Способ лечения амилоидоза

Изобретение относится к области медицины и касается способов лечения AA-амилоидоза у пациента, страдающего почечной недостаточностью. Способы включают введение фармацевтической композиции, содержащей динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, в дозировке, составляющей 400 мг два раза в день, 800 мг два раза в день или 1200 мг два раза в день, когда значение клиренса креатинина пациента составляет менее 30, 30-80 нг/мл или более 80 нг/мл соответственно. В частности, способы предназначены для стабилизации или улучшения почечной функции у пациента или замедления развития почечного заболевания у пациента, или для предотвращения или замедления прогрессирования до терминальной стадии/применения диализа у пациента, имеющегоAA-амилоидоз, или для стабилизации почечной функции или замедления развития почечного заболевания у пациента, имеющего AA-амилоидоз. Сведения о предшествующем уровне техники Амилоидоз - общий термин, относящийся к ряду заболеваний, связанных с внеклеточным отложением нерастворимых фибриллярных белков (амилоиды) в некоторых органах, что приводит к нарушению работы данных органов. R.H. Falk et al., The Systemic Amyloidosis, 337 N Engl. J. Med. 898-909Lab. Sci. 325-54 (1994); A.S. Cohen, Amyloidosis, 40(2), Bull. Rheum. Diseases. 1-12 (1991). Амилоидные отложения могут ограничиваться одним органом (локализованный амилоидоз) либо могут быть более широко распространены (системный амилоидоз). Системные амилоидозы обычно подразделяют на четыре типа на основании природы фибриллярных отложений: (1) идиопатический или первичный амилоидоз (AL амилоидоз); (2) реактивный, вторичный или амилоид A амилоидоз (AA); (3) семейная амилоидная полиневропатия и (4) диализный амилоидоз. Несмотря на различную распространенность, все отложения амилоида имеют общие специфические свойства, окрашиваются специфическими красителями(например, конго красным), а также дают характерное двулучепреломление в поляризованном свете после окрашивания. Помимо этого, они имеют общие особенности ультраструктуры, а также характерные рентгеновские и инфракрасные спектры. Считается, что AA-амилоидоз имеет отношение к белку амилоиду A (AA), образующемуся из предшественника - сывороточного амилоида A (SAA), белка острой фазы, который производится и секретируется клетками печени как реакция на раздражение. AA-амилоидоз связан с хроническими воспалительными состояниями (например, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, воспалительной болезнью кишечника и т.д.) и хроническими инфекциями (например, туберкулезом, остеомиелитом и т.д.), а также наследственной лихорадкой, например семейной средиземноморской лихорадкой(R.H. Falk et al., 337 N. Engl. J. Med. 898-909 (1997), A.S. Cohen, 40(2). Bull. Rheum. Diseases. 1-12 (1991),G. Grateau, 12 Current Opinion in rheumatol. 61-64 (2000. Основной причиной AA-амилоидоза в Западной Европе и Северной Америке является ревматоидный артрит (М. Skinner Amyloidosis, Current Therapy inAA-амилоидоз влияет преимущественно на паренхиматозные органы, такие как почки, селезенка,печень и надпочечники. Наиболее распространенным клиническим проявлением AA-амилоидоза является почечная дисфункция, которая при постановке диагноза определяется как нефротическая протеинурия либо почечная недостаточность. Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) является причиной смерти в 40-60% случаев (М. Skinner Amyloidosis, Current Therapy in Allergy,Immunology, and Rheumatology 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996), M.A. Gertz, 232. J. Int. Med. 517-18(1992), M.A. Gertz и R.A. Kyle, 70 Medicine. 246-256 (1991. Часто встречается также вовлечение желудочно-кишечного тракта, проявляющееся как хроническая диарея, потеря массы тела и мальабсорбция. В некоторых случаях наблюдаются увеличение печени и селезенки. Поражение сердца встречается редко и на поздних стадиях заболевания. Среднее время жизни от постановки диагноза составляет 2-8 лет в зависимости от стадии заболевания на момент постановки диагноза (М.А. Gertz and R.A. Kyle, 70 Medicine,246-256 (1991.AA-амилоидоз обычно связывают с хроническими инфекциями (такими как туберкулез) или хроническими воспалениями (такими как ревматоидный артрит или наследственная лихорадка). Семейной формой AA-амилоидоза является семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ). Данный тип амилоидоза передается по наследству и встречается у определнных групп населения. При амилоидозе AL и AA отложения образуются в нескольких органах, и, таким образом, они относятся к системным амилоидным заболеваниям. Локализованными называются виды амилоидоза, поражающие обычно один орган. Различные амилоидные заболевания характеризуются также типом белка в отложении. Например, нейродегенеративные заболевания, такие как почесуха, губчатый энцефалит (коровье бешенство), спастический псевдосклероз и аналогичные сопряжены с появлением и накоплением в центральной нервной системе прионового белка в форме, резистентной к протеазе (называемого AScr или PrP-27). Аналогично при болезни Альцгеймера, которая также относится к нейродегенеративным нарушениям, образуются бляшки и нейрофибриллярные клубки. В этом случае амилоидные бляшки, которые обнаруживаются в паренхиматозной ткани и кровеносных сосудах, образуются при отложении фибриллярного амилоидного белка A. Другие заболевания, такие как сахарный диабет взрослых (диабет 2 типа), характеризуются ограниченным накоплением амилоидных фибрилл в поджелудочной железе. В случае появления амилоидов не существует известного общепринятого метода терапии, который позволил бы в значительной степени растворить амилоиды в месте их нахождения, предотвратить дальнейшее их отложение либо предотвратить начало отложения. Любой амилоидогенный белок может изменить свою конформацию, образуя -тяжи, из которых формируются нерастворимые фибриллы, способные к внеклеточному или внутриклеточному отложению. Хотя амилоидогенные белки различаются последовательностью аминокислот, все они обладают способностью к образованию фибрилл и связыванию с другими элементами, такими как протеогликан,-1 018898 амилоид Р и компонент комплемента. Более того, хотя амилоидогенные белки имеют разные последовательности аминокислот, они имеют аналогичные участки, например участки, способные связываться с гликозаминогликановым (ГАГ) фрагментом протеогликана (участки связывания с ГАГ), а также другие участки, способствующие образованию -тяжей. Протеогликаны представляют собой макромолекулы различного размера и структуры, встречающиеся во всем организме. Они могут располагаться во внутриклеточном пространстве, на поверхности клеток, а также входить в состав внеклеточного матрикса. Основная структура всех протеогликанов включает капсидный белок и по крайней мере одну (но часто больше) полисахаридную цепь (ГАГ), присоединенную к каписидному белку. Было обнаружено большое количество различных гликозаминогликанов, в том числе хондроитинсульфат, дерматансульфат, кератансульфат, гепарин и гиалуронат. Известно, что некоторые миметики ГАГ способны ингибировать отложение амилоидов и/или пригодны для лечения некоторых форм амилоидоза. См. WO 94/22437, WO 96/28187 и WO 00/64420. Сущность изобретения Согласно одному из вариантов осуществления изобретение касается способа леченияAA-амилоидоза у пациента, страдающего почечной недостаточностью, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, в дозировке, составляющей 400 мг два раза в день, когда значение клиренса креатинина пациента составляет менее 30 нг/мл. В ещ одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения AA-амилоидоза у пациента, страдающего почечной недостаточностью, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, в дозировке, составляющей 800 мг два раза в день, когда значение клиренса креатинина пациента составляет от 30 до 80 нг/мл. Изобретение также относится к способу лечения AA-амилоидоза у пациента, страдающего почечной недостаточностью, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, в дозировке, составляющей 1200 мг два раза в день, когда значение клиренса креатинина пациента составляет более 80 нг/мл. В отдельных воплощениях способы предназначены для стабилизации или улучшения функции почек или замедления прогрессирования почечной недостаточности. В отдельных воплощениях способов фармацевтическую композицию вводят без прима пищи. В отдельных воплощениях способов композицию вводят по меньшей мере за 1 или 2 ч до или после любого прима пищи. В предпочтительных воплощениях композицию вводят по меньшей мере за 1 ч до прима пищи или по меньшей мере через 2 ч после прима пищи. Краткое описание чертежей Фиг. 1 - кривая Каплана-Мейера, показывающая время, прошедшее до первого "факта ухудшения" для пациентов, получавших PDS по отношению к получавшим плацебо. Фиг. 2 - прямая линия, показывающая динамику клиренса креатинина для пациентов, получавшихPDS по отношению к получавшим плацебо. Фиг. 3 - кривая Каплана-Мейера показывающая время, прошедшее до 50%-ного снижения клиренса креатинина для пациентов, получавших PDS по отношению к получавшим плацебо. Фиг. 4 - кривая Каплана-Мейера показывающая время, прошедшее до терминальной стадии ХПН/применения диализа для пациентов, получавших PDS по отношению к получавшим плацебо. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения А. Способы лечения целевых пациентов с применением соединения данного изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу лечения AA-амилоидоза у пациента, страдающего почечной недостаточностью, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, в дозировке, составляющей 400 мг два раза в день, когда значение клиренса креатинина пациента составляет менее 30 нг/мл путм введения целевому пациенту терапевтически эффективного количества соединения. В ещ одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения AA-амилоидоза у пациента, страдающего почечной недостаточностью, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, в дозировке, составляющей 800 мг два раза в день, когда значение клиренса креатинина пациента составляет от 30 до 80 нг/мл. В ещ одном варианте осуществления изобретение включает способ лечения AA-амилоидоза у пациента, страдающего почечной недостаточностью, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, в дозировке, составляющей 1200 мг два раза в день, когда значение клиренса креатинина пациента составляет более 80 нг/мл. В общем виде AA-амилоидоз - проявление ряда заболеваний, которые вызывают устойчивую острофазовую реакцию. К таким заболеваниям относятся хронические воспалительные нарушения, хронические местные или системные бактериальные инфекции и злокачественные новообразования. Наиболее распространенные реактивный или вторичный (AA) амилоидоз считается результатом длительных воспалительных состояний. Например, у пациентов, имеющих ревматоидный артрит либо семейную средиземноморскую лихорадку (являющуюся генетическим заболеванием), может развиться AA-амилоидоз. Термины "AA-амилоидоз", "вторичный амилоидоз" и "вторичный (AA) амилоидоз" здесь взаимозаменяемы. Фибриллы AA обычно состоят из фрагментов массой 8000 Да (пептид или белок AA), образованных в результате протеолитического расщепления белка сывороточного амилоида A (ApoSAA), циркулирующего аполипопротеина, который синтезируется главным образом в гепатоцитах в ответ на такие цитокины, как IL-1, IL-6 и TNF. После секретирования ApoSAA образует комплекс с ЛПВП. Отложение фибрилл AA может происходить по всему организму, предпочтительно в паренхиматозных органах. Обычно местом отложения являются почки, могут вовлекаться также печень и селезенка. Возможно также отложение в сердце, ЖКТ и на коже. Первичные заболевания, приводящие к развитию AA-амилоидоза, могут представлять собой (но не ограничиваются этим) воспалительные заболевания, такие как хроническое воспалительное заболевание,ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, псориатическая артропатия, синдром Рейтера, болезнь Стилла взрослых, болезнь Бехчета, семейная средиземноморская лихорадка, воспалительная болезнь кишечника, наследственная перемежающаяся лихорадка, ювенильный хронический полиартрит, ювенильный ревматоидный артрит, язвенный колит, хронические лихорадки, бронхоэктазия,малярия, васкулит, внутривенная наркомания, псориатический артрит, артрит при красной волчанке, нодозный периартериит, гранулематоз Вегенера, синдром Макла-Уэллса и болезнь Крона. Отложения AA образуются также в результате хронических инфекций, например СПИД, ВИЧ, гепатит B, гепатит C,хронические бактериальные инфекции, например лепра, туберкулез, бронхоэктаз, внутрибольничная гангрена, пиелонефрит, остеомиелит, фолликулярный дерматит, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит, гипогаммаглобулинемия, кистозный фиброз, туберкулез легких, легочные инфекции, повторные абсцессы, болезнь Бехчета и болезнь Уиппла. Определенные злокачественные новообразования также могут привести к отложению фибрилл амилоида AA. В их числе такие состояния, как лимфома Ходжкина, рак почки, карциномы кишечника, легких и урогенитального тракта, базально-клеточный рак,гепатома, болезнь Кастлемена, синдром Шницлера, заболевание Вальденстрема и лейкоз ворсистых клеток. Термин "пациент" подразумевает живой организм, у которого возможно появление AA-амилоидоза или связанных с амилоидом заболеваний либо который восприимчив к AA-амилоидозу или связанным с амилоидом заболеваниям. Термин "пациент" включает животных (например, млекопитающих, например кошек, собак, лошадей, свиней, коров, коз, овец, грызунов, например мышей или крыс, кроликов, белок,медведей, приматов, например, шимпанзе, обезьян, горилл и людей), кур, уток, пекинских уток, гусей, а также соответствующие генетически измененные виды. Термин "целевой пациент" относится к пациенту, например человеку, выбранному конкретно для прима композиции. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления целевые пациенты представляют собой пациентов повышенного риска по обнаружению связанных с амилоидом AA заболеваний, например AA-амилоидоза. Пациенты с повышенным риском развития AA-амилоидоза включают пациентов, которые имеют или могут иметь показатель, связанный с почечной недостаточностью. К целевым пациентам также относятся пациенты, у которых было диагностировано связанное с амилоидомAA заболевание и одновременно имеется показатель, связанный с почечной недостаточностью. Предпочтительно целевой пациент является человеком. Термины "приемлемый допустимый уровень" и "ПДУ" взаимозаменяемы и относятся к уровню заболевания пациента, который считается удовлетворительным для данного момента времени в ходе заболевания, имеющегося у пациента. В некоторых вариантах осуществления ПДУ означает улучшение либо стабилизацию состояния пациента, как здесь описано. В других вариантах осуществления ПДУ означает менее значительное ухудшение состояния пациента по сравнению с предыдущим моментом времени,например, если имеет место быстрое повышение уровня креатинина сыворотки у пациента, ПДУ может означать более медленное повышение уровня креатинина сыворотки. Соответственно, в одном варианте осуществления ПДУ означает менее значительное ухудшение по крайней мере одного показателя почечной недостаточности. В другом варианте осуществления ПДУ означает менее значительное ухудшение по крайней мере двух показателей почечной недостаточности. Ещ в одном варианте осуществления ПДУ означает менее значительное ухудшение по крайней мере трх, четырх или пяти показателей почечной недостаточности. Термины "показатель почечной недостаточности" и "PRI" взаимозаменяемы и включают показатели, которые обычно связывают с нарушением функции почек, такие как (но не ограничиваясь этим) сниженный клиренс креатинина, повышенные уровни креатинина сыворотки, протеинурия, прогрессирования ХПН до терминальной стадии/применения диализа, гипоальбуминемия и/или отеки. В некоторых вариантах осуществления показатель почечной недостаточности является следствием, по крайней мере частично, AA-амилоидоза либо присутствия белка амилоида А в организме. Термин "терапия" или "лечение" пациента подразумевает применение или введение соединения данного изобретения пациенту (либо применение или введение соединения данного изобретения в клетку или ткань пациента) с целью стабилизации, исцеления, заживления, облегчения, смягчения, изменения, сглаживания, менее значительного ухудшения, улучшения, исправления либо влияния на заболевание или состояние, симптом заболевания или состояния, либо риск развития (либо подверженность развитию) заболевания или состояния. Термин "лечение" относится к любому признаку успешной терапии повреждения, патологии или состояния, включая любые объективные или субъективные показатели, такие как ослабление; ремиссия; снижение темпа