Гетероциклические азагексанoвые производные с антивирусным действием

1 Настоящее изобретение относится к гетероциклическим азагексановым производным,которые могут быть использованы в качестве субстратных изостеров ретровирусных аспартатпротеаз, к их солям, к способам получения этих соединений и их солей, к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения или их соли, и к применению этих соединений или их солей (индивидуально или в сочетании с другими соединениями с антивирусным действием) для диагностики и терапевтического лечения человека или животных или для приготовления фармацевтических композиций. Предпосылки создания изобретения В соответствии с расчетными данными ВОЗ в настоящее время, очевидно, более 20 миллионов человек инфицировано "вирусом иммунодефицита человека" (ВИЧ) HIV-1 илиHIV-2. За очень небольшим исключением, заражение людей через предварительные стадии,такие как респираторный дистресс-синдром взрослых, привело к их болезни, которая проявилась в заболевании иммунной системы, известном как "синдром приобретенного иммунного дефицита" или СПИД. В подавляющем большинстве случаев такое заболевание рано или поздно приводит к смерти зараженных пациентов. До сих пор лечение ретровирусных болезней, таких как СПИД, включало главным образом применение ингибиторов обратной транскриптазы, т.е. фермента, обеспечивающего превращение РНК ретровируса в ДНК, таких как 3'азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ) или дидезоксиинозин (ДДИ), а также тринатрийфосфонформиат, аммоний-21-вольфрамато-9-антимонат, 1Dрибофураноксил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, дидезоксицитидин, а также адриамицин. Были также предприняты попытки ввести в организм, например, в форме рекомбинантной молекулы или фрагмента молекулы, Т 4-клеточный рецептор,который присутствует на некоторых клетках защитной системы человеческого организма и ответственен за прикрепление и проникновение инфицирующих вирусных частиц в эти клетки и, следовательно, за их заражение, причем задача состояла в блокировании сайта связывания вируса с тем, чтобы эти вирионы в дальнейшем были не в состоянии связываться с клетками. Используют также соединения, которые предотвращают проникновение вируса через мембрану клеток каким-либо другим путем, такие как полиманноацетаты. Первым ингибитором так называемой ретровирусной аспартатпротеазы, который апробировали для борьбы с этой инфекцией, был саквинавир Nтрет-бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)N-2-хинолилкарбонил-L-аспарагинил]амино]бутил]-(4 аS,8 аS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид (Ro 318959). За ним последовали другие средства [индинавир (фирмы Меrск) и ритонавир (фирмы Abbott)]. 2 На стадии разработки находится также ряд других ингибиторов ретровирусной аспартатпротеазы, т.е. фермента, функцию которого можно охарактеризовать следующим образом. У вирусов СПИД - HIV-1 и HIV-2- и других ретровирусов, например, соответствующих вирусов кошек (FIV) и обезьян (SIV), протеолитическое созревание, например, коровьих белков вируса, вызывает аспартатпротеаза, такая как HIV-протеаза. Без такого протеолитического созревания инфицирующие вирусные частицы не образуются. Благодаря центральной роли этих аспартатпротеаз, таких как HIV-1-протеаза или HIV-2-протеаза, в созревании вирусов и на основе результатов экспериментов, например, с клетками зараженных культур, возникла возможность высказать предположение о том, что эффективное подавление стадии созревания,осуществляемой этой протеазой, обеспечит подавление in vivo сборки зрелых вирионов. Таким образом, ингибиторы этой протеазы могут быть использованы для терапии. В основу настоящего изобретения была положена задача создать соединение нового типа, которое обладало бы, в частности, высокоэффективным ингибирующим действием в отношении репликации вирусного генома в клетках, сильным антивирусным действием в отношении вирусов ряда штаммов, включая таковые, которые устойчивы к действию известных соединений, таких как саквинавир, ритонавир и индинавир, а также особенно ценными фармакологическими свойствами, например,хорошей фармакокинетикой, в частности, биологической доступностью и высоким содержанием в крови и/или высокой селективностью. Подробное описание изобретения Предлагаемые в соответствии с изобретением азагексановые производные представляют собой соединения формулы IR1 обозначает (низш.) алкоксикарбонил,R2 обозначает вторичный или третичный(низш.)алкил или (низш.)алкилтио (низш.)алкил,R3 обозначает фенил, который не замещен или замещен одним или несколькими(низш.)алкоксирадикалами, или С 4-С 8 циклоалкил,R4 обозначает фенил или циклогексил, каждый из которых замещен в 4-м положении ненасыщенным гетероциклилом, который связан с помощью кольцевого углеродного атома, включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, а также серы в виде сульфинила (-SO-) и сульфонила (-SO2-) и не замещен или замещенR5 независимо от R2 имеет одно из значений, указанных для R2, и(низш.)алкоксикарбонил, или их соли, при условии наличия, по меньшей мере, одной солеобразующей группы. Эти соединения проявляют неожиданно хорошие и неожиданно положительные фармакологические свойства, как об этом подробно сказано ниже, и относительно просты для синтеза. Во всех случаях, если не указано иное, общие термины, использованные выше и ниже, в предпочтительном варианте в рамках настоящего описания имеют следующие значения. Термин "(низш.)" обозначает радикал, содержащий до 7 атомов углерода, предпочтительно максимум до 4 атомов углерода, причем радикалы, о которых идет речь, являются неразветвленными или содержат по одной или несколько боковых групп.(Низш.)алкил и С 1-С 4 алкилы представляют собой главным образом трет-бутил, втор-бутил,изобутил, н-бутил, изопропил, н-пропил, этил и метил. Любая ссылка на соединения, соли и т.п. во множественном числе охватывает также одно соединение, соль и т.п. Любые присутствующие асимметричные углеродные атомы, например, углеродные атомы, связанные с радикалами R2 и R5, могут находиться в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации,предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации,причем (S)-конфигурация является особенно предпочтительной в случае, когда углеродные атомы в соединениях формулы I несут радикалR2 и/или R5. Таким образом, описываемые соединения могут находиться в форме изомерных смесей или в форме чистых изомеров, предпочтительно в форме энантиомерно чистых диастереоизомеров. Предпочтительный алкоксикарбонил представляет собой С 1-С 4 алкоксикарбонил, алкильный радикал которого может быть разветвленным или неразветвленным, в частности, этоксикарбонил или метоксикарбонил. Вторичный или третичный (низш.)алкил представляет собой главным образом вторбутил, трет-бутил или изопропил.(Низш.)алкилтио(низш.)алкил представляет собой главным образом метилтиометил. Фенил, который не замещен или замещен одним или несколькими (низш.)алкоксирадикалами, представляет собой преимущественно фенил, который не замещен или замещен одним-тремя (низш.)алкоксирадикалами, прежде всего метокси. В случае наличия трех метоксизаместителей они находятся преимущественно в 2-,3- и 4-м положениях фенильного кольца, а в случае, когда имеется один метоксизаместитель,этот заместитель находится преимущественно 4 во 2-, 3- или, что чаще, в 4-м положении. Предпочтителен незамещенный фенил. С 4-С 8 циклоалкил часто представляет собой циклопентил, обычно циклогексил. В качестве R3 фенил предпочтительнее,чем циклогексил. В фениле или циклогексиле, замещенном в 4-м положении ненасыщенным гетероциклилом,который связан с помощью кольцевого атома углерода, включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота,кислорода, серы, серы в виде сульфинила (-SO-) и сульфонила (-SO2-) и не замещен или замещен(низш.)алкилом или фенил (низш.)алкилом, соответствующий гетероциклил имеет преимущественно следующие значения. Ненасыщенный гетероциклил, который связан с помощью кольцевого атома углерода,включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода,серы, серы в виде сульфинила (-SO-) и сульфонила (-SO2-) и не замещен или замещен(низш.)алкильный радикал является неразветвленным или разветвленным, преимущественно 1-метил-1-фенилэтилом, представляет собой один из следующих радикалов, связанных посредством кольцевого углеродного атома: тиенил (т.е. тиофенил); оксазолил; тиазолил; имидазолил; 1,4-тиазинил; триазолил, который не замещен или преимущественно замещен 1 метил-1-фенилэтилом либо предпочтительно трет-бутилом, прежде всего метилом, таким как 1-, 2- или 4-(метил- или трет-бутил)триазол-3 ил; тетразолил, который не замещен или преимущественно замещен 1-метил-1-фенилэтилом либо предпочтительно (низш.)алкилом, таким как трет-бутил или преимущественно метил, в частности, 2 Н-тетразол-5-ил, замещенный 1 метил-1-фенилэтилом или предпочтительно(низш.)алкилом, в частности, трет-бутилом или преимущественно метилом, или 1H-тетразол-5 ил, замещенный трет-бутилом или преимущественно метилом; пиридинил; пиразинил и пиримидинил; более часто 2- или 3-тиенил (т.е. тиофен-2-ил или тиофен-3-ил); тиазол-5-ил; тиазол 2-ил; 2 Н-тетразол-5-ил, которые не замещены или преимущественно замещены во 2-м положении 1-метил-1-фенилэтилом либо предпочтительно трет-бутилом или преимущественно метилом; 1H-тетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом; пиридин-2-ил; пиридин-3 ил; пиридин-4-ил и пиразин-2-ил. В предпочтительном варианте R4 обозначает фенил, замещенный в 4-м положении ненасыщенным гетероциклилом, который связан с помощью кольцевого атома углерода, включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, серы в виде сульфинила (-SO-) и сульфонила (-SO2-) и не замещен или замещен (низш.)алкилом или 5 фенил (низш.)