способы применения этих композиций в прикладных задачах по доставке активного агента. Перекрестная ссылка на родственные заявки В соответствии с 119(е) Капитула 35 Свода законов США, данная заявка претендует на приоритет временной заявки США 61/176 057 от 6 мая 2009 г.; раскрытие которой специально включено в этот документ в качестве ссылки. Введение Множество различных активных агентов уже разработали и продолжают разрабатывать для применения при лечении множества различных состояний, включая как болезненные, так и не болезненные состояния. В случае таких применений, эффективное количество активного агента должно быть доставлено в организм субъекта, которому он необходим. Разработано множество различных рецептур и путей доставки, при этом такие пути могут меняться в зависимости от природы активного агента. В типичном случае, менее инвазивные пути доставки переносятся легче, и поэтому являются более предпочтительными. Одним типом пути доставки, который представляет наибольший интерес из-за его минимально инвазивной природы, является дермальная доставка. При дермальной доставке композицию активного агента прикладывают к области на коже для доставки активного агента субъекту. Многие способы дермальной доставки, в настоящее время находящиеся в применении или проходящие оценку, не являются в полной мере удовлетворительными. Например, в результате применения некоторых способов дермальной доставки может происходить нарушение целостности рогового слоя, и/или эти способы зависят от присутствия усилителей проникновения, которые могут вызывать нежелательное повреждение и/или раздражение. Кроме того, некоторые способы дермальной доставки могут являться способами, основанными на применении полимеров и/или липосом, а ни один из этих способов не обеспечивает истинную доставку через роговой слой. Дополнительно, эти способы нельзя применять для высокомолекулярных биоактивных агентов и т.д. По существу, до сих пор существует потребность в разработке новых способов дермальной доставки, которые бы преодолели один или несколько недостатков, связанных с существующими сейчас способами дермальной доставки. Сущность изобретения Предложены композиции для дермальной доставки. Особенности композиций для дермальной доставки включают присутствие комплексов активного агента с частицами фосфата кальция, при этом данные комплексы включают однородные, жесткие, сферические нанопористые частицы фосфата кальция,ассоциированные с одним или несколькими активными агентами. Также предложены способы применения композиций в прикладных задачах по доставке активного агента. Краткое описание фигур На фиг. с 1 А по 2 В представлены полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа изображения однородных, жестких, сферических нанопористых частиц фосфата кальция, которые применяют в композициях для доставки по изобретению. На фиг. 3 представлен график распределения размера частиц для однородных, жестких, сферических нанопористых частиц фосфата кальция, которые применяют в композициях для доставки по изобретению. На фиг. 4 показано визуальное изображение активного агента, присоединенного к частицам фосфата кальция. На фиг. 5 А И 5 В показаны изображения результатов соскоба липкой лентой после прикладывания 10% суспензии частиц фосфата кальция к предплечью. На фиг. 5 А показано проникновение частиц фосфата кальция в первый слой рогового слоя. На фиг. 5 В показано проникновение частиц фосфата кальция в третий слой рогового слоя. На фиг. 6 представлено изображение кожи мыши перед приложением частиц фосфата кальция. Не наблюдается Са 2+ в верхней части рогового слоя. На фиг. 7 А показаны частицы кальция в верхней части рогового слоя, а также более мелкие частицы в нижней части рогового слоя. На фиг. 7 В продемонстрирована потеря целостности сферическими частицами кальция. На фиг. 8 представлено изображение, демонстрирующее проникновение флуоресцентного красителя СТС через роговой слой после местного применения. На фиг. 9 показаны результаты соскоба липкой лентой для STAY-C50 с частицами фосфата кальция и без них. На фиг. 10 представлена таблица, демонстрирующая количество и процентное соотношение лизоцима с частицами фосфата кальция и без них, согласно измерению с помощью соскоба липкой лентой. На фиг. 11 показаны полученные с использованием диффузионной ячейки Франца результаты по трансдермальной доставке активного агента монофосфата рибофлавина с частицами фосфата кальция и без них. Детальное описание изобретения Предложены композиции для дермальной доставки. Особенности композиций для дермальной доставки включают присутствие комплексов активного агента с частицами фосфата кальция, при этом дан-1 024559 ные комплексы включают однородные, жесткие, сферические нанопористые частицы фосфата кальция,ассоциированные с одним или несколькими активными агентами. Также предложены способы применения композиций в прикладных задачах по доставке активного агента. Перед тем как приступить к дальнейшему описанию настоящего изобретения, следует отметить, что при этом понимается, что данное изобретение не ограничивается конкретными описанными воплощениями, так как они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в этом документе, предназначена только для целей описания конкретных воплощений, и не подразумевается, что она является ограничивающей, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения. В случае, когда приведен диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение, с точностью до десятой доли единицы измерения нижнего предела, если иное не диктуется явно контекстом, между верхним и нижним пределом диапазона и иное другое указанное или промежуточное значение в указанном диапазоне, включены в объем изобретения. Верхний и нижний пределы этих более мелких диапазонов могут быть независимо включены в более мелкие диапазоны, и таким образом также включены в объем изобретения, за исключением любого специально исключенного предела в указанном диапазоне. В случае, если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, в которых исключены любой или оба эти включенные пределы, также включены в объем изобретения. Некоторые диапазоны представлены в этом документе числовыми значениями, предваренными термином "примерно". Термин "примерно" используется в этом документе для буквенного обозначения конкретного числа, которому он предшествует, 00 а также числа, которое находится рядом или приблизительно равно числу, которому предшествует термин. В целях определения того, находится ли число рядом или приблизительно равно специально указанному числу, понимается, что находящееся рядом или приблизительно равное неуказанное число может быть числом, которое, в контексте, в котором оно находится, обеспечивает в существенной степени эквивалентное значение относительно специально указанного числа. Перечисленные в этом документе способы могут быть выполнены в любом порядке перечисленных событий, который логически возможен, а также в указанном порядке событий. Если не указано иначе, все технические и научные термины, использованные в этом документе,имеют те же значения, которые являются общепринятыми в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения возможно также применение любых способов и материалов, схожих или эквивалентных описываемым в этом документе, предпочтительные способы и материалы будут описаны здесь. Все публикации, указанные в этом документе, включены сюда в качестве ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми эти публикации процитированы. Публикации,обсуждаемые в этом документе, приведены исключительно из-за их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто из изложенного в этом документе не следует толковать как допущение, что настоящее изобретение не имеет права датировать задним числом такую публикацию на основании предшествующего изобретения. Кроме того, указанные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут требовать независимого подтверждения. Следует отметить, что при использовании в этом документе и в прилагаемой формуле изобретения формы слов в единственном числе включают ссылку на слова во множественном числе, если иное не диктуется явно контекстом. Дополнительно отмечается, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. По существу, это утверждение должно служить априорной основой для использования такой исключающей терминологии как "исключительно", "только" и т.