ухудшения; стабилизация, ослабление симптомов либо повышение переносимости повреждения, патологии или состояния для пациента; снижение скорости деградации или распада; уменьшение истощающего действия конечной точки деградации либо улучшение физического или психического здоровья пациента. В варианте осуществления термин "лечение" может включать увеличение ожидаемой продолжительности жизни пациента. В одном варианте осуществления прогрессирование до применения диализа для пациента замедляется либо предотвращается, например, для пациента, имеющего AA-амилоидоз. Например, время прогрессирования ХПН до применения диализа для пациента может увеличиться на 1 месяц или более,2 месяца или более, 3 месяца или более, 4 месяца или более, 5 месяцев или более, 6 месяцев или более,7 месяцев или более, 8 месяцев или более, 10 месяцев или более, 11 месяцев или более, 1 год или более,1,5 года или более, 2 года или более, 3 года или более, 4 года или более, 5 лет или более, 7, лет или более,10 лет или более, 15 лет или более либо 20 лет или более. В конкретном варианте осуществления время увеличивается приблизительно на 6 месяцев. В другом варианте осуществления, термин "лечение" подразумевает снижение риска "факта ухудшения" при разрушении почек (см. пример 3) либо смертности по любой причине хотя бы на 5% или более, хотя бы на 10% или более, хотя бы на 15% или более, хотя бы на 20% или более, хотя бы на 30% или более, хотя бы на 40% или более, хотя бы на 50% или более, хотя бы на 60% или более либо хотя бы на 63% или более. В другом варианте осуществления риск "факта ухудшения" при разрушении почек либо смертности по любой причине снижается на 7-63%. В другом варианте осуществления термин "лечение" подразумевает также увеличение среднего периода времени до первого "факта ухудшения". Указанное увеличение может составлять около 0,5 месяца или более, около 1 месяца или более, около 2 месяцев или более, около 3 месяцев или более, около 4 месяцев или более, около 5 месяцев или более, около 6 месяцев или более, около 7 месяцев или более, около 8 месяцев или более, около 9 месяцев или более, около 10 месяцев или более либо около 11 месяцев или более. В другом варианте осуществления увеличение периода времени приблизительно на 2,87,5 месяцев больше в случае пациентов, получавших PDS. В другом варианте осуществления почечный клиренс креатинина у пациента стабилизируется или улучшается. Например, почечный клиренс креатинина у пациента может увеличиться приблизительно на 10% или более, приблизительно на 20% или более, приблизительно на 30% или более, приблизительно на 40% или более, приблизительно на 50% или более, приблизительно на 60% или более, приблизительно на 70% или более, приблизительно на 80% или более, приблизительно на 90% или более либо приблизительно на 100% или более по сравнению с его уровнем у пациента до терапии соединениями данного изобретения. В другом варианте осуществления риск снижения клиренса креатинина на 50% или более уменьшается по крайней мере приблизительно на 5% или более, по крайней мере приблизительно на 10% или более, по крайней мере приблизительно на 15% или более либо по крайней мере приблизительно на 18% или более. В дальнейшем варианте осуществления риск снижения клиренса креатинина на 50% или более уменьшается приблизительно на 18-72%. В другом варианте осуществления уровень креатинина сыворотки и сывороточного альбумина и/или уровень щелочной фосфатазы сыворотки у пациента стабилизируется или улучшается. Например,уровень креатинина сыворотки и сывороточного альбумина и/или уровень щелочной фосфатазы сыворотки у пациента может повыситься приблизительно на 10% или более, приблизительно на 20% или более, приблизительно на 30% или более, приблизительно на 40% или более, приблизительно на 50% или более, приблизительно на 60% или более, приблизительно на 70% или более, приблизительно на 80% или более, приблизительно на 90% или более или приблизительно на 100% или более по сравнению с его уровнем до терапии соединениями данного изобретения. В дальнейшем варианте осуществления риск повышения в два раза креатинина сыворотки снижается по крайней мере на 5% или более, по крайней мере на 10% или более, по крайней мере на 11% или более, по крайней мере на 12% или более, по крайней мере на 13% или более либо по крайней мере на 14% или более. В некотором варианте осуществления риск повышения вдвое креатинина сыворотки снижается для пациента от приблизительно 14 до приблизительно 81%. В другом варианте осуществления термин "лечение" подразумевает также увеличение среднего времени, проходящего до повышения в два раза креатинина сыворотки. Увеличение может составить около 0,5 месяца или более, около 1 месяца или более, около 2 месяцев или более, около 3 месяцев или более, около 4 месяцев или более, около 5 месяцев или более, около 6 месяцев или более, около 7 месяцев или более, около 8 месяцев или более, около 9 месяцев или более, около 10 месяцев или более, около 11 месяцев или около года или более. В другом варианте осуществления уровни протеинурии, висцерального отложения амилоида и/или содержание амилоида в аспирированной жировой ткани пациента стабилизируются либо улучшаются. Уровни протеинурии, висцерального отложения амилоида и/или содержание амилоида в аспирированной жировой ткани могут быть снижены приблизительно на 10% или более, приблизительно на 20% или более, приблизительно на 30% или более, приблизительно на 40% или более, приблизительно на 50% или более, приблизительно на 60% или более, приблизительно на 70% или более, приблизительно на 80% или более, приблизительно на 90% или более либо приблизительно на 100% или более по сравнению с указанными уровнями у пациента до проведения терапии соединениями данного изобретения. В другом варианте осуществления уровень висцерального отложения амилоида у пациента снижается или стабилизируется. Уровень висцерального отложения амилоида у пациента можно оценить, например, с помощью сцинтиграфии сывороточным Р-компонентом амилоида (SAP), меченым изотопом 123I. SAP специфично связывается с фибриллами амилоида и сохраняется в тканях отложений амилоида в течение длительного времени, будучи по-видимому защищен от обычного быстрого катаболизма, которому он подвержен в кровотоке. Сцинтиграфический анализ с радиоактивно-меченым SAP был разработан в качестве специфического неинвазивного метода для оценки уровня висцерального отложения амилоида (Hawkins P.N. et al. N. Engl. J. Med., 1990; 323:508-13). Количественную оценку уровня висцерального отложения амилоида можно провести, например, визуальным обследованием сцинтиграммы всего тела, полученной через 24 ч после введения радионуклида. В другом варианте осуществления содержание амилоида в аспирированной жировой ткани снижается либо стабилизируется. Термин "содержание амилоида в аспирированной жировой ткани" относится к содержанию амилоида А в аспирированной жировой ткани. Изменения в содержании амилоида А в аспирированной жировой ткани можно полуколичественно оценить методом окрашивания красителем Конго красный. Содержание амилоида в А в жировой ткани можно определить количественно, например, с использованием сэндвич-варианта тврдофазного иммуноферментного анализа на основе моноклональных антител на образце жировой ткани пациента (Hazenberg B. et al. Ann. Rheum. Dis., 1999; 58: 96-102). Термин "ортостатическая гипотензия" относится к внезапному падению артериального давления,происходящему, когда человек принимает вертикальное положение. Симптомы, которые обычно наблюдаются после внезапного перехода в вертикальное положение, включают головокружение, потерю ориентации, неясное зрение и обморок (временную потерю сознания). При амилоидозе AA иногда затрагивается вегетативная нервная система (ВНС). Постуральное снижение артериального давления (например,падение давления при переходе из горизонтального в вертикальное положение, равное 20 мм рт.ст. для систолического давления либо 10 мм рт.ст. для диастолического давления, сохраняющееся не менее 3 мин) является признаком дисфункция ВНС. В другом варианте осуществления потеря массы тела пациента снижается либо масса стабилизируется или возрастает. Например, пациент может набрать около 5% или более, около 10% или более, около 20% или более, около 30% или более, около 40% или более, около 50% или более либо около 60% или более от массы тела, имевшейся до терапии соединениями данного изобретения. В другом варианте осуществления нефротический синдром, имевшийся у пациента, может стабилизироваться или войти в ремиссию. В другом варианте осуществления отеки, имеющиеся у пациента, могут устраниться или смягчиться. В другом варианте осуществления возможны стабилизация, улучшение,исцеление или затихание диареи у пациента. В ещ одном варианте осуществления возможна стабилизация либо уменьшение ортостатической гипотензии, спленомегалии и/или гепатомегалии у пациента. В одном варианте осуществления затихание нефротического синдрома включает снижение протеинурии до 1 г/24 ч и/или повышение сывороточного альбумина до величины, превышающей 3,4 г/дл,либо устранение отеков и/или прекращение прима диуретиков в результате улучшения ситуации с отеками. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, которое эффективно для лечения пациента, например лечения пациента от AA-амилоидоза либо связанного с амилоидом заболевания, либо для лечения пациента, имеющего первичное заболевание, которое может быть, но не ограничивается воспалительным заболеванием, злокачественным новообразованием либо хронической бактериальной инфекцией. Терапевтически эффективное количество может различаться в зависимости от конкретного нарушения, имеющегося у пациента, а также возраста, веса и образа жизни конкретного пациента. Кроме того, терапевтически эффективное количество может зависеть от тяжести заболевания, функционирования органов, функционирования почек или первичного заболевания (например, у пациента может быть воспалительное заболевание, злокачественное новообразование или хроническая инфекция). В одном варианте осуществления пациент может быть нефротическим. В другом ва-5 018898 рианте пациент не является нефротическим. Термин "нефротический" означает, что у пациента имеется нефротический синдром. Нефротический синдром в общем виде означает тяжелую протеинурию (например, белок в моче 3 г/24 ч) в сочетании с двумя следующими внепочечными признаками: 1) гипоальбуминемия (например, сывороточный альбумин 3,4 г/дл) и 2) периферические отеки, обнаруживаемые при физикальном обследовании, и/или прим диуретиков против отеков. Термин "не нефротический" относится к пациенту, прогрессирование заболевания которого не достигло нефротического синдрома либо у которого нефротический синдром находится в стадии ремиссии. Ремиссия нефротического синдрома означает снижение протеинурии до 1 г/24 ч и улучшение по двум следующим внепочечным признакам: 1) повышение сывороточного альбумина до 3,4 г/дл или 2) устранение отеков и/или прекращение прима диуретиков в результате улучшения ситуации с отеками. Прогрессирование заболевания до нефротического синдрома означает повышение протеинурии до 3 г/24 ч и наличие двух следующих внепочечных признаков: 1) гипоальбуминемия (сывороточный альбумин 3,4 г/дл) и 2) отеки и/или прим диуретиков против отеков. В ещ одном варианте осуществления изобретение также относится к способу лечения связанных с амилоидом заболеваний у пациента путм введения пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты в дозировке, выбираемой на основании клиренса креатинина пациента, уровней протеинурии и/или сывороточного альбумина. Термин "клиренс креатинина" известен в данной отрасли и относится к скорости, с которой почки удаляют из крови креатинин. Креатинин представляет собой вещество, которое легко экскретируется почками здорового пациента. В клиренсе креатинина обычно сравнивается уровень креатинина в моче и в крови. Клиренс часто измеряется в миллилитрах в минуту (мл/мин). Дозировка препарата по способам данного изобретения может быть выбрана на основе клиренса креатинина. Например, доза динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты может составить около 1200 мг дважды в день при клиренсе креатинина 80 мл/мин. При клиренсе креатинина около 30-80 мл/мин доза динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты может составить около 800 мг два раза в день. Для клиренса креатинина 20-30 мл/мин доза динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты может составить около 400 мг дважды в день. Кроме того, доза может регулироваться в зависимости от изменения почечного клиренса креатинина у пациента. В варианте осуществления дозировка может быть выбрана таким образом, чтобы обеспечить желаемые фармакокинетические показатели и/или биологически благоприятные показатели после введения соединения данного изобретения. В одном из вариантов осуществления дозировка выбирается таким образом, что при ее введении средняя величина AUCss у пациента составляет около 7000-26000 нгч/мл, а средняя стационарная концентрация около 500-1200 нг/мл. В другом варианте осуществления дозировка выбирается таким образом, что при введении препарата величина Cmax у пациента составляет 1200-3100 нг/мл, AUC составляет около 5000-43000 нгч/мл. При нарушенной функции почек у пациента может потребоваться корректировка дозы для достижения конкретных AUCss, AUC, Cmax и средней стационарной концентрации. Далее, в очередном варианте осуществления величины Cmax, AUC0-tlast и/или AUC для конкретного пациента могут отличаться приблизительно на 10%, приблизительно на 20%, приблизительно на 30% либо приблизительно на 40% от величин, приведнных в табл. 1. Выражение "связанное с амилоидом заболевание" относится к патологическому состоянию, характеризующемуся наличием амилоидных волокон. "Амилоид" - это общий термин, относящийся к группе различных, но специфических отложений белков (внутриклеточных или внеклеточных), которые наблюдаются при ряде заболеваний. Хотя отложения амилоида различаются по месту расположения, они имеют общие морфологические свойства, окрашиваются определнными красителями (например, Конго красным) и дают характерное красно-зеленое двулучепреломление в поляризованном свете после окрашивания. Кроме того, они имеют общие особенности ультраструктуры, а также характерные рентгеновские и инфракрасные спектры. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к другому способу лечения либо профилактики AA-амилоидоза у пациента. Указанный способ предполагает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты,которое вводят в дозировке, обеспечивающей эффективное систематическое воздействие на пациента,например, измеряемое показателями AUC, Cmax, AUCss, Css, Tmax и т.д. Термин "целевая концентрация в плазме" относится к интервалу концентраций соединения данного изобретения у пациента, приводящему к терапии AA-амилоидоза. В одном варианте осуществления стационарная концентрация (Css) находится на уровне около 500-1200 нг/мл. В другом варианте осуществления AUCss составляет около 7000-26000 нгч/мл. Например, стационарная концентрация составляет около 600-700 нг/мл или 900-1100 нг/мл и/или AUCss составляет около 8000-9000 нгч/мл, либо около 11000-13000 нгч/мл, либо около 23000-26000 нгч/мл, либо около 15500-16500 нгч/мл. В ещ одном варианте осуществления AUCss или стационарная концентрация находятся в пределах 20% от этих вели-6 018898 чин. Помимо этого, изобретение относится, по крайней мере частично, к способу стабилизации или улучшения функций почек. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты. В очередном варианте осуществления изобретение также относится, по крайней мере частично, к фармацевтической композиции. Композиция включает активное вещество - динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты - в количестве, эффективном для лечения AA-амилоидоза, и фармацевтически приемлемый носитель. Далее, при пероральном введении композиции здоровому пациенту достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней AUC около 29009000 нгч/мл 20% и Cmax около 450-2150 нг/мл 20%. Согласно альтернативному варианту осуществления при пероральном введении композиции здоровому пациенту достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней AUC около 2900-9000 нгч/мл 20%. Согласно альтернативному варианту осуществления при пероральном введении композиции здоровому пациенту достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней Cmax около 450-2150 нг/мл 20%. Согласно другому варианту осуществления изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей активное вещество - динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты - и фармацевтически приемлемый носитель. В данном варианте осуществления при пероральном введении композиции пациенту, имеющему AA-амилоидоз в дозе 400 мг активного вещества и клиренсе креатинина пациента менее чем приблизительно 30 мл/мин, достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней AUC приблизительно 10000-12000 нгч/мл 20% и Cmax около 800-900 нг/мл 20%; либо в дозе 800 мг активного вещества и клиренсе креатинина пациента приблизительно 30-80 мл/мин достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней AUC около 9000-10500 нгч/мл 20% и Cmax около 750-875 нг/мл 20%; либо в дозе 1200 мг активного вещества и клиренсе креатинина пациента более чем приблизительно 80 мл/мин достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней AUC около 5000-6000 нгч/мл 20% и Cmax около 800-925 нг/мл 20%. Согласно другому варианту осуществления данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей 800 мг активного вещества - динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты - и фармацевтически приемлемый носитель. Далее, при пероральном введении композиции пациенту: если указанный пациент здоров, достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней AUC около 4000-6000 нгч/мл 20% и Cmax около 1200-1300 нг/мл 20%; если пациент имеет слабовыраженную почечную недостаточность, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 12000-14000 нгч/мл 20% и Cmax около 25003500 нг/мл 20%; либо если пациент имеет умеренную почечную недостаточность, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 9000-11000 нгч/мл 20% и Cmax около 2000-2200 нг/мл 20%; либо если пациент имеет тяжелую почечную недостаточность, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 4000046000 нгч/мл 20% и Cmax около 2100-2300 нг/мл 20%. В ещ одном дальнейшем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей активное вещество - динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты - и фармацевтически приемлемый носитель. Далее, при пероральном введении композиции пациенту,имеющему AA-амилоидоз, в течение 24 месяцев: при дозе активного вещества 400 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 25000-26000 нгч/мл 20% и Cmax около 2000-2300 нг/мл 20%; либо при дозе активного вещества 800 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 20000-22000 нгч/мл 20% и Cmax около 1600-2000 нг/мл 20%; либо при дозе активного вещества 1200 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 8000-10000 нгч/мл 20% и Cmax около 800-1000 нг/мл 20%. В другом варианте осуществления изобретение также относится, по крайней мере частично, к фармацевтической композиции,содержащей активное вещество(динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты) и фармацевтически приемлемый носитель, причм при пероральном введении композиции здоровым мужчинам в течение 7 дней: при дозе активного вещества 400 мг четыре раза в день достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 10000-11500 нгч/мл 20% и Cmax около 900-1100 нг/мл 20%; при дозе активного вещества 800 мг четыре раза в день достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 19000-21000 нгч/мл 20% и Cmax около 1600-1800 нг/мл 20%; при дозе активного вещества 1600 мг трижды в день достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 25000-27000 нгч/мл 20% и Cmax около 4000-6000 нг/мл 20% либо при дозе активного вещества 1600 мг четыре раза в день достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 23000-25500 нгч/мл 20% и Cmax около 45006500 нг/мл 20%. Согласно другому варианту осуществления изобретение также относится к способу стабилизации или улучшения функции почек либо замедления прогрессирования ХПН у пациента, имеющегоAA-амилоидоз. Способ предполагает пероральное введение композиции, включающей динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, в количестве, определяемом в соответствии с динамикой клиренса креатинина пациента. Далее, если композиция вводится в дозе 400 мг, достигается средний профиль концентрации 1,3-пропандисульфоновой кислоты в плазме при средней AUC приблизительно 10,000-12,000 нгч/мл 20% и Cmax около 800-900 нг/мл 20%; если композиция вводится в дозе 800 мг, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 9000-10500 нгч/мл 20% и Cmax около 750875 нг/мл 20%; если композиция вводится в дозе 1200 мг, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC около 5000-6000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 800-925 нг/мл 20%. В другом варианте осуществления доза составляет 400 мг, если клиренс креатинина пациента менее 30 мл/мин, доза составляет 800 мг, если клиренс креатинина пациента около 30-80 мл/мин и доза составляет 1200 мг, если клиренс креатинина пациента превышает приблизительно 80 мл/мин. В ещ одном варианте осуществления клиренс креатинина пациента составляет 60-90 мл/мин и вводится доза 1200 мг. В ещ одном варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу повышения биодоступности при пероральном приме соединения путм введения пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты в составе фармацевтической композиции без прима пищи для обеспечения повышения биодоступности при пероральном введении соединения пациенту. Термин "биодоступность при пероральном введении" относится к количеству лекарства, попадающему в кровоток после перорального прима. Термин "повышенная биодоступность при пероральном введении" относится к повышению биодоступности приблизительно на 5% или более, приблизительно на 10% или более, приблизительно на 15% или более, приблизительно на 20% или более, приблизительно на 25% или более, приблизительно на 30% или более, приблизительно на 35% или более, приблизительно на 40% или более, приблизительно на 50% или более, приблизительно на 55% или более, приблизительно на 60% или более, приблизительно на 65% или более, приблизительно на 70% или более, приблизительно на 75% или более, приблизительно на 80% или более, приблизительно на 85% или более, приблизительно на 90% или более, приблизительно на 95% или более либо около 100% или более. В ещ одном варианте осуществления введение соединения данного изобретения без прима пищи приводит к повышению максимальной концентрации в плазме (Cmax) и степени всасывания (AUC) соединения по сравнению с показателями при его введении с пищей. Повышение Cmax и/или AUC может составить около 5% или более, около 10% или более, около 15% или более, около 20% или более,около 25% или более, около 30% или более, около 35% или более, около 40% или более,около 50% или более, около 55% или более, около 60% или более, около 65% или более,около 70% или более, около 75% или более, около 80% или более, около 85% или более,около 90% или более, около 95% или более либо около 100% или более по сравнению с применением соединения с пищей. В другом варианте осуществления пациент получает информацию (например, в виде инструкций врача или фармацевта либо на этикетке или вкладке, поставляемой с соединением данного изобретения) о том, что введение приводит к повышению максимальной концентрация в плазме(Cmax) и степени всасывания (AUC) соединения по сравнению с показателями при его введении с пищей. Термин "без прима пищи" относится к приму лекарства либо композиции данного изобретения преимущественно на пустой желудок. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления введение без прима пищи предполагает введение более чем через 15, 30, 60, 90, 120, 150 мин, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 ч после последнего прима пищи. В других вариантах осуществления введение без прима пищи предполагает введение по крайней мере за 15, 30, 60, 90, 120, 150 мин, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 ч до ближайшего прима пищи. В одном варианте осуществления термин "без прима пищи" означает введение соединения данного изобретения по крайней мере за 1 ч до еды либо по крайней мере через 2 ч после еды. В данном варианте осуществления термин "около" или "приблизительно" включает величины 10-20% от указанного периода. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу снижения скорости прогрессирования нефропатии у пациента, нуждающегося в этом, измеряемой, например, по моменту повышения в два раза креатинина сыворотки, снижения клиренса креатинина на 50% или более, терминальной/диализной стадии ХПН и/или смерти по любой причине. Они могут иметь, например,AA-амилоидоз, ревматоидный артрит, хроническое воспаление, хроническую инфекцию, наследственную лихорадку и т.д. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения или замедления прогрессирования ХПН до терминальной стадии и/или применения диализа у пациента, имеющегоAA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количество динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для обеспечения замедления или предотвращения прогрессирования ХПН до терминальной стадии и/или применения диализа. В другом варианте осуществления прогрессирование ХПН до терминальной стадии и/или применения диализа задерживается на 1 месяц или более, 2 месяца или более, 3 месяца или более, 4 месяца или более, 5 месяцев или более, 6 месяцев или более, 7 месяцев или более, 8 месяцев или более, 9 месяцев или более, 10 месяцев или более либо 12 месяцев или более. Ещ в одном варианте осуществления терминальная стадия/диализ откладывается на 6 месяцев по сравнению со стандартным пациентом, имеющим аналогичное заболевание, но не получавшим лечения соединением данного изобретения. В другом варианте осуществления риск терминальной стадии снижается приблизительно на 0-78%. В другом варианте осуществления риск снижается приблизительно на 5%, приблизительно на 10%,приблизительно на 15%, приблизительно на 20%, приблизительно на 25%, приблизительно на 30%,приблизительно на 35%, приблизительно на 40%, приблизительно на 45%, приблизительно на 50%,приблизительно на 55%, приблизительно на 60%, приблизительно на 65%, приблизительно на 70%,приблизительно на 75% либо приблизительно на 78%. В данном варианте осуществления термин "приблизительно" включает интервал 5%. В дальнейшем варианте осуществления медиана времени до применения диализа увеличивается по крайней мере приблизительно на 1 месяц, приблизительно на 2 месяца, приблизительно на 3 месяца,приблизительно на 4 месяца, приблизительно на 5 месяцев, приблизительно на 6 месяцев, приблизительно на 7 месяцев, приблизительно на 8 месяцев либо около 9 месяцев. В указанном варианте осуществления термин "приблизительно" включает интервал 0,5 месяцев от указанного периода. В другом варианте осуществления медиана времени до применения диализа увеличивается на 3,5 месяца 5,5 либо на период до 9 месяцев у пациентов, принимавших динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты. Ещ в одном варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу предотвращения или увеличения времени до повышения в два раза креатинина сыворотки у пациента,имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для обеспечения замедления или предотвращения повышения в два раза креатинина сыворотки. В другом варианте осуществления изобретение включает способ предотвращения или увеличения времени по крайней мере до 50%-ного снижения клиренса креатинина у пациента, имеющегоAA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения для предотвращения или увеличения времени до хотя бы 50%-ного снижения клиренса креатинина. В ещ одном варианте осуществления медиана времени до хотя бы 50%-ного снижения клиренса креатинина составляет около 1 месяца, около 2 месяцев, около 3 месяцев, около 4 месяцев, около 5 месяцев, около 6 месяцев, около 7 месяцев, около 8 месяцев, около 9 месяцев, около 10 месяцев, около 11 месяцев либо около 12 месяцев у пациентов, получавших лечение динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислотой. В данном варианте осуществления термин "около" включает интервал 0,5 месяцев от указанного периода. Ещ в одном варианте осуществления медиана времени до хотя бы 50%-ного снижения клиренса креатинина увеличивается на период до 12 месяцев для пациентов, получавших лечение PDS. Ещ в одном варианте осуществления время до повышения в два раза креатинина сыворотки и/или по крайней мере 50%-ного снижения клиренса креатинина увеличивается на 1 месяц или более, 2 месяца или более, 3 месяца или более, 4 месяца или более, 5 месяцев или более, 6 месяцев или более, 7 месяцев или более, 8 месяцев или более, 9 месяцев или более, 10 месяцев или более либо на 12 месяцев или более. В другом варианте осуществления 50%-ное снижение клиренса креатинина замедляется приблизительно на 3-5 месяца либо приблизительно на 4 месяца. Ещ в одном варианте осуществления повышение в два раза креатинина сыворотки и/или по крайней мере 50%-ное снижение клиренса креатинина замедляется хотя бы приблизительно на 6 месяцев по сравнению со стандартным пациентом, имеющим аналогичное заболевание, но не получавшим лечение соединением данного изобретения. В другом варианте осуществления время до повышения в два раза креатинина сыворотки увеличивается приблизительно на 3-5 месяцев либо приблизительно на 4 мес. Ещ в одном варианте осуществления изобретение включает способ сокращения времени до хотя бы 50%-ного повышения клиренса креатинина у пациента, имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для обеспечения сокращения времени до хотя бы 50%-ного повышения клиренса креатинина. Ещ в одном варианте осуществления время до хотя бы 50%-ного повышения клиренса креатинина сокращается на 1 месяц или более, 2 месяца или более, 3 месяца или более, 4 месяца или более, 5 месяцев или более, 6 месяцев или более, 7 месяцев или более, 8 месяцев или более, 9 месяцев или более, 10 месяцев или более либо 12 месяцев или более. В другом варианте осуществления хотя бы 50%-ное повышение клиренса креатинина сокращается на 6 месяцев по сравнению со стандартным пациентом, имеющим аналогичное заболевание, но не получавшим лечения соединением данного изобретения. В очередном варианте осуществления изобретение включает способ снижения скорости прогрессирования ХПН, определяемого по динамике клиренса креатинина, у пациента, имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для обеспечения снижения скорости прогрессирования ХПН, измеряемого, например, по падению скорости уменьшения клиренса креатинина. В другом варианте осуществления динамика клиренса креатинина снижается приблизительно на 010 мл/мин/1,73 м 2/год. Ещ в одном варианте осуществления динамика клиренса креатинина снижается приблизительно на 1 мл/мин/1,73 м 2/год, приблизительно на 2 мл/мин/1,73 м 2/год, приблизительно на 3 мл/мин/1,73 м 2/год, приблизительно на 4 мл/мин/1,73 м 2/год, приблизительно на 5 мл/мин/1,73 м 2/год,приблизительно на 6 мл/мин/1,73 м 2/год, приблизительно на 7 мл/мин/1,73 м 2/год, приблизительно на 8 мл/мин/1,73 м 2/год, приблизительно на 9 мл/мин/1,73 м 2/год или приблизительно на 10 мл/мин/1,73 м 2/год. В другом варианте осуществления динамика клиренса креатинина снижается приблизительно на 4,75 мл/мин/1,73 м 2/год. В данном варианте осуществления термин "приблизительно" включает величины 0,5 мл/мин/1,73 м 2/год. В другом варианте осуществления скорость прогрессирования ХПН снижается приблизительно на 10% или более, приблизительно на 20% или более, приблизительно на 30% или более, приблизительно на 40% или более, приблизительно на 50% или более либо приблизительно на 60% или более. В конкретном варианте осуществления скорость прогрессирования ХПН снижается приблизительно на 30-40%. Термин "скорость изменения клиренса креатинина" подразумевает скорость изменения клиренса креатинина, нормализованную на площадь поверхности тела пациента. Например, клиренс креатинина пациента может быть измерен с помощью 24-часового сбора мочи в определнное время. Данный клиренс креатинина нормализован на площадь поверхности тела, при этом динамика изменения для данного субъекта может быть рассчитана методом наименьших квадратов на основе имеющихся измерений клиренса креатинина для данного пациента. Обычно динамика клиренса креатинина выражается в виде скорости его изменения в течение года. При необходимости перед расчетом динамики можно применить преобразование (т.