алкилом, где предпочтительные значения гетероциклила приведены выше как предпочтительные. Предпочтительные соединения формулы I соответствуют формуле Iа значения радикалов в которой указаны выше. Соли представляют собой преимущественно фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Такие соли получают, например, с использованием соединений формулы I, включающих основный атом азота, несущий группу R4-CH2, в форме кислотно-аддитивных солей, предпочтительно минеральных кислот, например, галоидводородной кислоты, такой как соляная кислота,серная кислота или фосфорная кислота, и сильных органических сульфоновых, сульфо- или фосфорных кислот, а также N-замещенных сульфаминовых кислот (предпочтительно с рКа 1). Могут быть представлены примеры других солей, когда в радикале R4 содержатся основные гетероциклические группы, такие как пиридил. Эти соли включают преимущественно кислотно-аддитивные соли органических или неорганических кислот, главным образом фармацевтически приемлемые соли. Пригодными минеральными кислотами являются, например, галоидводородные кислоты такие, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Приемлемыми органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые,сульфоновые и сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, 2-гидроксимасляная кислота, глюконовая кислота, глюкозмонокарбоновая кислота,фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, суберовая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота,винная кислота, лимонная кислота, глюкаровая кислота, галактаровая кислота, аминокислоты,такие как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, N-метилглицин, ацетиламиноуксусная кислота,N-ацетиласпарагин или 6 левая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, метансульфо- и этансульфокислоты, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота,бензолсульфоновая кислота,2 нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- и 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота,N-метил-, N-этил или N-пропилсульфаминовая кислота, а также другие органические аррениусовы кислоты, такие как аскорбиновая кислота. В случае наличия в радикале R4 отрицательно заряженных групп, таких как тетразолил,соли могут образовываться также с основаниями, например, соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли натрия,калия, магния или кальция, аммониевые соли аммиака или приемлемых органических аминов,таких как третичные моноамины, например,триэтиламин и три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклических оснований, например, Nэтилпиперидина и N,N'-диметилпиперазина. В целях выделения или очистки можно также использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты и перхлораты. В терапевтических целях используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (необязательно в форме фармацевтической композиции), поэтому они предпочтительны. Принимая во внимание близкое родство между новыми соединениями в свободном виде и в форме их солей, включая те соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов, например, для очистки новых соединений или для их идентификации, в вышеприведенной и последующей частях настоящего описания любую ссылку на свободные соединения следует понимать как охватывающую и соответствующие соли как приемлемые и целесообразные. Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. Они проявляют антиретровирусное действие, прежде всего против вирусов HIV-1 и HIV-2, которые рассматривают как причины СПИДа, и способны неожиданно оказывать синергическое действие в сочетании с другими соединениями, которые проявляют действие против ретровирусных аспартатпротеаз. Соединения формулы I являются ингибиторами ретровирусных аспартатпротеаз,прежде всего ингибиторами аспартатпротеазыHIV-1 или же HIV-2 и, следовательно, пригодны для лечения ретровирусных заболеваний, таких как СПИД или его предварительные стадии (например,респираторный дистресс-синдром взрослых). Соединение формулы I проявляют также действие против соответствующих ретро 7 вирусов у животных, в частности, SIV (у обезьян) и FIV (у кошек). Соединение формулы I во время тестов на клетках неожиданно проявляют особенно ценные и имеющие важное значение фармакологические свойства, например, очень сильное антивирусное действие против вирусов различных штаммов, включая те, которые устойчивы к действию других ингибиторов протеаз, например, в клетках МТ-2, хорошую фармакокинетику, в частности биологическую доступность,высокую селективность и прежде всего высокое содержание в крови (даже в случае перорального введения). Ингибирующее действие соединений формулы I на протеолитическую эффективностьHIV-1-протеазы можно продемонстрировать,например, в соответствии с известными методиками [см. A.D. Richards и др., J. Biol. Chem. 265(14), 7733-7736 (1990)]. Согласно этой методике ингибирующее действие на HIV-1 протеазу [подготовку см. в работе S. Billich и др., J. Biol. Chem. 263(34), 17905-17908 (1990)] определяют в присутствии икозапептидаRRSNQVSQNYPIVQNIQGRR синтетический субстрат HIV-1-протеазы, полученной пептидным синтезом в соответствии с известными методами [см. J. Schneider и др., Cell 54, 363-368(1988), у которого в качестве субстратного аналога имеется одно из мест расщепления предшественника белка gag (естественный субстрат HIV-1-протеазы). Этот субстрат и продукты его расщепления анализируют жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР). Испытываемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде. Ферментное испытание проводят добавлением в испытываемую смесь ингибитора в соответствующем разведении в 20 мМ буфере с рН 6,0 на основе -морфолиноэтансульфоновой кислоты (МЭС). Эта смесь состоит из вышеупомянутого икозапептида (122 мкМ) в 20 мМ буфера на основе МЭС с рН 6,0. На каждую испытываемую пробу используют по 100 мкл. Реакцию начинают добавлением 10 мл раствора HIV-1-протеазы и прекращают по завершении одночасовой инкубации при 37 С добавлением 10 мкл 0,3 М НСlO4. После центрифугирования образца при 10000xg в течение 5 мин 20 мкл образовавшегося верхнего слоя вносят в колонку для ЖХВР с размерами 125 х 4,6 мм с продуктом Nucleosil C18-5m (материал для хроматографии с обращенной фазой,поставляемый фирмой MachereyNagel, Дюрен, Германия, на основе силикагеля, в который введены С 18 алкильные звенья). Нерасщепленный икозапептид и продукты его расщепления элюируют из колонки с использованием следующего градиента: 100%-ный элюент 150% элюента 1 +50% элюента 2 [элюент 1:10% ацетонитрила, 90% Н 2 О, 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУ); элюент 2:75% ацетонитрила, 001794 8 25% Н 2 О, 0,08% ТФУ] в течение 15 мин при расходе потока 1 мл/мин. Количественные показатели элюированных пептидных фрагментов определяют измерением высоты пика продукта расщепления при 215 нм. Соединения формулы I демонстрируют ингибирующее действие в наномолярном диапазоне. В предпочтительном варианте их ИК 50 показатель (ИК 50 обозначает ту концентрацию,которая обеспечивает примерно 50%-ное снижение активности HIV-1-протеазы в сравнении с контрольным результатом, без ингибитора) составляет приблизительно от 2 х 10-7 до 5 х 10-9 М, предпочтительно от 5 х 10-8 до 5 х 10-9 М. Другой метод [см. Matayoshi и др., Science 247, 954-958 (1990), в данном случае модифицированный] определения ингибирующего действия в отношении HIV-1-протеазы в целом можно представить следующим образом: протеазу[очистка: см. Leuthardt и др., FEBS Lett. 326,275-80 (1993)] инкубируют при комнатной температуре в 100 мкл буфера для испытаний (20 мМ МЭС с рН 6,0; 200 мМ NaCl; 1 мМ дитиотреитола; 0,01% полиэтиленгликоля (со средней молекулярной массой 6000-8000 Да) с 10 мкМ флуорогенного субстрата(EDANS обозначает 5-(2-аминоэтиламино)-1 нафталинсульфоновую кислоту; фирма Neosystem Laboratoire, Франция]. Реакцию прекращают добавлением 900 мкл 0,03 М НСlO4. АктивностьHIV-1-протеазы определяют измерением прироста флуоресценции при ех = 336, em = 485 нм. Значения ИК 50 для соединений формулы I определяют как концентрацию соединения, которая необходима для ингибирования на 50% активности протеазы во время испытания. Численные значения получают с помощью графиков, построенных компьютером по данным, относящимся, по меньшей мере, к 5 концентрациям оцениваемого соединения формулы I с трехкратным определением для каждой концентрации. В ходе дальнейшей части испытания можно показать, что соединения формулы I защищают клетки, которые в нормальных условиях заражались HIV, от такой инфекции или, по меньшей мере, замедляли такое заражение. Для этого испытания используют клетки МТ-2, зараженные HIV-1/MN. Клетки МТ-2 предварительно трансформируют посредством HTLV-1(вирус человеческого Т-клеточного лейкоза),вследствие этого они являются необратимыми продуцентами и особенно чувствительны к цитопатогенному действию HIV. Клетки МТ-2 можно получить через AIDS Research and Reference Reagent Program, Division of AIDS, NIAID,NIH от д-ра Douglas Richman [см. J.Biol.Chem. 263, 5870-5875 (1988), а также Science 229, 563566 (1985)]. Клетки МТ-2 выращивают в средеRPMI 1640 (Gibco, Scotland; RPMI представляет собой смесь аминокислот без глутамина), дополненной 10% дезактивированной тепловой обработкой сыворотки плода теленка, глутамином и стандартными антибиотиками. Во всех случаях клетки, а также основной раствор с вирусами, используемый для заражения (HIV1/MN) не содержат микоплазм. Основной раствор с вирусами готовят в виде супернатанта культуры клеток необратимо зараженной линии клеток H9/HIV-1/MN, которую аналогичным образом можно получать через AIDS Researchand Reference Program, Division of AIDS, NIAID,NIH от д-ра Robert Gallo, см. также Science 224. 500-503 (1984) и Science 226, 1165-1170 (1984)]. Титр основного раствора с вирусами HIV-1/MN(определенный титрованием на клетках МТ-2) составляет 4,2 х 105 ДИКТ 50/мл (ДИКТ 50 представляет собой дозу, инфицирующую культуру клеток ткани, и эта доза равна дозе, заражающей 50% клеток МТ-2). С целью определить ингибирующее заражение действие соединений формулы I 50 мкл рассматриваемого испытываемого соединения в культуральной среде и 2800 ДИКТ 50 HIV-1/MN в 100 мкл культуральной среды вводят в 2 х 104 экспоненциально растущих клеток МТ-2, которые предварительно размещают в 50 мкл питательной среды на 96 луночных планшетах для микротитрования (с круглым основанием лунок). По завершении 4 дневной инкубации (при 37 С, 5% СО 2) из каждой лунки отбирают 10-микролитровый образец супернатанта и переносят в другой 96-луночный планшет для микротитрования и (при необходимости) хранят при -20 С. Для определения активности, связанной с вирусом обратной транскриптазы, к каждому образцу добавляют по 30 мкл коктейля с обратной транскриптазой(ОТ). Коктейль с обратной транскриптазой включает 50 мкМ триса [-трис(гидроксиметил)метиламин, сверхчистый, фирма Merck,Германия] с рН 7,8; 75 мМ КСl, 2 мМ дитиотреитола, 5 мМ MgCl2; 0,1% продукта Nonidet P40 (поверхностно-активное вещество, фирмаPharmacia, Упсала, Швеция) и 0,16 мкг/мл олиго(Т) [т.