п. в связи с перечислением элементов формулы изобретения, или использования"отрицательного" признака. При дальнейшем описании различных особенностей изобретения, комплексы активного агента с частицами фосфата кальция по некоторым воплощениям описаны более подробно, после чего следует описание воплощений композиций для доставки, которые их включают, а также способов получения и применения комплексов и композиций для доставки, которые их включают. Композиции для доставки Как резюмировано выше, предложены композиции для доставки активного агента. Композиции для доставки активного агента по изобретению включают комплексы активного агента с частицами фосфата кальция, находящиеся в носителе для доставки. Компоненты носителя для доставки комплексов активного агента с частицами фосфата кальция в составе композиции для доставки будут сейчас рассмотрены в отдельности более подробно. Комплексы активного агента с частицами фосфата кальция Комплексы активного агента с частицами фосфата кальция, присутствующие в композициях для доставки по изобретению, включают однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция, ассоциированные с одним или несколькими активными агентами. Так как частицы ассоциированы с одним или несколькими активными агентами, то один или несколько активных агентов связаны с частицами определенным способом. Активный агент(ы) может быть связан с частицами посредством ряда различных форматов ассоциации,-2 024559 включая, в качестве неограничивающих примеров: ионную связь, ковалентную связь, ван-дерваальсовые взаимодействия, взаимодействия посредством водородной связи, взаимодействия на разделе нормальных фаз и обращенных фаз и т.д. По существу, частицы могут быть описаны как нагруженные некоторым количеством одного или нескольких активных агентов. Под "нагруженными" подразумевается, что частицы включают некоторое количество одного или нескольких активных агентов (иначе говоря,некоторое количество единичного активного агента или двух или нескольких различных активных агентов), которое связано с частицами. Так как активный агент связан с частицами, активный агент не диссоциирует от частиц в сколь либо существенном количестве, когда частицы находятся в композиции для доставки. Так как в существенной степени ни один активный агент не диссоциирует от частиц, любое количество, которое на самом деле диссоциирует, составляет 30% или менее, например 20% или менее,например 10% или менее, включая 5% или менее по массе относительно исходно связанного количества активного агента. Количество компонента активного агента (который состоит из одного или нескольких отдельных активных агентов), связанного с частицами, может меняться в зависимости от конкретного активного агента(ов), входящего в состав частиц со связанным активным агентом, и в некоторых воплощениях находится в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/г, например от 0,1 до 750 мг/г, включая от 1 до 300 мг/г активного агента(ов)/грамм частиц. Активный агент обратимо ассоциирован с частицами фосфата кальция. Под "обратимо ассоциированным" понимается, что активный агент высвобождается из частиц фосфата кальция после доставки в организм субъекта, например, после приложения композиции для доставки, которая включает комплексы, к области на поверхности кожи. Как более подробно рассмотрено ниже, частицы фосфата кальция в составе комплексов деградируют в кислых условиях, например в условиях с рН 5 или ниже, например,рН 4,9 или ниже, рН 4,7 или ниже, рН 4,5 или ниже, рН 4,3 или ниже. Когда частицы деградируют, они высвобождают свою "полезную нагрузку" в виде активного агента. Роговой слой, самый верхний слой кожи, состоит из примерно 20 слоев клеток и имеет толщину примерно 10 мкм. Значение рН в роговом слое варьирует в зависимости от его глубины. В самых верхних слоях оно варьирует от рН 4,3 до 7,0, в зависимости от места взятия пробы или пола человека. Это значение рН повышается примерно до 7,0 вблизи от зернистого слоя. Это повышение наиболее существенно в нескольких последних слоях рогового слоя, прилегающих к зернистому слою, как будет видно далее. По существу, когда комплексы по изобретению проникают в роговой слой, они деградируют и одновременно высвобождают любой ассоциированный с ними активный агент. Высвобожденный активный агент сохраняет свою требуемую активность, несмотря на то, что он находился в ассоциации с частицами фосфата кальция в комплексе. Соответственно, связывание и высвобождение активного агента частицами фосфата кальция приводит к в существенной степени незначительному повреждению или отсутствию повреждения активного агента. По существу, активность активного агента не снижается до такой степени, которая бы неблагоприятно влияла на его полезность, при этом любое снижение активности, вызванное ассоциацией с частицами фосфата кальция, которое может произойти в случае данного активного агента, составляет 10% или менее, например 5% или менее и включая 1% или менее, например, согласно оценке с помощью методов количественного определения активности, например, как описано в разделе экспериментальных исследований ниже. В некоторых вариантах воплощения ассоциация активного агента с частицами фосфата кальция в комплексах служит сохранению одной или нескольких требуемых особенностей активного агента, таких как стабильность. Иначе говоря, комплекс стабилизирует активный агент по сравнению с контролем, в котором отсутствуют частицы фосфата кальция. Однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция Частицы фосфата кальция в составе комплексов активного агента с частицами фосфата кальция являются однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция. Под "однородными" понимается, что форма частиц в существенной степени не варьирует, таким образом, что частицы имеют в существенной степени одинаковую сферическую форму. Под "жестким" понимается,что частицы являются твердыми, таким образом, что они не являются эластичными. Термин "сферический" используется в его обычном смысле и означает шарообразное тело, поверхность которого во всех точках в существенной степени равноудалена от центра. Представляют интерес частицы фосфата кальция, в которых медианное значение диаметра составляет 20 мкм или менее, например 10 мкм или менее,включая 5 мкм или менее, при этом в некоторых случаях медианное значение диаметра составляет 4 мкм или менее, например 3 мкм или менее, включая 2 мкм или менее. В данной композиции частицы фосфата кальция может наблюдаться распределение значений диаметров, при этом в некоторых случаях большинство (например, 60% или более, 75% или более, 90% или более, 95% или более) частиц имеют диаметры в диапазоне от 0,01 до 20 мкм, например от 0,1 до 10 мкм, и включая от 0,1 до 2 мкм. В некоторых случаях доля частиц, имеющих средние значения диаметра 2 мкм или менее, составляет 50% или более по количеству, например, 70% или более по количеству, включая 90% или более по количеству. Частицы являются нанопористыми. Под "нанопористыми" предполагается, что частицы имеют пористость 30% или более, например 40% или более, включая 50% или более, при этом пористость может находиться в диапазоне от 30 до 85%, например от 40 до 70%, включая от 45 до 55%, согласно определе-3 024559 нию с применением протокола определения пористости ртутным порозиметром, как описано в ASTM D 4284-88 "Стандартный метод испытания для определения распределения объема пор катализаторов с применением ртутного порозиметра". Пористость также описывают с помощью "объема пор (мл/г)", и в таких случаях значение может находиться в диапазоне от 0,1 мл/г до 2,0 мл/г. В некоторых случаях частицы имеют такую пористость, что площадь их внутренней поверхности находится в диапазоне от 10 до 150 м 2/г, например от 20 до 100 м 2/г, включая от 30 до 80 м 2/г, согласно определению по протоколу метода Брунауэра, Эммета и Теллера для определения площади поверхности по адсорбции газа, как описано вASTM D3663-03 "Стандартный метод испытания площади поверхности катализаторов и носителей катализаторов". Диаметр пор может варьировать, изменяясь в некоторых случаях в диапазоне от 2 до 100 нм,например от 5 до 80 нм, включая от 10 до 60 нм. Кроме того, частицы могут иметь плотность после утряски в диапазоне от 0,2 до 0,5 г/см 3, например от 0,25 до 0,45 г/см 3, включая от 0,3 до 0,4 г/см 3. Плотность после утряски можно измерить, применяя стандарт ASTM WK13023 - "Новый способ определения