е. перейти к логарифмическому виду). В очередном варианте осуществления скорость изменения клиренса креатинина пациента улучшается приблизительно на 1 мл/мин/год или более; приблизительно на 2 мл/мин/год или более; приблизительно на 3 мл/мин/год или более; приблизительно на 4 мл/мин/год или более; приблизительно на 5 мл/мин/год или более; приблизительно на 6 мл/мин/год или более; приблизительно на 7 мл/мин/год или более; приблизительно на 8 мл/мин/год или более; приблизительно на 9 мл/мин/год или более либо около 10 мл/мин/год или более. Ещ в одном варианте осуществления скорость изменения клиренса креатинина снижается приблизительно на 2-5 мл/мин/год. В другом варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу стабилизации или снижения протеинурии у пациента, имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для стабилизации или снижения протеинурии у пациента. В одном из вариантов осуществления протеинурия снижается приблизительно на 0,5 г/24 ч или более; приблизительно на 1 г/ 24 ч; приблизительно на 1,5 г/24 ч или приблизительно на 2 г/24 ч. В одном из вариантов осуществления протеинурия стабилизируется на уровне ниже или равном 1 г/24 ч. В другом варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу стабилизации функции почек либо замедления прогрессирования ХПН у пациента, имеющегоAA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для стабилизации функции почек либо замедления прогрессирования ХПН у пациента. В другом варианте осуществления прогрессирование ХПН замедляется на 1 месяц или более, 2 месяца или более, 3 месяца или более, 4 месяца или более, 5 месяцев или более, 6 месяцев или более, 7 месяцев или более, 8 месяцев или более, 9 месяцев или более, 10 месяцев или более либо 12 месяцев или более. В ещ одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения почечной недостаточности у пациента, имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для лечения почечной недостаточности. В другом варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу предотвращения или замедления прогрессирования до появления нефротического синдрома у пациента,имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для обеспечения предотвращения или замедления появления нефротического синдрома. В другом варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу лечения нефротического синдрома у пациента, имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для улучшения показателей, связанных с нефротическим синдромом или достижения ремиссии нефротического синдрома. В другом варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу поддержания ремиссии нефротического синдрома у пациента, имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для поддержания ремиссии нефротического синдрома в течение, например, приблизительно 4, 6, 8, 10 или 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления ремиссия нефротического синдрома сохраняется у пациента в течение приблизительно 6-8 месяцев. В другом варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к способу стабилизации либо повышения СКФ у пациента, имеющего AA-амилоидоз. Способ предполагает введение пациенту терапевтически эффективного количества динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты для обеспечения стабилизации или повышения СКФ. Термины "скорость клубочковой фильтрации" и "СКФ" здесь взаимозаменяемы и относятся к показателю функции почек. Одной из оценок СКФ пациента является клиренс креатинина. Функции почек и/или СКФ можно оценить на основании нескольких критериев, таких как, например, уровень креатинина сыворотки, уровень креатинина в моче, уровень альбумина в моче, уровни низкомолекулярных белков в моче (например, ретинолсвязывающий белок, N-ацетилD-глюкозаминидаза, микроальбумин и.т.д.),клиренс инсулина в плазме, клиренс креатинина, протеинурия и т.д. Далее, пациент может иметь легкую, умеренную или тяжелую почечную недостаточность. Например, у здорового пациента типичная величина СКФ превышает приблизительно 100 мл/мин. Для пациента с "легкой" почечной недостаточностью СКФ может быть, например, около 50-80 мл/мин либо менее 100, а почечный клиренс креатинина - приблизительно 60-90 мл/мин. Пациент с "умеренной" почечной недостаточностью может, например, иметь СКФ приблизительно 30-50 мл/мин, а почечный клиренс креатинина - приблизительно 30-60 мл/мин. Пациент с "тяжелой" почечной недостаточностью может,например, иметь величину СКФ менее чем приблизительно 30 мл/мин, а почечный клиренс креатинина приблизительно 15-30 мл/мин. Состояние пациентов также может быть охарактеризовано как легкое,умеренное и тяжелое, как описано в приведнных здесь примерах, либо на основании критериев, известных в данной области (см., например, McCullough, P.A., Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4(suppl. 1): S2-S6;K/DOQI руководство по адресу www.kidney.org/professionals). В других вариантах осуществления пациент может иметь клиренс креатинина до терапии (например, по данным предварительного обследования) приблизительно 50-120 мл/мин, приблизительно 60-100 мл/мин, приблизительно 70-110 мл/мин либо приблизительно 70-100 мл/мин. В очередном варианте осуществления пациент является нефротическим. В другом варианте осуществления пациент не является нефротическим. Пациент может иметь заболевание, такое как, например,воспалительное заболевание, злокачественное новообразование или хроническую инфекцию. В. Соединение данного изобретения. Соединением данного изобретения является динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты,приведнная ниже. 1,3-Пропандисульфонат натрия (1,3-NaO3SCH2CH2CH2SO3Na пропандисульфоновая кислота, динатриевая соль). Кроме того, соединение данного изобретения может существовать в гидратированной и безводной форме. Гидраты динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты включены в данное изобретение как динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты. В другом варианте осуществления динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты представляет собой моногидрат. В одном из вариантов осуществления динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты содержит воды по массе: около 10% или менее, около 9% или менее, около 8% или менее, около 7% или менее, около 6% или менее, около 5% или менее, около 4% или менее, около 3% или менее, около 2% или менее, около 1% или менее, около 0,5% или менее, около 0,1% или менее. В другом варианте осуществления соединение данного изобретения содержит воды по массе: около 0,1% или более, около 0,5% или более, около 1% или более, около 2% или более, около 3% или более,около 4% или более, около 5% или более либо около 6% или более. Кроме того, соединение данного изобретения может включать более чем одну полиморфную форму гидрат и т.д. Например, одну из форм, форму I, можно получить прямой кристаллизацией динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты. Соединение осаждается из раствора в смеси этиловый спиртвода (16:1 по объму). Продукт перекристаллизации выпадает в виде мелкого белого порошка, который затем высушивают в течение 16 ч при температуре 65C и давлении 4 мм рт.ст. Содержание влаги в полученной негидратированной форме составляет 0,2%, а ее объмная плотность - 0,64 г/мл. В очередном варианте осуществления содержание влаги в соединении формулы (I) составляет приблизительно 0,2%. Далее, другую форму, форму II, можно получить прямой перекристаллизацией торгового препарата динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты аналогично получению формы I. Продукт осаждается из раствора в смеси этиловый спирт-вода (8:1 по объму). При перекристаллизации продукт выпада- 11018898 ет в виде белого тврдого вещества, которое затем высушивают при температуре 20-25C и давлении 4 мм рт.ст. в течение 16 ч. Содержание влаги в полученном при этом моногидрате составляет приблизительно 7 мас.%, а его объмная плотность - 0,46 г/мл. В другом варианте осуществления содержание влаги в соединении формулы (I) составляет приблизительно 7%. Форма I может быть также получена из полиморфной модификации - формы II - длительным нагреванием при пониженном давлении. Сначала форму II (содержание воды 6,8%) высушивают при температуре 65 С и давлении 4 мм рт.ст. в течение 16 ч. В процессе данного предварительного высушивания содержание воды в гидратированной полиморфной модификации снижается до 2,3%. При последующем высушивании в течение 1 сут при 65 С содержание влаги в моногидрате снижается до 1%. Соединение полностью превращается в полиморфную форму I после высушивания в течение ещ 48 ч при 77 С. С. Композиции. В очередном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения AA-амилоидоза, включающей терапевтически эффективное количество динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты в составе композиции, при этом композиция обладает по крайней мере одним полезным биологическим свойством (ПБС) для введения пациенту. Термин "фармацевтическая композиция" относится к фармацевтическим композициям, описанным ниже. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции предназначены для проявления полезных биологических свойств, которые усиливают способность соединений данного изобретения к лечению AA-амилоидоза и/или связанных с амилоидом заболеваний. Полезные биологические свойства композиции обнаруживаются путм введения соединений данного изобретения пациентам в ходе клинических испытаний. Термин "полезное биологическое свойство" означает биологические свойства, отличные от способности соединения данного изобретения тормозить развитие AA-амилоидоза и/или лечить связанные с амилоидом заболевания, которые усиливают способность соединения данного изобретения выполнять его заданную функцию, например лечить AA-амилоидоз и/или связанные с амилоидом заболевания. В одном варианте осуществления полезные биологические свойства могут быть выражены в фармакокинетическом профиле. Примерами параметров, которые можно использовать, являются, но не ограничиваются этим, Cmax, Css, Tmax, AUC0-t, AUC и T1/2. Указанные параметры (Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC и T1/2) могут быть получены, например, путм компартментного анализа с помощью программы WinNonlin(Pharsight Corporation, Mountain View, CA) или SAS для Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC). Ещ в одном варианте осуществления полезным биологическим свойством является целевая концентрация в плазме или целевое системное воздействие. Термин "Cmax" относится к максимальной наблюдаемой концентрации в плазме соединения данного изобретения у определнного пациента. Термин "Css" относится к стационарной концентрации соединения данного изобретения в плазме у конкретного пациента. Термин "Tmax" относится к моменту достижения Cmax. Термин "AUC0-t" относится к площади под кривой зависимости от времени концентрации в плазме от нулевого момента до последнего отбора пробы, при котором концентрации были равны или выше предела количественного определения, рассчитанного по линейной формуле трапеций. Термин "AUC" относится к площади под кривой зависимости от времени концентрации в плазме нулевого момента времени до бесконечности, вычисленного от AUC0-t + (Clast/z), где Clast - последняя определяемая концентрация, a z - наблюдаемая конечная константа скорости. Термин "Т 1/2" относится к наблюдаемому конечному времени полувыведения, вычисленному изln/2Z. Изобретение также включает составы и композиции, которые объединяют два или более полезных биологических свойства, таких как фармакокинетические показатели или их сочетания. Примерами таких фармакокинетических показателей являются AUC0-t, AUC, Cmax и/или Tmax. Например, композиции данного изобретения могут быть выбраны таким образом, что при введении здоровому человеку (либо пациенту, не страдающему почечной недостаточностью) данная композиция обеспечивает один или более желаемых фармакокинетических показателей у пациента. Вместо этого, композиции изобретения могут быть выбраны таким образом, что при введении пациенту с ослабленной функцией почек и/или пациентам, имеющим AA-амилоидоз либо риск развития AA-амилоидоза, данная композиция обеспечивает один или более желаемых фармакокинетических показателей. Ещ в одном варианте осуществления композиция не соответствует описанной в примере 7. В другом варианте осуществления по крайней мере один компонент не является компонентом, описанным в примере 7. В очередном варианте осуществления композиция содержит разбавитель, который не является моногидратом лактозы. Примерами разбавителей, отличных от моногидрата лактозы, являются, например,сахара (например, глюкоза, сахароза, фруктоза и т.д.), крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и т.д.), целлюлоза, производные целлюлозы (например, натриевая соль карбоксиме- 12018898 тилцеллюлозы, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы и т.д.), порошок траганта, солод, желатин, тальк и их смеси. В другом варианте осуществления гигроскопичность разбавителя и/или скользящего вещества выбирается для обеспечения соответствия получаемых капсул законодательству Федерального управления по лекарственным средствам. В другом варианте осуществления композиция содержит скользящее вещество, которое не является стеаратом магния. Примерами скользящих веществ, отличных от стеарата магния, являются, в частности,порошок стеариновой кислоты, тальк, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия и их смеси. В другом варианте осуществления композиция содержит менее чем приблизительно 0,5 мас.% отдельно любой из известных примесей, менее чем приблизительно 1,5 мас.% суммы сульфатов, менее чем приблизительно 0,1 мас.% суммы неизвестных примесей и менее чем приблизительно 5,0 мас.% суммы примесей. В другом варианте осуществления динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты соответствует по данным ИК (инфракрасного) спектра и/или ИХ (ионообменной хроматографии) стандартному образцу 1 динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты. В другом варианте осуществления динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты содержит менее чем приблизительно 1,0 мас.% воды. Ещ в одном варианте осуществления динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты содержит менее чем приблизительно 20 мг/кг тяжелых металлов и/или менее чем приблизительно 0,5 мас.% остаточного растворителя. В другом варианте осуществления изобретение относится к биологически полезной композиции для лечения AA-амилоидоза, включающей антиамилоидогенное вещество, при этом композиция, содержащая антиамилоидогенное вещество, эквивалентна стандартной композиции, заведомо имеющей по крайней мере одно полезное биологическое свойство при введении пациенту, т.е. является биологически полезной композицией. Термин "биологически полезная композиция" относится к фармацевтической композиции, имеющей хотя бы одно полезное биологическое свойство. В другом варианте осуществления композиция имеет два или более, три или более либо четыре или более биологически полезных свойства. В одном варианте осуществления биологически полезная композиция составлена для достижения целевой концентрации в плазме соединения данного изобретения у пациента через 30 мин или менее, 1 ч или менее, 2 ч или менее либо 5 ч или менее после введения соединения пациенту. В одном варианте осуществления биологически полезную композицию подбирают на основании почечного клиренса креатинина пациента с целью достижения определнной величины AUCss и/или Css. Например,полезным биологическим свойством может быть величинаAUCss приблизительно 5000 нгч/мл или выше; приблизительно 6000 нгч/мл или выше; приблизительно 6500 нгч/мл или выше; приблизительно 7000 нгч/мл или выше; приблизительно 8000 нгч/мл или выше; приблизительно 9000 нгч/мл или выше; приблизительно 10000 нгч/мл или выше; приблизительно 11000 нгч/мл или выше; приблизительно 12000 нгч/мл или выше; приблизительно 13000 нгч/мл или выше; приблизительно 14000 нгч/мл или выше; приблизительно 15000 нгч/мл или выше; приблизительно 16000 нгч/мл или выше; приблизительно 17000 нгч/мл или выше; приблизительно 18000 нгч/мл или выше; приблизительно 19000 нгч/мл или выше; приблизительно 20000 нгч/мл или выше; приблизительно 21000 нгч/мл или выше; приблизительно 22000 нгч/мл или выше; приблизительно 23000 нгч/мл или выше; приблизительно 24000 нгч/мл или выше либо около 25000 нгч/мл или выше. В другом варианте осуществления полезным биологическим свойством является AUCss приблизительно 7000 нгч/мл; приблизительно 8000 нгч/мл или ниже; приблизительно 9000 нгч/мл или ниже; приблизительно 10000 нгч/мл или ниже; приблизительно 11000 нгч/мл или ниже; приблизительно 12000 нгч/мл или ниже; приблизительно 13000 нгч/мл или ниже; приблизительно 14000 нгч/мл или ниже; приблизительно 15000 нгч/мл или ниже; приблизительно 16000 нгч/мл или ниже; приблизительно 17000 нгч/мл или ниже; приблизительно 18000 нгч/мл или ниже; приблизительно 19000 нгч/мл или ниже; приблизительно 20000 нгч/мл или ниже; приблизительно 21000 нгч/мл или ниже; приблизительно 22000 нгч/мл или ниже; приблизительно 23000 нгч/мл или ниже; приблизительно 24000 нгч/мл или ниже; приблизительно 25000 нгч/мл или ниже либо приблизительно 26000 нгч/мл или ниже. Биологически полезным свойством может быть желаемая стационарная концентрация (Css). Например, полезным биологическим свойством может быть величина Css приблизительно 500 нг/мл или выше,приблизительно 600 нг/мл или выше; приблизительно 700 нг/мл или выше; приблизительно 800 нг/мл или выше; приблизительно 900 нг/мл или выше; приблизительно 950 нг/мл или