е. pdT(1218), фирма Pharmacia, Упсала,Швеция] в качестве "матричного праймера", при необходимости смесь фильтруют через 0,45 миллиметровый фильтр Acrodisc (фирма GelmanSciences Inc., Энн-Арбор, США). Ее хранят при -20 С. Перед испытанием для установления радиоактивности в 10 мк Ки/мл в аликвоты раствора добавляют по 0,1% (объем/объем) [альфа 32P]дТТФ. После перемешивания планшет инкубируют в течение 2 ч при 37 С. 5 мкл реакционной смеси переносят на бумагу DE81 (фирма Whatman, по одной фильтровальной бумаге на лунку). Высушенные фильтры промывают три раза в течение 5 мин 300 мМ NaCl/25 мМ три 001794 10 натрийцитрата, а затем один раз этанолом и вновь сушат на воздухе. Радиоактивность фильтров измеряют с помощью 96-луночного счетчика Matrix Packard (фирма Packard, Цюрих,Швейцария). Рассчитывают значения ЭД 90, которые определяют как концентрацию испытываемого соединения, при которой активность ОТ снижается на 90% в сравнении с контрольным результатом (без использования испытываемого соединения). Предпочтительные соединения формулы I при этом демонстрируют ЭД 90, т.е., другими словами, обеспечивают 90%-ное ингибирование репликации генома вируса, при концентрации от 10-7 до 10-9 М, преимущественно от 5 х 10-9 до 10-9 М. Таким образом, соединения формулы I пригодны для высокоэффективного замедления репликации HIV-1 в культуре клеток. Для определения фармакокинетики соединений формулы I их растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 240 мг/мл. Готовые растворы разбавляют в соотношении 1:20 (объем/объем) 20%-ным (масса/объем) водным раствором гидроксипропил-циклодекстрина для того, чтобы получить концентрацию испытываемого соединения 12 мг/мл. Образующийся раствор кратковременно обрабатывают ультразвуком и перорально вводят самкам мыши BALB/c (фирма Bomholtgarden, Копенгаген, Дания) с помощью трубки для искусственного кормления в дозе 120 мг/кг. Через определенные промежутки времени (например, через 30, 60, 90, 120 мин) после введения животных умерщвляют и плазму хранят в гепаринизированных тестируемых пробирках. Кровь центрифугируют (12000xg, 5 мин) и плазму удаляют. Добавлением равного объема ацетонитрила из плазмы удаляют белок. Смесь перемешивают с помощью вихревой мешалки и оставляют стоять при комнатной температуре на 20-30 мин. Осадок гранулируют центрифугированием(12000xg, 5 мин) и концентрацию испытываемого соединения определяют жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР) с обращенной фазой. Анализ ЖХВР образцов, получаемых в соответствии описанным выше методом, проводят в колонке с размерами 125 х 4,6 мм и с материалом Nucleosil C18 (для хроматографии с обращенной фазой, поставляемым фирмой MachereyNagel, Дюрен, Германия, на основе силикагеля, дериватизированного углеродными радикалами, содержащими 18 атомов углерода) с использованием предварительной колонки длиной 2 см с тем же самым материалом. Испытание проводят с использованием следующего линейного ацетонитрильного/водного градиента (в каждом случае в присутствии 0,05%-ной трифторуксусной кислоты): от 20 до 100% ацетонитрила в течение 20 мин, затем в течение 5 мин 100%-ным ацетонитрилом и с последующим 11 возвратом к первоначальным условиям в течение 1 и 4 мин для повторного уравновешивания. Расход потока составляет 1 мл/мин. В этих условиях время удерживания соединения формулы I, в частности из примера 1, равно приблизительно 15,5 мин, а пороговая чувствительность для него составляет 0,1-0,2 мкМ. Испытываемое соединение определяют измерениями УФпоглощения при 255 нм. Пики идентифицируют по времени удерживания и УФ-спектрограмме между 205 и 400 нм. Концентрацию определяют по методу с внешним стандартом; для определения концентраций путем сопоставления со стандартными кривыми измеряют высоту пиков. Стандартные кривые строят с использованием данных аналогичного анализа ЖХВР плазмы мышей, которая содержит испытываемое соединение в известной концентрации, и обработку производят в соответствии с методом, описанным выше. В ходе проведения этого эксперимента соединения формулы I создают в плазме концентрацию, которая значительно превышает ЭД 90,определенную выше в эксперименте с клетками,например, вплоть до 8000 раз превышает ЭД 90 спустя 30 мин и вплоть до 10500 раз превышает ЭД 90 по прошествии 90 мин, причем предпочтительные концентрации в плазме составляют 0,125 мкМ, прежде всего 1-25 мкМ, по истечении 30 мин после перорального введения, а по истечении 90 мин после перорального введения концентрация в плазме составляет 0,5-35 мкМ,прежде всего 1-35 мкМ. Аналогичным путем с использованием композиций в соответствии либо с примером 63,либо с примером 64 можно определять концентрацию соединений формулы I, например, соединения, указанного в заголовке примера 46, в крови собак, причем в этом случае используют,в частности, 92-100 мг/кг соединения, которое вводят с помощью желудочного зонда и концентрацию в крови после этого определяют по истечении, например, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 ч после введения. В этом эксперименте также можно определять концентрацию в крови в микромолярном диапазоне. Непредвиденную ценность соединений по настоящему изобретению обусловливают, в частности, сочетание высокой биологической доступности (высокая концентрация в плазме), которая сама по себе неожиданна, и неожиданно исключительно высокие значения ЭД 90 в эксперименте с клетками. Дополнительным важным преимуществом соединений в соответствии с изобретением является также их способность противодействовать уже выработанной вирусами устойчивости к действию ингибиторов ретровирусных аспартатпротеаз. Это может быть продемонстрировано, например, следующими аналогичными тестами. Устойчивые к действию ингибиторов варианты протеазы HIV-1 клонируют следующим обра 001794 12 зом. Путем мутагенеза, подтвержденного с помощью ПЦР (полимеразная цепьевая реакция),и клонирования получают мутанты протеазыHIV-1, которые базируются на инфекционном клоне pNL4-3 [легко доступны через "NIH AIDSreference and reagent program", первоначально описаны в работе A. Adachi и др., J. Virol (1986) 59, 284-91, но им может, как очевидно, служить любой другой клон HIV или даже клинический материал при условии сопоставимости]. Эти иначе говоря изогенные точечные мутанты содержат только те изменения, которые описаны в публикациях в отношении устойчивости вирусов к различным ингибиторам протеаз. Клонированные фрагменты имеют длину, например,только 500 пар оснований, а вся оставшаяся часть остается неизменной. Использование мутаций в одном и том же клоне обеспечивает возможность прямого сопоставления, которое было бы невозможным в случае прямого сравнения клинических проб или различных клоновHIV. В испытании с неустойчивой ДНК трансфекцией позитивных клеток Т 4 человека (HeLaT4) образующиеся провирусы также демонстрируют ослабленное действие ингибитора в сравнении с действием на вирус неизвестного типа, т.е., другими словами, повышенную устойчивость. Эту систему используют как систему неустойчивой трансфекции ДНК при испытаниях: 1) для выявления возможной перекрестной устойчивости вариантов протеазы к нескольким ингибиторам протеаз и 2) для определения потенции и профиля устойчивости к новым кандидатам для применения в качестве ингибиторов. Так, например, в упомянутой системе трансфекции 1-[4(пиридин)-2-ил)фенил]-4(S)гидрокси-5(S)-2,5-бис[N-(N-метоксикарбонил(L)-трет-лейцил)амино]-6-фенил-2-азагексан(пример 46) проявляет потенцию in vitro, которая в сочетании с ИК 9030 нМ с практической точки зрения выше, чем у саквинавира (фирмыHoffman-La Roche, см. ниже), и действие против устойчивого к 5(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(2,3,4-триметоксифенилметил)гексаноил-(L)-валил-N-(2-метоксиэтил)амиду варианта штамма (451/76F), (т.е. лазинавира, см. ЕР 0708085, опубликованную 24.04.1996; фирма Novartis AG, прежнее название Ciba-Geigy AG), сопоставимое с действием саквинавира и более сильное, чем у индинавира(VX478)] в концентрации 10 нМ обеспечивалось действие, которое оказывалось более сильным(количественно не выражено), чем у саквинавира, ритонавира и индинавира. Вместо упомянутых штаммов могут быть использованы любые позитивные клетки Т 4 человека, такие как клетки HeLaT4, депонированные под таким наиме 13 нованием Richard Axel и Paul Maddon в "NIHAIDS reference and reagent program" и доступные посредством этого источника. В принципе относящиеся к данной теме мутанты для вышеописанных систем, используемых при испытании на устойчивость, известны [см., например, описание штамма 48V/90MVirol. 69, 701 (1995)]. При определении антиферментного действия в отношении многочисленных аспартатпротеаз человека в соответствии с известными методами [см., например, Biochem. J. 265, 871-878(1990)] соединения формулы I проявляют высокую селективность в отношении ретровирусной аспартатпротеазы HIV, прежде всего HIV-1. Так,например,ингибирующая-постоянная(ИК 50) для соединений формулы I во время испытания против катепсина D составляет более 10 мкМ, преимущественно превышает 25 мкМ. ИК 50 против катепсина D человека в этом испытании определяют при рН 3,1. Испытание проводят в соответствии с известными методиками с использованием субстрата KPIQFNphRLBiochem. J. 265: 871-878 (1990)]. Соединения формулы I можно применять индивидуально или в сочетании (в виде предварительно приготовленного сочетания соответствующих композиций или сочетания индивидуальных соединений или индивидуальных композиций в ступенчатой последовательности по времени) с одним или несколькими другими фармацевтически активными веществами (или их солями при условии наличия, по меньшей мере, одной солеобразующей группы), которые эффективны против ретровирусов, прежде всегоHIV, таких как HIV-1 и HIV-2, прежде всего с ингибиторами обратной транскриптазы, более предпочтительно нуклеозидными аналогами,преимущественно 3'-азидо-3'-дезоксипиримидином (т.е. зидовудином, продуктом RETROVIR фирмы Burroughs-Wellcome), 2',3'-дидезоксицитидином (т.е. зальцитабином, продуктом HIVID фирмы Hoffman-La Roche), 2',3'-дидезоксиинозином(т.