плотности после утряски металлических порошков методом определения постоянного объема". Частицы в некоторых случаях химически чистые. Под химически чистыми подразумевается, что частицы состоят из в существенной степени одного типа минерала фосфата кальция. В некоторых случаях частицы фосфата кальция описываются молекулярной формулой Са 10(РО 4)6(ОН)2. В некоторых случаях частицы являются керамическими частицами. Под керамическими подразумевается, что частицы получают с применением способа, включающего этап выдерживания частиц в условиях высоких температур, и такие условия проиллюстрированы ниже. Высокие температуры могут находиться в диапазоне от 200 до 1000 С, например от 300 до 900 С и включая от 300 до 800 С. В некоторых вариантах воплощения частицы имеют предел прочности при сжатии в диапазоне от 20 до 200 МПа, например от 50 до 150 МПа, и включая от 75 до 90 МПа, согласно оценке с применением протокола определения предела прочности частиц с помощью машины для испытания на микросжатие SHIMADZUMCT-W500 со спеканием частиц при температуре от 400 С до 900 С, как описано в европейском патенте ЕР 1840661. В некоторых вариантах воплощения, частицы являются биодеградируемыми, что означает, что частицы деградируют каким-либо образом, например, растворяются, с течением времени в физиологических условиях. Так как частицы по этим воплощениям поддаются биологическому разложению в физиологических условиях, они, по меньшей мере, начинают растворяться в детектируемой степени в условиях значений рН 5 или менее, например, рН 4,5 или менее, включая рН 4,3 или менее. По существу, частицы демонстрируют растворимость в кислом окружении со значениями рН 5 или менее, такими как наблюдаются при наложении на кожу. Частицы фосфата кальция не токсичны, например, согласно определению с применением Части 58 Титула 21 Свода федеральных правил Управления по пищевым и лекарственным продуктам США, не мутагенны, например, согласно определению с применением теста Эймса на мутагенность, и не вызывают раздражения, например, согласно определению с применением многократной кожной аллергической пробы у человека (RIPT). Хотя однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция в составе композиций для доставки могут варьировать по различным параметрам, включая случаи, рассмотренные выше,в некоторых вариантах воплощения, частицы, применяемые в композициях для доставки, являются химически чистыми частицами со средним диаметром 2 мкм. Однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция в составе композиций для доставки по изобретению могут быть приготовлены с применением любого подходящего протокола. Примеры целевых протоколов изготовления включают, в качестве неограничивающих примеров, протоколы, описанные в патентах США 4781904; 5039408; 5082566 и 5158756, раскрытия которых включены сюда в качестве ссылок. В одном целевом протоколе частицы изготавливают посредством сушки с распылением суспензии, которая содержит нанокристаллы фосфата кальция (например, гидроксиапатита) (которые могут иметь размеры в диапазоне от 2 до 100 нм), с получением однородных сферических нанопористых частиц фосфата кальция. Полученные в результате частицы после этого спекают в течение периода времени, достаточного для обеспечения образования механически и химически стабильных жестких сфер. На этом этапе температуры спекания могут находиться в диапазоне от 200 до 1000 С, например от 300 до 900 С, и включая от 300 до 800 С в течение периода времени в диапазоне от 1 ч до 10 ч, например от 2 до 8 ч, и включая от 3 до 6 ч. Дополнительное подробное описание этих способов изготовления однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция приведены во временной заявке США 61/108 805, раскрытие которой включено сюда в качестве ссылки. Активные агенты Как резюмировано выше, комплексы по изобретению включают компонент в виде активного агента, (состоящий из одного типа активного агента или двух или нескольких различных типов активных агентов), связанный с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция. Термин "активный агент" означает любое соединение или смесь соединений, которые обеспечивают физиологический результат, например, благоприятный или полезный результат, при контакте с живым организмом, например, с организмом млекопитающего, такого как человек. Активные агенты отличны от других компонентов композиций для доставки, таких как носители, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, красители и т.д. Активный агент может являться любой молекулой, а также ее связывающей частью или фрагментом, который способен модулировать биологический процесс в живом организме. В некоторых воплощениях активный агент может являться субстанцией, применяемой для диагностики, лечения или профилактики заболевания или в качестве компонента лекарственного препарата, косметического средства или космецевтика. Активный агент - это соединение, которое взаимодействует, оказывает влияние или иным способом модулирует мишень в живом организме. В качестве мишени может выступать ряд различных типов природных структур, при этом мишени, представляющие интерес, включают как внутриклеточные, так и экстраклеточные мишени. Активный агент может включать одну или несколько функциональных групп,которые обеспечивают структурное взаимодействие с намеченной мишенью. Представляющие интерес функциональные группы включают, в качестве неограничивающих примеров: группы, которые участвуют в образовании водородных связей, гидрофобных взаимодействиях, электростатических взаимодействиях. Специфичные группы, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров, аминогруппы, амидогруппы, сульфгидрильные, карбонильные, гидроксильные, карбоксильные группы и т.д. Представляющие интерес активные агенты могут включать циклические углеродные или гетероциклические структуры и/или ароматические или полиароматические структуры, имеющие в качестве заместителей одну или несколько из перечисленных выше функциональных групп. Также представляют интерес в качестве остатков активных агентов структуры, обнаруживаемые среди биомолекул, включая пептиды, сахариды, жирные кислоты, стероиды, пурины, пиримидины, их производные, структурные аналоги или комбинации. Может быть проведен скрининг таких соединений для определения соединений, представляющих интерес, при этом специалистам в данной области известно множество различных протоколов скрининга. Активные агенты могут являться производными природного или синтетического соединения, которое может быть получено из широкого разнообразия источников, включая библиотеки синтетических или природных соединений. Например, имеются различные способы случайного и направленного синтеза широкого разнообразия органических соединений и биомолекул, включая приготовление рандомизированных олигонуклеотидов и олигопептидов. В соответствии с другим вариантом доступны или легко могут быть приготовлены библиотеки природных соединений в форме экстрактов клеток бактерий, грибов, растений и животных. Дополнительно природные или полученные синтетически библиотеки и соединения легко могут быть модифицированы с применением стандартных химических, физических и биохимических способов, и могут применяться для получения комбинаторных библиотек. Известные фармакологические агенты могут быть подвергнуты направленным или случайным химическим модификациям, таким как ацилирование, алкилирование, эстерификация, амидификация и т.д. с получением структурных аналогов. По существу, активный агент может быть получен из библиотеки природных или синтетических молекул, включая библиотеку соединений, полученных с применением комбинаторных способов, т.