выше; приблизительно 1000 нг/мл или выше; приблизительно 1100 нг/мл или выше либо приблизительно 1200 нг/мл. Кроме того, биологически полезным свойством может быть Css приблизительно 1200 нг/мл или ниже, приблизительно 1100 нг/мл или ниже; приблизительно 1000 нг/мл или ниже; приблизительно 900 нг/мл или ниже; приблизительно 800 нг/мл или ниже; приблизительно 700 нг/мл или ниже; приблизительно 600 нг/мл или ниже; либо менее чем приблизительно 500 нг/мл. В другом варианте осуществления полезным биологическим свойством может быть величина Cmax(после однократного перорального введения соединения) приблизительно 250-2000 нг/мл. В другом варианте осуществления Cmax составляет приблизительно 250 нг/мл или выше; приблизительно 300 нг/мл или выше; приблизительно 350 нг/мл или выше; приблизительно 400 нг/мл или выше; приблизительно 500 нг/мл или выше; приблизительно 600 нг/мл или выше; приблизительно 700 нг/мл или выше; приблизительно 800 нг/мл или выше; приблизительно 900 нг/мл или выше; приблизительно 1000 нг/мл или выше; приблизительно 1100 нг/мл или выше; приблизительно 1200 нг/мл или выше; приблизительно 1300 нг/мл или выше; приблизительно 1400 нг/мл или выше; приблизительно 1500 нг/мл или выше; приблизительно 1600 нг/мл или выше; приблизительно 1700 нг/мл или выше; приблизительно 1800 нг/мл или выше; приблизительно 1900 нг/мл или выше либо около 2000 нг/мл или выше. Термин "приблизительно" в данном варианте осуществления включает величины 50 нг/мл от указанного интервала. В очередном варианте осуществления величина Cmax после однократного введения дозы для прима внутрь составляет приблизительно 850 нг/мл; приблизительно 1700 нг/мл или ниже; приблизительно 1600 нг/мл или ниже; приблизительно 1500 нг/мл или ниже; приблизительно 1400 нг/мл или ниже; приблизительно 1300 нг/мл или ниже; приблизительно 1200 нг/мл или ниже; приблизительно 1000 нг/мл или ниже; приблизительно 900 нг/мл или ниже; приблизительно 800 нг/мл или ниже; приблизительно 700 нг/мл или ниже; приблизительно 700 нг/мл или ниже; приблизительно 500 нг/мл или ниже; приблизительно 400 нг/мл или ниже либо приблизительно 300 нг/мл или ниже. В другом варианте осуществления Cmax составляет по крайней мере 200 нг/мл после однократного введения дозы для прима внутрь. Термин "приблизительно" в данном варианте осуществления включает величины 50 нг/мл от указанного интервала. В другом варианте осуществления полезным биологическим свойством может бытьCmax (после многократного перорального введения соединения) приблизительно 400-3800 нг/мл. В очередном варианте осуществления Cmax составляет приблизительно 400 нг/мл или выше; приблизительно 500 нг/мл или выше; приблизительно 600 нг/мл или выше; приблизительно 700 нг/мл или выше; приблизительно 800 нг/мл или выше; приблизительно 900 нг/мл или выше; приблизительно 1000 нг/мл или выше; приблизительно 1100 нг/мл или выше; приблизительно 1200 нг/мл или выше; приблизительно 1300 нг/мл или выше; приблизительно 1400 нг/мл или выше; приблизительно 1500 нг/мл или выше; приблизительно 1600 нг/мл или выше; приблизительно 1700 нг/мл или выше; приблизительно 1800 нг/мл или выше; приблизительно 1900 нг/мл или выше; приблизительно 2000 нг/мл или выше; приблизительно 2100 нг/мл или выше; приблизительно 2200 нг/мл или выше; приблизительно 2300 нг/мл или выше; приблизительно 2400 нг/мл или выше; приблизительно 2500 нг/мл или выше; приблизительно 2600 нг/мл или выше; приблизительно 2700 нг/мл или выше; приблизительно 2800 нг/мл или выше; приблизительно 2900 нг/мл или выше; приблизительно 3000 нг/мл или выше; приблизительно 3100 нг/мл или выше; приблизительно 3200 нг/мл или выше; приблизительно 3300 нг/мл или выше; приблизительно 3400 нг/мл или выше; приблизительно 3500 нг/мл или выше; приблизительно 3600 нг/мл или выше; приблизительно 3700 нг/мл или выше; приблизительно 3800 нг/мл или выше либо приблизительно 3900 нг/мл или выше. Термин "приблизительно" в данном варианте осуществления включает величины 50 нг/мл от указанного интервала. Ещ в одном варианте осуществления Cmax (после многократного перорального введения) составляет приблизительно 500-3900 нг/мл. В очередном варианте осуществления Cmax составляет приблизительно 500 нг/мл или ниже,приблизительно 600 нг/мл или ниже; приблизительно 700 нг/мл или ниже; приблизительно 900 нг/мл или ниже; приблизительно 1000 нг/мл или ниже; приблизительно 1100 нг/мл или ниже; приблизительно 1200 нг/мл; приблизительно 1300 нг/мл или ниже; приблизительно 1400 нг/мл или ниже; приблизительно 1500 нг/мл или ниже; приблизительно 1600 нг/мл или ниже; приблизительно 1700 нг/мл или ниже; приблизительно 1800 нг/мл или ниже; приблизительно 1900 нг/мл или ниже; приблизительно 2000 нг/мл или ниже; приблизительно 2100 нг/мл или ниже; приблизительно 2200 или ниже; приблизительно 2300 нг/мл или ниже; приблизительно 2400 нг/мл или ниже; приблизительно 2500 нг/мл или ниже; приблизительно 2600 нг/мл или ниже; приблизительно 2700 нг/мл или ниже; приблизительно 2800 нг/мл или ниже; приблизительно 2900 нг/мл или ниже; приблизительно 3000 нг/мл или ниже,приблизительно 3100 нг/мл или ниже; приблизительно 3200 или ниже; приблизительно 3300 нг/мл или ниже; приблизительно 3400 нг/мл или ниже; приблизительно 3500 нг/мл или ниже; приблизительно 3600 нг/мл или ниже; приблизительно 3700 нг/мл или ниже; приблизительно 3800 нг/мл или ниже либо приблизительно 3900 нг/мл или ниже. Термин "приблизительно" в данном варианте осуществления включает величины 50 нг/мл от указанного интервала. Например,полезным биологическим свойством может быть величинаAUC приблизительно 2000 нгч/мл или выше, приблизительно 3000 нгч/мл или выше,приблизительно 4000 нгч/мл или выше, приблизительно 5000 нгч/мл или выше,приблизительно 6000 нгч/мл или выше; приблизительно 6500 нгч/мл или выше; приблизительно 7000 нгч/мл или выше; приблизительно 8000 нгч/мл или выше; приблизительно 9000 нгч/мл или выше; приблизительно 10000 нгч/мл или выше; приблизительно 11000 нгч/мл или выше; приблизительно 12000 нгч/мл или выше; приблизительно 13000 нгч/мл или выше; приблизительно 14000 нгч/мл или выше; приблизительно 15000 нгч/мл или выше; приблизительно 16000 нгч/мл или выше; приблизительно 17000 нгч/мл или выше; приблизительно 18000 нгч/мл или выше; приблизительно 19000 нгч/мл или выше; приблизительно 20000 нгч/мл или выше; приблизительно 21000 нгч/мл или выше; приблизительно 22000 нгч/мл или выше; приблизительно 23000 нгч/мл или выше; приблизительно 24000 нгч/мл или выше; приблизительно 25000 нгч/мл или выше; приблизительно 26000 нгч/мл или выше; приблизительно 27000 нгч/мл или выше; приблизительно 28000 нгч/мл или выше; приблизительно 29000 нгч/мл или выше; приблизительно 30000 нгч/мл или выше; приблизительно 31000 нгч/мл или выше; приблизительно 32000 нгч/мл или выше; приблизительно 33000 нгч/мл или выше; приблизительно 34000 нгч/мл или выше; приблизительно 35000 нгч/мл или выше; приблизительно 36000 нгч/мл или выше; приблизительно 37000 нгч/мл или выше; приблизительно 38000 нгч/мл или выше; приблизительно 39000 нгч/мл или выше; приблизительно 40000 нгч/мл или выше; приблизительно 41000 нгч/мл или выше; приблизительно 42000 нгч/мл или выше; приблизительно 43000 нгч/мл; приблизительно 44000 нгч/мл или выше; приблизительно 45000 нгч/мл или выше либо приблизительно 46000 нгч/мл. Термин "приблизительно" в данном варианте осуществления включает величины 750 нгч/мл от указанного интервала. В другом варианте осуществления полезным биологическим свойством является величина AUC приблизительно 2000 нгч/мл; приблизительно 3000 нгч/мл или ниже,приблизительно 4000 нгч/мл или ниже, приблизительно 5000 нгч/мл или ниже,приблизительно 6000 нгч/мл или ниже; приблизительно 6500 нгч/мл или ниже; приблизительно 7000 нгч/мл или ниже; приблизительно 8000 нгч/мл или ниже; приблизительно 9000 нгч/мл или ниже; приблизительно 10000 нгч/мл или ниже; приблизительно 11000 нгч/мл или ниже; приблизительно 12000 нгч/мл или ниже; приблизительно 13000 нгч/мл или ниже; приблизительно 14000 нгч/мл или ниже; приблизительно 15000 нгч/мл или ниже; приблизительно 16000 нгч/мл или ниже; приблизительно 17000 нгч/мл или ниже; приблизительно 18000 нгч/мл или ниже; приблизительно 19000 нгч/мл или ниже; приблизительно 20000 нгч/мл или ниже; приблизительно 21000 нгч/мл или ниже; приблизительно 22000 нгч/мл или ниже; приблизительно 23000 нгч/мл или ниже; приблизительно 24000 нгч/мл или ниже; приблизительно 25000 нгч/мл или ниже; приблизительно 26000 нгч/мл или ниже; приблизительно 27000 нгч/мл или ниже; приблизительно 28000 нгч/мл или ниже; приблизительно 29000 нгч/мл или ниже; приблизительно 30000 нгч/мл или ниже; приблизительно 31000 нгч/мл или ниже; приблизительно 32000 нгч/мл или ниже; приблизительно 33000 нгч/мл или ниже; приблизительно 34000 нгч/мл или ниже; приблизительно 35000 нгч/мл или ниже; приблизительно 36000 нгч/мл или ниже; приблизительно 37000 нгч/мл или ниже; приблизительно 38000 нгч/мл или ниже; приблизительно 39000 нгч/мл или ниже; приблизительно 40000 нгч/мл или ниже; приблизительно 41000 нгч/мл или ниже; приблизительно 42000 нгч/мл или ниже; приблизительно 43000 нгч/мл или ниже; приблизительно 44000 нгч/мл или ниже; приблизительно 45000 нгч/мл или ниже либо приблизительно 46000 нгч/мл или ниже. Термин "приблизительно" в данном варианте осуществления включает величины 750 нгч/мл от указанного интервала. Ещ в одном варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция включает активное вещество (динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты) в количестве, эффективном для лечения AA-амилоидоза, и фармацевтически приемлемый носитель, причм при пероральном введении здоровому человеку достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней AUC приблизительно 29009000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 450-2150 нг/мл 20%. Ещ в одном варианте осуществления изобретение также относится, по крайней мере частично, к фармацевтической композиции,содержащей активное вещество(динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты) в количестве, эффективном для лечения AA-амилоидоза, и фармацевтически приемлемый носитель, причм при пероральном введении здоровому человеку достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней AUC приблизительно 29009000 нгч/мл 20%. Ещ в одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей активное вещество (динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты) в количестве, эффективном для лечения AA-амилоидоза, и фармацевтически приемлемый носитель, причм при пероральном введении здоровому человеку достигается средний профиль концентрации в плазме активного вещества при средней Cmax приблизительно 450-2150 нг/мл 20%. Ещ в одном варианте осуществления изобретение относится, по крайней мере частично, к фармацевтической композиции, содержащей активное вещество (динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты) и фармацевтически приемлемый носитель, причм при пероральном введении композиции пациенту, имеющему AA-амилоидоз: при дозе активного вещества 400 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 10000-12000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 800-900 нг/мл 20%; при дозе активного вещества 800 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 9000-10500 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 750-875 нг/мл 20%; при дозе активного вещества 1200 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 5000-6000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 800-925 нг/мл 20%. Ещ в одном варианте осуществления изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей 800 мг активного вещества (динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты) и фармацевтически приемлемый носитель, причм при пероральном введении пациенту, если указанный пациент здоров, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при среднейAUC приблизительно 4000-6000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 1200-1300 нг/мл 20%; если пациент имеет легкую почечную недостаточность, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 12000-14000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 2500-3500 нг/мл 20%; если пациент имеет умеренную почечную недостаточность, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 9000-11000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 2000-2200 нг/мл 20%; либо, если пациент имеет тяжелую почечную недостаточность, достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 40000-46000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 2100-2300 нг/мл 20%. Ещ в одном варианте осуществления изобретение также относится, по крайней мере частично, к фармацевтической композиции,содержащей активное вещество(динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты) и фармацевтически приемлемый носитель, причм при пероральном введении пациенту, имеющему AA-амилоидоз, в течение 24 месяцев: при дозе активного вещества 400 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 25000-26000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 2000-2300 нг/мл 20%; либо при дозе активного вещества 800 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 20000-22000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 1600-2000 нг/мл 20%; либо при дозе активного вещества 1200 мг достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 8000-10000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 800-1000 нг/мл 20%. Ещ в одном варианте осуществления изобретение также относится, по крайней мере частично, к фармацевтической композиции,содержащей активное вещество 1,3-пропандисульфоновой кислоты) и фармацевтически приемлемый носитель, причм при пероральном введении здоровым пациентам мужского пола в течение семи дней: при дозе активного вещества 400 мг четыре раза в день достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 10000-11500 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 900-1100 нг/мл 20%; при дозе активного вещества 800 мг четыре раза в день достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 19000-21000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 1600-1800 нг/мл 20%; либо при дозе активного вещества 1600 мг трижды в день достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 25000-27000 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 4000-6000 нг/мл 20%; либо при дозе активного вещества 1600 мг четыре раза в день достигается средний профиль концентрации активного вещества в плазме при средней AUC приблизительно 23000-25500 нгч/мл 20% и Cmax приблизительно 4500-6500 нг/мл 20%. Термин "эквивалентно" относится к композиции, которая считается биоэквивалентной или функционально эквивалентной композиции данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция эквивалентна композиции, содержащей динатревую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты. В другом варианте осуществления термин включает композиции, которые соответствуют определению биоэквивалентности, приведнному в 21 U.S.C.255 и/или 21 CFR320. В другом варианте осуществления слово "эквивалентно" относится к композиции, которая при введении пациенту приводит к достижению фармакокинетических показателей, например Cmax и AUC, в пределах, например, 10, 20, 30,40% от величин, раскрытых в данном документе. В другом варианте осуществления термин "эквивалентно" включает потенциально эквивалентные композиции, причм скорость и степень всасывания потенциально эквивалентной композиции не имеют значительных отличий, например находятся в пределах 10, 20, 30 либо 40% от скорости и степени всасывания стандартной композиции при введении в аналогичных условиях эксперимента. В другом варианте осуществления степень всасывания потенциально эквивалентной композиции не имеют значительных отличий, например находится в пределах 10, 20, 30 либо 40% от скорости и степени всасывания стандартной композиции при введении в аналогичных условиях эксперимента, и отличие от стандартной композиции не является существенным для достижения эффективной концентрации препарата в организме при постоянном применении и/или считается незначимым для данного препарата с медицинской точки зрения. В частности, возможен прим равного молярного количества. Термин"стандартная композиция" относится к композиции динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты, которая обладает по крайней мере одним полезным биологическим свойством. В других вариантах осуществления стандартная композиция соответствует или превосходит требования спецификации на готовую лекарственную форму. В одном варианте осуществления стандартная композиция - это композиция, описанная в примере 7. Термин "спецификация на готовую лекарственную форму" относится к композиции, которая соответствует спецификации Федерального управления США по лекарственным средствам. Ещ в одном варианте осуществления композиция включает не более чем приблизительно 0,5 мас.