е. ddlno, DZI, диданозин, продукт VIDEX) или ненуклеозидными аналогами, такими как 11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-(6 Н)дипиридо[3,2-b;2',3'-е]-[1,4]диазепин-6-он; или с одним или несколькими (прежде всего с одним или же двумя) другими ингибиторами ретровирусных аспартатпротеаз, прежде всего аспартатпротеаз HIV, таких как HIV-1 и HIV-2, прежде всего с а) одним из ингибиторов, упомянутых в ЕР 0346847 (опубликована 20.12.1989) и ЕР 0432695 (опубликована 19.06.1991; соответствует патенту США 5196438, опубликованному 23.03.1993), прежде всего соединение, обозначенное как Ro 31-8959 (т.е. санквинавир; фирмаHoffmann-La Roche); б) одним из ингибиторов, упомянутых в ЕР 0541168 (опубликована 12.05.1993; соответствует патенту США 5413999), прежде всего соединение, обозначенное как L-735524 (т.е. индинавир, продукт CRIXIVAN; фирма MerckCO.,Inc.); в) одним из ингибиторов, упомянутых в ЕР 0486948 (опубликована 27.05.1992; соответствует патенту США 5354866) прежде всего соединение, обозначенное как АВТ-538 (т.е. ритонавир; фирма Abbott); г) соединением, обозначенным как KVX478 (или VX-478, или 141W94; фирм GlaxoWellcome, Vertex и Kissei Pharmaceuticals); д) соединением, обозначенным как АG1343 (фирма Agouron); е) соединением, обозначенным как KNI272 (фирма Nippon Mining); ж) соединением, обозначенным как U96988 (фирма Upjohn); з) соединением, обозначенным как BILA2011 BS (т.е. палинавир; фирма BoehringerIngelheim) и/или и) соединением 5(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(2,3,4 триметоксифенилметил)гексаноил-(L)-валил-N(2-метоксиэтил)амид (т.е. лазинавир, см. ЕР 0708085, опубликованную 24.04.1996; фирмаNovartis AG, прежнее название Ciba-Geigy AG),или в каждом случае его солью при условии наличия солеобразующих групп. Соединения формулы I могут быть также использованы для профилактики, подавления и борьбы с ретровирусными инфекциями, прежде всего ВИЧ, такими как HIV-1 и HIV-2, в клеточных культурах, прежде всего в клеточных культурах линий лимфоцитарных клеток теплокровных животных, что особенно предпочтительно в случае очень ценных клеточных культур, которые продуцируют, например, специфические антитела, вакцины или материалы 15 переносчики, такие как интерлейкины и т.п., и поэтому представляют большую коммерческую ценность. Кроме того соединения формулы I могут быть использованы в качестве стандартов в экспериментах, например, в качестве стандартов ЖХВР или стандартов для сравнения на животных моделях действия различных ингибиторов аспартатпротеаз, например, в отношении достигаемых концентраций в крови. Что касается групп предпочтительных соединений формулы I, упомянутых ниже, то можно, где это целесообразно (например, с целью замены более общих определений более конкретными определениями или преимущественно определениями, которые приведены как предпочтительные), использовать значения заместителей из общих определений, приведенных выше, причем в каждом случае предпочтение отдается определениям, которые представлены выше как предпочтительные или представленные в качестве примеров. Предпочтительны соединения формулы I,прежде всего формулы Iа, в которыхR1 обозначает (низш.)алкоксикарбонил,прежде всего метоксикарбонил или этоксикарбонил,R2 обозначает изопропил, втор-бутил[предпочтительно в (S)-конфигурации] или трет-бутил,R3 обозначает фенил или также циклогексил,R4 обозначает фенил, замещенный в 4-м положении одним из следующих радикалов,связанных с помощью кольцевого углеродного атома: тиенил (т.е. тиофенил); оксазолил; тиазолил; имидазолил; 1,4-тиазинил; триазолил, который не замещен или прежде всего замещен 1 метил-1-фенилэтилом или предпочтительно трет-бутилом или прежде всего метилом, таким как 1-, 2- или 4-(метил или трет-бутил)триазол 3-ил; тетразолил, который не замещен или прежде всего замещен 1-метил-1-фенилэтилом или,что предпочтительно, (низш.)алкилом, таким как трет-бутилом или прежде всего метилом,таким как 2 Н-тетразол-5-ил, замещенный 1 метил-1-фенилэтилом или, что предпочтительно, (низш.)алкилом, таким как трет-бутилом или прежде всего метилом, или 1 Н-тетразол-5-ил,замещенный метилом; пиридинил; пиразинил и пиримидинил; прежде всего 2- или 3-тиенил(т.е. тиофен-2-ил или тиофен-3-ил); тиазол-5-ил; тиазол-2-ил; 2 Н-тетразол-5-ил, который не замещен или прежде всего замещен во 2-м положении 1-метил-1-фенилэтилом или, что предпочтительно, трет-бутилом или прежде всего метилом; 1 Н-тетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом; пиридин-2-ил; пиридин-3 ил; пиридин-4-ил или пиразин-2-ил;[предпочтительно в (S)конфигурации], третбутил или метилтиометил иR6 обозначает (низш.)алкоксикарбонил,преимущественно метоксикарбонил или этоксикарбонил,и их соли (прежде всего их фармацевтически приемлемым солям), при условии наличия,по меньшей мере, по одной солеобразующей группы. Более предпочтительны соединения формулы I, в которойR1 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил,R2 обозначает изопропил, втор-бутил или трет-бутил,R3 обозначает фенил,R4 обозначает фенил, замещенный в 4-м положении фенильного кольца 2-или 3 тиенилом (т.е. тиофен-2-илом или тиофен-3 илом); тиазол-5-ил; тиазол-2-ил; 2 Н-тетразол-5 ил, который не замещен или прежде всего замещен во 2-м положении 1-метил-1 фенилэтилом или, что предпочтительно, третбутилом, или прежде всего метилом; 1Hтетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом; пиридин-2-ил; пиридин-3-ил; пиридин-4-ил или пиразин-2-ил и прежде всего 4(тиазол-2-ил)-фенил; 4-(тиазол-5-ил)фенил; 4(пиридин-2-ил)фенил или 4-(2-метилтетразол-5 ил)фенил;R5 обозначает изопропил, втор-бутил, третбутил или метилтиометил иR6 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил; при условии, что, по меньшей мере,один из двух радикалов R2 и R5 обозначает третбутил при условии, что R4 обозначает фенил,замещенный в 4-м положении фенильного кольца 2- или 3-тиенилом (т.е. тиофен-2-илом или тиофен-3-илом); тиазол-5-ил; тиазол-2-ил; 2 Н-тетразол-5-ил, который не замещен или прежде всего замещен во 2-м положении 1 метил-1-фенилэтилом или, что предпочтительно, трет-бутилом, или прежде всего метилом; 1 Н-тетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом; пиридин-3-ил; пиридин-4-ил или пиразин-2-ил; или их соли (предпочтительно фармацевтически приемлемым) при условии наличия, по меньшей мере, по одной солеобразующей группы. Особо предпочтительны соединения формулы I, в которойR1 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил,R2 обозначает изопропил, втор-бутил или трет-бутил,R3 обозначает фенил,R4 обозначает 4-(тиазол-2-ил)фенил; 4(тиазол-5-ил)фенил; 4-(пиридин-2-ил)фенил или 4-(2-метилтетразол-5-ил)фенил;R5 обозначает изопропил, втор-бутил, третбутил или метилтиометил иR6 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил; 17 и их соли (предпочтительно фармацевтически приемлемым) при условии наличия, по меньшей мере, по одной солеобразующей группы. Наиболее предпочтительно каждое из соединений формулы I, упомянутое ниже, и его соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые): 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(S)-гидрокси-2N-[N-метоксикарбонил-(L)-валил]амино-5(S)-N[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]амино-6 фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(S)-гидрокси 5(S)-2,5-бисN-[N-метоксикарбонил-(L)-третлейцил]амино-6-фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(S)-гидрокси-2N-[N-метоксикарбонил-(L)-изолейцил]амино 5(S)-N-[N-метоксикарбонил-(L)-третлейцил]амино-6-фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(S)-гидрокси-2N-[N-метоксикарбонил-(L)-S-метилцистеинил]aмино-5(S)-N-[N-метоксикарбонил-(L)трет-лейцил]амино-6-фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(S)-гидрокси-2N-[N-этоксикарбонил-(L)-валил]амино-5(S)-N[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]амино-6 фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(S)-гидрокси-2N-[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]амино 5(S)-N-[N-метоксикарбонил-(L)-валил]амино-6 фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-5-ил)фенил]-4(S)-гидрокси-2N-[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]амино 5(S)-N-[N-метоксикарбонил-(L)изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(S)-гидрокси 5(S)-2,5-бисN-[N-метоксикарбонил-(L)-третлейцил]амино-6-фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(S)-гидрокси-2N-[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]амино 5(S)-N-[N-метоксикарбонил-(L)-валил]амино-6 фенил-2-азагексан; 1-[4-(тиазол-2-ил)фенил]-4(S)-гидрокси-2N-[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]амино 5(S)-N-[N-метоксикарбонил-(L)-изолейцил]амино-6-фенил-2-азагексан; 1-[4-(2-метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил]4(S)-гидрокси-5(S)-2,5-бисN-[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]амино-6-фенил-2 азагексан; 1-[4-(пиpидин-2-ил)фeнил]-4(S)-гидpoкcи 5(S)-2,5-биcN-[N-метоксикарбонил-(L)валил]амино-6-фенил-2-азагексан; 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(S)-гидрокси 5(S)-2,5-бисN-[N-метоксикарбонил-(L)-третлейцил]амино-6-фенил-2-азагексан; 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(S)-гидрокси 2-N-[N-метоксикарбонил-(L)-валил]амино-5(S)N-[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]амино 6-фенил-2-азагексан и 1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-4(S)-гидрокси 2-N-[N-метоксикарбонил-(L)-трет-лейцил]ами 001794 18 но-5(S)-N-[N-метоксикарбонил-(L)-валил]амино-6-фенил-2-азагексан. Особое предпочтение отдают соединениям формулы I, упомянутым в примерах, или их фармацевтически приемлемым солям при условии наличия, по меньшей мере, по одной солеобразующей группе. Соединения формулы I и соли этих соединений, содержащих, по меньшей мере, по одной солеобразующей группе, получают в соответствии со способами, которые известны, например, следующим образом: а) гидразиновое производное формулы где радикалы R4, R5 и R6 имеют значения, указанные для соединений формулы I, добавляют к эпоксиду формулы IV прежде всего формулы IV, в которой радикалы R1, R2 и R3 имеют значения,указанные для соединений формулы I, не содержащему функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или а) аминовое соединение формулы V, прежде всего формулы V, в которой радикалы R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для соединений формулы I,конденсируют с кислотой формулы или с ее реакционноспособным производным,где радикалы