е.,комбинаторной библиотеки разнообразия соединений. В случае получения из таких библиотек, применяемый активный агент должен будет предварительно продемонстрировать требуемую активность в соответствующем скрининговом исследовании на наличие активности. Комбинаторные библиотеки, а также способы получения и скрининга таких библиотек, известны специалистам в данной области и описаны в: 5741713; 5734018; 5731423; 5721099; 5708153; 5698673; 5688997; 5688696; 5684711; 5641862; 5639603; 5593853; 5574656; 5571698; 5565324; 5549974; 5545568; 5541061; 5525735; 5463564; 5440016; 5438119; 5223409, содержание которых целиком включено сюда в качестве ссылок. Активные агенты, представляющие интерес, включают активные агенты, являющиеся малыми,средними или крупными молекулами. Активные агенты, являющиеся малыми молекулами, - это активные агенты, имеющие молекулярную массу в диапазоне от 18 до 2500 Да, например от 1000 до 1500 Да, и включая от 250 до 1000 Да. Активные агенты, являющиеся средними молекулами, - это активные агенты,имеющие молекулярную массу в диапазоне от 2500 до 10 000 Да, например от 4000 до 8000 Да, и включая от 5000 до 7000 Да. Активные агенты, являющиеся крупными молекулами, - это активные агенты,имеющие молекулярную массу 10000 Да или более, например 100 000 Да или более, при этом некоторые примеры таких активных агентов, являющихся крупными молекулами, имеют молекулярную массу в диапазоне от 1 млн до 30 млн Да, например от 5 млн до 20 млн Да, и включая от 10 млн до 15 млн Да. В некоторых воплощениях активные агенты представлены в форме солей, таким образом, что они несут заряд, позволяющий им связываться с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция в составе композиций для доставки требуемым образом. Активные агенты, представляющие интерес, включают в качестве неограничивающих примеров активные агенты, перечисленные в приложении А заявки на патент США 61/176 057; раскрытие которой включено сюда в качестве ссылки. Обширные категории представляющих интерес активных агентов включают, в качестве неограничивающих примеров: сердечно-сосудистые агенты; агенты, ослабляющие боль, например, анальгетики,-5 024559 анестетики, противовоспалительные агенты, и т.д.; агенты, действующие на нервную систему; химиотерапевтические (например, противоопухолевые) агенты; и т.д. Активные агенты, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: антибиотики, такие как аминогликозиды, например амикацин, апрамицин, арбекацин, бамбермицины, бутирозин, дибекацин, дигидрострептомицин, фортимицин, гентамицин, изепамицин, канамицин,микрономицин, неомицин, нетилмицин, паромицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, троспектомицин; амфениколы, например, азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол и теимафеникол; анзамицины, например рифамид, рифампин, рифамицин, рифапентин, рифаксимин; бета-лактамы, например карбацефемы, карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, монобактамы, оксафемы, пенициллины; линкозамиды, например клинамицин, линкомицин; макролиды, например,кларитромицин, диртромицин, эритромицин и т.д.; полипептиды, например амфомицин, бацитрацин,капреомицин и т.д.; тетрациклины, например апициклин, хлортетрациклин, кломоциклин, миноциклин и т.д.; синтетические антибактериальные агенты, такие как 2,4-диаминопиримидины, нитрофураны, хинолоны и их аналоги, сульфонамиды, сульфоны; противогрибковые агенты, такие как полиены, например, амфотерицин В, кандицидин, дермостатин, филипин, фунгихромин, хакимицин, хамицин, люцензомицин, мепартрицин, натамицин, нистатин,пецилоцин, перимицин; синтетические противогрибковые агенты, такие как аллиламины, например, бутенафин, нафтифин, тербинафин; имидазолы, например, бифоназол, бутоконазол, хлордантоин, хлормидазол и т.д., тиокарбаматы, например, толциклат, триазолы, например, флуконазол, итраконазол, терконазол; антигельминтные агенты, такие как ареколин, аспидин, аспидинол, дихлорофен, эмбелин, косин,нафтален, никлозамид, пеллетиерин, хинакрин, алантолактон, амокарзин, амосканат, аскаридол, бефениум, битосканат, тетрахлорметан, карвакрол, циклобендазол, диэтилкарбамазин и т.д.; противомалярийные агенты, такие как ацедапсон, амодиахин, артеэфир, артемэфир, артемизинин,артезунат, атовахон, бебеерин, берберин, кирата, хлоргуанид, хлорохин, хлорпрогаунил, цинхона, цинхонидин, цинхонин, циклогуанил, гентиопикрин, галофантрин, гидроксихлорохин, мефлохина гидрохлорид, 3-метиларсацетин, памахин, плазмоцид, примахин, пириметамин, хинакрин, хинидин, хинин, хиноцид, хинолин, двухосновный натрия арсенат; противопротозойные агенты, такие как акранил, тинидазол, ипронидазол, этилстибамин, пентамидин, ацетарсон, аминитрозол, анизомицин, нифурател, тинидазол, бензидазол, сурамин; кардиопротективные агенты, например Зинекард (дексразоксан); агенты, изменяющие свойства крови, включая антикоагулянты (например, Коумадин (варфарин натрий), фрагмин (дальтепарин натрий), гепарин, инногеп (тинзапарин натрий), ловенокс (эноксапарин натрий), оргаран (данапароид натрий, антитромбоцитарные агенты (например, агграста (тирофибан гидрохлорид), аггренокс (аспирин/дипиридамол с пролонгированным высвобождением), агрилин (анагрелид гидрохлорид), экотрин(ацетилсалициловая кислота), фолан (эпопростенол натрий), халфрин (аспирин с растворимой в кишечнике оболочкой), интегрлилин (эптифибатид), персантин (дипиридамол Фарм. США), плавике (клопидогрел бисульфат), плетал (цилостазол), реопро (абциксимаб), тиклид (тиклопидин гидрохлорид, тромболитические агенты (активаза (альтеплаза), ретаваза (ретеплаза), стрептаза (стрептокиназа; адренергические блокаторы, такие как Кардура (доксазоцин мезилат), дибензилин (феноксибензамин гидрохлорид), хитрин (теразозин гидрохлорид), минипресс (празозин гидрохлорид), минизид (празозин гидрохлорид/политиазид); адренергические стимуляторы, такие как алдоклор (метилдопа-хлоротиазид), алдомет(метилдопа, метилдопат НС 1), алдорил (метилдопа-гидрохлоротиазид), катапрес (клонидин гидрохлорид Фарм. США, клонидин), клорпрес (клонидин гидрохлорид и хлорталидон), комбипрес (клонидин гидрохлорид/ хлорталидон), тенекс (гуанфацин гидрохлорид); альфа/бета адренергические блокаторы, такие как корег (карведилол), нормодин (лабеталол гидрохлорид); ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ), такие как аккуприл (хинаприл гидрохлорид), ацеон (периндоприл эрбумин), алтаке(АКФ) с блокаторами кальциевых каналов, такие как лексел (эналаприл малеат - фелодипин ER), лотрел(амлодипин и беназеприл гидрохлорид), тарка (трандолаприл/верапамил гидрохлорид ER); ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с диуретиками, такие как аккуретик (хинаприл(эналаприл малеат -гидрохлоротиазид), зесторетик (лизиноприл и гидрохлоротиазид); антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как атаканд (кандесартан цилексетил), авапро (ирбесартан), козаар (лосартан калий), диован (валсартан), микардис (телмисартан), теветен (эпросартан мезилат); антагонисты рецепторов ангиотензина II с диуретиками, такие как авалид (ирбесартан - гидрохлоротиазид), диован(валсартан и гидрохлоротиазид), хизаар (лосартан калий - гидрохлоротиазид); агенты, снимающие аритмию, такие как из группы I (например, мекситил (мексилетин гидрохлорид, Фарм. США), норпас (дизопирамид фосфат), проканбид (прокаинамид гидрохлорид), хинаглют (хинидине глюконат), хинидекс(амиодарон HCl), тикозин (дофетилид, группы IV (например, калан (верапамил гидрохлорид),кардизем (дилтиазем HCl), а также аденокард (аденозин), ланоксикапс (дигоксин), ланоксин (дигоксин; антилипемические кислоты, включая вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот (например,колестид (тонкодисперсный колестипол гидрохлорид), велкол (колесевелам гидрохлорид, производные фибровой кислоты (например, атромид (клофибрат), лопид (гемфиброзал в таблетках, Фарм. США), трикор (фенофибрат в капсулах, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (например, байкол (церивастатин натрий в таблетках), лескол (флувастатин натрий), липитор (аторвастатин кальций), мевакор (ловастатин), правахол (правастатин натрий), зокор (симвастатин, никотиновая кислота (например, Ниаспан (ниацин в таблетках с пролонгированным высвобождением; бета-адренергические блокаторы, например, бетапас(верапамил гидрохлорид), нимотоп (нимодипин), норваск (амлодипин безилат), плендил (фелодипин),Прокардия (нифедипин), сулар (низолдипин), тиазак (дилтиазем гидрохлорид), васкор (бепридил гидрохлорид), верелан (верапамил гидрохлорид); диуретики, включая ингибиторы карбоангидразы (например,даранид (дихлорфенамид, комбинированные диуретики (например, алдактазид (спиронолактон с гидрохлоротиазидом), диазид (триамтерен и гидрохлоротиазид), максзид (триамтерен и гидрохлоротиазид),модуретик (амилорид НСl - гидрохлоротиазид, петлевые диуретики (демадекс (торсемид), эдекрин(этакриновая кислота, этакринат натрий), фуросемид), калийсберегающие диуретики (алдактон (спиронолактон), дирениум (триамтерен), мидамор (амилорид HCl, тиазиды и родственные им диуретики (например, диукардин (гидрофлу метиазид), диурил (хлоротиазид, хлоротиазид натрий), эндурон (метилклотиазид), гидродиурил гидрохлоротиазид), индапамид, микрозид (гидрохлоротиазид) микрокс (метолазон в таблетках), ренез (политиазид), талитон (хлорталидон, Фарм. США), зароксолин (метолазон; инотропные агенты, например, дигитек (дигоксин), добутрекс (добутамин), ланоксикапс (дигоксин), ланоксин (дигоксин), примакор (милринон лактат); активаза (алтеплаза рекомбинантная); адреналин хлорид(эпинефрин для инъекций, Фарм. США); демсер (метирозин), инверсии (мекамиламин HCl), реопро (абциксимаб), ретаваза (ретеплаза), стрептаза (стрептокиназа), тн-каза (тенектеплаза); сосудорасширяющие средства, включая коронарные вазодиляторы (например, имдур (изосорбид мононитрат), измо (изосорбид мононитрат), изордил (изосорбид динитрат), нитродур (нитроглицерин), нитролингуал (нитроглицерин, спрей для нанесения на язык), нитростат (нитроглицерин в таблетках, Фарм. США), сорбитрат (изосорбид динитрат, периферические вазодиляторы и комбинации (например, корлопам (фенолдопам мезилат), фиолан (эпопростенол натрий), примакор (милринон лактат, сосудосуживающие агенты, например, арамин (метараминол битартрат), эпипен (ЭпиПен 0,3 мг - марка эпинефрина с автоинжектором,ЭпиПен Джр. 0,15 мг - марка эпинефрина с автоинжектором), проамитин (мидодрин гидрохлорид); и т.