Фармацевтическая композиция для лечения болезни шарко-мари-тута и родственных с ней расстройств

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ШАРКО-МАРИТУТА И РОДСТВЕННЫХ С НЕЙ РАССТРОЙСТВ Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения болезни Шарко-Мари-Тута или родственного расстройства, выбранного из амиотрофического латерального склероза, токсической нейропатии, нейропатий,провоцируемых ВИЧ, радиацией, тяжелыми металлами или состояниями дефицита витаминов, идиопатических нейропатий и диабетической нейропатии, содержащей в качестве активных ингредиентов: (i) баклофен, (ii) D-сорбит и(iii) соединение, выбранное из пилокарпина, метимазола, мифепристона, налтрексона, рапамицина, флурбипрофена и кетопрофена, их солей, энантиомеров или рацематов, и фармацевтически приемлемый эксцепиент или носитель. Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения болезни Шарко-Мари-Тута и связанных с ней расстройств. Болезнь Шарко-Мари-Тута ("ШМТ") является одиночной генетической периферической полинейропатией. Затрагивающее примерно 1 на 2500 населения, данное заболевание является наиболее распространенным наследственным нарушением периферической нервной системы. Ее начало обычно проявляется во время первого или второго десятилетия жизни, хотя оно может быть обнаружено и в грудном возрасте. Болезнь развивается хронически с постепенной нервно-мышечной дегенерацией. Болезнь приводит к инвалидности со случаями, сопровождающимися неврологической болью и экстремальной мышечной недееспособностью. ШМТ является одной из наиболее изученных генетических патологий с примерно 30000 случаями во Франции. Хотя большинство пациентов ШМТ содержат дупликацию фрагмента хромосомы 17, содержащего ген миелина: РМР 22 (форма ШМТ 1 А), два десятка генов вовлечены в различные формы ШМТ. Таким образом, хотя моногенная по происхождению, данная патология проявляет клиническую гетерогенность благодаря возможным модуляторным генам. Гены, мутировавшие у больных ШМТ, являются кластеризованными вокруг тесно связанных молекулярных путей, влияющих на процессы дифференцировки шванновских клеток или нейронов или изменяющих взаимодействие данных клеток в периферических нервах. Анализ общедоступных данных, описывающих молекулярные механизмы и патологические проявления заболевания ШМТ 1 А, позволил выделить несколько приоритетных функциональных клеточных модулей - регуляция транскрипции гена РМР 22, белок РМР 22 сворачивания/деградации, пролиферация и апоптоз шванновских клеток, гибель нейронов, осаждение и коррекция экстраклеточного матрикса, иммунный ответ - как потенциальные законные цели для ШМТ-соответствующих терапевтических вмешательств. Совокупное воздействие этих разрегулированных функциональных модулей на возникновение и прогрессирование патологических проявлений Шарко-Мари-Тута оправдывает потенциальную эффективность комбинаторного лечения ШМТ. Международная патентная заявкаРСТ/ЕР 2008/066457 описывает способ идентификации кандидатов в лекарственные препараты для лечения болезни Шарко-Мари-Тута созданием динамической модели патологии и выделением функциональных клеточных путей, которые являются актуальными в регулировании заболевания ШМТ. Международная патентная заявкаРСТ/ЕР 2008/066468 описывает композиции для лечения болезни Шарко-Мари-Тута, которые содержат по меньшей мере два соединения, выбранные из группы многочисленных кандидатов в лекарственные препараты. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является создание новых терапевтических комбинаций для лечения ШМТ и связанных с ней расстройств. Таким образом, изобретение относится к композициям и способам лечения ШМТ и связанных с ней расстройств, в частности токсической нейропатии и бокового амиотрофического склероза, применяя специфические комбинации лекарственных препаратов. Настоящее изобретение более конкретно относится к композиции, содержащей баклофен, сорбит и соединение, выбранное из пилокарпина, метимазола, мифепристона, налтрексона, рапамицина, флурбипрофена и кетопрофена, их солей или пролекарственных препаратов, для одновременного, раздельного или последовательного введения млекопитающему. Предпочтительно настоящее изобретение относится к композиции, содержащей баклофен, сорбит и налтрексон, для одновременного, раздельного или последовательного введения млекопитающему. Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей (а) рапамицин, (б) мифепристон или налтрексон и (с) модулятор РМР 22, для одновременного, раздельного или последовательного введения млекопитающему. В конкретном варианте осуществления модулятор РМР 22 выбирается из ацетазоламида, альбутерола, амилорида, аминоглютетимида, амиодарона, азтреонама, баклофена, балсалазида, бетаина, бетанехола, бикалютамида, бромокриптина, буметанида, буспирона, карбахола, карбамазепина, карбимазола, цевимелина, ципрофлоксацина, клонидина, куркумина, циклоспорина, диазепама, диклофенака, динопростона, дисульфирама, D-сорбита, дутастерида, эстрадиола, экземестана, фелбамата, фенофибрата, финастерида, флумазенила, флунитразепама, флурбипрофена, фуросемида, габапентина, галантамина, галоперидола, ибупрофена, изопротеренола, кетоконазола, кетопрофена, L-карнитина, лиотиронина (Т 3), лития,лозартана, локсапина, мелоксикама, метапротеренола, метараминола, метформина, метахолина, метимазола, метилергоновина, метопролола, метирапона, миконазола, мифепристона, надолола, налоксона, налтрексона; норфлоксацина, пентазоцина, феноксибензамина, фенилбутирата, пилокарпина, пиоглитазона, празозина, пропилтиоурацила, ралоксифена, рапамицина, рифампицина, симвастатина, спиронолактона, такролимуса, тамоксифена, трегалозы, трилостана, вальпроевой кислоты, их солей или пролекарственных препаратов. Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей рапамицин и мифепристон,для одновременного, раздельного или последовательного введения млекопитающему. Дополнительно настоящее изобретение относится к композиции, как указано выше, дополнительно содержащей один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей (т.е. фармацевтическая композиция). Настоящее изобретение также относится к композиции, как указано выше, для лечения ШМТ или связанного с ней расстройства. Дополнительно настоящее изобретение относится к применению комбинации соединений, как указано выше, для изготовления лекарственного средства для лечения ШМТ или связанного с ней расстройства. Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения ШМТ или связанного с ней расстройства, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества композиции, как определено выше. Дополнительно настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему смешивание выше упомянутых соединений в соответствующем наполнителе или носителе. Настоящее изобретение также относится к способу лечения ШМТ 1 а в субъекте, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или комбинации соединений, как указано выше. Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения токсичной нейропатии у субъекта, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или комбинации соединений, как указано выше. Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения ALS у субъекта, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или комбинации соединений, как указано выше. Любой из различных применений или способов лечения, раскрытых в описании, также может включать необязательный этап диагностики пациента, как имеющего ШМТ или связанное с ней расстройство, в частности ШМТ 1 А, или выявления человека с риском развития ШМТ или связанного с ней расстройства, в частности ШМТ 1 А. В связи с этим дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения ШМТ, особенно ШМТ 1 а, содержащая (1) оценку того, имеет ли субъект ШМТ, в частности ШМТ 1 а, и (2) лечение субъекта, имеющего ШМТ, в частности ШМТ 1 а, эффективным количеством комбинации соединений, как описано выше. Определение того, имеет ли субъект ШМТ, в частности ШМТ 1 а, можно сделать с помощью различных тестов, известных в данной области, таких как анализы ДНК. Изобретение может использоваться для лечения ШМТ или связанного с ней расстройства у любого млекопитающего, особенно, у человека, более предпочтительно ШМТ 1 а. Перечень фигур Фиг. 1. Синергетический эффект комбинации лекарственных препаратов, доза 1: эффект А) смесь 7(доза 1, день 10), В) D-сорбит (SRB, 500 мкМ, день 10), С) (R/S)-баклофен (BCL, 5 мкМ, день 10) и D) налтрексон (NTX, 5 мкМ, день 10) на экспрессию МВР. :р 0,05: существенно отличается от контроля(=аскорбиновая кислота) (однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Фишера); ns: статистически не различается. Фиг. 2. Синергетический эффект комбинации лекарственных препаратов, доза 6 А) смесь 1 (доза 6,10-й день), В) SRB (160 нМ, день 10), С) BCL (1,6 нМ, день 10) и D) NTX (1,6 нМ, день 10 ) на экспрессию МВР. : р 0,05: существенно отличается от контроля (= аскорбиновая кислота) (однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Фишера); ns: статистически не различается. Фиг. 3. Положительный эффект смесь 7 (7 доз) А) на 10 день и В) на 11-й день в совместной инкубации с аскорбиновой кислотой в совместных культурах РМР 22 TG на экспрессию МВР в процентах от контроля (= аскорбиновая кислота). Однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Фишера. Фиг. 4. Положительный эффект на крысах-самцах трех и шести недель лечения с помощью смеси 1,измеряемый с применением теста с палкой. Задержки измеряли как среднее двух первых анализов испытаний (белые столбики представляют контрольных крыс, получавших плацебо, черные столбики представляют трансгенных крыс, получавших плацебо; серые столбики представляют трансгенных крыс, получавших смесь 1.р 0,01. Статистика реализуются с двусторонним тестом Стьюдента). Фиг. 5. Положительный эффект на походку крыс-самцов трех и шести недель (соответственно, левый и правый график лечения композицией смесь 1 (белые столбики представляют свободную походку; серые столбики представляют затрудненную походку; черные столбики представляют крыс с серьезным ограничением ходьбы. Статистика реализуются с двусторонним тестом Стьюдента). Фиг. 6. Положительный эффект на крысах-самцах композиции смесь 1 у крыс с применением теста наклонной плоскости (25). Крыс проверяли через 3, 6, 9 и 12 недель лечения (белые столбики представляют контрольных крыс, получавших плацебо, черные столбики представляют трансгенных крыс, получавших плацебо; серые столбики представляют трансгенных крыс, получавших смесь 1.р 0,05. Статистика реализуются с двусторонним тестом Стьюдента). Фиг. 7. Положительный эффект на самках крыс 3-х недель лечения композицией смесь 2 у крыс с применением теста наклонной плоскости (белые столбики представляют контрольных крыс, получавших плацебо, черные столбики представляют трансгенных крыс, получавших плацебо; серые столбики представляют трансгенных крыс, получавших смесь 2.р 0,01. Статистика реализуются с двусторонним тестом Стьюдента). Фиг. 8. Защитный эффект смеси 1 на оксалиплатин-индуцированную невропатию на крысах-самцах(белые столбики представляют крыс дикого типа, получавших плацебо, черные столбики представляют крыс дикого типа, получавших сравнительный продукт габапентин; серые столбики представляют крыс дикого типа, получавших смесь 1.