R5 и R6 имеют значения, указанные для соединений формулы I, не содержащей функциональных групп, за исключением тех,которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или в) аминовое соединение формулы VII, прежде всего формулы VII, 19 в которой радикалы R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные для соединений формулы I,конденсируют с кислотой формулы или с ее реакционноспособным производным,где радикалы R1 и R2 имеют значения, указанные для соединений формулы I, не содержащей функциональных групп, за исключением тех,которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или г) для получения соединения формулы I, в которой пары заместителей R1 и R6 и R2 и R5 в каждом случае представляют собой два одинаковых радикала, значения которых указаны для соединений формулы I, R3 и R4 имеют значения,указанные для соединений формулы I, диаминовое соединение формулы IX прежде всего формулы IX, где радикалы имеют указанные непосредственно выше значения, конденсируют с кислотой формулы или ее реакционноспособным производным, где радикалы R1' и R2' имеют значения, указанные в формуле I соответственно для радикалов R1 и R6 и для R2 и R5, причем пары R1 и R6 и R2 и R5 в каждом случае представляют собой два одинаковых радикала, не содержащим функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или д) проводят взаимодействие иминового соединения формулы (I) прежде всего формулы I' где радикалы R1, R2, R3, R5 и R6 имеют значения,указанные для соединений формулы I, с соединением формулы Х где Х обозначает уходящую группу, а радикалR4 имеет значения, указанные для соединений формулы I, не содержащим функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют 20 во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, или е) проводят взаимодействие иминового соединения формулы (I') прежде всего формулы I' где радикалы R1, R2, R3, R5 и R6 имеют значения,указанные для соединений формулы I, с альдегидом формулы Х,где радикал R4 имеет значения, указанные для соединений формулы I, или его реакционноспособным производным, с восстановительным алкилированием, не содержащим функциональных групп, за исключением тех, которые участвуют во взаимодействии, причем при необходимости в защищенной форме, и все защитные группы удаляют, и при необходимости соединение формулы I, содержащее, по меньшей мере,одну солеобразующую группу, которое может быть получено в соответствии с любым из вышеописанных способов а)-е), превращают в его соль или соль, которая может быть получена,превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или выделяют смеси изомеров, которые могут быть получены, и/или соединение формулы I, предлагаемое в соответствии с изобретением, превращают в другое соединение формулы I, предлагаемое в соответствии с изобретением. Вышеуказанные способы более подробно описаны со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления. В приведенном ниже описании отдельных способов и процессов получения исходных продуктов во всех случаях, если не указано иное,радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения,указанные для соединений формулы I, причем в каждом случае предпочтение отдано определениям, которые приведены как предпочтительные. Способ а) (присоединение амина к эпоксиду) В гидразиновых производных формулы III предпочтительная аминогруппа, участвующая во взаимодействии, содержит свободный водородный атом. Однако ее саму можно дериватизировать для того, чтобы повысить реакционную способность гидразинового производного. Эпоксид формулы IV дает возможность процессу присоединения гидразинового производного протекать преимущественно по концевой группе. 21 В исходных продуктах функциональные группы, участие во взаимодействии которых следует избегать, прежде всего карбокси-, амино- и гидроксильной групп, можно защитить приемлемыми защитными группами (обычными защитными группами), которые, как правило,используют в синтезе пептидных соединений, а также в синтезе цефалоспоринов и пенициллинов, равно как и производных нуклеиновых кислот и cахаров. Эти защитные группы могут уже находиться в предшественниках, куда их намеренно вводят для защиты указанных функциональных групп от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, простая этерификация, сложная этерификация, окисление,сольволиз и т.п. В некоторых случаях защитные группы способны дополнительно заставлять реакции протекать селективно, например, стереоселективно. Свойством защитных групп является то, что их можно легко удалять, т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций,например, посредством сольволиза, восстановления, фотолиза, а также ферментативно, в частности, также в соответствующих физиологических условиях. Однако в конечных продуктах могут также содержаться радикалы, аналогичные защитным группам. Соединения формулы I,содержащие защищенные функциональные группы, могут обладать более высокой метаболической стабильностью или фармакодинамическими свойствами, которые в некотором другом отношении лучше, чем у соответствующих соединений, содержащих свободные функциональные группы. В вышеприведенной и последующей частях настоящего описания защитные группы упомянуты в их истинном смысле, когда описываемые радикалы не содержатся в конечных продуктах. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их удаления описаны например, в таких классических работах, как J.F.W. McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry", PlenumThieme Verlag, Stuttgart 1974. Карбоксильную группу защищают, например, в форме сложноэфирного остатка, которые можно селективно удалить в мягких условиях. Карбоксильную группу, защищаемую в этери 001794 22 фицированной форме, этерифицируют преимущественно (низш.)алкильной группой, которая в предпочтительном варианте содержит в 1-м положении этой (низш.)алкильной группы боковую группу или замещена в 1-м или 2-м положении этой (низш.)алкильной группы приемлемыми заместителями. Защищенная карбоксильная группа, этерифицированная (низш.)алкильной группой,представляет собой, например, метоксикарбонил или этоксикарбонил. Защищенная карбоксильная группа, этерифицированная (низш.)алкильной группой,которая содержит в 1-м положении этой(низш.)алкильной группы приемлемый заместитель, представляет собой, например, арилметоксикарбонил, содержащий один или два арильных радикала, где арилом является фенил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен,например,(низш.)алкилом,в частности,трет(низш.)алкилом, таким как трет-бутил,(низш.)алкоксигруппой, например, метоксигруппой, гидроксилом, галогеном, например,хлором, и/или нитрогруппой, например, бензилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, замещенный упомянутыми заместителями, в частности 4-нитробензилоксикарбонил или 4-метоксибензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, замещенный упомянутыми заместителями, например, ди(4 метоксифенил)метоксикарбонил, а также карбоксигруппа, этерифицированная (низш.)алкильной группой, причем эта (низш.)алкильная группа замещена в 1-м или 2-м положении приемлемыми заместителями, такая как 1(низш.)алкокси(низш.)алкоксикарбонил, например,метоксиметоксикарбонил,1-метоксиэтоксикарбонил или 1-этоксиэтоксикарбонил, 1(низш.)алкилтио(низш.)алкоксикарбонил, в частности, 1-метилтиометоксикарбонил или 1 этилтиоэтоксикарбонил,ароилметоксикарбонил, в котором ароильной группой является бензоил, который не замещен или замещен, в частности, галогеном, таким как, бром, например,фенапилоксикарбонил, 2-галоид(низш.)алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2 бромэтоксикарбонил или 2-иодэтоксикарбонил, равно как и 2-(тризамещенный силил)(низш.)алкоксикарбонил, в котором каждый из заместителей независимо от других представляет собой алифатический, аралифатический, циклоалифатический или ароматический углеводородный радикал, который не замещен или замещен, в частности, (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой, арилом, галогеном и/или нитрогруп 23 пой, например, (низш.)алкил, фенил (низш.)алкил, циклоалкил или фенил, каждый из которых не замещен или замещен так, как указано выше,например, 2-три(низш.)алкилсилил(низш.)алкоксикарбонил, такой как 2-три(низш.)алкилсилилэтоксикарбонил, например, 2-триметилсилилэтоксикарбонил или 2-(ди-н-бутилметилсилил)этоксикарбонил, или 2-триарилсилилэтоксикарбонил, такой как трифенилсилилэтоксикарбонил. Карбоксильную группу можно также защитить в форме органической силилоксикарбонильной группы. Органической силилоксикарбонильной группой служит,например,три(низш.)алкилсилилоксикарбонильная группа,в частности триметилсилилоксикарбонил. Предпочтительная защищенная карбоксильная группа представляет собой трет(низш.)алкоксикарбонил, например, третбутоксикарбонил,бензилоксикарбонил,4 нитробензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил. Защищаемая аминогруппа может быть защищена аминзащищающей группой, например,в форме ациламино-, арилметиламино-, этерифицированной меркаптоамино-, 2-ацил(низш.) алк-1-ениламино- или силиламиногруппы или в форме азидогруппы. В соответствующей ациламиногруппе ацилом является, например, ацильный радикал органической карбоновой кислоты, содержащий,например, до 18 атомов углерода, преимущественно незамещенный или замещенный, например, галоид- или арилзамещенный, низшей алканкарбоновой кислоты, незамещенный или замещенный, например, галоид-, (низш.)алкокси- или нитрозамещенный, бензойной кислоты или, что предпочтительно, полуэфира карбоновой кислоты. Такими ацильными группами являются, например, (низш.)алканоил, такой, как формил, ацетил, пропионил и пивалоил,галоид(низш.)алканоил, например, 2-галоидацетил, такой как 2-хлор-, 2-бром-, 2-иод-, 2,2,2 трифтор или 2,2,2-трихлорацетил, незамещенный или замещенный, например, галоид-,(низш.)алкокси- или нитрозамещенный, бензоил, такой как бензоил, 4-хлорбензоил, 4 метоксибензоил или 4-нитробензоил, (низш.)алкоксикарбонил, предпочтительно (низш.)алкоксикарбонил, который содержит боковую группу в 1-м положении (низш.)алкильного радикала или соответственно замещен в 1-м или 2-м положении,например,трет-(низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил,арилметоксикарбонил, содержащий один, два или три арильных радикала, представляющие собой фенил, который не замещен или моноили полизамещен, например, (низш.)алкилом,прежде всего трет(низш.)