д. психофармакологические агенты, такие как (1) депрессанты, действующие на центральную нервную систему, например, общие анестетики (барбитураты, бензодиазепины, стероиды, производные циклогексанона и прочие агенты), седативные снотворные средства (бензодиазепины, барбитураты, пиперидиндионы и трионы, производные хиназолина, карбаматы, альдегиды и производные, амиды, ациклические уреиды, бензазепины и родственные препараты, фенотиазины и т.д.), препараты, влияющие на непроизвольное сокращение мышц (противосудорожные средства, такие как гидантоины, барбитураты,оксазолидиндионы, сукцинимиды, ацилуреиды, глутаримиды, бензодиазепины, вторичные и третичные спирты, производные дибензазепина, вальпроевая кислота и ее производные, аналоги ГАМК и т.д.),анальгетики (морфин и его производные, производные орипавина, производные морфинана, фенилпиперидины, производные 2,6-метан-3-бензазокаина, дифенилпропиламины и изостеры, салицилаты, производные р-аминофенола, производные 5-пиразолона, производные арилуксусной кислоты, фенаматы и изостеры и т.д.) и противорвотные средства (антихолинэргические, антигистаминные, антидопаминергические средства и т.д.), (2) стимуляторы центральной нервной системы, например, аналептики (стимуляторы дыхательной функции, стимуляторы, вызывающие судороги, психомоторные стимуляторы), антагонисты наркотических средств (производные морфина, производные орипавина, производные 2,6 метан-3-бензоксацина, производные морфинана), ноотропные препараты, (3) психофармакологические средства, например, анксиолитические седативные средства (бензодиазепины, карбаматы пропандиола),антипсихотические средства (производные фенотиазина, производные тиоксантина, другие трицикличе-7 024559 ские соединения, производные и изостеры бутирофенона, производные дифенилбутиламина, замещенные бензамиды, производные арилпиперазина, производные индола и т.д.), антидепрессанты (трициклические соединения, ингибиторы МАО и т.д.), (4) средства, действующие на дыхательные пути, например,противокашлевые средства центрального действия (алкалоиды опия и их производные); фармакодинамические агенты, такие как (1) препараты, действующие на периферическую нервную систему, например, местные анестетики (эфирные производные, амидные производные), (2) препараты,действующие в местах синаптических или нейроэффекторных соединений, например, холинэргические агенты, холинэргические блокаторы, нейромышечные блокаторы, адренэргические агенты, антиадренэргические агенты, (3) препараты, действующие на гладкую мускулатуру, например, спазмолитики (антихолинэргические, действующие на мышцу спазмолитики), сосудорасширяющие средства, стимуляторы гладкой мускулатуры, (4) гистамин и противогистаминные средства, например, гистамин и его производные (бетазол), антигистаминные агенты (H1-антагонисты, Н 2-антагонисты), средства, действующие на метаболизм гистамина, (5) препараты, действующие на сердечнососудистую систему, например, кардиотонические средства (растительные экстракты, бутенолиды, пентидиенолиды, алкалоиды из различных видов Erythrophleum, ионофоры, адреностимулирующие средства и т.д.), средства, снимающие аритмию, антигипертензивные средства, антилипидемические агенты (производные клофибриновой кислоты, производные никотиновой кислоты, гормоны и их аналоги, антибиотики, салициловая кислота и ее производные), противоварикозные средства, гемостатические средства, (6) препараты, действующие на кровеносную и гематопоэтическую систему, например, противоанемические препараты, препараты,влияющие на свертывание крови (гемостатические, антикоагулянты, антитромботические, тромболитические, белки крови и их фракции), (7) препараты, влияющие на желудочно-кишечный тракт, например,средства, стимулирующие пищеварение (средства, повышающие функциональную активность желудка,желчегонные средства), противоязвенные препараты, агенты против диареи, (8) препараты местного действия; химиотерапевтические агенты, такие как (1) противоинфекционные агенты, например, действующие против эктопаразитов (хлорированные углеводороды, пиретины, сульфированные соединения), антигельминтные средства, противопротозойные агенты, противомалярийные агенты, противоамебные агенты, препараты против лейшмании, агенты против трихомы, агенты против трипаносомы, сульфонамиды, антимикобактериальные препараты, противовирусные средства химиотерапии и т.д. и (2) цитостатики, т.е. противоопухолевые агенты или цитотоксические препараты, такие как алкилирующие агенты,например, мехлорэтамин гидрохлорид (азотистый иприт, Мустарген, HN2), циклофосфамид (Цитован,Эндоксана), изосфамид (Ифекс), хлорамбуцил (Лейкеран), мелфалан (фенилаланин иприт, L-сарколизин,Алкеран, L-PAM), бусульфан (Милеран), Тиотепа (триэтилентиофосфорамид), кармустин (BiCNU,BCNU), ломустин (CeeNU, CCNU), стрептозоцин (Заносар) и т.п.; растительные алколоиды, например,винкристин (Онковин), винбластин (Велбан, Велбе), Паклитаксел (таксол) и т.п.; антиметаболиты, например, метотрексат (МТХ), меркаптопурин (Пуринетол, 6-МР), тиогуанин (6-TG), фторурацил (5-FU),цитарабин (Цитосар-U, Ara-С), азацитидин (Милосар, 5-AZA) и т.п.; антибиотики, например, Дактиномицин (актиномицин D, Космеген), доксорубицин (Адриамицин), даунорубицин (дуаномицин, Церубидин), идарубицин (Идамицин), блеомицин (Бленоксан), пикамицин (митрамицин, миграции), митомицин(Мутамицин) и т.п. и другие агенты, действующие против пролиферации клеток, например, гидроксимочевина (Гидреа), прокарбазин (Муталан), дакарбазин (DTIC-Дом), цисплатин (Платинол) карбоплатин(Параплатин), аспарагиназа (Элспар), этопозид (ВеПесид, VP-16-213), амсаркрин (AMSA, m-AMSA),митотан (Лизодрен), митоксантрон (Новатрон), и т.п. Представляющие интерес лекарственные вещества также перечислены в: GoodmanGilman's, TheDesk Reference. Специфичные категории и примеры активных агентов включают, в качестве неограничивающих примеров, таковые, приведенные в следующей таблице. раскрытия которых включены сюда в качестве ссылок. Также представляют интерес аналоги указанных выше соединений. В случае всех активных агентов, перечисленных выше, эти активные агенты могут присутствовать в форме фармацевтически прием- 24024559 лемых солей, как указано выше. Компонент носителя для доставки Композиции для доставки по изобретению - это композиции, которые составлены для доставки активного агента к локальной области, такой как кератинизированная поверхность кожи или слизистая поверхность в организме субъекта, являющегося млекопитающим, такого как человек. Под кератинизированной поверхностью кожи понимается расположение объекта на коже, т.е., расположение на внешнем или наружном, покрытии тела животного. Под слизистой поверхностью понимается такое расположение субъекта, которое затрагивает слизистую оболочку, такое как внутри ротовой полости, на внутренней поверхности носа и т.