р 0,05;р 0,01. Статистика реализуются с двусторонним тестом Стьюдента). Фиг. 9. Значительное снижение экспрессии pmp22 РНК в обработанных трансгенных животных, по сравнению с трансгенными крысами РМР 22, наблюдаемое после 9 недель лечения смесью 7-дозой 3(MPZ в качестве сравнительного гена, Середа и др., 1996) (р = 0,0015). Трансгенная интеграция и гиперэкспрессия гена pmp22 также были подтверждены; pmp22 РНК у трансгенных крыс РМР 22 была в 1,8 раза гиперэкспрессирована, по сравнению с контролем их однопометников дикого типа (р 1.10-4). Экстракцию pmp22 РНК проводили из седалищных нервов 16-недельных крыс-самцов (n = 18 для дикого типа, n = 20 для трансгенных крыс и n = 18 для TG, получавших смесь 7-дозу 3). Статистический анализ был выполнен с помощью t-теста Уэлча. Фиг. 10. Анализ кластеризации проводили оценкой теста наклонной плоскости при 35 (для распространения в классах с плохими, средними и хорошими результатами во всех временных точках оценки(3, 6 и 9 недель лечения, проанализированные вместе). Существенное различие наблюдали между WT иTG плацебо: 68% WT принадлежало к группе с хорошими результатами и только 5% с плацебо принадлежало к этой группе (р = 0,0003). Смесь 7 доза 2 и доза 3 улучшали результаты TG крыс. Статистический анализ выполняли с применением тренд-теста на 5%-ном уровне значимости (n = 18 для крыс WT плацебо, n = 20 для крыс TG плацебо, n = 17 для TG, получавших смесь 7-дозу 2, n = 18 для TG, получавших смесь 7-дозу 3). Фиг. 11. Задержки падения TG крыс в тесте с перекладиной после 9 недель лечения смесью 7-дозой 3 анализировали с помощью модели Кокса с сэндвич-оценкой дисперсии, и сравнивая с сравнительнымTG-плацебо, применяя журнальный ранг-тест на 5%-ном уровне значимости. Смесь 7-доза 3 значительно увеличивала задержку падения крыс TG после 9 недель лечения. Фиг. 12. Силу хватки групп дикого типа, трансгенных плацебо и трансгенных животных, получавших смесь 7-дозу 3 ежедневно в течение 9 недель, моделировали с помощью модели Кокса с сэндвичоценкой дисперсии во все времена после лечения (3, 6 и 9 недель), и сравнивали с эталонным TG плацебо, применяя журнальный ранг-тест на 5%-ном уровне значимости. Соответствующие р-значения были представлены на кривых Каплана-Мейера. Наблюдалось значительное уменьшение силы хватки передних лап трансгенных крыс плацебо (черный простая линия, n = 21), по сравнению с крысами WT (серая простая линия, р= 1.45.10-5, n = 19). Лечение смесью 7-дозой 3 значительно увеличивало силу передних лап (черная пунктирная линия, р = 0,03, n = 18). Фиг. 13. Тест корреляции Пирсона показал значительную корреляцию между временем задержки падения в тесте с перекладиной (после 9 недель лечения) и уровнем экспрессии pmp22 РНК: р= 1,6.10-4TG, получавшие смесь 7-дозу 3, проанализированы вместе). Чем ниже была экспрессия pmp22 РНК, тем лучше были результаты теста с палкой. Мужские особи были 16 недельные (n =18 для WT-крыс, белые кружки; n =20 для TG-плацебо, черные кружки и n =18 для TG, получавших смесь 7-дозу 3, белые треугольники). Фиг. 14. Тест корреляции Пирсона показал значительную корреляцию между временем задержки падения в тесте с перекладиной (после 9 недель лечения) и скоростью проведения чувствительного нерва(НТС): р=1,34.10-6 (WT, TG и TG-плацебо, получавшие смесь 7-дозу 3, проанализированы вместе) и р = 0,04 (TG-плацебо и TG, получавшие смесь 7-дозу 3, проанализированы вместе). Чем выше была скорость проведения, тем лучше были результаты теста с палкой. Мужские особи были 16 недельные (n =18 дляWT-крыс, белые кружки; n =20 для TG-плацебо, черные кружки и n =18 для TG, получавших смесь 7 дозу 3, белые треугольники). Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим подходам для лечения ШМТ или связанных с ней расстройств. Изобретение раскрывает новые комбинации лекарственных препаратов, которые позволяют эффективную коррекцию таких заболеваний, и может применяться в любом млекопитающем. В контексте этого изобретения ШМТ включает ШМТ 1 А, ШМТ 1 В, ШМТ 1 С, ШМТ 1D, ШМТ 1X,ШМТ 2 А, ШМТ 2 В, ШМТ 2D, ШМТ 2 Е, ШМТ 2-Р 0, ШМТ 4 А, ШМТ 4 В 1, ШМТ 4 В 2, ШМТ 4D, ШМТ 4F, ШМТ 4 или AR-ШМТ 2 А, более предпочтительно ШМТ 1 а. В контексте настоящего изобретения термин ШМТ-связанное расстройство" обозначает другие заболевания, связанные с аномальной экспрессией РМР 22, приводящей к ненормальной миелинизации и потери нейронов. Термин "ШМТ-связанное расстройство", в частности, включает в себя болезнь Альцгеймера (AD), старческое слабоумие типа болезни Альцгеймера (SDAT), болезнь Паркинсона, деменцию тела Льюиса, сосудистую деменцию, аутизм, легкое когнитивное нарушение (MCI), связанное с возрастом ухудшение памяти (AAMI), а также проблему, связанную со старением, постэнцефалитный паркинсонизм, шизофрению, депрессию, биполярное заболевание и другие расстройства настроения, болезнь Хантингтона, заболевания двигательных нейронов, включая латеральный амиотрофический склероз(ALS), рассеянный склероз, идиопатическую невропатию, диабетическую нейропатию, токсическую нейропатию, в том числе, нейропатию, индуцированную медикаментозным лечением, нейропатию, спровоцированную ВИЧ-инфекцией, радиацией, тяжелыми металлами и авитаминозными состояниями, базирующуюся на прионах нейродегенерацию, в том числе, болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ), губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), GSS, FFI, синдромы Куру и Альпера. В предпочтительном варианте осуществления "ШМТ-связанное расстройство" обозначает токсическую нейропатию, особенно, медикаментозную нейропатию или ALS. Используемое здесь "лечение" расстройства включает в себя лечение, предупреждение, профилактику, замедление или сокращение боли, спровоцированной расстройством. Срок лечения включает в себя, в частности, контроль за прогрессированием болезни и сопутствующих симптомов. Кроме того, термин "соединение" обозначает химические соединения, специально указанные в приложении, а также любую фармацевтическую композицию с их приемлемой солью, гидратом, сложным эфиром, простым эфиром, изомерами, рацематом, конъюгатами, пролекарствами. Соединения, перечисленные в этой заявке, можно также идентифицировать с соответствующим номером КАС. Таким образом, предпочтительными соединениями, применяемыми в изобретении, являются баклофен (CAS 1134-47-0) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные; сорбит (CAS 50-70-4) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные; налтрексон (CAS 16590-41-3) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные; мифепристон (CAS 84371-65-3) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные; пилокарпин (CAS 54-71-7) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные; метимазол (CAS 60-56-0) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные; кетопрофен (CAS 22071-15-4) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные; флурбипрофен (5104-49-4) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные; и рапамицин (CAS 53123-88-9) и его возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные. Дополнительными соединениями, применяемыми в изобретении, являются ацетазоламид (CAS 5966-5) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; альбутерол (CAS 18559-94-9) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; амилорид (CAS 2016-88-8) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; аминоглютетимид (CAS 125-84-8) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; амиодарон (CAS 1951-25-3) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; азтреонам (CAS 78110-38-0) и его возможные соли,энантиомеры, пролекарства и производные; баклофен (CAS 1134-47-0) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; балсалазид (CAS 80573-04-2) и его возможные соли, энантиомеры,пролекарства и производные; бетаин (CAS 107-43-7) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; бетанехол (CAS 674-38-4) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; бикалютамид (CAS 90357-06-5) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; бромокриптин (CAS 25614-03-3) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; буметанид (CAS 28395-03-1) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; буспирон (CAS 36505-84-7) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; карбахол (CAS 51-83-2) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; карбамазепин (CAS 298-464) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; карбимазол (CAS 22232-54-8) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; цевимелин (CAS 107233-08-9) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; ципрофлоксацин (CAS 85721-33-1) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; клонидин (CAS 4205-90-7) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; куркумин (CAS 458-37-7) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; циклоспорин (CAS 59865-13-3) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; диазепам ( CAS 439-14-5) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; диклофенак (CAS 15307-86-5) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; динопростон (CAS 363-24-6) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; дисульфирам (CAS 97-77-8) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; D-сорбит (CAS 50-70-4) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; дутастерид (CAS 164656-23-9) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; эстрадиол (CAS 50-28-2) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; экземестан (CAS 107868-30-4) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; фелбамат (CAS 2545115-4) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; фенофибрат (CAS 49562-28-9) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; финастерид (CAS 98319-26-7) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; флумазенил (CAS 78755-81-4) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; флунитразепам (CAS 1622-62-4) и его воз-4 024523(CAS 70458-96-7) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; пентазоцин (CAS 359-83-1) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; феноксибензамин (CAS 5996-1) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; фенилбутират (CAS 1821-12-1) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; пилокарпин (CAS 54-71-7) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; пиоглитазон (CAS 111025-46-8) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; празозин (CAS 19216-56-9) и его возможные соли,энантиомеры, пролекарства и производные; пропилтиоурацил (CAS 51-52-5) и его возможные соли,энантиомеры, пролекарства и производные; ралоксифен (CAS 84449-90-1) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; рапамицин (CAS 53123-88-9) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; рифампицин (CAS 13292-46-1) и его возможные соли, энантиомеры,пролекарства и производные; симвастатин (CAS 79902-63-9) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; спиронолактон (CAS 52-01-7) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; такролимус (CAS 104987-11-3) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; тамоксифен (CAS 10540-29-1) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; трегалоза (CAS 99-20-7) и ее возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; трилостан (CAS 13647-35-3) и его возможные соли, энантиомеры, пролекарства и производные; вальпроевая кислота (CAS 99-66-1) и ее возможные соли, энантиомеры, рацематы, пролекарства и производные. Термин "комбинация" обозначает лечение, при котором несколько лекарственных препаратов одновременно вводят субъекту для оказания биологического эффекта. В комбинированной терапии лекарственные препараты можно вводить вместе или по отдельности, в то же самое время или последовательно. Кроме того, лекарственные препараты можно вводить посредством различных путей и протоколов. Изобретение теперь раскрывает идентификацию и активности особенных комбинаций лекарственных препаратов, которые относятся к эффективному лечению ШМТ. Более конкретно, изобретение раскрывает новые тройные комбинации, которые оказывают значительный эффект в лабораторных и в естественных условиях на ШМТ или связанные с ней расстройства. В связи с этим, данное изобретение относится к композиции, содержащей баклофен, сорбит и соединение, выбранное из пилокарпина, метимазола, мифепристона, налтрексона, рапамицина, флурбипрофена и кетопрофена, их солей, энантиомеров, рацематов, или пролекарств. Более предпочтительно, изобретение относится к композиции, содержащей баклофен, сорбит и соединение, выбранное из пилокарпина, метимазола, мифепристона, налтрексона и кетопрофена. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей налтрексон, баклофен и сорбит, для одновременного, раздельного или последовательного введения млекопитающему. Предпочтительно в приведенных выше композициях сорбит является D-сорбитом и баклофен является RS-баклофеном или S-баклофеном, более предпочтительно RS-баклофеном. Изобретение также относится к композиции, содержащей:(а) рапамицин,(б) мифепристон или налтрексон и(с) модулятор РМР 22,для одновременного, раздельного или последовательного введения млекопитающему. Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей:(с) модулятор РМР 22,для одновременного, раздельного или последовательного введения млекопитающему. Модулятором РМР 22 может быть любое соединение, которое модулирует путь РМР 22 в клетке и существенно влияет или способствует нормализации миелиновой организации и/или ингибированию потери нейронов. Модулятор РМР 22 можно выбирать из ацетазоламида, альбутерола, амилорида, аминоглютетимида, амиодарона, азтреонама, баклофена, балсалазида, бетаина, бетанехола, бикалютамида,бромокриптина, буметанида, буспирона, карбахола, карбамазепина, карбимазола, цевимелина, ципрофлоксацина, клонидина, куркумина, циклоспорина, диазепама, диклофенака, динопростона, дисульфирама, D-сорбита, дутастерида, эстрадиола, экземестана, фелбамата, фенофибрата, финастерида, флумазенила, флунитразепама, флурбипрофена, фуросемида, габапентина, галантамина, галоперидола, ибупрофена,изопротеренола, кетоконазола, кетопрофена, L-карнитина, лиотиронина (Т 3), лития, лозартана, локсапина, мелоксикама, метапротеренола, метараминола, метформина, метахолина, метимазола, метилергоновина, метопролола, метирапона, миконазола, мифепристона, надолола, налоксона, налтрексона; норфлоксацина, пентазоцина, феноксибензамина, фенилбутирата, пилокарпина, пиоглитазона, празозина,пропилтиоурацила, ралоксифена, рапамицина, рифампицина, симвастатина, спиронолактона, такролимуса, тамоксифена, трегалозы, трилостана, соли вальпроевой кислоты или их пролекарств. В предпочтительном варианте осуществления соединение (с) выбирается из пилокарпина, метимазола и баклофена. В этой связи наиболее предпочтительная композиция настоящего изобретения содержит:(c) соединение, выбранное из пилокарпина, метимазол и баклофена,для одновременного, раздельного или последовательного введения млекопитающему. Конкретные примеры таких композиций включают в себя композиции, содержащие Рапамицин; мифепристон и пилокарпин; Рапамицин; мифепристон и баклофен; Рапамицин; мифепристон и метимазол или Рапамицин; налтрексон и метимазол. Экспериментальный раздел показывает, что данные особенные комбинации лекарственных препаратов способны эффективно корректировать экспрессию РМР 22 в лабораторных условиях, восстанавливать нормальную миелинизацию и целостность нейронов, и, таким образом, улучшать течение ШМТ у животных в естественных условиях. Результаты также показывают, что данные комбинации могут защитить животных от нейропатии. В результате, данные композиции можно применять для предотвращения или уменьшения нейропатии, вызванной химиотерапией, тем самым позволяя пациентам получать химиотерапию в течение более длительного времени. Другой задачей данного изобретения является композиция, содержащая налтрексон, баклофен и дополнительный отдельный ингибитор РМР 22, как определено выше. Настоящее изобретение также относится к композиции, как указано выше, дополнительно содержащей один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей (т.е. фармацевтическая композиция). Настоящее изобретение также относится к композиции, как указано выше, для лечения ШМТ или связанного с ней расстройства. Настоящее изобретение также относится к применению комбинации соединений, как указано выше,для изготовления лекарственного средства для лечения ШМТ или связанного с ней расстройства. Настоящее изобретение также раскрывает способ лечения ШМТ или связанного с ней расстройства,причем способ содержит введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или комбинации соединений, как определено выше. Настоящее изобретение также раскрывает способ приготовления фармацевтической композиции,причем способ содержит смешивание вышеупомянутых соединений в соответствующем наполнителе или носителе. Более конкретно настоящее изобретение раскрывает способ лечения ШМТ 1 а в субъекте, причем способ содержит введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или комбинации соединений, как указано выше. Дополнительной конкретной задачей настоящего изобретения является способ лечения токсической нейропатии в субъекте, причем способ содержит введе-6 024523 ние субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или комбинации соединений, как указано выше. Дополнительно настоящее изобретение раскрывает способ лечения ALS в субъекте, причем способ содержит введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или комбинации соединений, как указано выше. Терапия в соответствии с изобретением может выполняться как комбинация лекарственных препаратов и/или в сочетании с любой другой терапией. Она может предоставляться дома, в офисе врача, в клинике, в амбулаторном отделении больницы или в больнице, так что врач может непосредственно наблюдать за терапевтическими эффектами и вносить любые изменения, которые необходимы. Длительность лечения зависит от стадии заболевания, подлежащей лечению, возраста и состояния пациента и от того, как пациент реагирует на лечение. Кроме того, лицо, имеющее более высокий риск развития дополнительного нейропатического расстройства (например, человек, который генетически предрасположен к этому, или страдает, например,диабетом или подвергается онкологическому лечению и др.), может получать профилактическое лечение, чтобы облегчить или задержать возможный нейропатический ответ. Дозировкой, частотой и способом введения каждого компонента комбинации можно управлять независимо. Например, один лекарственный препарат можно применять перорально, в то время как второй лекарственный препарат можно вводить внутримышечно. Комбинированная терапия может проводиться циклами включения и отключения, которые включают периоды отдыха, так что тело пациента имеет шанс на выздоровление от любых еще непредвиденных побочных эффектов. Лекарственные препараты также можно сформулировать вместе, так что одно введение доставляет оба лекарственных препарата. Состав фармацевтических композиций Введение каждого лекарственного препарата комбинации возможно любым подходящим способом,что приводит к концентрации лекарственного препарата, который, в сочетании с другим компонентом,способен улучшить состояние пациента (что можно определять, например, в лабораторных условиях воздействием на повышенную экспрессию РМР 22 по достижении периферических нервов). Хотя вполне возможно вводить активные ингредиенты комбинации в виде чистых химических веществ, предпочтительно представить их в виде фармацевтической композиции, также упоминаемой в данном контексте как фармацевтический препарат. Возможные композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного (в том числе трансдермального, защечного и подъязычного) или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения. Чаще всего данные фармацевтические препараты назначаются пациенту в "пакетах пациента", содержащих дозаторы или другие средства для введения отмеренных единиц дозы для применения во время отдельного периода лечения в одном пакете, как правило, блистерной упаковке. Пакеты пациента имеют преимущество перед традиционными рецептами, в которых фармацевт отделяет запас фармацевтического препарата для пациента от основного запаса, в том, что пациент всегда имеет доступ к листкувкладышу, содержащемуся в пакете пациента, который, как правило, отсутствует в традиционных рецептах. Включение листка-вкладыша, как было показано, улучшает выполнение пациентом указаний врача. Таким образом, изобретение дополнительно включает в себя фармацевтический препарат, как здесь описано выше, в сочетании с упаковочным материалом, пригодным для указанных лекарственных препаратов. В таком пакете пациента о целевом применении лекарственного препарата для комбинированного лечения можно судить по инструкциям, средствам, запасам, адаптациям и/или другим средствам, чтобы помочь наиболее удобно применять лекарственный препарат для лечения. Такие меры делают пакет пациента специально предназначенным и приспособленным для применения при лечении с комбинацией настоящего изобретения. Лекарственный препарат может содержаться в любом соответствующем количестве в любом подходящем веществе носителя и может присутствовать в количестве 1-99 мас.% от общего веса композиции. Композицию можно предоставлять в лекарственной форме, которая подходит для орального, парентерального (например, внутривенно, внутримышечно), ректального, кожного, носового,вагинального, ингаляционного, кожного (участок) или глазного пути введения. Таким образом, композиция может быть в виде, например, таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранул, суспензий, эмульсий,растворов, гелей, включая гидрогели, паст, мазей, кремов, пластырей, спреев, осмотических устройств доставки, суппозиториев, клизм , инъекций, имплантатов, спреев и аэрозолей. Фармацевтические композиции можно сформулировать в соответствии с обычной фармацевтической практикой (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20-е издание), под ред.Swarbrick and J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York). Фармацевтические композиции согласно изобретению можно сформулировать так, чтобы высвободить активный препарат существенно сразу же после введения или в любое заданное время или период времени после введения. Препараты с регулируемым высвобождением включают (I) препараты, которые создают практически постоянную концентрацию лекарственного препарата в организме в течение длительного периода времени; (II) препараты, которые по истечении заданного времени запаздывания создают практически постоянную концентрацию лекарственного препарата в организме в течение длительного периода времени; (III) препараты, которые поддерживают действие лекарственного препарата в течение заранее определенного периода времени, сохраняя относительно постоянный, эффективный уровень лекарственного препарата в организме с сопутствующей минимизацией нежелательных побочных эффектов, связанных с колебаниями в уровне плазмы активного вещества лекарственного препарата; (IV) препараты, которые локализовывают действие лекарственного препарата с помощью, например, пространственного размещения композиции с регулируемым высвобождением рядом с пораженной тканью или органом или в них, и (V) препараты, которые достигают действия лекарственного препарата с помощью носителей или химических производных для доставки лекарственного препарата к определенному типу клетокмишеней. Администрация лекарственных препаратов в форме препарата контролируемого высвобождения особенно предпочтительна в случаях, когда лекарственный препарат в комбинации имеет (I) узкий терапевтический индекс (то есть разница между концентрацией в плазме, приводящей к вредным побочным эффектам или токсическим реакциям, и концентрацией в плазме крови, приводящей к терапевтическому эффекту, является небольшой; в общем, терапевтический индекс, TI, определяется как отношение средней летальной дозы (LD50) к средней эффективной дозе (ED50; (II) узкий интервал поглощения в желудочно-кишечном тракте, или (III) очень короткий биологический период полураспада, так что для поддержания плазменного уровня на терапевтическом уровне требуется частая дозировка в течение дня. Любую из ряда стратегий можно осуществлять с целью получения контролируемого высвобождения, при котором скорость высвобождения превышает скорость метаболизма лекарственного препарата,о котором идет речь. Контролируемое высвобождение можно получать путем соответствующего выбора различных параметров препаратов и ингредиентов, в том числе, например, различных видов композиций контролируемого высвобождения и покрытий. Таким образом, лекарственный препарат формулируется с соответствующими вспомогательными веществами в фармацевтической композиции, что, при введении,высвобождает лекарственный препарат в управляемом режиме (композиции из одной или нескольких