алкилом, таким как трет-бутил, (низш.)алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, гидроксил, галоген, такой как хлор, и/или нитрогруппой, например, бензилок 001794 24 сикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или ди(4-метоксифенил)метоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, предпочтительной ароильной группой которого является бензоил, который не замещен или замещен, например, галогеном, таким как бром, например, фенацилоксикарбонил, 2-галоид(низш.)-алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-бромэтоксикарбонил или 2-иодэтоксикарбонил, 2-(тризамещенный силил)(низш.)алкоксикарбонил,например,2-три(низш.)алкилсилил(низш.)алкоксикарбонил,такой как 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 2(ди-н-бутилметилсилил)этоксикарбонил или триарилсилил(низш.)алкоксикарбонил, например, 2-трифенилсилилэтоксикарбонил. В арилметиламиногруппе, например, в моно-, ди- или прежде всего в триарилметиламиногруппе, арильные радикалы представляют собой преимущественно незамещенные или замещенные фенильные радикалы. Такими группами являются, например, бензил-, дифенилметил- или прежде всего трифенилметиламин, или наиболее предпочтительно 1-арил(низш.)алкилметиламин, предпочтительный (низш.)алкильный радикал которого в 1-м положении содержит боковую группу, такую как 1-метил-1 фенилэтиламин. В этерифицированной меркаптоаминогруппе предпочтительная меркаптогруппа находится в форме замещенной арилтиоили арил(низш.)алкилтиогруппы, где арил представляет собой, например, фенил, который не замещен или замещен,например,(низш.)алкилом, таким как метил или третбутил, низшей алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, галогеном, таким как хлор, и/или нитрогруппой, например, 4-нитрофенилтиогруппа. В 2-ацил(низш.)алк-1-енильном радикале,который может быть использован в качестве аминзащищающей группы, ацилом является,например,соответствующий остаток(низш.)алканкарбоновой кислоты, бензойной кислоты, которая не замещена или замещена,например, (низш.)алкилом, таким как метил или трет-бутил, (низш.)алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, галогеном, таким как хлор,и/или нитрогруппой, или, что предпочтительно,полуэфира карбоновой кислоты, такого как(низш.)алкильный остаток полуэфира карбоновой кислоты. Соответствующими предпочтительными защитными группами являются 1(низш.)алканоил(низш.)алк-1-ен-2-ил, например,1-(низш.)алканоилпроп-1-ен-2-ил, такой как 1 ацетилпроп-1-ен-2-ил, или (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алк-1-ен-2-ил, например, (низш.)алкоксикарбонилпроп-1-ен-2-ил, такой как 1-этоксикарбонилпроп-1-ен-2-ил. Силиламиногруппа представляет собой,например, три(низш.)алкилсилиламиногруппу, в частности, триметилсилиламино- или трибутил 25 диметилсилиламиногруппу. Атом кремния в силиламиногруппе может быть также замещен только двумя (низш.)алкильными группами,например, метильными группами, и аминогруппой или карбоксильной группой второй молекулы формулы I. Соединения, содержащие такие защитные группы, могут быть получены, например, с использованием в качестве силилирующих агентов соответствующих хлорсиланов,таких как диметилхлорсилан. Аминогруппу можно также защитить превращением в протонированную форму; наиболее приемлемыми соответствующими анионами являются анионы сильных минеральных кислот,таких как серная кислота, фосфоновая кислота,или галоидводородных кислот, например, хлорный или бромный анион, а также органических сульфокислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота. Предпочтительными аминзащищающими группами являются (низш.)алкоксикарбонил,фенил(низш.)алкоксикарбонил, флуоренил(низш.)алкоксикарбонил, 2-(низш.)алканоил(низш.)алк-1-ен-2 ил, 1-метил-1-фенилэтил и (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алк-1-ен-2-ил. Гидроксильную группу можно защитить,например, ацильной группой, в частности,(низш.)алканоилом, который замещен галогеном, таким как хлор, в частности 2,2 дихлорацетилом, или, что предпочтительно,ацильным радикалом полуэфира карбоновой кислоты, упомянутым в связи с защитой аминогрупп. Предпочтительной гидроксилзащищающей группой является, например, 2,2,2 трихлорэтоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или трифенилметил. Гидроксильную группу можно также защищать три(низш.)алкилсилилом, например,триметилсилилом, триизопропилсилилом или трет-бутилдиметилсилилом, легко удаляемым остатком простого эфира, например, алкильной группой, такой как трет(низш.)алкил, в частности, трет-бутилом, окси- или тиаалифатическим или -циклоалифатическим, прежде всего 2-оксаили 2-тиаалифатическим или циклоалифатическим радикалом, углеводородным радикалом,например, 1-(низш.)алкокси(низш.)алкилом или 1-(низш.)алкилтио(низш.)алкилом, таким как метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил,метилтиометил,1-метилтиоэтил или 1 этилтиоэтил, или 2-окса- или 2-тиациклоалкилом, содержащим 5-7 кольцевых атомов, таким как 2-тетрагидрофурил и 2 тетрагидропиранил, или соответствующим тиааналогом, а также 1-фенил (низш.)алкилом, таким как бензил, дифенилметил или трифенилметил, где фенильные радикалы могут быть замещены, например, галогеном, в частности хлором, низшей алкоксигруппой, например, метоксигруппой, и/или нитрогруппой. Гидроксильную группу и аминогруппу,которые оказываются смежными друг с другом 26 в одной молекуле, можно защитить, например,двухвалентными защитными группами, такими как метиленовая группа, которая в предпочтительном варианте замещена, например, одним или двумя (низш.)алкильными радикалами, или оксогруппа, например, незамещенный или замещенный алкилиденом,в частности,(низш.)алкилиден, такой как изопропилиден,циклоалкилиден, такой как циклогексилиден,карбонильная группа или бензилиден. В контексте настоящего описания защитную группу, например, карбоксилзащищающую группу, следует понимать как термин, предусмотренный также для обозначения полимерного носителя, который связан с функциональной группой, которую необходимо защитить,например, с карбоксильной группой, с возможностью легко удалить, например, для обозначения носителя, приемлемого для синтеза Меррифилда. Таким приемлемым полимерным носителем служит, например, полистирольная смола,слабо структурированная сополимеризацией с дивинилбензолом и несущая мостиковые компоненты, приемлемые для образования обратимых связей. В предпочтительном варианте присоединение соединений формулы III к эпоксидам формулы IV проводят в реакционных условиях,которые обычно создают при присоединении нуклеофилов к эпоксидам. Процесс присоединения проводят преимущественно в водном растворе и/или в среде полярных растворителей, таких как спирты, например, метанол, этанол, изопропанол и этиленгликоль, простые эфиры, такие как диоксан,амиды, такие как диметилформамид, или фенолы, такие как фенол, а также вбезводных условиях, в неполярных растворителях, таких как бензол и толуол, или в эмульсиях бензол/вода,необязательно в присутствии кислотных или основных катализаторов, например, в растворах гидроксидов щелочных металлов, таких как раствор гидроксида натрия, или в присутствии твердофазных катализаторов, лигированных гидразином, таких как оксид алюминия, в простых эфирах, например, в диэтиловом эфире,обычно при температурах от приблизительно 0 С до точки кипения обсуждаемой реакционной смеси, предпочтительно от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником,необязательно под повышенным давлением,например, в футляре для запаянной стеклянной ампулы, и в этом случае температура может превышать точку кипения, которую можно определять при нормальном давлении, и/или в инертном газе, таком как азот или аргон, причем каждое из двух соединений формул III и IV может содержаться в избытке, например, при молярном соотношении 1:1-1:100, преимущественно при молярном соотношении 1:1-1:10, более предпочтительно при молярном соотношении 1:1-1:3. 27 Освобождение от защищенных групп можно производить в соответствии с методами,описанными ниже в разделе "Удаление защитных групп". Способ б) (образование амидной связи) В исходных продуктах формул V и VI функциональные группы, за исключением тех групп, которые принимают участие во взаимодействии или которые в реакционных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной или несколькими защитными группами, упомянутыми в разделе"Способ а)". Соединения формулы VI либо содержат свободные карбоксильные группы, либо находятся в форме, в которой они содержат их реакционноспособные производные кислот, например, в форме дериватизированного активированного сложного эфира или реакционноспособного ангидрида, либо находятся в форме реакционноспособного циклического амида. Реакционноспособные производные кислот могут быть также получены in situ. В предпочтительном варианте активированные сложные эфиры соединений формулыVI, содержащие концевые карбоксильные группы, представляют собой сложные эфиры, не насыщенные по месту углеродного атома, связывающего радикал, который должен быть этерифицирован, например, сложные эфиры типа сложного винилового эфира, такие как виниловые эфиры (получаемые, например, переэтерификацией соответствующего эфира винилацетатом; метод активированных виниловых сложных эфиров), карбамоиловые эфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты изоксазолиевым реагентом; 1,2 оксазолиевый метод или метод Вудворда) и 1(низш.)алкоксивиниловые эфиры (получаемые,например, обработкой соответствующей кислоты (низш.)