% отдельно любой из известных примесей, не более чем приблизительно 1,5 мас.% суммы сульфатов, не более чем приблизительно 0,1 мас.% любой из неизвестных примесей и не более чем приблизительно 5,0 мас.% суммы примесей. Термин "антиамилоидогенное вещество" относится к соединению, которое дает положительную реакцию при анализе связывания AA-амилоида (AAABA). В другом варианте осуществления антиамилоидогенное вещество связывается с AA со скоростью, равной 30% или более, 45% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более либо 90% или более при концентрации AA-амилоида 400 мкм по данным анализа AAABA. В другом варианте осуществления антиамилоидогенное вещество соединяется с AA со скоростью, равной 30% или более, 45% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более либо 90% или более при концентрации AA-амилоида, равной 200 мкм по данным анализа AAABA. Термин "антиамилоидогенное вещество" включает динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты. Анализ связывания AA-амилоида (AAABA). При масс-спектрометрическом анализе AA образцы готовят в виде водных растворов (при необходимости с добавлением 20% этанола для повышения растворимости), 200 мкм исследуемого соединения и 20 мкм солюбилизированного AA либо 400 мкМ исследуемого соединения и 40 мкм солюбилизированного AA. Величину pH каждой пробы приводят к 7,4 (0,2) добавлением 0,1%-ного водного раствора гидроксида натрия. Растворы анализируют методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением на масс-спектрометре Waters ZQ 4000 с прямым вводом образцов при расходе 25 мкл/мин не позднее чем через 2 ч после приготовления образцов. Температура источника находится на уровне 70C, напряжение на конусе составляет 20 В во всех анализах. Обработку данных проводили по программеMasslynx 3,5. Результаты масс-спектрометрического анализа показывают способность соединений связываться с растворимым AA.D. Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество эффективно для леченияAA-амилоидоза. Ещ в одном варианте осуществления изобретение относится к фасованной фармацевтической композиции. Фасованная фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты в упаковке с этикеткой или вкладкой, где рекомендуется прим композиции. В очередном варианте осуществления терапевтически эффективное количество эффективно для лечения AA-амилоидоза. Термины "этикетка или вкладка" означают, но не ограничиваются этим, все письменные, электронные или устные сообщения пациенту либо лицу, в значительной степени ответственному за наблюдением за пациентом в отношении прима композиций данного изобретения. Вкладка может, кроме того, содержать информацию в отношении совместного прима композиций данного изобретения с другими веществами или композициями, например с каким-либо вторым веществом. Помимо этого, вкладка может содержать инструкции в отношении прима композиции данного изобретения без прима пищи. Ещ в одном варианте осуществления изобретение относится к фасованной фармацевтической композиции, в том числе контейнеру, содержащему фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты с этикеткой или вкладкой, где рекомендуется прим композиции без прима пищи. Динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты может поставляться в виде раствора в соответствующем растворителе либо без растворителя (например, в лиофилизованной форме). В другой части изобретения препараты и буферы, необходимые для осуществления способов данного изобретения,могут быть упакованы в виде комплекта. Комплект пригоден для коммерческого использования в соответствии с описанными здесь способами и может включать инструкции по применению в соответствии со способом данного изобретения. Дополнительными составляющими комплектов могут быть кислоты,основания, буферирующие агенты, неорганические соли, растворители, антиоксиданты, консерванты или комплексоны для металлов. Дополнительные составляющие могут присутствовать в виде чистых композиций либо водных или органических растворов, содержащих один или более дополнительных составляющих. Любые или все составляющие комплекта могут содержать, но не обязательно содержат, буферы. Динатриевую соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты можно также вводить парентерально, внутрибрюшинно, интраспинально либо внутрицеребрально. Дисперсии могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. При обычных условиях хранения и использования указанные препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Для введения соединения данного изобретения непарентеральным способом может возникнуть необходимость нанести на препарат покрытие или вводить препарат совместно с другим материалом для предотвращения его деактивации. Например, соединение данного изобретения можно вводить пациенту в подходящем носителе, в том числе в липосомах или в разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают солевые и водные буферные растворы. К липосомам относятся эмульсии типа водамасло-вода, а также обычные липосомы (Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984. Следует отметить,что термин "фармацевтическая композиция" включает "фармацевтические составы". Фармацевтические композиции, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы(для водорастворимых веществ) либо дисперсии и стерильные порошки для приготовления непосредственно перед использованием стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях композиция должна быть стерильной, а также достаточно текучей для введения с помощью шприца. Она должна быть устойчивой в условиях производства и хранения, а также устойчивой к влиянию микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Фармацевтически приемлемыми инертными средами являются, без ограничения, любые неиммуногенные фармацевтические адъюванты, пригодные для перорального, парентерального, назального,трансдермального, внутрисосудистого (ВС), внутриартериального (ВА), внутримышечного (ВМ) и подкожного (ПК) введения, а также введения в слизистые оболочки, например фосфатно-солевой буфер(PBS). Инертная среда может представлять собой растворитель либо дисперсную среду, содержащую, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.д.), пригодные смеси таковых и растительные масла. Требуемая подвижность может быть сохранена, например, за счет использования покрытий (таких как лецитиновое), за счет регулирования размера частиц в случае дисперсий и за счет использования ПАВ. Воздействия микроорганизмов можно избежать с помощью бактерицидных и фунгицидных средств, например парабены, хлорбутанол, фенол,аскорбиновая кислота, тимеросал и аналогичные. Во многих случаях в композицию добавляют изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия либо многоатомные спирты, такие как маннит и сорбит. Для обеспечения пролонгированного всасывания в композицию для инъекций включают вещество, которое задерживает всасывание, например моностеарат алюминия. Стерильные растворы для инъекций готовят внесением лечебного средства в заданное количество соответствующего растворителя с одним или несколькими из перечисленных выше составляющих, после чего при необходимости проводят стерилизацию фильтрованием. Как правило, дисперсии готовят внесением лечебного средства в стерильную инертную среду, содержащую основную дисперсную среду и необходимые составляющие из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций методы приготовления включают сушку в вакууме и лиофилизацию, в результате чего образуется порошок активного компонента (т.е. соединения данного изобретения) и любых выбранных дополнительных составляющих из их предварительно профильтрованных в стерильных условиях растворов. Соединение данного изобретения пригодно для прима внутрь, например, с инертным разбавителем или усвояемым пищевым носителем. Соединение данного изобретения и другие составляющие могут быть также помещены в тврдые или мягкие желатиновые капсулы, прессованные в таблетки либо непосредственно включены в рацион пациента. Для перорального терапевтического прима соединение данного изобретения может быть соединено со вспомогательными компонентами и использоваться в виде таблеток для проглатывания, таблеток для рассасывания за щекой, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, лепешек и прочего. Процентное содержание соединения данного изобретения в композициях и препаратах может, разумеется, быть различным. Количество соединения данного изобретения в такой терапевтически полезной композиции должно быть подобрано таким образом, чтобы обеспечить необходимую дозировку. Таким образом, данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения в фармацевтически приемлемой среде для аэрозольного, перорального и парентерального введения. Помимо этого, данное изобретение включает соединение, которое было лиофилизовано и которое может быть восстановлено с образованием фармацевтически приемлемых композиций для введения в форме внутривенной, внутримышечной и подкожной инъекции. Введение может также быть интрадермальным и трансдермальным. В соответствии с данным изобретением описанная здесь динатриевая соль 1,3-пропандисульфоновой кислоты может быть введена перорально, либо в виде ингаляции тврдого вещества, либо может быть введена внутримышечно или внутривенно в форме раствора, суспензии или эмульсии. Вместо этого, вещества можно вводить путм ингаляции, внутривенно или внутримышечно в форме липосомной суспензии. Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции или составы, пригодные для введения в форме аэрозоля при ингаляции. Такие композиции содержат раствор или суспензию соединения данного изобретения либо массу тврдых частиц вещества. Целевую композицию можно поместить в маленькую камеру и провести распыление под действием сжатого воздуха или ультразвукового облучения с образованием массы жидких капелек или тврдых частиц, содержащих вещество. Жидкие капельки или тврдые частицы должны иметь размер около 0,5-5 мкм. Твердые частицы образуются при обработке тврдого препарата соединения данного изобретения соответствующим методом, известным в данной области,например методом микронизации. Размер тврдых частиц или капель составит, например, приблизительно 1-2 мкм. Для данной цели пригодны распылители. Фармацевтическая композиция, пригодная для введения в форме аэрозоля, может представлять собой жидкость, композиция содержит водорастворимый препарат соединения данного изобретения на содержащем воду носителе. Для понижения поверхностного натяжения композиции с целью образования при распылении капель, имеющих заданный размер, может быть добавлено поверхностно-активное вещество. Пероральные композиции содержат также жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.п. Фармацевтически приемлемые инертные среды для получения таких композиций хорошо известны в данной области. Типичными компонентами носителей для получения сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий являются этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкая сахароза, сорбит и вода. Для суспензий типичными суспендирующими средствами являются метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, трагакант и альгинат натрия; типичными увлажняющими средствами являются лецитин и полисорбат 80; а к типичным консервантам относятся метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут содержать также один или более из таких компонентов, как подсластители,ароматизаторы и окрашивающие средства, раскрытые выше. На фармацевтические композиции может быть обычным методом нанесено покрытие, обычно изменяющееся в зависимости от величины pH или от времени, для обеспечения высвобождения препарата в ЖКТ в районе заданного места применения либо в различные моменты времени для продления целевого действия. Такими формами дозировки могут служить, но не ограничиваются этим, один или более из целлюлозы ацетат-фталат, поливинилацетат-фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, этилцеллюлоза, парафин и шеллак. Другие композиции, полезные для обеспечения систематической доставки препаратов, включают сублингвальные, трансбуккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции, как правило,содержат один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; а также связующие, такие как камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Возможными компонентами являются скользящие и смазывающие компоненты,подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, описанные выше. Композиции данного изобретения могут также быть введены пациенту местным образом, например прямым нанесением либо намазыванием композиции на эпидермальную или эпителиальную ткань пациента, либо трансдермально с помощью пластыря. Такие композиции включают, например, лосьоны, кремы, растворы, гели и тврдые формы. Композиции для местного нанесения содержат эффективное количество, обычно, по крайней мере приблизительно 0,1% либо даже приблизительно 1-5% соединения данного изобретения. Приемлемые носители для местного нанесения обычно остаются на коже в виде цельной пленки и не удаляются при потоотделении или погружении в воду. Как правило, носитель имеет органическую природу, так что лечебное средство в нем растворимо или может быть диспергировано. Носитель может включать фармацевтически приемлемые мягчительные средства, эмульгаторы, загустители, растворители и т.п. Токсичность и терапевтическое действие таких препаратов можно определить по стандартным фармацевтическим методикам на культурах клеток либо экспериментальных животных, например, для определения величины LD50 (летальной дозы для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективной дозы для 50% популяции). Отношение токсической и терапевтической доз представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как отношение LD50/ED50, обычно более высокий терапевтический индекс означает более высокую эффективность. В случае применения соединений, имеющих токсическое побочное действие, следует разработать систему доставки указанных препаратов непосредственно к месту их действия (к пораженным тканям) для минимизации потенциального вреда непораженным клеткам и, следовательно, снижения побочных эффектов. Очевидно, что правильная доза препарата зависит от ряда факторов, которые способен принять во внимание обычный квалифицированный врач, ветеринар или исследователь. Дозы малых молекул, например, могут варьировать в зависимости от природы, размера и состояния пациента или выборки, далее в зависимости от пути введения композиции, если это применимо, а также ожидаемого воздействия малых молекул на пациента. Типовые дозы составляют миллиграммовые или микрограммовые количества малых молекул на 1 кг веса пациента или выборки (например, приблизительно от 1 мкг на 1 кг до приблизительно 500 мг на 1 кг, приблизительно 100 мкг на 1 кг до приблизительно 5 мг на 1 кг либо приблизительно 1 мкг на 1 кг до приблизительно 50 мкг на 1 кг). Далее понятно, что правильная дозировка зависит от содержания действующих веществ. Такие дозы можно определить с помощью известных в данной области анализов. Если одно или более из рассматриваемых соединений должно вводиться живому существу (например, человеку), врач, ветеринар или исследователь могут прописать, например, сначала относительно низкую дозу, затем увеличивая ее до получения ожидаемой реакции. Кроме того, понятно,что конкретный уровень дозы для конкретного живого существа зависит от ряда факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, а также возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона пациента, времени прима, пути введения, скорости выведения и сочетания препаратов. Для пациентов, имеющих AA-амилоидоз или почечную недостаточность, дозы могут зависеть от состояния функции почек пациента, которая измеряется, например, по клиренсу креатинина, который может влиять на выведение данного соединения из организма. Для пациентов с более низким клиренсом креатинина определнная концентрация в плазме предположительно достигается при более низкой дозе препарата по сравнению с пациентами, имеющими более высокий клиренс креатинина. Парентеральные композиции могут быть составлены в виде единичной лекарственной формы для простоты прима и обеспечения равномерности дозы. Единичная лекарственная форма в данном случае означает физически дискретный объект, соответствующий разовой дозе для прима данным пациентом; каждый объект содержит заранее определнное количество соединения данного изобретения, которое должно произвести желаемое терапевтическое воздействие, вместе с фармацевтической инертной средой. Спецификации на единичные лекарственные формы для данного изобретения определяются и зависят непосредственно от (а) характеристик конкретного лечебного средства и конкретного ожидаемого терапевтического воздействия и (б) ограничений, связанных с составлением композиций соединений данного изобретения для лечения AA-амилоидоза или связанных с амилоидом заболеваний. Например, терапевтически эффективное количество динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты может быть приблизительно 100-2500 мг в сутки. Соединение данного изобретения может выпускаться в виде капсул, содержащих 200, 400 или 800 мг соединения данного изобретения. Вместо этого, соединение данного изобретения может вводиться в дозировке 400 мг два раза в день, 800 мг два раза в день или 1200 мг два раза в день. Специалисты в данной области могут принять либо подтвердить с помощью стандартных экспериментов многочисленные эквиваленты конкретным методикам, варианты осуществления, формулу изо- 20018898 бретения и примеры, здесь описанные. Указанные эквиваленты считаются включенными в предмет изобретения и входят в формулу изобретения, приведнную в данном документе. Содержание всех ссылок,выданных патентов и опубликованных патентных заявок, упоминавшихся в данном изобретении, таким образом включено в описание посредством ссылки. Далее изобретение проиллюстрировано примерами,которые не следует считать ограничивающими. Примеры для пояснения сущности изобретения Пример 1. Проводится открытое продолженное нерандомизированное исследование с использованием параллельных групп с целью оценки фармакокинетического профиля однократной пероральной дозы, равной 800 мг динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты (PDS), вводимой пациентам с разной степенью почечной недостаточности, в сравнении со здоровыми добровольцами. Образцы крови и мочи отбираются в течение 24 ч с момента введения препарата. Концентрации 1,3-пропандисульфоновой кислоты в плазме и моче определяют при помощи аттестованных методик ВЭЖХ. В целом, почечная недостаточность связана с пониженным почечным клиренсом и более высокими параметрами общего воздействияPDS (AUC и Cmax) в сравнении со здоровыми пациентами. В дальнейшем оказывается необходимым снизить дозу для поддержания допустимого общего воздействия на пациентов со сниженной почечной функцией. Результаты представлены в табл. 1. Таблица 1 Приведены средние значения и диапазоны их изменения (минимальные и максимальные значения для индивидуальных пациентов) в скобках, за исключением Tmax, для которого приводится медианное значение и диапазон в скобках. 