единичных таблеток или капсул, масляные растворы, суспензии, эмульсии, микрокапсулы, микросферы,наночастицы, патчи и липосомы). Твердые лекарственные формы для перорального введения Препараты для перорального введения включают в себя таблетки, содержащие активный ингредиент(ы) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители или наполнители (например, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы, в том числе картофельный крахмал, карбонат кальция, хлорид натрия, фосфат кальция, сульфат кальция, или фосфат натрия); гранулирующие вещества и разрыхлители (например,производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы, в том числе картофельный крахмал, кроскармеллоза натрия, альгинаты или альгиновая кислота); связыватели (например,акация, альгиновая кислота, альгинат натрия, желатин, крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль) и смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, и антиадгезивы (например, стеариновая кислота, кремнеземы, или тальк). Другими фармацевтически приемлемыми наполнителями могут быть красители, ароматизаторы, пластификаторы, увлажнители, буферные агенты, и тому подобное. Таблетки могут быть без покрытия, или они могут быть покрыты известными способами, по желанию, для того, чтобы задержать распад и поглощение в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечивать устойчивое действие в течение более длительного периода. Покрытие можно адаптировать к высвобождению активного вещества лекарственного препарата в заданной модели (например, с тем чтобы добиться контролируемого высвобождения), либо можно адаптировать так, чтобы не высвобождать активное вещество лекарственного препарата до прохождения желудка (кишечное покрытие). Покрытием может быть сахарное покрытие, пленочное покрытие (например, на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, акрилатных сополимеров, полиэтиленгликолей и/или поливинилпирролидона) или кишечное покрытие (например, на основе сополимера метакриловой кислоты, ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, шеллака, и/или этилцеллюлозы). Можно использовать материал временной задержки, такой как,например, глицерин или глицерилдистеарат. Композиции твердых лекарственных форм могут включать покрытие, адаптированное для защиты композиции от нежелательных химических изменений (например, химической деградации до высвобождения активного вещества лекарственного препарата). Покрытие можно наносить на твердую лекарственную форму в подобной манере, как описано в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Лекарственные препараты можно смешивать вместе в таблетке или можно разделять на части. Например, первый лекарственный препарат содержится на внутренней стороне таблетки, а второй лекарственный препарат находится на внешней стороне, так что значительная часть второго лекарственного препарата высвобождается до высвобождения первого лекарственного препарата. Препараты для перорального введения могут также быть представлены в виде жевательных таблеток, или в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем (например, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, фосфат кальция или каолин), или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, с жидким парафином или оливковым маслом. Порошки и гранулы можно приготовить, применяя ингредиенты, упомянутые выше для таблеток и капсул, обычным способом. Композиции контролируемого высвобождения для перорального введения могут, например, быть созданы для высвобождения активного лекарственного препарата, контролируя растворение и/или распространение активного вещества лекарственного препарата. Контролируемое высвобождение растворением или диффузией можно достигнуть соответствующим покрытием композиции лекарственных препаратов в виде таблеток, капсул, гранул, или гранулята,или включением лекарственного препарата в соответствующей матрикс. Покрытие контролируемого высвобождения может включать в себя одно или несколько покрывающих веществ, упомянутых выше,и/или, например, шеллак, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск, карнаубский воск, стеариловый спирт, глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, глицеринпальмитостеарат, этилцеллюлозу, акриловые смолы, DL-полимолочную кислоту, бутиратацетат целлюлозы, поливинилхлорид, поливинилацетат, винилпирролидон, полиэтилен, полиметакрилат, метилметакрилат, 2-гидроксиметакрилат, гидрогели метакрилат, 1,3-бутиленгликоль, этиленгликольметакрилат и/или полиэтиленгликоли. В композиции матрикса контролируемого высвобождения матричный материал также может включать, например, гидратированную метилцеллюлозу, карнаубский воск и стеариловый спирт, карбопол 934, силикон, глицеринтристеарат, метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид, полиэтилен и/или галогенированные фторуглероды. Композиция контролируемого высвобождения, содержащая один или несколько лекарственных препаратов комбинаций формулы изобретения, может быть также в виде плавучей таблетки или капсулы(например, таблетки или капсулы, которая при пероральном введении плавает на поверхности желудочного содержимого в течение определенного периода времени). Композиция плавучей таблетки лекарственного препарата(ов) можно получить гранулированием смеси лекарственного препарата(ов) с наполнителями и 20-75% мас./мас. гидроколлоидами, такими как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Полученные гранулы можно затем прессовать в таблетки. При контакте с желудочным соком таблетки формируют значительно водонепроницаемой гелевый барьер вокруг ее поверхности. Этот гелевый барьер принимает участие в поддержании плотности меньше единицы, что позволяет таблетке оставаться на плаву в желудочном соке. Жидкости для перорального введения Порошки, диспергируемые порошки или гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, являются удобными лекарственными формами для перорального введения. Композиция в виде суспензии обеспечивает активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящими суспендирующими агентами являются, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, альгинат натрия и т.п. Композиции для парентерального введения Фармацевтическая композиция может также вводиться парентерально инъекцией, инфузией или имплантацией (внутривенные, внутримышечные, подкожные, и т.п.) в лекарственных формах, композициях, или через подходящие устройства доставки или имплантаты, содержащие обычные, нетоксичные,фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества. Композиция и подготовка таких композиций хорошо известны специалистам в данной области фармацевтической композиции. Композиции для парентерального введения могут быть предоставлены в форме единичной дозы(например, в ампулах, содержащих одну дозу), или во флаконах, содержащих несколько доз, и в которые может быть добавлен подходящий консервант (см. ниже). Композиция может быть в виде раствора, суспензии, эмульсии, инфузионного устройства, или устройства доставки для имплантации, или она может быть представлена в виде сухого порошка, чтобы восстановиться с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Помимо активного препарата(ов), композиция может включать в себя подходящие парентерально приемлемые носители и/или наполнители. Активный препарат(ы) может быть включен в микросферы, микрокапсулы, наночастицы, липосомы, или тому подобное для контролируемого высвобождения. Композиция может включать в себя суспендирующие, солюбилизирующие, стабилизирующие, рН-регулирующие агенты и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться в форме, пригодной для стерильных инъекций. Чтобы подготовить такую композицию, подходящие активные препарат(ы) растворяют или суспендируют в парентерально приемлемом жидком носителе. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно применять, относятся вода, вода, доведенная до подходящего рН добавлением соответствующего количества соляной кислоты, гидроксида натрия или подходящего буфера,-9 024523 1,3-бутандиол, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Водный состав может также содержать один или несколько консервантов (например, метил-, этил или н-пропил-п-гидроксибензоат). В случаях, когда один из лекарственных препаратов является лишь умеренно или слабо растворимым в воде, может быть добавлен усиливающий растворение или растворяющий агент, или растворитель может включать в себя 10-60% мас./мас. пропиленгликоля и т.п. Композиции для парентерального введения с контролируемым высвобождением могут быть в виде водной суспензии, микросфер, микрокапсул, магнитных микросфер, масляных растворов, масляных суспензий или эмульсий. Кроме того, активный препарат(ы) могут быть включены в биосовместимые носители, липосомы, наночастицы, имплантаты или инфузионные устройства. Материалы для использования в подготовке микросфер и/или микрокапсул, например, биоразлагаемые/биоэрозийные полимеры, такие как полигалактин, поли(изобутилцианоакрилат), поли(2-гидроксиэтил-L-глютамин). Биосовместимыми носителями, которые могут быть использованы при разработке парентеральной композиции контролируемого высвобождения, являются углеводы (например, декстраны), белки (например, альбумин), липопротеиды или антитела. Материалы, применяемые в имплантатах, могут быть небиоразлагаемые (например, полидиметилсилоксан) или биоразлагаемые (например, поли(капролактон), поли(гликолевая кислота) или поли(ортоэфиры. Композиции для ректального введения Подходящие лекарственные формы для композиции для ректального введения включают в себя суппозитории (типа эмульсии или суспензии) и ректальные желатиновые капсулы (растворы или суспензии). В типичной суппозиторной формулировке активный препарат(ы) сочетаются с соответствующей фармацевтически приемлемой суппозиторной основой, такой как масло какао, этерифицированные жирные кислоты, обработанный глицеринированный желатин, а также различные водорастворимые или диспергируемые основы, как полиэтиленгликоли. Различные добавки, усилители, или поверхностноактивные вещества могут быть включены. Композиции для подкожного и локального введения Фармацевтические композиции могут также применяться локально на коже для абсорбции через кожу в лекарственных формах или композициях, содержащих условно нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и наполнители, в том числе, микросферы и липосомы. Композиции включают в себя кремы, мази, лосьоны, линименты, гели, гидрогели, растворы, суспензии, палочки, аэрозоли, пасты,пластыри и другие виды трансдермальных систем доставки лекарственных препаратов. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители могут включать в себя эмульгаторы, антиоксиданты, буферные вещества, консерванты, увлажнители, усилители проникновения, хелатирующие агенты, гелеобразующие агенты, мазевые основы, духи и кожезащитные средства. Эмульгаторами могут быть естественные смолы (например, аравийская камедь или трагакант). Консервантами, увлажнителями, усилителями проникновения могут быть парабены, такие как метил- или пропил-п-гидроксибензоат и хлорид бензалкония, глицерин, пропиленгликоль, мочевина и др. Фармацевтические композиции, описанные выше для местного применения на коже, также можно использовать в связи с местным применением на или рядом с частью тела, которую нужно лечить. Композиции можно адаптировать для прямого применения или для применения с помощью специальных устройств доставки лекарств, таких как повязки или, альтернативно, пластыри, прокладки, губки, полосы или другие формы подходящего гибкого материала. Дозировка и длительность лечения Следует иметь в виду, что лекарственные препараты комбинации можно вводить одновременно, в той же или другой фармацевтической формулировке, или последовательно. При последовательном введении задержка в введении одного из активных ингредиентов должна быть такой, чтобы не потерять пользу эффективного воздействия комбинации активных ингредиентов. Минимальное требование для комбинации в соответствии с данным описанием заключается в том, что комбинация должна быть предназначена для совместного введения с выгодой эффективного воздействия комбинации активных ингредиентов. Предполагаемое использование комбинации могут быть снабжено средствами, запасами, адаптациями и/или другими средствами, чтобы помочь применять комбинацию в соответствии с изобретением. Терапевтически эффективные количества лекарственных препаратов, которые являются предметом настоящего изобретения, могут быть использованы вместе для получения лекарственного средства, применяемого для уменьшения влияния повышенной экспрессии гена РМР 22; восстановления нормальной миелинизации и нервной целостности, предотвращения или снижения риска развития болезни ШМТ,прекращения или замедления прогрессирования болезни ШМТ, как только она начинает проявляться клинически, и предотвращения или снижения риска первого или последующего возникновения нейропатического события. Хотя активные лекарственные препараты настоящего изобретения могут быть введены в несколько приемов, например, два или три раза в день, разовая суточная доза каждого лекарственного препарата в комбинации является предпочтительной, причем разовая суточная доза всех лекарственных препаратов в одной фармацевтической композиции (стандартная лекарственная форма) является наиболее предпочти- 10024523 тельной. Введение может быть от одного до нескольких раз в день в течение нескольких дней до нескольких лет, а может быть даже в течение жизни пациента. Хроническое или, по меньшей мере, периодически повторяющееся длительное введение будет указано в большинстве случаев. Термин "стандартная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам (таким как капсулы, таблетки, или загруженные цилиндры шприца), подходящим в качестве единичных доз для человека в качестве субъекта, причем каждая единица содержит определенное количество активного материала или материалов, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Количество каждого лекарственного препарата в комбинации, предпочтительной для единичной дозы, будет зависеть от нескольких факторов, в том числе, метода введения, массы тела и возраста больного, тяжести нейропатического ущерба, причиненного в результате заболевания ШМТ, или риска возможных побочных эффектов, учитывающих общее состояние здоровья человека, подлежащего лечению. Кроме того, фармакогеномная (влияние генотипа на фармакокинетический, фармакодинамический профиль или профиль эффективности терапии) информация о конкретном пациенте может повлиять на используемую дозу. Кроме случаев, когда в ответ на особенно тяжелые случаи заболевания ШМТ могут потребоваться более высокие дозы, а также при лечении детей, когда должны быть выбраны более низкие дозы, предпочтительная доза каждого препарата в комбинации, как правило, лежит в диапазоне доз, не выше обычно назначаемых для длительного поддерживающего лечения или проверенных на безопасность в большой фазе 3 клинических исследований. Например,для рапамицина от 1 до 100 мкг/кг в сутки, как правило, от 1 до 50 мкг/кг, например, от 5 до 30 мкг/кг/сут.,для мифепристона от 1 до 300 мкг/кг в сутки, как правило, от 10 до 200 мкг/кг, например, от 10 до 80 мкг/кг/сут.,для налтрексона от 1 до 100 мкг/кг в сутки, как правило, от 1 до 50 мкг/кг, например, от 1 до 20 мкг/кг/сут.,для пилокарпина от 1 до 100 мкг/кг в сутки, как правило, от 1 до 50 мкг/кг, например, от 1 до 20 мкг/кг/сут.,для баклофена от 1 до 300 мкг/кг в сутки, как правило, от 10 до 200 мкг/кг, например, от 20 до 100 мкг/кг/сут.,для метимазола от 1 до 100 мкг/кг в сутки, как правило, от 1 до 50 мкг/кг, например, от 1 до 20 мкг/кг/сут. Наиболее предпочтительная дозировка будет соответствовать количествам от 1 до 10% тех, которые обычно назначают для долгосрочного поддерживающего лечения. Следует иметь в виду, что количество лекарственного препарата, вводимого на самом деле, будет определяться врачом, с учетом соответствующих обстоятельств, в том числе, условий или условий, которые должны лечиться, точного состава для введения, возраста, веса и реакции конкретного пациента,тяжести симптомов пациента и выбранного способа введения. Таким образом, выше упомянутые диапазоны доз предназначены для обеспечения общего руководства и поддержки изложенного здесь руководства, но они не предназначены для ограничения объема изобретения. Следующие примеры приведены для иллюстрации, а не для ограничения. Примеры А. Подготовка комбинаций лекарственных препаратов Следующие комбинации лекарственных препаратов были подготовлены: В. Эксперименты в лабораторных условиях 1. Анализы экспрессии РМР 22 на шванновских клетках, обработанных смесью 1-6 1.1 Клеточная культура 1.1.1 Коммерчески доступные крысиные первичные шванновские клетки Флаконы первичной культуры крысиных шванновских клеток (SC) (SciencellR1700) размораживают и высевают при плотности 10000 клеток/см 2 в "Sciencell Schwann cell medium" (базальной среде отSciencellR1701) в 75-см 2 колбах, предварительно покрытых поли-L-лизином. Питательная среда состоит из базальной среды, 5% эмбриональной телячьей сыворотки (3 Н-Biomedical АВ 1701-0025), 1% дополнительной ростовой среды шванновских клеток (3 Н Biomedical АВ 1701-1752), 1% гентамицина(SigmaG1397) и 10 мкМ форсколина (SigmaF6886) для содействования их пролиферации. После достижения слияния (от 4 до 10 дней, в зависимости от партии клеток), шванновские клетки очищают осторожным перемешиванием или иммуновысаждением thy1.1, которые позволяют изоляциюSC от прилегающих фибробластов для производства культур с чистотой не менее 95%. SC затем подсчитывают (Tryptan синий метод) и высевают в ту же самую среду SC в 75-см 2 колбу, предварительно покрытую поли-L-лизином. При слиянии клетки промывают, трипсинизируют (трипсин-EDTA, разбавленный 1, Invitrogen1540054), разводят в ФСБ без кальция и магния), подсчитывают и помещают в 12 ячеечные чашки (140000 клеток/ячейка) в Sciencell Schwann cell medium с 5% FBS, 1% 1% дополнительной клеточной ростовой среды (CGS), 40 мкг/мл гентамицина и 4 мкМ форсколина. 1.1.2 Изготовленные на заказ крысиные первичные шванновские клетки Первичные культуры шванновских клеток (SC) получают из седалищных нервов новорожденныхSprague-Dawley крыс (между Р 0 и Р 2). Всех новорожденных крыс забивают и изолируют в чашку Петри. Препарирование производят в стерильных условиях. Дорсальную кожу удаляют из задних лап и нижней части туловища. Седалищный нерв выделяют и переносят на культуральное блюдо с ледяной средой Лейбовиц (L15, Invitrogen11415) с добавлением 1% раствора пенициллина/стрептомицина (50 UI/мл и 50 мкг/мл соответственно; Invitrogen15070) и 1% бычьего сывороточного альбумина (BSA, Sigma A6003). Оба нерва на крысу переносят в пробирку, содержащую 15 мл ледяной L15. Среду L15 затем удаляют и заменяют 2,4 мл DMEM (Invitrogen21969035) с 10 мг/мл коллагеназы (SigmaA6003). Нервы инкубируют в данной среде в течение 30 мин при 37 С. Среду затем удаляют, и оба нервы разобщают трипсином (10% трипсин ЭДТА 10, Invitrogen15400054), разведенным в ФСБ без кальция и магния (Invitrogen2007-03) в течение 20 мин при 37 С. Реакцию останавливают добавлением DMEM, содержащим ДНКазу I класса II (0,1 мг/мл Roche diagnostic104159) и фетальную телячью сыворотку (FCS 10%, Invitrogen10270). Клеточную суспензию растирали пипеткой 10 мл и пропускали через фильтр в пробирку объемом 50 мл (Swinnex 13 мм фильтровальные установки, Millipore, с фильтрами из 20 мкм нейлоновой сетки, Фишер). Клеточную суспензию центрифугируют при 350g 10 мин при комнатной температуре (RT) и осадки суспендируют в DMEM с 10% FCS и 1% пенициллина/стрептомицина. Клетки подсчитывают (Tryptan синий метод) и высевают в фальконовых планшетах для тканевой культуры 100 мм Primaria при плотности от 5105 до 106 клеток/чашку. После одного дня культуры, среду заменяют DMEM, 10% FCS, 1% пенициллина/ стрептомицина и 10 мкМ цитозина b-D-арабинофуранозида (SigmaС 1768). 48 ч спустя среду убирают и клетки трижды промывают DMEM. Затем добавляют среду роста SC, состоящую из DMEM, 10% FCS, 1% пенициллина/стрептомицина, 2 мкМ форсколина (SigmaF6886), 10 мкг/мл экстракта бычьего гипофиза (РЕХ, Invitrogen 13 028). Среду заменяют каждые 2-3 дня. Через 8 дней культуры (от 4 до 10 дней, в зависимости от партий клеток) шванновские клетки достигают слияния, и культуру, содержащую большое количество загрязняющих фибробластов, очищают методом иммуновысаждения thy1.1. После данной очистки клетки суспендируют в среде роста при 10000 клеток/см 2 в колбах 75 см 2, предварительно покрытых поли-L-лизином. При достижении слияния клетки промывают, трипсинизируют (трипсин-EDTA), подсчитывают и помещают в 12-ячеечные чашки (100000 клеток/ячейка). 1.1.3 Инкубация лекарственного препарата После помещения клеток в 12-ячеечные чашки среду заменяют определенной средой, содержащейC2505), 4 мкМ форсколина и 50 мкг/мл гентамицина. Факторы роста не добавляют к данной среде, в целях содействия дифференциации SC. 24 ч спустя среду заменяют определенной средой (DMEM-F12), дополненной 1% инсулинтрансферрин-селен - X (ITS, Invitrogen51 300), 16 мкг/мл путресцина (SigmaP5780), 0,02 мкг/мл кортикостерона и 50 мкг/мл гентамицина. На данном этапе ни форсколин, ни прогестерон не присутствуют в среде. Один день спустя шванновские клетки стимулируют комбинациями лекарственных препаратов в течение 24 ч (3 ячейки/состояние). Подготовку каждого соединения производят непосредственно перед его добавлением в клеточную культуральную среду. Лекарственные препараты добавляют к определенной среде, состоящей из DMEM-F12 с 1% инсулин-трансферрин-селен - X (ITS, Invitrogen51 300), 16 мкг/мл путресцина, 0,02 мкг/мл кортикостерона, 10 нМ прогестерона и 50 мкг/мл гентамицина. Отсутствие форсколина во время стимуляции лекарственным препаратом позволяет избежать насыщения аденилатциклазы. 1.2. Очистка шванновских клеток иммуновысаждением thy1.1 Для предотвращения загрязнения культуры фибробластов шванновские клетки очищают с помощью протокола иммуновысаждения клона thy1.1 (ATCC TIB-103). 100 мм бактериальные чашки Петри, предварительно покрытые антителами, готовят следующим образом: данные чашки трижды промывают ФСБ и обрабатывают 20 мл раствора 50 мМ Трис-HCl, рН 9,5, с 10 мкг/мл козьего антимышиногоIgM MU-антитела (Jackson ImmunoResearch115-005-020) в течение ночи при 4 С, затем промывают 3 раза ФСБ и обрабатывают раствором ФСБ с 0,02% БСА и надосадочной жидкостью, полученной из гибридомной культуры Т 11D7 е 2 (ATCCTIB-103), содержащей thy1.1-IgM-антитело, в течение 2 ч при комнатной температуре. Окончательно, планшеты три раза промывают ФСБ до того, как добавляют клеточные суспензии.SC отделяют трипсином-ЭДТА. Как только большинство клеток оказывается в суспензии, трипсин нейтрализуют DMEM-10% FBS и клетки центрифугируют. Осадок диссоциированных клеток ресуспендируют в 15 мл среды с 0,02% БСА с плотностью 0.66106 клеток на мл (максимум) и переносят в чашки Петри (около 6,6 миллиона клеток /10 мл/чашка 100 мм). Клеточную суспензию инкубируют в чашке Петри, покрытой thy1.1, в течение 45 мин при 37 С с осторожным перемешиванием каждые 15 мин, чтобы предотвратить неспецифическое связывание. Большинство фибробластных клеток, экспрессирующих thy1.1, связываются с чашкой. В конце инкубации клеточную суспензию извлекают и центрифугируют. Данная клеточная суспензия теоретически содержит только шванновские клетки. Клетки центрифугируют, и осадок клеток суспендируют в среде роста с 10 мкМ форсколина при 16000 клеток/см 2 в колбе Т 75 см 2, обработанной поли-L-лизином. 1.3 Количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (К-ОТ-ПЦР) Количественную ОТ-ПЦР используют для сравнения уровней РМР 22 мРНК после стимуляции лекарственным препаратом относительно рибосомной РНК L13 а крысиной первичной культуры шванновских клеток (гена, выполняющего базовые клеточные функции). После ополаскивания холодным стерильным ФСБ общую РНК из каждого клеточного образца извлекают и очищают из SC, используя Qiagen RNeasy Micro Kit (Qiagen74004). Нуклеиновые кислоты определяют количественно спектрофотометром Nanodrop с помощью 1 мкл образца РНК. Целостность РНК определяют аппаратом Bioanalyzer (Agilent). РНК обратно транскрибируют в кДНК в соответствии со стандартным протоколом. Шаблоны кДНК для ПЦР-амплификации синтезируют из 200 нг общей РНК с помощью обратной транскриптазы Superscript II (Invitrogen18064-014) в течение 60 мин при 42 С в присутствии олиго (дТ) в конечном объеме 20 мкл. кДНК подвергают ПЦР-амплификации с использованием системы "LightCycler 480" (Roche Molecular Systems, Inc.) Каждую кДНК разводят в пять раз, прежде чем использовать для ПЦР- 13024523 амплификации. 