д. Так как лекарственные формы для дермальной доставки по изобретению составлены для доставки к локальной области, они составлены таким образом, чтобы обеспечить физиологическую совместимость с локальной областью, для которой они составлены. Соответственно, при контакте с целевой кератинизированной поверхностью кожи или слизистой поверхностью, для которой они составлены, композиции для доставки не вызывают существенного, если вообще вызывают, физиологического ответа (такого как воспаление или раздражение), который бы сделал применение композиций для доставки непригодным для местного применения. Композиции для доставки по изобретению включают некоторое количество комплексов активного агента с частицами фосфата кальция, включенных в компонент носителя для доставки. Компонент носителя для доставки означает ту часть композиции для доставки, которая не является компонентом комплекса активного агента с частицами фосфата кальция. Компонент носителя для доставки в составе композиций для доставки по изобретению может изменяться, если это требуется, при этом конкретные ингредиенты данного компонента носителя для доставки будут зависеть, по меньшей мере частично, от природы конкретной композиции. Композиции для доставки, представляющие интерес, включают жидкие лекарственные формы, такие как лосьоны (жидкости, содержащие нерастворимый материал в форме суспензии или эмульсии, предназначенные для наружного применения, в том числе лосьоны в виде аэрозолей) и водные растворы, полутвердые лекарственные формы, такие как гели (коллоидные растворы, в которых диспергированная фаза объединена с диспергирующей средой с получением полутвердого материала, такого как желе), кремы (пластичные твердые вещества или вязкие жидкости) и мази (мягкие, маслянистые препараты), а твердые лекарственные формы, такие как пластыри для местного применения. По существу, представляющие интерес компоненты носителя для доставки включают, в качестве неограничивающих примеров: эмульсии типа масло-в-воде (М/В) и типа вода-в-масле (В/М), препараты молока, лосьоны, кремы, мази, гели, сыворотку,порошки, маски, обертывания, распыляемые растворы, аэрозоли или карандаши. Лосьоны Лосьоны - это жидкие композиции, у которых вязкость равна 50000 сП или менее, например 10000 сП или менее, согласно определению с применением ротационного вискозиметра, который измеряет вязкость путем определения вращающего момента цилиндров, погруженных в пробу, по протоколу определения вязкости при температуре 25 С, как описано в JIS K7117: "Методы исследования вязкости смол в жидкости с применением ротационного вискозиметра" или в ASTM D 2196-86: "Методы исследования реологических свойств неньютоновских материалов с применением ротационного (Брукфильда) вискозиметра". Представляющие интерес компоненты носителя для доставки в составе лосьонов могут включать ряд различных ингредиентов, включая, в качестве неограничивающих примеров: воду, смягчающее вещество, природные масла, силиконовые масла, загустители или модификаторы вязкости, синтетические или природные эфиры, жирные кислоты, спирты, увлажнители, эмульгирующие агенты, консервирующие системы, красители, ароматизаторы и т.д. Количество этих материалов может находиться в диапазоне от 0,001 до 99%, например от 0,1 до 50%, включая от 1 до 20% от массы композиции, в соответствии с потребностью. Смягчающие вещества - это соединения, которые замещают или служат дополнением к липидам и природным маслам в коже. Подразумевается, что при использовании в этом документе термин "смягчающее вещество" включает стандартные липидные материалы (например, жиры, воски и другие не растворимые в воде материалы), полярные липиды (например, липидные материалы, которые были модифицированы для придания им большей растворимости в воде), силиконы и углеводороды. Представляющие интерес смягчающие вещества включают, в качестве неограничивающих примеров: диизопропиладипат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этилгексилпальмитат, изодецилнеопентаноат, бензоат С 12-15 спиртов, диэтилгексилмалеат, ППГ-14 бутиловый эфир, ППГ-2 миристилового эфира пропионат,цетилрицинолеат, холестерина стеарат, холестерина изостеарат, холестерина ацетат, масло жожоба, какао-бобов масло, масло из семян ши, ланолин и сложные эфиры ланолина. Силиконовые масла можно разделить на летучий и нелетучий ряд. При использовании в этом документе термин "летучий" означает такие материалы, которые обладают поддающимся измерению давлением пара при температуре окружающей среды. Летучие силиконовые масла, представляющие интерес,включают в качестве неограничивающих примеров: циклические или линейные полидиметилсилоксаны,- 25024559 содержащие от 3 до 9, например от 4 до 5 атомов кремния. Линейные летучие силиконовые материалы могут обладать вязкостями 5 сСт или менее при 25 С, в то время как циклические материалы могут иметь вязкости 10 сСт или менее. Нелетучие силиконовые масла, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: полиалкилсилоксаны, полиалкиларилсилоксаны и сополимеры полиэфиров и силоксана. В существенной степени нелетучие полиалкилсилоксаны, представляющие интерес, включают, например, полидиметилсилоксаны с вязкостью от 5 до 100000 сантистокс при 25 С. Пригодные эфиры включают, в качестве неограничивающих примеров: алкенил- или алкилэфиры жирных кислот, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, такие как изопропилпальмитат, изопропилизостеарат, изононилизонаноноат, олеилмиристат, олеилстеарат и олеилолеат; сложные эфиры простых эфиров, такие как сложные эфиры жирных кислот с этоксилированными жирными спиртами; сложные эфиры многоатомных спиртов; сложные эфиры этиленгликоля с одной или двумя жирными кислотами; сложные эфиры диэтиленгликоля с одной или двумя жирными кислотами, сложные эфиры полиэтиленгликоля (200-6000) с одной или двумя жирными кислотами; сложные эфиры пропиленгликоля с одной или двумя жирными кислотами, такие как полипропиленгликоль-2000-моноолеат, полипропиленгликоль 2000-моностеарат, этоксилированный пропиленгликольмоностеарат; сложные эфиры глицерина с одной или двумя жирными кислотами; сложные эфиры полиглицерина с множеством остатков жирных кислот,такие как этоксилированный глицерилмоностеарат,1,3-бутиленгликольмоностеарат,1,3 бутиленгликольдистеарат; сложный эфир полиоксиэтиленполиола с жирной кислотой; сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами; и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами являются удовлетворительными сложными эфирами многоатомных спиртов; восковые эфиры, такие как пчелиный воск, спермацет, миристилмиристат, стеарилстеарат; сложные эфиры стеролов, примерами которых являются сложные эфиры соевого стерола и холестерина с жирными кислотами. Могут применяться как растительные, так и животные источники этих соединений. Примеры таких масел включают в качестве неограничивающих примеров касторовое масло, ланолиновое масло, С 10-18 триглицериды, каприловые/каприновые триглицериды, масло сладкого миндаля, персиковое масло, кунжутное масло,масло рыжика посевного ярового, масло семян таману, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, масло для разведения чернил, оливковое масло, пальмовое масло, масло из ореха бассия, рапсовое масло, соевое масло, масло виноградных косточек, подсолнечное масло, масло грецкого ореха и т.п. Также пригодны синтетические и полусинтетические сложные эфиры глицерина, такие как моно-, ди- и триглицериды жирных кислот, которые являются природными жирами или маслами, которые были модифицированы, например, моно-, ди- и триэфирами полиолов, таких как глицерин. Например, жирная (С 12-22) карбоновая кислота реагирует с одним или несколькими повторяющимися глицерильными группами, глицерилстеарат, диглицерилдиизостеарат, полиглицерил-3-изостеарат, полиглицерил-4-изостеарат, полиглицерил-6-рицинолеат, глицерилдиолеат, глицерилдиизостеарат, глицерилтетраизостеарат, глицерилтриоктаноат, диглицерилдистеарат, глицериллинолеат, глицерилмиристат, глицерилизостеарат, ПЭГ-касторовые масла, ПЭГ-глицерилолеаты, ПЭГ-глицерилстеараты и ПЭГглицерилталловаты. Жирные кислоты, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: жирные кислоты, имеющие от 10 до 30 атомов углерода, такие как пеларгоновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, изостеариновая, гидроксистеариновая, олеиновая, линолевая, рицинолевая, арахиновая, бегеновая и эруковая кислоты. Увлажнители, принадлежащие к типу многоатомных спиртов, также могут найти применение в композициях, при этом примеры многоатомных спиртов включают, в качестве неограничивающих примеров: глицерол (называемый также глицерином), полиалкиленгликоли, алкиленполиолы и их производные, включая пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и его производные, сорбитол, гидроксипропилсорбитол, гексиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 1,2,6-гексантриол, этоксилированный глицерин, пропоксилированный глицерин и их смеси. Также представляют интерес сахара, например, глюкоза, фруктоза, мед, гидрогенизированный мед, инозитол, мальтоза, маннитол, мальтитол, сорбитол, сахароза, ксилитол, ксилоза и т.