1 Определено по клиренсу инсулина. 2 Определено только для пациентов, для которых удалось оценить константу скорости выведения. Пример 2. Проводится многоцентровое, многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование, с контролем по плацебо и с параллельным планированием для оценки эффективности и безопасности динатриевой соли 1,3-пропандисульфоновой кислоты (PDS) у пациентов, имеющих вторичный (AA) амилоидоз. Пациентам, общее количество которых составило 183, случайным образом назначали либоPDS, либо плацебо для прима два раза в день на протяжении 24 месяцев. Дозировка зависела от тяжести почечной недостаточности у пациента: пациенты с клиренсом креатинина (ClCr) 80 мл/мин получают по 1200 мг 2 раза в день; при ClCr от 30 до 80 мл/мин - по 800 мг 2 раза в день, а при ClCr от 20 до 30 мл/мин и до возможного инициирования диализа пациент получает 400 мг по 2 раза в день. Если величина ClCr увеличивается или уменьшается до значения, соответствующего следующему, более низкому или высокому диапазону, режим дозировки соответствующим образом корректируют. Препарат вводят пациентам перорально (в виде капсул). Каждый пациент обследуется 16 раз, включая посещения на месте проведения исследования, в следующие сроки: 0 (начальный момент), 1, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 месяцев. Изменения содержания креатинина в сыворотке и клиренса креатинина относительно начального момента, нормированного на площадь поверхности тела, определяются на протяжении всего исследования (на этапе отбора, в начальный момент, посещения врача на 4, 8, 12, 16, 20 и 24 месяцы). Пациентов просят собирать свою мочу в течение 24 ч, согласно инструкциям, за день до назначенного посещения. Объем мочи регистрируют в бланке истории болезни на месте проведения исследования; аликвоту мочи отправляют в центральную лабораторию для определения содержания креатинина в моче. Берут образец крови для определения креатинина в сыворотке. Клиренс креатинина (ClCr) рассчитывают по следующей формуле и регистрируют в форме истории болезни: Клиренс креатинина, нормированный на площадь поверхности тела, рассчитывают делением клиренса креатинина на площадь поверхности тела. Площадь поверхности тела рассчитывают по следующему уравнению: Вес 0425 Рост 07250,007184(DuBois D, Clinical Calorimetry, Arch. Intern. Med. 1916; 17:87). Пациентов подразделяют на три категории в зависимости от результатов комплексной оценки почечной функции в конце 24-месячного периода терапии в сравнении с начальным моментом. Пациентов относят к разряду "ухудшение", если реализуется хотя бы один из следующих клинических признаков: 50%-ное снижение клиренса креатинина, удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, прогрессирование ХПН до терминальной стадии/применения диализа или смерть. Пациентов относят к разряду"улучшение", если реализуется хотя бы один из следующих клинических вариантов: повышение ClCr на 50%, отсутствуют любые клинические признаки ухудшения. Пациентов относят к разряду "стабильный", если не реализуется ни один из клинических вариантов ухудшения и улучшения. По этим критериям, количество пациентов, получавших PDS, у которых наблюдалось ухудшение, стало на 13,4% меньше по сравнению с теми, кто получал плацебо, а количество пациентов, получавших PDS, у которых наблюдалось улучшение или стабильность, стало на 13,4% больше по сравнению с получавшими плацебо(p=0,06). Пример 3. Анализ эффективности. Все проводимые статистические анализы основываются на выборках пациентов, описанных ниже."Безопасная выборка" будет состоять из всех пациентов, случайно отобранных для группы терапии и принимавших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного препарата (PDS). Пациенты, отобранные случайным образом во время периода отсева, но не соответствующие одному из критериев включения в выборку в начальный момент и поэтому не получавшие PDS, не будут включены в "Безопасную выборку". Выборка "Намерение терапии" (НТ) будет состоять из "Безопасной выборки", т.е. из всех пациентов,которые выбраны случайно и которые приняли хоть какое-то количество PDS. Выборка "Оценка эффективности возможна (по протоколу; ПП)" будет являться подмножеством пациентов НТ. Она будет включать всех пациентов, которые завершили период терапии и для которых может быть проведена оценка основного параметра эффективности. Пациенты будут исключаться из нее в следующих обстоятельствах: активация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или терапия антагонистом рецептора ангиотензина II на протяжении исследования; использование восстановительных препаратов; перерыв в приме по причинам иным, нежели прогрессирование ХПН до терминальной стадии/применения диализа или смерть; существенные нарушения протокола; несоблюдение режима лечения. Основной параметр эффективности. Все пациенты классифицируются по тому, как развивается их заболевание ("ухудшение", "стабильно", "улучшение"). Это является основным параметром эффективности в данном исследовании; анализ проводится в выборке "Намерение терапии" (НТ) по двум заранее заданным статистическим методологиям: 1) тест Кохрана-Мантеля-Хензеля (тест СМН) для сравнения процентной доли пациентов, достигнувших каждой из категорий в конце исследования, в сравнении с их статусами в начальный момент; 2) регрессионная модель пропорционального риска Кокса для сравнения групп, подвергаемых терапии, как по количеству фактов "ухудшения", так и по времени, когда оно наступает, что позволяет полнее использовать все имеющиеся данные. Обе методологии скорректированы с учетом заранее заданной стратификации нефротического статуса в начальный момент (наличие либо отсутствие нефротического синдрома). Для оценки основного параметра эффективности с использованием теста СМН необходимо представить сводные данные по группам, подвергаемым терапии, таким как количество и процентная доля пациентов, к концу исследования достигших каждой из категорий по данной комбинированной оценке. Поскольку уровни отклика необязательно могут рассматриваться как равномерно распределенные, однако они четко упорядочены, необходимо использовать опцию модифицированного параметра Ридита. Данный метод оценки не требует масштабирования уровней отклика, за исключением того, которое подразумевается их взаимным расположением. Статистику согласно тесту СМН не следует стратифицировать относительно центра ввиду большого числа (27) точек исследования относительно размеров выборки. В связи с этим центрирование можно исследовать только описательными статистическими методами. Влияние страны также исследуется описательно. Если размер выборки в некоторых группах слишком мал для удовлетворения требований какоголибо статистического теста, заранее задается, что категории "Улучшение" и "Стабильно" в комплексной переменной объединяются и далее определяют результат сравнения категории "Ухудшение" по сравнению с категорией "Стабильно или улучшение". Этот подход также применяется при анализе подгрупп и при других диагностических анализах. Для оценки основного параметра эффективности с использованием регрессионной модели пропорционального риска Кокса связь между терапией и комплексным параметром эффективности может быть скорректирована для нескольких базовых переменных, однако для того, чтобы было возможно проводить сравнение с результатами СМН-тестов, первоначально для корректировок следует использовать только нефротический статус в начальный момент (наличие либо отсутствие нефротического синдрома). К другим переменным, которые можно включить в другие виды анализа, относятся: группы терапии, возраст,исходная величина CrCl, исходная протеинурия, исходная величина SCr и первичное заболевание (наследственная средиземноморская лихорадка, ревматические воспалительные заболевания, другое). Основной критерий эффективности является результатом комбинированной оценки клинического улучшения/ухудшения почечной функции. В конце исследования пациенты классифицируются на 3 категории: "Ухудшение" или смерть (по любым причинам), "Стабильно" и "Улучшение". Пациентов относят к разряду "ухудшение", если реализуется хотя бы один из следующих клинических признаков: удвоение содержания креатинина в сыворотке за период с исходного момента до месяца 24; снижение на 50% или более клиренса креатинина, нормализованного на площадь поверхности тела, за период с исходного момента до окончания исследования; прогрессирование ХПН до терминальной стадии/применения диализа; смерть. Пациентов относят к разряду "Стабильно", если не реализуется ни один из клинических вариантов ухудшения и улучшения. Пациентов относят к разряду "Улучшение", если реализуется хотя бы один из следующих клинических вариантов: повышение на 50% или более клиренса креатинина, нормализованного на площадь поверхности тела, за период с исходного момента до окончания исследования; отсутствие клинических признаков ухудшения. Термин "Окончание исследования" определн как 24-й месяц для пациентов, которые прошли исследование до конца, или как момент последнего сделанного измерения для пациентов, участие которых в исследовании прекращено раньше этого срока. На момент окончания исследования обнаружено снижение риска "ухудшения" почечной функции или смертности по любым причинам до 42% от аналогичного риска в случае прима плацебо. Это согласуется с фактом уменьшения количества пациентов с "ухудшением" в группе, подвергающейся терапии. Кроме того, среднее время до первого факта "ухудшения" оказывается на 6,4 месяца больше, чем для пациентов, получавших PDS (14,5 месяцев для получавших препарат в сравнении с 8,1 месяцев для получавших плацебо). Кривая Каплан-Мейер для времени до первого факта "ухудшения" показана на фиг. 1. Вторичные параметры эффективности. Вторичными параметрами эффективности являются результаты оценки клинического улучшения/ухудшения как почечной, так и желудочно-кишечной функции. По окончании исследования пациенты классифицируются на три категории в зависимости от их состояния: ухудшение, стабильность или улучшение. Примерами вторичных критериев эффективности являются: 1) наклон графика клиренса креатинина, нормализованного на площадь поверхности тела, от времени; 2) наклон графика обратной величины содержания креатинина в плазме (1/содержание креатинина в плазме) от времени; 3) время до наступления определнных событий, связанных с почечной функцией (например, время до удвоения содержания креатинина в плазме; время до увеличения на 50% клиренса креатинина, нормализованного на площадь поверхности тела; время до уменьшения на 50% клиренса креатинина, нормализованного на площадь поверхности тела; время до наступления диализа/терминальной стадии и/или время до наступления смерти); и 4) изменение протеинурии и клиренса креатинина, нормализованного на площадь поверхности тела,с начального момента до окончания исследования. В качестве количественных вторичных параметров эффективности для каждой из групп терапии при каждом обследовании приводятся сводные данные, такие как количество наблюдений (n), среднее значение, стандартное отклонение (SD), медианное значение, минимальные и максимальные значения. Кроме того, для каждой из групп терапии при каждом обследовании приводятся текущие значения и изменения в процентах с начального момента. Группы терапии также сравниваются методом двухфакторного ковариационного анализа (ANCOVA) с контролем исходного уровня и почечного статуса в начальный момент.+ (Почечный статус в начальный моментТерапия) + (Базовое значениеТерапия),где Терапия = PDS/плацебо; Базовое значение = начальное значение для данного пациента по исследуемому параметру; Почечный статус в начальный момент = Наличие/отсутствие нефротического синдрома; Почечный статус в начальный моментТерапия = Эффект взаимодействия почечного статуса в начальный момент с Терапией; Базовое значениеТерапия = Эффект взаимодействия базового значения с Терапией. Указанные два члена, характеризующие взаимодействие, будут удалены из первоначальной модели,если при определении соответствующих значений "р" будут получены значения больше 10%. После этого с использованием полученной модели будет проведено первичное испытание на изменения в результате терапии. Если допущения, лежащие в основе модели ANCOVA, не выполняются, используется подход с преобразованием ранга Инмана и Коновера (Inman, Conover). Согласно процедуре Инмана и Коновера все множество наблюдений упорядочивается по рангам от наименьшего к наибольшему, причм наблюдение с наименьшим результатом имеет ранг 1, второе снизу по величине имеет ранг 2 и т.