2,5 мкл данной кДНК поступает в реакционный раствор ПЦР (конечный объем 10 мкл). Предварительные эксперименты гарантировали, что количественное определение было сделано в экспоненциальной фазе процесса амплификации для обеих последовательностей и что экспрессия гена сравнения была равномерной в различных культуральных условиях. ПЦР-реакцию проводят амплификации 500 нМ прямого праймера крысиного РМР 22 (NM017037),5-GGAAACGCGAATGAGGC-3 (SEQ ID NO: 1) и 500 нМ обратного праймера 5GTTCTGTTTGGTTTGGCTT-3 (SEQ ID NO: 2) (амплификация 148-б.п.). Фрагмент 152-б.п. рибосомнойRPL13A (НМ 173340) РНК амплифицируют параллельно в отдельных реакциях для нормализации успешности с помощью 500 нМ прямого праймера на 5-CTGCCCTCAAGGTTGTG-3 (SEQ ID NO: 3) и 500 нМ обратного праймера 5-CTTCTTCTTCCGGTAATGGAT-3 (SEQ ID NO: 4).FRET-химию применяли для выполнения К-ОТ-ПЦР анализа. FRET-зонды состоят из 0,3 мкМRpl13A-FL-5TCGGGTGGAAGTACCAGCC (SEQ ID NO: 6), меченных на своем 3'-конце флуорофорным красителемдонором (флуоресцеин). 0.15 мкМ Red640 зондов определяют следующим образом: 5'-red-PMP22 AGGGAGGGAGGAAGGAAACCAGAAARpl13A-red-5'TGACAGCTACTCTGGAGGAGAAACGGAA (SEQ ID NO: 8), меченных на своем 5'-конце флуорофорным красителем-акцептором (родамин красный 640). Каждая реакция ПЦР содержала 2,5 мкл матричной кДНК в конечном объеме 10 мкл master mix kit(Roche04-887301001). Применяют следующие условия ПЦР: 10 с при 95 С, 10 с при 63 С и 12 с при 72 С и 30 с при 40 С(сорок циклов амплификации). Относительные уровни экспрессии гена РМР 22 измеряют определением соотношения продуктов, произведенных из целевого гена РМР 22 и эндогенного внутреннего стандартаRPL13A. 1.4 Анализ экспрессии белка РМР 22 методом проточной цитометрии (FACS) Через 8, 24 и 48 ч после инкубации лекарственных препаратов супернатанты отделяют, центрифугируют и замораживают. SC отделяют с помощью трипсина-EDTA. Как только большинство клеток оказываются в суспензии, трипсин нейтрализуют, применяя DMEM с 10% FCS. Супернатанты с клетками отделяют и центрифугируют. Осадки клеток переносят в микропробирки,промывают один раз в ФСБ и фиксируют определенным раствором (AbCys Reagent A BUF09B). Спустя 10 мин клетки промывают один раз в ФСБ и хранят при 4 С. Через пять дней после фиксации клеток все клеточные препараты с различными временами инкубации метят с помощью следующего протокола. Клетки центрифугируют при 7000 об/мин в течение 5 мин и осадки суспендируют в растворе пермеабилизации (AbCysReagent A BUF09B) и метят первичным антителом РМР 22 (Abeamab61220,1/50) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем клетки центрифугируют при 7000 об/мин в течение 5 мин и клеточные осадки промывают один раз в ФСБ. Добавляют вторичное антитело, связанное сAlexa Fluor 488 (козий анти-IgG кролика, Molecular ProbesA11008, 1/100) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем клетки центрифугируют при 7000 об/мин в течение 5 мин и клеточные осадки промывают один раз в ФСБ. Мечение увеличивается при добавлении третичного антитела, связанного с Alexa Fluor 488 (козий анти-IgG цыпленка, Molecular ProbesA21467, 1/100) в течение одного часа инкубации при комнатной температуре. Затем клетки промывают один раз в ФСБ. Контроль без каких-либо антител (немеченые клетки) проводят, чтобы определить уровень автофлуоресценции и адаптировать чувствительность фотомультипликаторов. Контроль с обоими вторичным и третичным антителами, но без первичного антитела проводят для оценки неспецифического связывания антител. Сбор данных и анализ выполняют с цитометром FACS Array и программным обеспечением FACSArray (Becton Dickinson) на 5000 клетках. Анализируют рассеяние вперед (FSC), коррелируемое с клеточным объемом (размером), и боковое рассеяние (SSC), зависящее от внутренней сложности из клеток(гранулярности). Для экспрессии РМР 22 проводят анализ внутри всех клеток и рассчитывают процент положительных клеток. Положительными клетками являются клетки с интенсивностью флуоресценции выше, чем контроль с вторичным антителом. Для того чтобы определить число клеток SC, клетки в контрольной среде анализируют с применением антител анти-S100-белка. Клетки получают в соответствии со следующим протоколом: шванновские клетки окрашивают антителом анти-S100-белка (DakoS0311, 1/100) в течение 1 ч при комнатной температуре. Данное антитело помечено согласно протоколу, описанному выше для иммуноокрашивания РМР 22, но без инкубации с третичным антителом. 1.5 Инкубация лекарственного препарата и активность Лекарственные препараты инкубируют в течение 24 или 48 ч в той же определенной среде, которая описана выше (3 ячейки/состояние) в отсутствие форсколина, чтобы избежать насыщения стимуляции аденилатциклазы, но в присутствии 10 нМ прогестерона. После инкубации лекарственного препарата супернатанты отделяют и шванновские клетки замораживают для К-ОТ-ПЦР анализа. Данные эксперименты приводятся в табл. 1. 2. Оценка синергетического эффекта соединений в смеси 7 в модели совместной культуры для ШМТ Модель совместной культуры применяли как модель ШМТ 1 А в лабораторных условиях. Данная модель миелинизации состоит из совместно культивируемых сенсорных нейронов и шванновских клеток из мужского РМР 22 трансгенного (TG) диссоциированного спинного корневого ганглия (DRG). Целью данного исследования является оценка влияния трех испытываемых соединений (+/баклофен, налтрексон и сорбит) и смеси 7 (смеси данных трех препаратов) на процесс миелинизации. Влияние трех испытываемых соединений, а также их смеси на миелинизацию оценивают оценкой экспрессии основного миелинового белка (МВР) в присутствии аскорбиновой кислоты. 2.1 Материалы и методы Беременных самок крыс (15 дней беременности) убивают шейной дислокацией. Эмбрионы удаляют из матки, и они находятся на аналогичной стадии развития плода. 2.1.1 Генотипирование Часть каждой головы эмбриона (3 мм 3) помещают в пробирку объемом 2 мл, свободную от ДНКазы. ДНК экстрагируют набором SYBR Green Extract-N-Amp tissue PCR kit (Sigma, ref XNATG 1KT). 120 мкл экстракционного раствора (Kit Sigma, ref XNATG-1KT) добавляли к каждой части головы эмбриона. Головы инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре. В конце инкубации головы инкубируют в течение 5 мин при 95 С в экстракционном растворе. Сразу же после последней инкубации добавляют 100 мкл нейтрализационного раствора, каждый экстракт ДНК разводят в 1/40 стерильной особо чистой воде (ссылка Biosolve: 91 589) и хранят при температуре +4 С до использования. Генотипирование женского (F) и мужского (М) эмбрионов проводят во время вскрытия DRG, с набором kit Fast SYBRGreen Master Mix (Applied Biosystems, 4385612). Пол каждого эмбриона определяют с помощью мужского гена SRY. Праймеры SRY поставляются Pharnext (SRY-F (SEQ ID NO: 9): 5'GAGAGAGGCACAAGTTGGC-3'; SRY-R (SEQ ID NO: 10): 5'-GCCTCCTGGAAAAAGGGCC-3'). Праймеры SRY разводят до 3 мкМ в особо чистой воде (Biosolve, ссылка: 91 589). Смесь для ПЦР готовят с особо чистой водой (4 мкл на образец), 3 мкМ праймера (2 мкл на образец) и Master Mix (10 мкл на образец). 16 мкл ПЦР смеси наносят в каждую лунку 96-луночного ПЦР-планшета. 4 мкл каждой разведенной ДНК добавляют в соответствии с размещением по плану. ПЦР выполняют с помощью 7500 fast RTPCR system (Applied Biosystems) по следующей программе: Начало: 95 С - 20 с 45 циклов: 95 С - 10 с, 65 С - 10 с, 72 С - 30 с (сбор данных). Кривая плавления: 95 С - 15 с, 64 С - 1 мин, 90 С - 30 с (непрерывный сбор данных), 60 С в течение 15 с. Плоты амплификации и кривые плавления анализируют с программным обеспечением 7500(Applied Biosystems). Результаты для каждого образца сравнивают с отрицательным контролем (вода высокой степени очистки) и с положительным контролем (TG/Мужской и WT/женский),чтобы сделать снятие о генотипе каждого эмбриона. 2.1.2 Совместные культуры сенсорных нейронов и шванновских клеток Крысиные дорсальные корневые ганглии культивировали, как описано выше по Cosgaya и соавт.,2002 и Rangaraju и соавт., 2008. Каждый эмбрион кладут на пронумерованную чашку Петри (35 мм в диаметре). Голову эмбриона отрезают, помещают в пробирку 1,5 мл, свободную от ДНКазы и экстрагируют набором Extract-N-AmpTissue Kit (Sigma Aldrich). Генотипирование (мужской (М) и женский (F), дикий тип и трансгенный РМР 22) производят с набором Fast SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems). Данное генотипирование выполняют параллельно с рассечением дорсального корневого ганглия (DRG), так что в конце диссекции получают только один тип культуры (DRG мужской трансгенный). DRG каждого эмбриона собирают, помещают в ледяной среде Лейбовиц (L15, Invitrogen). В конце диссекции DRG TGM объединяют и диссоциациируют трипсинизацией (трипсин-ЭДТА, 0,05%, Invitrogen) в течение 20 мин при 37 С. Реакцию останавливают добавлением DMEM, содержащим 10% эмбриональной телячьей сыворотки (FBS) в присутствии ДНКазы I (Roche). Суспензию растирают с пипеткой 10 мл. Затем клетки центрифугируют при 350g в течение 10 мин при комнатной температуре. Осадок диссоциированных клеток ресуспендируют в нейробазальной среде (Invitrogen), содержащей 2% В 27 (Invitrogen), 1% пенициллинастрептомицина (Invitrogen), 1% L-глютамина и 50 нг/мл NGF (Sigma). Данная среда является нейрональной средой. Жизнеспособные клетки подсчитывают в цитометре Neubauer с помощью трипанового синего изоляционного теста (Sigma) и высаживают на основе 10000 клеток на лунку в 96-луночных планше- 15024523 тах (Greiner), обработанных поли-L-лизином. Пластины поддерживают при 37 С в увлажненном инкубаторе в атмосфере воздуха (95%)-СО 2 (5%). Половину стандартной нейрональной культуральной среды меняют каждый день. Культуры поддерживают в стандартной нейробазальной среде в течение 7 дней,чтобы позволить шванновским клеткам заселить сенсорные аксоны нейронов. На 7-й день культуры питают стандартной нейрональной средой, дополненной или не дополненной 50 мкг/мл аскорбиновой кислоты для того, чтобы начать формирование базальной пластинки и миелинизации. 2.1.3 Инкубация лекарственного препарата На 7-й день добавляют следующие испытуемые соединения (отдельно или в сочетании) в среду с 50 мкг/мл аскорбиновой кислоты:D-сорбит Смесь 7 = сочетание трех отдельных соединений. Данные соединения или комбинацию соединений испытывают при следующих концентрациях(табл. 2). Таблица 2. Концентрация отдельных лекарственных препаратов или в комбинации, применяемых для исследований в лабораторных условиях экспрессии МВР в совместных культурах TG DRG/SC Испытуемые соединения инкубируют в течение 5 разных промежутков времени: 5, 9, 10, 11 и 13 дней. Три отдельных и независимых культуры DRG (TG-эмбрионов крыс-самцов) получают. Данные условия оценивают в присутствии аскорбиновой кислоты, 6 лунок на состояние. Раствор готовых к применению всех испытуемых соединений получают непосредственно из маточного раствора, хранимого при 20 С. Этот раствор готовят один раз в неделю. Половину стандартной нейрональной среды, дополненной исследуемыми соединениями и аскорбиновой кислотой (каждый компонент с концентрацией 1X), меняют через день. 2.1.4 Протокол окраски Через 5, 9, 10, 11 и 13 дней инкубации клетки фиксируют холодным раствором этанола (95%) и уксусной кислоты (5%) в течение 10 мин. Клетки становятся проницаемыми и блокируются ФСБ, содержащим 0,1% сапонин и 10% козьей сыворотки в течение 15 мин. Затем клетки инкубируют со специфическим маркером миелина: поликлональным антителом антитела антимиелинового основного белка(MBP) (Sigma 118K0431). Это антитело выявляют козьим анти-кроличьим IgG, меченным Alexa Fluor 568 и козьим антимышиным IgG, меченным Alexa Fluor 488 (Molecular Probes 687621, 623962). Ядра нейронов метят флуоресцентным маркером (Hoechst раствор, SIGMA ссылка В 1155). 