д. При их наличии количество увлажнителей может находиться в диапазоне от 0,001 до 25%, например от примерно 0,005 до 20%, включая от примерно 0,1 до 15%, при этом в некоторых случаях количество увлажнителей находится в диапазоне от 0,5 до 30%, например от 1 до 15% от массы композиции. Эмульгирующие агенты также могут присутствовать в композициях носителей. Если они присутствуют, то суммарная концентрация эмульгирующего агента может находиться в диапазоне от 0,01 до 40%,например от 1 до 20%, включая от 1 до 5% от массы всей композиции в целом. Эмульгирующие агенты,представляющие интерес, включают в качестве неограничивающих примеров анионные, неионные, катионные и амфотерные активные формы. Неионные поверхностно-активные вещества, представляющие интерес, включают таковые с С 10-С 20 жирным спиртом или кислотой, конденсированной посредством гидрофобных взаимодействий с от примерно 2 до примерно 100 моль этиленоксида или пропиленоксида на моль гидрофобного вещества; С 2-С 10 алкилфенолы, конденсированные с от 2 до 20 моль алкиленоксида; сложные эфиры этиленгликоля с одной или двумя жирными кислотами; моноглицерид жирной кислоты; сорбитан, моно- и ди-С 8-С 20 жирные кислоты; и полиоксиэтиленсорбитан, а также их комбинации. Алкилполигликозиды и амиды сахаридов с жирными кислотами (например, метилглюконамид) также являются неионными эмульгирующими агентами, представляющими интерес. Анионные эмульгирующие агенты, представляющие интерес, включают мыло, алкилэфиры сульфатов и сульфонатов, алкилсульфаты и сульфонаты, алкилбензенсульфонаты, алкил- и диалкилсульфосукцинаты, С 8-С 20 ацилизетионаты, С 8-С 20 алкилэфиры фосфатов, алкилэфиры карбоксилатов и их комбинации. Если требуется, в композиции могут быть включены консерванты, например, для защиты от роста потенциально вредоносных микроорганизмов. Консерванты, представляющие интерес, включают алкильные сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, производные гидантоина, соли пропионата и различные соединения четвертичного аммония. Специфичные консерванты, представляющие интерес,включают, в качестве неограничивающих примеров: йодопропинилбутилкарбамат, феноксиэтанол, метилпарабен, пропилпарабен, имидазолидинилмочевину, натрия дегидроацетат, бензиловый спирт, бензилполуформаль, бензилпарабен, 5-бромо-5-нитро-1,3-диоксан, 2-бромо-2-нитропропан-1,3-диол, каприлилглицерол, этилгексилглицерин, феноксиэтанолсорбиновая кислота, метилпарабен, пропилпарабен,этилпарабен, бутилпарабен, натрия бензоат, калия сорбат, двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, хлороксиленол, DMDM гидантоин, 3-йодо-2-пропилбутилкарбамат, хлоргексидиндиглюконат, феноксиэтанол, диазолидинилмочевина, производные бигуанида, кальция бензоат, кальция пропионат, каприлилгликоль, производные бигуанида, каптан, хлоргексидиндиацетат, хлоргексидиндиглюконат, хлоргексидиндигидрохлорид, хлороацетамид, хлоробутанол, р-хлоро-m-крезол, хлорофен, хлоротимол, хлороксиленол, m-крезол, о-крезол, DEDM гидантоин, DEDM гидантоина дилаурат, дегидроуксусная кислота, диазолидинилмочевина, дибромопропамидина диизетионат, DMDM гидантоин и т.п. Если присутствуют, консерванты могут быть в составе композиций для доставки в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 0,01% до примерно 10% от массы композиции. Загустители или модификаторы вязкости могут быть включены в композиции для доставки. Загустители, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: полисахариды,такие как крахмалы, природные/синтетические смолы и полимеры целлюлозы. Крахмалы, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров, химически модифицированные крахмалы, такие как алюминия крахмал октенилсукцинат. Смолы, представляющие интерес, включают, в качестве неограничивающих примеров: ксантан, склероций, пектин, камедь карайи, смолу акации, агар,смолу гуара, каррагинан, альгинат и их комбинации. Пригодные полимеры целлюлозы включают, в качестве неограничивающих примеров: гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и натрия карбоксиметилцеллюлозу. Синтетические полимеры являются еще одним дополнительным классом эффективных загустителей. Эта категория включает поперечно сшитые полиакрилаты,такие как карбомеры и полиакриламиды, например, Сепигель 305. Если они присутствуют, количество загустителей может находиться в диапазоне от 0,001 до 5%, например от 0,1 до 2%, включая от 0,2 до 0,5% по массе. В некоторых случаях могут присутствовать природные или синтетические органические воски, например, один или несколько природных или синтетических восков, таких как воски животного, растительного происхождения или минеральные воски. В некоторых случаях, такие воски будут иметь точку плавления в диапазоне от 20 до 150 С, например от 30 до 100 С, включая от 35 до 75 С. Примеры таких восков включают такие воски как полиэтиленовый или синтетический воск; или различные растительные воски, такие как воск восковницы, канделильский, озокерит, акации, пчелиный воск, церезин, цетиловые сложные эфиры, цветочный воск, воск цитрусовых, карнаубский воск, воск жожоба, японский воск, полиэтилен, микрокристаллический воск, воск рисовых отрубей, ланолиновый воск, норковый, монтанвоск, воск восковницы, воск оурикури, озокерит, пальмовый воск, парафин, воск авокадо, яблочный воск, шеллачный воск, мускатный воск, воск пивной дробины, воск винограда и их полиалкиленгликольные производные, такие как ПЭГ 6-20-пчелиный воск или ПЭГ-12-карнаубский воск; или жирные кислоты или жирные спирты, включая их сложные эфиры, такие как гидроксистеариновые кислоты (например,12-гидроксистеариновя кислота), тристеарин и трибегенин. Также представляют интерес масло семянAcrocomia aculeata, миндальное масло, масло алоэ, персиковое масло, масло арганы (железного дерева),масло семян Attalea maripa, масло авокадо, масло бабассу, масло бакури, мягкое масло багура, мягкое масло баобаба, масло семян Bassia butyracea, масло семян Bassia latifolia, масло семян черной смородины,масло бразильского ореха, масло рыжика посевного ярового, масло камелии, канделильское масло, масло карнауба, масло семян Carpotroche brasiliensis, масло ромашки, масло какао-бобов, масло кокосового ореха, масло кофе-бобов, мягкое масло хлопчатника, масло клюквы, масло купуаку, масло семян винограда, масло фундука, масло семян конопли, масло хвоща, масло ореха бассия, масло ядер орехов Irvingia Красители, ароматизаторы и абразивные материалы также могут быть включены в состав композиций для доставки. Содержание каждой из этих субстанций может быть в диапазоне от 0,05 до 5%, например, от 0,1 до 3% по массе. Красители, представляющие интерес, включают титана диоксид, если подходит для обрабатываемой поверхности (закодированный в системе цветового индекса под номером(CI 73 360), DC красный 3 (CI 45 430), угольно черный (CI 77 266), кошениль-карминовый лак (CI 75 470), природный или синтетический меланин и алюминиевые лаки. Ароматизаторы, представляющие интерес, включают масло листьев Abies alba, ацетальдегид, ацетанилид, уксусная кислота, масло Achillea millefolium, фруктовая вода Actinidia chinensis (киви), адипиновая кислота, агар, спирт денат., альгин, листья Aloe barbadensis, амилацетат, амилбензоат, амилциннамаль, анетол, анисовый спирт, цветочная вода Anthemis nobilis, бензальдегид, бензиловый спирт, маслоBetula alba, масло Boswellia serrata, бутилацетат, бутиллактат, масло цветков Calendula officinalis, жидкость из листьев Camellia sinensis, камфора, капсаицин, цедрол, циннамаль, цитраль, цитронеллол, маслоmaculatum, гексилциннамаль, гидрогенизированная камедь, масло lllicium verum (аниса), изоамилацетат,масло Juniperus mexicana, масло Laurus nobilis, масло Lavandula angustifolia (лаванды), масло листьев Melaleuca alternifolia (чайного дерева), масло листьев Melissa officinalis, масло Mentha piperita (мяты перечной), ментол, 2-нафтол, масло листьев Origanum majorana, экстракт корня Panax ginseng, пеларгоновая кислота, масло цветков Pelargonim graveolens, масло шишек Pinus silvestris, масло ядер косточек PrunusSantalum album (сандалового дерева), масло Thymus vugaris (тимьяна), ванилин, масло листьев Vitis vinifera (винограда), масло корня Zingiber officinale (имбиря). Полутвердые композиции для доставки Также интерес представляют полутвердые композиции для доставки, такие как гели, кремы и мази. Такие композиции могут являться смесями (в дополнение к комплексу активного агента с частицами фосфата кальция) воды, водорастворимых полимеров, консервантов, спиртов, поливалентных спиртов,эмульгаторов, увлажнителей, воска, растворителей, загустителей, пластификаторов, регуляторов рН,удерживающих воду агентов и т.