алкоксиацетиленом; этоксиацетиленовый метод), сложные эфиры амидинового типа, такие как N,N'-дизамещенные амидиновые эфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты приемлемым N,N'дизамещенным карбодиимидом, например,N,N'-дициклогексилкарбодиимидом или прежде всегоN-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидом; карбодиимидный метод), N,Nдизамещенные амидиновые эфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты N,N-дизамещенным цианамидом; цианамидный метод), приемлемые ариловые эфиры, в частности, фениловые эфиры, соответствующим образом замещенные электроноакцепторными заместителями (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты соответствующим образом замещенным фенолом,например,4-нитрофенолом,4-метилсульфонилфенолом, 2,4,5-трихлорфенолом, 2,3,4,5,6 пентахлорфенолом или 4-фенилдиазофенолом, в присутствии агента реакции конденсации, тако 001794 28 го как N,N'-дициклогексилкарбодиимида; метод активированных ариловых сложных эфиров),цианометиловые сложные эфиры (получаемые,например, обработкой соответствующей кислоты хлорацетонитрилом в присутствии основания; цианометилэфирный метод), тиоэфиры, в частности, незамещенные или замещенные, например, нитрозамещенные, фенилтиоэфиры(получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты незамещенными или замещенными, например, нитрозамещенными, тиозамещенными фeнолами согласно, помимо прочих,ангидридному и карбодиимидному методам; метод активированных тиоловых эфиров), или прежде всего амино- и амидоэфиры (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты N-гидроксиамино- или N-гидроксиамидосоединением, например, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксипиперидином, Nгидроксифталимидом, имидом N-гидрокси-5 норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты, 1-гидроксибензотриазолом или 3-гидрокси-3,4 дигидро-1,2,3-бензотриазин-4-оном, в частности, по ангидридному или карбодиимидному методу; метод активированных N-гидроксиэфиров). Могут быть также использованы внутренние эфиры, например, -лактоны. Применимы ангидриды кислот, которые могут быть симметричными или, что предпочтительно, смешанными ангидридами этих кислот, например, ангидриды минеральных кислот, такие как галоидангидриды кислот, прежде всего хлорангидриды кислот (получаемые,например, обработкой соответствующей кислоты тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора,фосгеном или оксалилхлоридом; метод хлорангидридов кислот), азиды (получаемые, например, из соответствующего кислого эфира через соответствующий гидразид и его обработку азотистой кислотой; азидный метод), ангидриды полуэфиров карбоновых кислот, например,(низш.)алкиловых полуэфиров карбоновых кислот (прежде всего метилового эфира хлормуравьиной кислоты) (получаемых, например, обработкой соответствующей кислоты (низш.)алкиловыми эфирами хлормуравьиной кислоты или 1-(низш.)алкоксикарбонил-2-(низш.)алкокси-1,2-дигидрохинолином; метод смешанных ангидридов O-алкилкарбоновых кислот), ангидриды дигалоидзамещенных, прежде всего дихлорзамещенных, фосфорной кислоты (получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты оксихлоридом пятивалентного фосфора; метод с оксихлоридом пятивалентного фосфора), ангидриды других производных фосфорной кислоты (например, такие, которые могут быть получены с использованием фенил-Nфенилфосфорамидохлоридата или реакцией амидов алкилфосфорных кислот в присутствии ангидридов сульфокислот и/или добавок, ослабляющих рацемизацию,таких какNгидроксибензотриазол, или в присутствии ди 29 этилового эфира цианфосфоновых кислот) или производных фосфористой кислоты, ангидриды органических кислот, такие как смешанные ангидриды органических карбоновых кислот (получаемых, например, обработкой соответствующей кислоты галоидангидридом незамещенной или замещенной (низш.)алкан- или фенил(низш.)алканкарбоновой кислоты, например,хлорангидридом фенилуксусной кислоты, хлорангидридом пивалиновой кислоты или хлорангидридом трифторуксусной кислоты; метод смешанных ангидридов карбоновых кислот),органических сульфокислот (получаемых, например, обработкой соли, такой как соль щелочного металла, соответствующей кислоты приемлемым галоидангидридом органической сульфокислоты, такой как (низш.)алкан- или арил-, например, хлорангидридом метан- или птолуолсульфокислоты; метод смешанных ангидридов сульфокислот), и симметричные ангидриды (получаемые, например, конденсацией соответствующей кислоты в присутствии карбодиимида или 1-диэтиламинопропина; метод симметричных ангидридов). Приемлемые циклические амиды представляют собой преимущественно пятичленные диазациклы ароматического характера, такие как амиды имидазолов, например, имидазола(получаемые, например, обработкой соответствующей кислоты N,N'-карбонилдиимидазолом; имидазольный метод) или пиразола, в частности 3,5-диметилпиразола (например, кислоты, получаемые посредством обработки гидразида ацетилацетоном; пиразольный метод). Как указано выше, производные карбоновых кислот, используемые в качестве ацилирующих агентов, могут быть также получены insitu. Так, например, N,N'-дизамещенные амидиновые эфиры могут быть получены in situ взаимодействием в смеси исходных продуктов формулы V и кислоты, используемой в качестве ацилирующего агента, в присутствии приемлемого N,N'-дизамещенного карбодиимида, например, N,N'-циклогексилкарбодиимида или,что предпочтительно,N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Кроме того амино- или амидоэфиры кислот, используемые в качестве ацилирующих агентов, могут быть получены в присутствии исходного продукта формулы V, подвергаемого ацилированию, взаимодействием в смеси соответствующих кислотных и аминовых исходных продуктов в присутствииN,N'-дизамещенного карбодиимида, например,N,N'-дициклогексилкарбодиимида, а N-гидроксиамин или N-гидроксиамид, например, Nгидроксисукцинимид, может быть использован в присутствии приемлемого основания, например, 4-диметиламинопиридина. Далее, активирование in situ может быть достигнуто взаимодействием с N,N,N',N'-тетраалкилурониевыми соединениями, такими как O-бензотриазол-1-илN,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат, 001794O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)N,N,N',N'тетраметилуронийтетрафторборат в присутствии или отсутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена(1,5-5) или O-(3,4-дигидро-4-оксо 1,2,3-бензотриазолин-3-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат. Далее, ангидриды фосфорной кислоты карбоновых кислот формулы VI могут быть получены in situ проведением взаимодействия амида алкилфосфорной кислоты, такого как триамид гексаметилфосфорной кислоты, в присутствии ангидрида сульфоновой кислоты, такого как ангидрид 4-толуолсульфоновой кислоты, с солью, такой как тетрафторборат, например, тетрафторборат натрия,или с другим производным триамида гексаметилфосфорной кислоты, таким как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторид, предпочтительно в присутствии ослабляющей рацемизацию добавки, такой как Nгидроксибензотриазол. В предпочтительном варианте аминогруппа соединений формулы V, которая участвует в реакции, содержит, по меньшей мере, один реакционноспособный водородный атом, прежде всего в случае присутствия в реакционноспособной форме взаимодействующей с ней карбоксильной, сульфонильной или фосфорильной группы; однако ее саму можно дериватизировать, например, взаимодействием с фосфитом,таким как диэтилхлорфосфит, 1,2-фениленхлорфосфит, этилдихлорфосфит, этиленхлорфосфит или тетраэтилпирофосфит. Производным такого соединения, содержащего аминогруппу, является также, например, галоидангидрид карбаминовой кислоты или изоцианат, причем аминогруппу, которая участвует во взаимодействии,замещают галоидкарбонилом, например, хлоркарбонилом, или соответственно модифицируют в форме изоцианатной группы. Конденсацию с получением амидной связи можно проводить по известному методу, например, согласно таким классическим публикациям, как Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 4-е изд., т. 15/II (1974), т. IXSpringer-Verlag, Berlin 1984. В предпочтительном варианте конденсацию свободной карбоновой кислоты с соответствующим амином можно проводить в присутствии одного из обычных агентов конденсации или с использованием ангидридов карбоновых кислот, галоидангидридов карбоновых кислот,таких как хлориды или активированных эфиров карбоновых кислот,таких как пнитрофениловые эфиры. Обычными агентами конденсации служат, например, карбодиимиды,например, диэтил-, дипропил, дициклогексилкарбодиимид или прежде всегоN-(3 31 диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид,приемлемы также карбонильные соединения,например, карбонилимидазол, 1,2-оксазолиевые соединения, например, 2-этил-5-фенил-1,2 оксазолий-3'-сульфонат и 2-трет-бутил-5 метилизоксазолийперхлорат, или приемлемые ациламиносоединения, например, 2-этокси-1 этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, N,N,N',N'тетраалкилурониевые соединения, такие как Oбензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат или прежде всего O-(1,2 дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат в присутствии или при отсутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7 ен-(1,5-5), также активированные производные фосфорной кислоты, например, дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид, фенил-Nфенилфосфорамидохлоридат, хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты и 1-бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат. При необходимости добавляют органическое основание, предпочтительно третичный амин, например, три(низш.)алкиламин, прежде всего этилдиизопропиламин или более целесообразно триэтиламин и/или гетероциклическое основание, например, 4-диметиламинопиридин или, что предпочтительно, N-метилморфолин или пиридин. Конденсацию активированных сложных эфиров, реакционноспособных ангидридов или реакционноспособных циклических амидов с соответствующими аминами обычно проводят в присутствии органического основания, например, из простых три(низш.)алкиламинов, в частности, триэтиламина или трибутиламина, или одного из вышеупомянутых органических оснований. При необходимости дополнительно используют агент конденсации, например, так, как описано для случая со свободными карбоновыми кислотами. Конденсацию ангидридов кислот с аминами можно проводить, например, в присутствии неорганических карбонатов, например, карбонатов аммония или щелочных металлов, или бикарбонатов, таких как карбонаты и бикарбонаты натрия и калия (при необходимости совместно с сульфатом). Проводят конденсацию хлорангидридов карбоновых кислот, например, производных хлоркарбоновых кислот, дериватизированных из кислоты формулы VI, с соответствующими аминами, предпочтительно в присутствии органического амина, например, из вышеупомянутых три(низш.)