2.1.5 Обработка данных На лунку делают 20 снимков с использованием Incell AnalyzerTM 1000 (GE Healthcare) с 20 кратным увеличением. Все изображения делают в одних и тех же условиях. Анализ общей протяженности миелинизированных аксонов было сделан автоматически (длина и площадь вокруг аксонов) с помощью Developer software (GE Healthcare). Все значения будут выражены как среднее +/- s.e. среднее. Статистические анализы проводят при различных условиях (ANOVA с последующим PLSD критерия Фишера, когда это разрешено). 2.2 Результаты Синергический эффект лекарственных препаратов в смеси 7 Важный синергетический эффект лекарственных препаратов, составляющих смесь 7 комбинацию,наблюдается на экспрессию МВР. Действительно, на 10 день (=17 дней культуры), комбинация (RS)баклофена, налтрексона и D-сорбита значительно увеличивает экспрессию МВР при дозах 1 и 6, как показано на фиг. 1 А и 2 А. С другой стороны, вышеупомянутые препараты, применяемые индивидуально,не оказывают существенного влияния, по сравнению с контролем (фиг. 1B-D и 2B-D). Значительное влияние на экспрессию МВР также регистрируют после 10 дней инкубации при дозах 2, 3, 4, 5 и 7 смеси 7 (фиг. 3 А). Этот эффект все еще наблюдают на 11-й день с дозами 2-7 (фиг. 3 В) в виде кривой с четкой формой колокола. С. Эксперименты на животной модели ШМТ в естественных условиях Были испытаны компоненты для терапевтического эффекта на крысиной модели. Экспериментальные группы формируют с молодыми крысами обоего пола в отдельности. Крыс присваивают в группы согласно случайному порядку на основе веса тела. В некоторых экспериментах рандомизация основана на успешности крыс в тесте с палкой. Оба пола представлены отдельными контрольными группами, которые численно равны или больше, чем обрабатываемые группы. Крыс хронически лечат лекарственными препаратами - насильственным кормлением или введением осмотическим подкожным насосом Alzet (DURECT Corporation Cupertino, CA), в зависимости от биодоступности каждого лекарственного препарата, в течение 3 или 6 недель. Во всех экспериментах, проведенных в естественных условиях, смесь 7 вводят желудочным зондом. Животных взвешивают два раза в неделю для того, чтобы подгонять дозы к растущему весу тела. Если осмотический насос выбран для введения при лечении, дозы препарата рассчитывают на основе установленного среднего веса тела животных, ожидаемого для их возраста за период продолжительности работы насоса (6 недель). Насосы повторно имплантируют, если необходимо, с соответствующим протоколом анестезии. Поведенческие тесты Каждые три или четыре недели животных подвергают поведенческому тесту. Каждый тест проводят одним и тем же исследователем в одной и той же комнате и в одно и то же время суток, эта однородность поддерживается на протяжении всего эксперимента. Все виды лечения и определения генотипа неизвестны исследователю. Для оценки успешности на протяжении исследования применяли, в основном, "тест с палкой" и тест "сила хватки". График теста с перекладиной может меняться по мере роста животных (чтобы избежать смещения из-за обучения, например). Количественное определение силы хватки позволяет обнаружить тонкие различия в успешности хватки, которая, очевидно, состоит из мышечной силы, статуса чувствительности (например, болезненные тактильные ощущения могут менять измеренные значения силы), поведенческого компонента ("мотивация"). Значения различаются для передних и задних конечностей и в значительной степени зависят от возраста животных. Тест силы захвата измеряет силу, с которой животное хватается за ручку передними лапами или задними лапами в отдельности. Динамометр помещают с зажимом для измерения силы (Force Gauge FG5000A). Экспериментатор держит крысу таким образом, что она захватывает зажим либо передними или задними лапами, и мягко тянет крысу назад, пока она не отпустит зажим. Силу, измеряемую, когда животное освобождает зажим, записывают. Обрабатывают два последовательных испытания, измеряющие передние лапы, и два последовательных испытания, измеряющие задние лапы, на одно животное; отмечают только максимальную оценку (одну для передних лап и одну для задних лап) (в N). Тест с палкой Тест оценивает способность подопытных крыс держаться на фиксированном стержне. РМР 22 крысы, которые проявляют мышечную слабость, показывают дефицит производительности в этом тесте(Середа и др., 1996). Крысу помещают на четырех лапах на середине стержня (диаметр: 2,5 см, длина: 50 см, 30 см выше стола). Испытания проводят последовательно, число и продолжительность испытаний в экспериментах зависит от партии животных. Эту изменчивость в тестировании ввели для того, чтобы определить график, соответствующий лучшей детекции двигательного дефицита у ШМТ-крыс в ходе экспериментов. Индексы производительности записывают на каждой сессии Число испытаний, необходимых, чтобы удержаться в течение 60 с (или 30 с для партии 1, сессия 1 и 2) на стержне. Время, проведенное на стержне (то есть задержка падения), в каждом испытании и среднее по сессии. В экспериментальных процедурах, когда сессия заканчивается после того, как крыса осталась в течение времени отключения, то есть 30 или 60 с, на стержне, производительность времени отключения,(30 с или 60 с) присваивается незавершенным испытаниям (например, для партии 8, для животного, которое остается на стержне менее чем 10 с в испытаниях 1, 2 и 3, затем в течение 60 с в испытаниях 4 и 5,60 с присваивается испытаниям от 6 до 10). Число падений Общая оценка состояния здоровья Веса тела, явные признаки (внешний вид шерсти, положение тела, походка, тремор и др.) животных контролируют в течение эксперимента. Рейтинговая шкала используется для записи: 0 = нормальный, 1 = ненормальный. Походка Каждую крысу наблюдают в новой крысиной клетке (размеры 553318 см) без подстилки в течение пяти минут. Походка у крыс оценивается четырьмя параметрами Оценка 0: нормальная походка (свободная). Оценка 1: ненормальная походка (несвободная или крыса слегка прихрамывает). Оценка 2: умеренная нетрудоспособность (крысы тащит лапу и может поставить ее правильно и идти). Оценка 3: серьезная нетрудоспособность (крыса тащит одну или обе задние лапы, но не в состоянии поставить ее/их правильно). Тест наклонной плоскости Устройство для скольжения имело 3050 см поверхность из оргстекла, которую можно наклонять под углом от 0 (горизонтальное положение) до 60. Каждую крысу первоначально помещали на наклонной плоскости под углом 25 в позиции вверх головой (ориентация вверх головой); выполняют два испытания с интервалом в 1 мин. 30 мин спустя тот же самый эксперимент осуществляют на наклонной плоскости под углом 35, затем на наклонной плоскости под углом 40. За это время крысу возвращали в ее клетку. Поверхность чистили после каждого испытания. Выступления крыс оценивают четырьмя различными оценками Оценка 0: нет скольжения. Оценка 1: мало скольжения (одна или две лапы). Оценка 2: умеренное скольжение (четыре лапы), но не до конца плоскости. Оценка 3: крыса скользит до самого дна плоскости. Дальнейшие испытания Когда это целесообразно, крыс подвергают электрофизиологической оценке, гистологическому измерению, и уровень экспрессии pmp22 РНК в седалищном нерве определяется количественно. Количественная оценка pmp22 РНК в седалищном нерве с помощью количественной ОТ-ПЦР Суммарную РНК выделяли из левого седалищного нервов с применением Qiazol (ссылка 79306,Qiagen Gmbh, Германия), с последующим одношаговым способом очистки с RNeasy Mini Kit (ссылка 74106, Qiagen GmbH, Германия), описанным протоколом производителя (Qiagen RNeasy Fibrous tissueHandbook). Загрязнение ДНК удаляли перевариванием РНКазой, свободной от ДНКазы I, применяя набор DNA-free kit (Qiagen-Rnase-free dnase set 1500 Kunits, исх 1023460). Концентрацию РНК оценивают NanoDrop ND-1000, и тест контроля качества проводили Agilent РНК 6000 nano chips на Agilent 2100 Bioanalyzer. Обратная транскрипция и ПЦР в реальном времени: Количественную ОТ-ПЦР (RT-Q-PCR) проводили следующим образом: 80 нг суммарной РНК обратно транскрибировали с применением SuperscriptII обратной транскриптазы (Invitrogen, Carlsbad, Калифорния) с олиго (dT) 12-18 (Invitrogen, Carlsbad,Калифорния) в реакционном объеме 20 мкл. ПЦР в реальном времени проводят с системой быстрого термического циклера (LightCycler 480II,384- Well, Roche, Швейцария). Амплификацию осуществляют в общем объеме 10 мкл с оптимизированной концентрацией праймеров от 130 нМ до 1 мкМ. Праймеры и шаблон дополняют LightCycler 480SYBR Green I Мастер (2 конц. Roche, Cat. Ссылка 04887352001). Нуклеотиды, MgCl2, Taq-ДНКполимераза и буфер включены в смесь. Протокол амплификации включает первоначальную инкубацию при 95 С в течение 10 мин для активации Taq ДНК-полимеразы с последующими 45 циклами, с денатурацией при 95 С в течение 10 с, отжигом при 60 С в течение 40 с и расширением при 72 С в течение 10 с (обнаружение флуоресцентного продукта выполняли в конце периода расширения при 72 С в режиме одиночной регистрации) и заканчивали циклом кривой плавления с денатурацией при 95 С в течение 5 с,отжигом при 63 С в течение 60 с при 95 С (от 63 С до 95 С скорость изменения составляет 0,11 С/с и обнаружение флуоресцентных продуктов проходило непрерывно). Для подтверждения специфичности амплификации ПЦР-продукт из каждой пары праймеров подвергали анализу кривой плавления. Относительную количественную оценку выполняли на основе точки пересечения (значение Ср) для каждого из образцов ПЦР. Точка, в которой флуоресценция образца поднимается выше фоновой флуоресценции,называется "точкой пересечения (СР) образца". Ген Myelin Protein Zero (MPZ) из крысы Rattus norvegicus применяли для нормализации (Середа и др., 2006). Последовательности праймеров (синтезированныхMPZ - обратно: 5'-TTGTGAAATTTCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO: 14). Результаты Композиция смеси 1 улучшает успешность теста с перекладиной в течение процедуры лечения(фиг. 4). Смесь 1 улучшает оценку походки трансгенных крыс через 3 и 6 недель лечения, как показано на фиг. 5. Смесь 1 увеличивает успешность трансгенных крыс через 3, 6, 9 и 12 недель лечения в тесте на- 18024523 клонной плоскости при 25, описанные на фиг. 6. Фиг. 7 иллюстрирует положительное влияние смеси 2 на оценку походки трансгенных крыс при 25,35 и 40 в тесте наклонной плоскости. Смесь 7 (доза 3) значительно уменьшает экспрессию генов pmp22 РНК в седалищном нерве трансгенных крыс РМР 22 (фиг. 9). Успешность крыс РМР 22, получавших смесь 7 (дозу 2 и дозу 3), улучшается в тесте наклонной плоскости при 35 (фиг. 10). Более конкретно, 29 и 33% крыс принадлежат к группе хорошей успешности, по сравнению с 5% для группы TG-плацебо, и 29 и 11% крыс принадлежат группе плохих результатов, по сравнению с 60% в группе TG-плацебо. Р-значение (в сравнении с TG-плацебо) составляет 0,0152 для TG-крыс, получавших смесь 7-дозу 2, и р-значение составляет 0,002 для TG-крыс, получавших смесь 7-дозу 3, (в сравнении с TG-плацебо). Смесь 7-доза 3 значительно увеличивает время задержки падения крыс РМР 22 в тесте с перекладиной после 9 недель лечения (фиг. 11): черная пунктирная линия, р = 4,56.102, n = 18. Значительная разница также наблюдается между крысами TG-плацебо (обычная черная линия, n = 20) и WT-крыс плацебо(обычная серая линия, р = 3,82.10-7, n = 18). Фиг. 12 иллюстрирует улучшение силы захвата крыс РМР 22, получавших смесь 7-дозу 3. Фиг. 13 показывает значительную корреляцию между временем задержки теста с перекладиной(после 9 недель лечения смесью 7-дозой 3) и уровнем экспрессии pmp22 РНК. Фиг. 14 отображает значительную корреляцию между временем задержки теста с перекладиной после 9 недель лечения смесью 7-дозой 3 и скоростью проведения чувствительного нерва (хвост). Аналогичные результаты получают и для других комбинаций (см. табл. 3). Таблица 3 Эти данные показывают, что