д. В случае равных значений будут использованы средние величины рангов. После соответствующего преобразования будет использована процедура согласно модели ANCOVA с использованием преобразованных данных без ковариата базового значения аналогично описанию, приведнному выше. В качестве вторичных параметров эффективности для каждой из групп терапии при каждом обследовании приводятся количество и доля пациентов в каждой категории анализируемого параметра. Кроме того, проводится сравнение групп терапии аналогично определению основного параметра эффективности с использованием теста Кохрана-Мантеля-Хензеля (тест СМН) с корректировкой на почечный статус в начальный момент (наличие/отсутствие нефротического синдрома). В конце исследования обнаружено, что риск удвоения креатинина в сыворотке уменьшается на 59% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Также установлено, что риск снижения на 50% клиренса креатинина уменьшается на 52% и что риск наступления диализа/терминальной стадии уменьшается на 46% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Наклон графика зависимости клиренса креатинина, нормализованного на площадь поверхности тела, от времени. Величина наклона графика зависимости клиренса креатинина от времени часто используется нефрологами для прогнозирования долгосрочных результатов развития болезни почек и времени до терминальной стадии. Отрицательный наклон указывает на потерю почечной функции. Чем более отрицательным является наклон, тем быстрее происходит потеря почечной функции. Клиренс креатинина определяют на этапе отбора, в начальный момент, а также при посещениях в месяцы 4, 8, 12, 16, 20 и 24 посредством сбора мочи в течение 24 ч в каждый из указанных моментов времени. Этот параметр нормализуется на площадь поверхности тела и методом наименьших квадратов рассчитывается оценка наклона для данного пациента по всем имеющимся результатам измерения клиренса креатинина. Хотя данное исследование рассчитано на 2 года, наклон выражается как годовое изменение. Если данные свидетельствуют о нелинейном изменении во времени, перед расчетом наклона применяется подходящее преобразование (логарифмирование). Чтобы получить оценку наклона для отдельных пациентов, для каждого пациента проводят линейную регрессию, которая дает искомый наклон. В дальнейшем приводятся сводные данные по значениям наклонов для отдельных пациентов для каждой из групп терапии при каждом обследовании для выборок"Намерение терапии" (ITT) и "Оценка эффективности возможна". В конце исследования обнаружено, что терапия с помощью PDS уменьшила скорость снижения почечной функции у пациентов, страдающих AA-амилоидозом, выражаемую наклоном клиренса креатинина во времени. Наблюдается уменьшение на 30,1% скорости снижения почечной функции у пациентов,получавших PDS (среднее изменение составило 4,7 мл/мин/1,73 м 2/год по сравнению с пациентами, получавшими плацебо), как показано в табл. 2 и на фиг. 2. Таблица 2 Наклон зависимости обратной величины содержания креатинина в сыворотке от времени. Содержание креатинина в сыворотке определяют на этапе отбора, в начальный момент и при посещениях в месяцы 4, 8, 12, 16, 20 и 24. Наклон для конкретного пациента рассчитывается методом наименьших квадратов по всем имеющимся результатам измерения содержания креатинина в сыворотке. Хотя данное исследование рассчитано на 2 года, наклон выражается как годовое изменение. Если данные свидетельствуют о нелинейном изменении во времени, перед расчетом наклона применяется подходящее преобразование (логарифмирование). Эти оценки проводятся на выборках "Намерение терапии" (ITT) и"Оценка эффективности возможна". Чтобы получить оценку наклона для отдельных пациентов, для каждого пациента проводят линейную регрессию, которая дает искомый наклон. В дальнейшем приводятся сводные данные по значениям наклонов для отдельных пациентов для каждой из групп терапии при каждом обследовании для выборок"Намерение терапии" (ITT) и "Оценка эффективности возможна". Расчеты зависимости от времени (месяца). Для указанных ниже расчетов приводятся сводные данные, такие как оценки выживания по Каплану-Мейеру с 99%-ным доверительным интервалом, квартили и среднее время дожития, по группам терапии в выборке "Намерение терапии" (ITT). Расчет 99%-ных доверительных интервалов проводится с использованием формулы погрешности по Гринвуду. Оценки КМ приводятся для следующих интервалов времени: день 0 по 112, день 113 по 224, день 225 по 336, день 337 по 448, день 449 по 560, позже 560-го дня. Обе группы терапии сравниваются при помощи стратифицированного логарифмического рангового теста, причм в качестве фактора стратификации используется почечный статус в начальный момент времени (наличие либо отсутствие нефротического синдрома). На графике Каплана-Мейера сравниваются 4 группы для определения времени до наступления события в каждой группе терапии: базовая нефротическая (с терапией/без терапии) и базовая ненефротическая (с терапией/без терапии). Нормализовано на площадь поверхности тела. В конце исследования для пациентов с удвоением креатинина обнаружено, что медиана времени до удвоения содержания креатинина в сыворотке для пациентов, получавших PDS, на 3,6 месяца превышает таковую для пациентов, получавших плацебо. Кроме того, для пациентов с 50%-ным снижением клиренса креатинина медиана времени до наступления хотя бы 50%-ного снижения клиренса креатинина на 4,4 месяца больше в случае пациентов, получавших PDS, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. кривую Каплана-Мейера на фиг. 3). Кроме того, для пациентов, у которых произошло прогрессирование до применения диализа, также обнаружено, что медиана времени прогрессирования до диализа составила на 5,3 месяца больше для пациентов, получавших PDS, чем для пациентов, получавших плацебо (см. кривую Каплана-Мейера на фиг. 4). Изменения протеинурии и клиренса креатинина относительно начального момента. Протеинурия, клиренс креатинина и содержание креатинина в сыворотке определяются на этапе отбора, в начальный момент и при посещениях в месяцы 4, 8, 12, 16, 20 и 24. Изменение протеинурии и клиренса креатинина относительно начального момента анализируется в качестве вторичных параметров эффективности. Термин "Окончание исследования" определн как 24-й месяц для пациентов, прошедших исследование до конца, или как момент последнего посещения для пациентов, участие которых в исследовании прекращено раньше этого срока. На этапе отбора значения протеинурии, клиренса креатинина и содержания креатинина в сыворотке должны быть определены в двух отдельных анализах, между которыми должно пройти не менее 1 недели и которые должны быть проведены не менее чем за 3 месяца до начала участия в исследовании (посещение в начальный момент). В случае клиренса креатинина в качестве параметра используется нормализованное значение. Протеинурия/клиренс креатинина/содержание креатинина в сыворотке/содержание альбумина в сыворотке/содержание щелочной фосфатазы в сыворотке. Протеинурия, клиренс креатинина, содержание креатинина в сыворотке, содержание альбумина в сыворотке и содержание щелочной фосфатазы в сыворотке определяются на этапе отбора, в начальный момент и при посещениях в месяцы 4, 8, 12, 16, 20 (за исключением содержания альбумина и щелочной фосфатазы в сыворотке) и 24. На этапе отбора значения протеинурии, клиренса креатинина и содержания креатинина в сыворотке должны быть определены в двух отдельных анализах, между которыми должно пройти не менее 1 недели и которые должны быть проведены не менее чем за 3 месяца до начала участия в исследовании. В случае содержания креатинина в сыворотке (SCr) в качестве параметра используются как само значение, так и обратная ему величина, т.е. 1/SCr. В случае клиренса креатинина в качестве параметра используется нормализованное значение. Для выборки НТ приводятся сводные данные по текущим значениям каждого из этих параметров для каждой из групп терапии при каждом обследовании. Приводятся также сводные данные по изменению относительно начального момента и по процентному изменению относительно начального момента при каждом обследовании после начального момента по каждому из этих параметров. Для протеинурии и клиренса креатинина, нормализованного на площадь поверхности тела, группы терапии сравниваются по изменению от начального момента до месяцев 4, 8, 12, 16 и 20, как описано для вторичных количественных параметров эффективности. Аналогичные модели используются для изменениясодержания креатинина в сыворотке, содержания альбумина и содержания щелочной фосфатазы в сыворотке от начального момента до месяцев 4, 8, 12, 16, 20 и 24. В конце исследования пациенты, получавшие PDS, показали среднее изменение CrCl,равное -14,74,2 мл/мин/1,73 м 2, в сравнении с -22,34,1 мл/мин/1,73 м 2 для пациентов, получавших плацебо (вычисленное изменение - 7,7 мл/мин/1,73 м 2). В табл. 3 приведены данные из этого исследования,показывающие изменение от начального момента до конца исследования. Таблица 3 Статус нефротического синдрома: прогрессирование и ремиссия. В данном примере нефротический синдром определяется как выраженная протеинурия (содержание белка в моче 3 г/24 ч), связанная со следующими двумя внепочечными симптомами: 1) гипоальбуминемия (содержание альбумина в сыворотке 3,4 г/дл) и 2) выявление периферического отека при клиническом обследовании и/или прим диуретиков для терапии отека. Прогрессирование нефротического синдрома у пациентов, не имевших нефротического синдрома в начальный момент, определяется следующим образом: возрастание протеинурии до значения 3 г/24 ч(необходимо, чтобы было значение 3 г/24 ч в начальный момент) и наличие следующих двух внепочечных симптомов: 1) гипоальбуминемия (отсутствие в начальный момент) и 2) отек и/или использование диуретиков для терапии отека (отсутствие отека и отсутствие использования диуретиков для терапии отека в начальный момент). Если пациенты не удовлетворяют всем трем критериям на момент окончания исследования, они не считаются имеющими нефротический синдром для целей анализа в данном исследовании. Если пациенты прогрессируют до терминальной стадии/применения диализа и для них отсутствует информация либо по содержанию альбумина в сыворотке, либо по наличию отека, они не будут рассматриваться как подвергшиеся прогрессированию до нефротического синдрома, однако информация об ухудшении их состояния все же будет собрана при оценке основного параметра эффективности. Ремиссия нефротического синдрома у пациентов, имевших нефротический синдром в начальный момент, определяется следующим образом: уменьшение протеинурии до значения 1 г/24 ч (необходимо, чтобы было значение 3 г/24 ч в начальный момент) и улучшение одного из двух внепочечных симптомов: 1) повышение содержания альбумина в сыворотке до значения 3,4 г/дл (при содержании альбумина в сыворотке 3,4 г/дл в начальный момент или в любой другой момент на протяжении исследования) или 2) рассасывание отека и/или прекращение прима диуретиков в результате снижения отека (если отек являлся симптомом, проявляющимся в настоящее время, или если пациент принимал диуретики в начальный момент или в любой другой момент на протяжении исследования). Ортостатическая гипотензия.AA-Амилоидоз может влиять на вегетативную нервную систему (ВНС). Постуральное уменьшение кровяного давления определяется как снижение артериального систолического давления (АСД) на 20 мм рт.ст. при переходе от положения лжа к положению стоя либо артериального диастолического давления (АДЦ) на 10 мм рт.ст. Если снижение систолического или диастолического давления крови сохраняется хотя бы в течение 3 мин, это является признаком расстройства ВНС. Давление крови измеряют в положении лжа, в положении стоя и через 3 мин в положении стоя на этапе отбора, в начальный момент и при посещениях в месяцы 4, 8, 12, 16, 20 и 24. Приводится описательная статистика, такая как количество и доля в процентах пациентов каждой категории (да/нет) для каждой из групп терапии при каждом обследовании для выборки НТ. Группы терапии сравниваются с применением общего ассоциативного теста СМН, скорректированного на почечный статус в начальный момент. Спленомегалия/гепатомегалия. Спленомегалия определяется как увеличение селезенки. Размер селезенки определяется при медицинском обследовании на этапе отбора, в начальный момент и при посещениях в месяцы 4, 8, 12, 16, 20 и 24. Он измеряется в сантиметрах с помощью линейки от левой рберной дуги на уровне подмышечной линии. Измерения производятся на лежащем пациенте в конце вдоха. Гепатомегалия определяется как увеличение печени. Размер печени определяется при медицинском обследовании на этапе отбора, в начальный момент и при посещениях в месяцы 4, 8, 12, 16, 20 и 24. Он измеряется в сантиметрах с помощью линейки от правой рберной дуги на уровне среднеключичной линии. Измерения производятся на лежащем пациенте в конце вдоха. Фармакокинетический анализ. В следующих примерах используются термины, определнные ниже. Фармакокинетические параметры были определены методом некомпартментного анализа с использованием программы WinNonlinCmax - максимальная наблюдаемая концентрация в плазме.AUC0-t - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени с нулевого момента времени до момента последнего отбора проб, при котором концентрации были равны или выше предела количественного определения, рассчитанного по линейной формуле трапеций.AUC - площадь под кривой концентрации в плазме от времени от нулевого момента времени до бесконечности, вычисленного от AUC0-t + (Clast/Z), где Clast - последняя определяемая концентрация,a z - наблюдаемая конечная константа скорости.T1/2 - наблюдаемое конечное время полувыведения, вычисленное из 1n2/z Пример 4. Определяется безопасность, переносимость и фармакокинетика PDS после однократного перорального введения здоровым взрослым добровольцам мужского пола. Также определяется влияние прима пищи на факмакокинетику PDS. Первая часть исследования - рандомизированное, двойное слепое испытание с контролем по плацебо для оценки фармакокинетического профиля шести однократных увеличивающихся пероральных доз PDS у здоровых пациентов мужского пола. Вторая часть данного исследования представляет собой открытое продолженное двухпараметровое перекрестное исследование для определения влияния прима пищи на фармакокинетический профиль однократной пероральной дозы PDS,- 27018898 введнной натощак либо после прима пищи. Образцы крови отбираются в течение 36 ч с момента введения препарата. Концентрации PDS в плазме определяют по сертифицированным ВЭЖХ методикам. После однократной пероральной дозировки PDS максимальные концентрации в плазме, как правило,достигаются через 0,5-1 ч после введения, а средний период полувыведения (T1/2) варьируется от 2 до 26 ч. Параметры общего воздействия (AUC и Cmax) PDS возрастают с увеличением дозы. Это возрастание в достаточной степени пропорционально введнной дозе. Кроме того, наблюдается уменьшение как скорости, так и степени общей доступности при введении PDS на фоне прима пищи. В связи с этимPDS не следует вводить на фоне прима пищи с высокой жирностью. Результаты представлены в табл. 4. Таблица 4 Фармакокинетические параметры PDS при однократном пероральном введении доз 100, 200, 400, 800, 1600 и 2400 мг здоровым пациентам мужского пола, а также дозы 1600 мг здоровым пациентам мужского пола (натощак и после прима пищи) Пример 5. Определяется безопасность, переносимость и фармакокинетика PDS после многократного перорального введения увеличивающихся доз здоровым взрослым добровольцам мужского пола. Это - рандомизированное, двойное слепое испытание с контролем по плацебо для оценки фармакокинетического профиля в результате однократного и многократного перорального введения доз PDS, равных 400, 800 и 1600 мг, здоровым пациентам мужского пола. PDS вводится перорально в виде однократных доз, равных 400, 800 и 1600 мг, здоровым пациентам мужского пола в дни 1 и 7. После однократного введения в день 1 PDS вводится в дни 2, 3, 4, 5 и 6 дозами 400, 800 и 1600 мг по 4 раза в день либо 1600 мг по 3 раза в день. Пробы крови отбираются в течение 24 ч после введения дозы в день 1, перед введением первой и последней дозы в дни со 2- по 6-й, а также через 48 ч после введения последней дозы в день 7. Концентрации PDS в плазме определяют по сертифицированным ВЭЖХ методикам. Как правило, после однократного и многократного перорального введения PDS максимальные концентрации в плазме достигаются через 0,25-1 ч после введения. Среднее время полувыведения (T1/2) лежит в пределах от 5 до 20 ч после однократного или многократного введения. Накопление вещества после многократного введения соответствует величине T1/2 и частоте введения. Параметры общего воздействия PDS (AUC0-t и Cmax) возрастают с возрастанием дозы, причм возрастание указанных параметров приблизительно пропорцио- 28018898 нально введнной дозе. Результаты представлены в табл. 5. Таблица 5 Фармакокинетические параметры PDS после многократного перорального введения доз 400, 800 и 1600 мг здоровым пациентам мужского пола Пример 6. Определяется безопасность, эффективность и фармакокинетика PDS после однократного и многократного перорального введения пациентам с AA-амилоидозом. Это - проводимое в нескольких центрах,многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с контролем по плацебо для оценки фармакокинетического профиля после однократного и многократного перорального введения дозPDS. Дозировка зависит от тяжести почечной недостаточности у пациента: пациенты с клиренсом креатинина (ClCr) 80 мл/мин получают по 1200 мг 2 раза в день; при ClCr от 30 до 80 мл/мин пациент получает по 800 мг 2 раза в день, а при ClCr от 20 до 30 мл/мин пациент получает 400 мг по 2 раза в день. Если величина ClCr уменьшается до значения, соответствующего следующему более низкому диапазону,режим дозировки соответствующим образом корректируют. PDS вводят перорально в виде однократной дозы подмножеству пациентов с AA-амилоидозом при посещениях в месяцы 0 и 24. После однократного введения при посещении в 0-й месяц PDS вводят по 2 раза в день в течение 24 месяцев. Образцы крови отбирают в течение 24 ч после введения дозы при посещениях в месяцы 0 и 24, а также в течение 8 ч после введения доз при посещениях в месяцы 4, 8 и 12. Концентрации PDS в плазме определяют по сертифицированным ВЭЖХ методикам. После многократного перорального введения доз PDS фактор накопления по всему множеству пациентов варьируется в диапазоне 1,75-3,44. Среднее значение T1/2, вычисленное исходя из величины фактора накопления, составляет 15 ч при диапазоне 10-24 ч. Результаты представлены в табл. 6.