п. Дополнительно, такие композиции также могут содержать другие физиологически приемлемые вспомогательные вещества или другие минорные добавки, такие как ароматизаторы, красители, эмульгирующие агенты, буферы, антибиотики, стабилизаторы и т.п. Примеры этих типов соединений приведены выше. Пластыри для местного применения Также интерес представляют твердые лекарственные формы, такие как лекарственные формы пластырей для местного применения. Лекарственные формы пластырей для местного применения могут существенно различаться. Лекарственные формы пластырей для местного применения могут включать слой с активным агентом, основу и высвобождающую мембрану. Слой с активным агентом может включать какое-то количество комплексов активного агента с частицами в матрице, при этом матрица может включать одно или несколько из следующего: адгезивы, такие как чувствительный к давлению каучук и акриловые кислоты, гидрогели, физиологически приемлемые вспомогательные вещества или другие минорные добавки, такие как ароматизаторы, красители, эмульгирующие агенты, буферы, антибиотики,стабилизаторы и т.п. Основа может состоять из эластичного материала, который способен менять форму при движении тела человека и включает, например, пленки из пластмассы, различные нетканые материалы, тканые материалы, спандекс и т.п. Могут применяться различные инертные покрытия, включая различные материалы, которые могут найти применение в пластырях, описанных ниже. В соответствии с другим вариантом, могут применяться нетканые или тканые покрытия, в частности, эластомерные покрытия, которые пропускают тепло и испарения. Эти покрытия делают возможным охлаждение болезненной области, что обеспечивает больший комфорт, и в то же время защиту геля от механического удаления. Высвобождающая мембрана может состоять из любого стандартно применяемого материала, при этом примеры высвобождающих пленок включают полиэстеры, такие как полиэтилен или полипропилен и т.п. Аэрозольные композиции Также представляют интерес лекарственные формы в виде аэрозольных композиций для введения посредством ингаляции. Эти аэрозольные лекарственные формы могут быть помещены в находящиеся под давлением приемлемые газы-вытеснители, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п. Они также могут быть приготовлены для препаратов, которые не находятся под высоким давлением, таких как применяемые в небулайзере или пульверизаторе. В некоторых вариантах воплощения, лекарственные формы являются порошковыми аэрозольными лекарственными формами, которые включают связанные с активным агентом частицы, суспендированные или диспергированные в газе-вытеснителе или в газе-вытеснителе и растворителе. Газ-вытеснитель может являться смесью сжиженных хлорфторуглеродов (ХФУ), выбранных для обеспечения требуемого давления паров и стабильности лекарственной формы. Пропелленты 11,12 и 114 являются наиболее широко применяемыми газами-вытеснителями для аэрозольных лекарственных форм для ингаляционного введения. Другие стандартно применяемые газывытеснители включают пропелленты 113, 142b, 152 а, 124 и диметиловый эфир. Соединение 1,1,1,2 тетрафторэтан также представляет собой стандартно применяемый газ-вытеснитель для медицинских аэрозольных лекарственных форм. Газ-вытеснитель может составлять от 40 до 90% по массе от суммарной массы композиции для ингаляции. Способы получения композиций для доставки Дополнительной особенностью изобретения является то, что оно включает способы получения композиций для доставки. Хотя может быть применен любой стандартный протокол изготовления, в некоторых случаях протоколы изготовления включают, во-первых, приготовление комплексов активного агента с частицами. После изготовления комплексов активного агента с частицами, полученные комплексы объединяют с компонентом композиции для доставки, применяя любой подходящий протокол. Комплексы активного агента с частицами могут быть изготовлены с применением любого подходящего протокола. Один представляющий интерес протокол включает, во-первых, изготовление жидкой композиции активного агента, такой как водная композиция активного агента, с последующим объединением жидкой композиции с некоторым количеством однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция (при встряхивании, если это необходимо) в условиях, достаточных для изготовления требуемых комплексов активного агента с частицами. По существу, в некоторых воплощениях текучую композицию несвязанных частиц, например, суспензию несвязанных частиц в пригодной системе растворителей (такой как система водных или неводных растворителей) объединяют с пригодным количеством активного агента. Предварительная обработка частиц Если это необходимо, несвязанные частицы могут подвергать предварительной обработке какимлибо образом перед объединением с активным агентом. По существу, приготовление связанных с активным агентом частиц может включать этап предварительной обработки, такой как этап начальной корректировки значения рН. На этом этапе, несвязанные частицы модифицируют путем их взаимодействия с одним или несколькими агентами, такими как агенты для корректировки рН, с целью обеспечения условий для требуемого связывания активного агента с частицами. Конкретные особенности корректировки рН, если ее применяют, варьируют в зависимости от типа активного агента, который будет связываться с частицами. Одну категорию представляющих интерес активных агентов представляют активные агенты,включающие кислотные и/или основные заряженные остатки и имеющие молекулярную массу более чем несколько тысяч Дальтон, например имеющие массу 3000 Да или выше, такую как 5000 Да или выше,например 10000 Да или выше, 25000 Да или выше, 50000 Да или выше, 75000 Да или выше, 100000 Да или выше, 250000 Да или выше, 500000 Да или выше, 750000 Да или выше, 1000000 Да или выше. Примеры таких активных агентов включают, в качестве неограничивающих примеров, белки, нуклеиновые кислоты и полисахариды. Такие активные агенты могут прочно связываться с кальциевыми и/или фосфатными сайтами частиц при широком диапазоне значений рН. Соответственно, для этих типов активных агентов может проводиться или не проводиться модификация рН, по необходимости. Если модификация рН необходима, то модификацию рН могут проводить с применением любого подходящего агента для корректировки рН, например, кислого или щелочного агента. Представляющие интерес агенты для корректировки рН включают, в качестве неограничивающих примеров: молочную кислоту, гликолевую кислоту, триэтаноламин и натрия гидроксид. В некоторых случаях, выбирают агенты для корректировки рН, которые не блокируют кальциевые и/или фосфатные сайты связывания на частицах. Другая категория представляющих интерес активных агентов - это активные агенты, включающие кислотные и/или основные заряженные остатки и имеющие молекулярную массу, не превышающую несколько тысяч Дальтон, например, имеющие массу 2500 Да или менее, такую как 1500 Да или менее. Примеры таких активных агентов включают, в качестве неограничивающих примеров, соединения органических кислот и аминов. Такие активные агенты связываются с частицами при специфичном значении рН. Предварительная обработка частиц путем оптимизации рН и/или добавление специфичных ионных соединений в раствор для связывания (описанный более подробно ниже) может применяться в случае необходимости. Еще одна категория представляющих интерес активных агентов является водорастворимыми малыми молекулами с незаряженными или слабо заряженными остатками. Примеры таких соединений включают, в качестве неограничивающих примеров: сахариды, гликозиды и производные аминокислот. Для этой категории активных агентов может применяться смесь водных и/или органических растворителей,такая как этанол/вода или ацетонитрил/вода, для предварительной обработки и связывания активного