в естественных условиях комбинации и схемы настоящего изобретения позволяют эффективное лечить ШМТ.D. Эффект в модели токсичной нейропатии в естественных условиях Медикаментозные лечения или схемы вводят перорально, начиная за день до первого внутрибрюшинного введения 3 мг/кг оксалиплатина (D-1), до предпоследнего дня испытаний (D16). Животные,принадлежащие к группе, получавшей оксалиплатин, получают ежедневно дозу дистиллированной воды(10 мл/кг). Животным вводят дозу испытываемых лечебных препаратов и дистиллированной воды ежедневно утром, в то время как оксалиплатин вводят во второй половине дня. Во время дней тестирования (например, D1, D4, D10) лечебные препараты и дистиллированную воду вводят после теста. Что касается дня тестирования (D4), включающего в себя введение соединений и средств доставки и инъекцию оксалиплатина, лечебные препараты и дистиллированную воду вводят до введения оксалиплатина после теста. Животные из группы сравнения получают дозу только во время дней тестирования (т.e. D1, D4, D10 и D17). Холодовая аллодиния оценивается измерением ответов на тепловую неноцицептивную стимуляцию(ацетоновый тест) в день D1 (около 24 ч после первого введения оксалиплатина 3 мг/кг (острый эффект оксалиплатина), в день D4 и D10 (хронический эффект оксалиплатина) и в день D17 (остаточный эффект оксалиплатина через неделю после завершения лечения). Тестирование производят с помощью ацетонового теста через 2 часа после введения вещества сравнения. Веществом сравнения является габапентин, 100 мг/кг, перорально (один раз в день,4 тестируемых дня). Ацетоновый тест Холодовая аллодиния оценивается с помощью ацетонового теста. В этом тесте задержку снятия задней лапы измеряют после нанесения капли ацетона на подошвенную поверхность обеих задних лап(время реакции) и оценивают интенсивность ответа (холодовая оценка). Время реакции на охлаждающий эффект ацетона измеряют в течение 20 с (отключение) после применения ацетона. Ответы на ацетон также оценивают по следующий 4-балльной шкале: 0 (нет ответа), 1(быстрое снятие, взмах лапы), 2 (продолжительное снятие или отмеченное стряхивание с лапы), 3 (повторяемое встряхивание с лапы с лизанием или кусанием). Выполняют шесть исследований на крысах. Для каждой экспериментальной группы результаты выражают в виде кумулятивной оценки холода, определяемой, как сумма шести баллов для каждой крысы вместеSEM. Минимальное количество баллов составляет 0 (нет ответа на любое из 6 испытаний), и максимально возможный балл составляет 18 (повторное стряхивание и лизание или кусание лапы в каждом из шести исследований). Источник габапентина: Zhejiang Chiral Medicine Chemicals, Китай. Источник оксалиплатина: Sigma, Франция. Результаты приведены на фиг. 8. Они ясно показывают защитный эффект композиции настоящего изобретения на оксалиплатин-индуцированную невропатию. Е. Эффект на модели ALS in vivo Животная модель Крысиную модель SOD1G93A (полученная Howland и др.) выбрали для имитации патологии латерального амиотрофического склероза. Данная модель гиперэкспрессировала мутированный ген SOD1 гена в спинном мозге, многих участках мозга, а также периферических тканях. Начало заболевания двигательных нейронов данной модели соответствует сроку около 115 дней, оно проявляется в ненормальной походке задних конечностей. Через несколько дней возникает паралич задних конечностей. Экспериментальные процедуры Колонии получали скрещиванием крыс SOD1G93A с самками крыс Sprague Dawley. Гетерозиготные крысы SOD1G93A идентифицировали полимеразной цепной реакцией (ПЦР) хвоста ДНК с праймерами,специфичными для hSOD1 [1]. Животные содержали в комнате с регулируемой подсветкой (свет с 05:00 до 19:00 ч) и температурой (231 С) и со свободным доступом к пище и воде. Все животные процедуры в данном исследовании проводят в соответствии со стандартами основных принципов по уходу за животными. Измерение массы тела проводили каждую неделю и поведенческое тестирование начали в возрасте 60 дней и продолжали до конечной точки. Лечебные препараты вводили каждый день перорально или подкожно, начиная с возраста 5 недель. 1. Тест наблюдения: характеристика общего аспекта Каждую крысу наблюдали в новой крысиной клетке (размеры 553318 см) без подстилки в течение пяти минут. Записывают 5 различных параметров Походка Оценка 0: нормальная походка (свободная). Оценка 1: ненормальная походка (несвободная или крыса слегка прихрамывает). Оценка 2: умеренная нетрудоспособность (крысы тащит лапу и может поставить ее правильно и идти). Оценка 3: серьезная нетрудоспособность (крыса тащит одну или обе задние лапы, но не в состоянии поставить ее/их правильно). Аспект шерсть Оценка 0: чистая и шелковистая шерсть. Оценка 1: пилоэрекция или грязная шерсть. Тремор Оценка 0: нет тремора. Оценка 1: тремор. Положение тела Оценка 0: нормальное. Оценка 1: аномальное (плоское или архе спине). Положение задних лап. Оценка 0: нормальное. Оценка 1: распластанные задние лапы. 2. Двигательный оценочный тест: характеристика дефицита движения Этот тест оценивает способность крыс поворачиваться в течение 30 с будучи повернутыми на любую сторону (установочный рефлекс) (Gale и др.). Применяли непараметрическую оценочную систему в соответствии со следующими критериями(Matsumoto и др., Thonhoff): Оценка 0: крыса не в состоянии поворачиваться с любой стороны в течение 30 с. Оценка 1: крыса не в состоянии поворачиваться только с одной стороны в течение 30 с. Оценка 2: крыса в состоянии поворачиваться в течение 30 с с обеих сторон, но не может стоять в клетке; она всегда перетаскивает некоторые части тела. Оценка 3: крыса в состоянии поворачиваться с обеих сторон в течение 30 с, не может стоять в клетке, но не перетаскивает некоторые части тела. Оценка 4: крыса в состоянии поворачиваться в течение 30 с с обеих сторон, может стоять в клетке,но имеет видимые функциональные дефициты. Оценка 5: крыса в состоянии поворачиваться в течение 30 с с обеих сторон, может стоять в клетке и не имеет никаких видимых функциональных дефицитов. Конечная точка болезни зафиксирована при оценке 0, крысу затем усыпляют. 3. Тест наклонной плоскости: характеристика дефицита движения Устройство для скольжения имело 3050 см поверхность из оргстекла, которую можно наклонять под углом от 0 (горизонтальное положение) до 60. Каждую крысу первоначально помещали на наклон- 20024523 ной плоскости под углом 25 в позиции вверх головой (ориентация вверх головой); выполняют два испытания с интервалом в 1 мин. 30 мин спустя тот же самый эксперимент осуществляют на наклонной плоскости под углом 35, затем на наклонной плоскости под углом 40. За это время крысу возвращали в ее клетку. Поверхность чистили после каждого испытания. Выступления крыс оценивают четырьмя различными оценками Оценка 0: нет скольжения. Оценка 1: мало скольжения (одна или две лапы). Оценка 2: умеренное скольжение (четыре лапы), но не до конца плоскости. Оценка 3: крыса скользит до самого дна плоскости. 4. Тест сетки: характеристика двигательной способности в сложной ситуации Проволочная сетка была помещена в контакте с коробкой в верхней части (под углом 70) и краем стола в нижней части. Каждую крысу помещали на нижнюю часть сетки и мотивировали, чтобы подняться, помещая ее однопометников в коробке наверху. Каждая крыса прошла обучение один раз в неделю (3 исследования). Регистрированный параметр соответствовал задержке времени, чтобы достичь верхней части сетки. 5. Тест открытого поля: характеристика двигательной активности Двигательную активность измеряли в плексигласной коробке (454530 см, Acti-Track по BIOSEB,Лион, Франция) с пучками из 16 фотоэлементов, следующими двумя осями, 1 и 5 см над полом. Спонтанную и исследовательскую активность каждой крысы оценивали в течение 3 ч. Регистрировали 4 параметра (общее пройденное расстояние, число общих исследований, процент пройденного расстояния и время, проведенное в центре открытого поля). Библиография ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Шарко-Мари-Тута или родственного расстройства, выбранного из амиотрофического латерального склероза, токсической нейропатии, нейропатий, провоцируемых ВИЧ, радиацией, тяжелыми металлами или состояниями дефицита витаминов,идиопатических нейропатий и диабетической нейропатии, содержащая в качестве активных ингредиентов: (i) баклофен, (ii) D-сорбит и (iii) соединение, выбранное из пилокарпина, метимазола, мифепристона,налтрексона, рапамицина, флурбипрофена и кетопрофена, их солей, энантиомеров или рацематов, и фармацевтически приемлемый эксцепиент или носитель. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая баклофен, D-сорбит и налтрексон или их соли, энантиомеры или рацематы. 3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой упомянутые соединения комбинируют с элюирующим лекарство полимером, биомолекулой, мицеллой, или липидами, формирующими липосомы, или маслом в водной эмульсии, или пегилированными наночастицами,или наночастицами из твердого вещества, или микрочастицами для приема внутрь или парентерально или интратекального введения. 4. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Шарко-Мари-Тута или родственного расстройства, выбранного из амиотрофического латерального склероза, токсической нейропатии, нейропатий, провоцируемых ВИЧ, радиацией, тяжелыми металлами или состояниями дефицита витаминов,идиопатических нейропатий и диабетической нейропатии, содержащая в качестве активных ингредиентов баклофен, D-сорбит и налтрексон или их энантиомеры, рацематы или соли и фармацевтически приемлемый эксцепиент или носитель. 5. Композиция по п.4, в которой соотношение баклофен/D-сорбит/налтрексон или их энантиомеров,рацематов или солей составляет 8,6/300/1. 6. Комбинация для лечения болезни Шарко-Мари-Тута или родственного расстройства, выбранного из амиотрофического латерального склероза, токсической нейропатии, нейропатий, провоцируемых ВИЧ, радиацией, тяжелыми металлами или состояниями дефицита витаминов, идиопатических нейропатий и диабетической нейропатии, содержащая в качестве активных ингредиентов: (i) баклофен, (ii) Dсорбит и (iii) соединение, выбранное из пилокарпина, метимазола, мифепристона, налтрексона, рапамицина, флурбипрофена и кетопрофена, их солей, энантиомеров или рацематов, и фармацевтически приемлемый эксцепиент или носитель. 7. Комбинация по п.6, которая включает баклофен D-сорбит и налтрексон или их соли, энантиомеры или рацематы. 8. Комбинация по п.6 или 7, в которой указанные соединения комбинируют с элюирующим лекарство полимером, биомолекулой, мицеллой, или липидами, формирующими липосомы, или маслом в водной эмульсии, или пегилированными наночастицами, или наночастицами из твердого вещества, или микрочастицами для приема внутрь или парентерально или интратекального введения. 9. Комбинация по любому из пп.6-8, в которой указанные соединения объединены в формулу для одновременного, раздельного или последовательного введения. 10. Комбинация по любому из пп.6-9, в которой указанные соединения объединены в формулу для введения млекопитающему. 11. Комбинация по п.7, в которой баклофен/D-сорбит/налтрексон или их энантиомеры, рацематы или соли объединены в формулу с относительным массовым соотношением 8,6/300/1. 12. Способ лечения болезни Шарко-Мари-Тута или родственного расстройства, выбранного из амиотрофического латерального склероза, токсической нейропатии, нейропатий, провоцируемых ВИЧ,радиацией, тяжелыми металлами или состояниями дефицита витаминов, идиопатических нейропатий и диабетической нейропатии, который включает одновременное, отдельное или последовательное введение объекту, по меньшей мере, (i) баклофена, (ii) D-сорбита и (iii) соединения, выбранного из пилокарпина, метимазола, мифепристона, налтрексона, рапамицина, флурбипрофена и кетопрофена, их солей,энантиомеров или рацематов, и фармацевтически приемлемого эксцепиента или носителя. 13. Способ по п.12, который включает одновременное, раздельное или последовательное введение объекту, по меньшей мере, баклофена, D-сорбита и налтрексона или их солей, энантиомеров или рацематов.