алкиламинов или гетероциклических оснований, в присутствии, где это целесообразно, бисульфата или гидроксида, предпочтительно гидроксида щелочного металла, такого, как гидроксид натрия. В предпочтительном варианте конденсацию проводят в инертном апротонном, предпочтительно в безводном растворителе или сме 001794 32 си растворителей, например, в амиде карбоновой кислоты, в частности, в формамиде или диметилформамиде, галоидированном углеводороде, например, в метиленхлориде, тетрахлориде углерода или хлорбензоле, в кетоне, в частности, в ацетоне, в простом циклическом эфире,в частности, в тетрагидрофуране или диоксане,в сложном эфире, в частности, в этилацетате, в нитриле, в частности, в ацетонитриле, или в их смеси, в зависимости от целесообразности при пониженной или повышенной температуре, например, в температурном интервале от примерно -40 до примерно +100 С, предпочтительно от примерно -10 до примерно +70 С, а в случае использования сложных арилсульфониловых эфиров - также приблизительно от +100 до+ 200 С, прежде всего при температуре 10-30 С,и при необходимости в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере азота или аргона. Можно также использовать водные, например, спиртовые, растворители, в частности этанол,или ароматические растворители, в частности, бензол или толуол. В случае присутствия в качестве оснований гидроксидов щелочных металлов можно также, когда это целесообразно, добавлять ацетон. Конденсацию можно также проводить в соответствии с техникой, известной в области твердофазного синтеза, родоначальником которого является Р. Меррифилд и который описан,например, в Angew. Chem. 97, 801-812 (1985),Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984), и в работе R.A. Houghten Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82,5131-5135 (1985). Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, описанными ниже в разделе "Удаление защитных групп". Способ в) (образование амидной связи) В исходных продуктах формул VII и VIII функциональные группы, за исключением групп, которые принимают участие во взаимодействии или которые в реакционных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной из защитных групп, упомянутых в разделе "Способ а)". Этот способ полностью аналогичен тому,который описан в разделе "Способ б)", но вместо соединений формулы V используют соединения формулы VII, а вместо соединений формулы VI используют соединения формулы VIII. Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, описанными ниже в разделе, озаглавленном "Удаление защитных групп". Способ г) (образование амидной связи) В исходных продуктах формулы IX и в кислоте формулы VIIIa, приемлемой для введения идентичных ацильных радикалов, или в их реакционноспособных производных функциональные группы, которые не принимают участия во взаимодействии или которые в реакци 33 онных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной из защитных групп, упомянутых в разделе"Способ а)". Предпочтительными исходными соединениями формулы IX, которые можно защищать защитными группами, являются те соединения формулы II, которые описаны ниже в разделе,относящемся к исходным соединениям. Этот способ полностью аналогичен тому,который описан в разделе "Способ б)", но вместо соединений формулы V используют соединения формулы IX, а вместо соединений формулы VI используют соединения формулыVIIIa. Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, описанными ниже в разделе, озаглавленном "Удаление защитных групп". Способ д) (алкилирование вторичного азотного атома) В исходных продуктах формулы I' и формулы Х или в их реакционноспособных производных функциональные группы, которые не принимают участия во взаимодействии или которые в реакционных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной из защитных групп, упомянутых в разделе "Способ а)". Предпочтительной уходящей группой Х является нуклеофобная уходящая группа, выбранная из гидроксила, этерифицированного сильной минеральной или органической кислотой, такого как гидроксил, этерифицированный минеральной кислотой, например, галоидводородной кислотой, такой как соляная, бромистоводородная или иодистоводородная, гидроксила, этерифицированного сильной органической сульфоновой кислотой,такой как(низш.)алкансульфоновая кислота, которая не замещена или замещена, например, галогеном,таким как фтор, или ароматическая сульфокислота, например, бензолсульфоновая кислота,которая не замещена или замещена(низш.)алкилом, таким как метил, галогеном,таким как бром, и/или нитрогруппой, например,метансульфоновая, п-бромтолуолсульфоновая или п-туололсульфоновая кислота, и гидроксила, этерифицированного азотистоводородной кислотой. Замещение может происходить в условиях нуклеофильного замещения первого или второго порядка. Так, например, в полярном апротонном растворителе, в частности, в ацетоне, ацетонитриле, нитрометане, диметилсульфоксиде или диметилформамиде, может быть использовано одно из соединений формулы X, в которой Х обозначает уходящую группу, обладающую высокой поляризуемостью электронной оболочки,например, атом иода. Эту реакцию можно проводить в воде, необязательно в смеси с органи 001794 34 ческим растворителем, например, с этанолом,тетрагидрофураном или ацетоном, в качестве солюбилизатора. В зависимости от целесообразности процесс замещения ведут при пониженной или повышенной температуре, например, в температурном интервале от примерно 40 до примерно 100 С, предпочтительно от примерно -10 до примерно 50 С, и при необходимости в атмосфере инертного газа, например,в атмосфере азота или аргона. Способ д) во всех случаях неэффективен,его осуществление часто возможно только в особых условиях, поэтому он менее предпочтителен. Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, описанными ниже в разделе, озаглавленном "Удаление защитных групп". Способ е) (восстановительное алкилирование вторичной аминогруппы) В исходных продуктах формулы I' и формулы Х или в их реакционноспособных производных функциональные группы, которые не принимают участия во взаимодействии или которые в реакционных условиях во взаимодействие не вступают, защищают независимо друг от друга одной из защитных групп, упомянутых в разделе "Способ а)". Реакционноспособными производными соединений формулы I являются, например, соответствующие бисульфитные аддукты, прежде всего полуацетали и кетали соединений формулы Х со спиртами, например, (низш.)алканолы,или тиоацетали соединений формулы X с меркаптанами, например, (низш.)алкансульфиды. Предпочтительны свободные альдегиды формулы Х. В предпочтительном варианте восстановительное алкилирование проводят с гидрогенизацией в присутствии катализатора, прежде всего катализатора на основе благородных металлов,таких как платина и прежде всего палладий,которые предпочтительно связаны с материалом носителя, такого как уголь, или катализаторы на основе тяжелых металлов, такие как никель Ренея, при нормальном давлении или при давлении 0,1-10 мегапаскалей (МПа), или с восстановлением посредством комплексных гидридов,таких как боргидриды, прежде всего цианоборгидриды щелочных металлов, например, цианоборгидрид натрия, в присутствии приемлемой кислоты, предпочтительно относительно слабых кислот, таких как (низш.)алканкарбоновые кислоты, или прежде всего сульфокислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, в обычных растворителях, например, в спиртах, таких как метанол или этанол, или простых эфирах, например, циклических эфирах, таких как тетрагидрофуран, в присутствии или при отсутствии воды. Освобождение от защитных групп можно осуществлять в соответствии с методами, опи 35 санными ниже в разделе, озаглавленном "Удаление защитных групп". Удаление защитных групп Удаление защитных групп, которые не являются фрагментами целевых продуктов формулы I, например, карбоксил-, амин- и гидроксилзащищающих групп, осуществляют по известным методам, например, посредством сольволиза, прежде всего гидролиза, алкоголиза или ацидолиза, или путем восстановления, прежде всего гидрогенолиза или химического восстановления, а также фотолиза, в зависимости от целесообразности ступенчато или одновременно, причем можно также использовать ферментативные методы. Методы удаления защитных групп описаны, например, в классических трудах, перечисленных выше в разделе, относящемся к защитным группам. Так, например, защищенный карбоксил, например, трет(низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил, замещенный во 2-м положении тризамещенной силильной группой или в 1-м положении (низш.)алкокси- или (низш.)алкилтиогруппой, незамещенный или замещенный дифенилметоксикарбонил можно превращать в свободный карбоксил обработкой приемлемой кислотой, такой как муравьиная кислота, хлорид водорода или трифторуксусная кислота, в зависимости от целесообразности с добавлением нуклеофильного соединения, такого как фенол или анизол. Карбоксил можно также высвободить из (низш.)алкоксикарбонила основаниями,такими как гидроксиды, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH и КОН. Незамещенный или замещенный бензилоксикарбонил можно расщеплять, например, гидрогенолизом, т.е. обработкой водородом в присутствии катализатора гидрогенизации на основе металла, такого как палладиевый катализатор. Кроме того, соответствующим образом замещенный бензилоксикарбонил, такой как 4 нитробензилоксикарбонил, можно превращать в свободный карбоксил также восстановлением,например, обработкой дитионитом щелочного металла, таким как дитионит натрия, с помощью восстанавливающего металла, например, цинка,или восстанавливающей соли металла, такой как соль хрома (II), например, хлоридом хрома(II), обычно в присутствии выделяющего водород агента, который совместно с металлом способен образовывать водород в момент выделения, такого как кислота, прежде всего приемлемая карбоновая кислота, такая как незамещенная или замещенная, например, гидроксизамещенная, (низш.)алканкарбоновая кислота, например, уксусная кислота, муравьиная кислота,гликолевая кислота, дифенилгликолевая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, 4 хлорминдальная кислота или винная кислота,или в присутствии спирта или тиола, причем предпочтительно с добавлением воды. В свободный карбоксил можно также превращать 2 001794 36 галоид(низш.)алкоксикарбонил [когда это целесообразно,то после превращения 2 бром(низш.)алкоксикарбонильной группы в соответствующую 2-иод(низш.)алкоксикарбонильную группу] или ароилметоксикарбонил путем обработки восстанавливающим металлом или солью металла, как указано выше. Ароилметоксикарбонил можно также расщеплять обработкой нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим, реагентом, таким как тиофенолят натрия или иодид натрия. 2(тризамещенный силил)-(низш.)алкоксикарбонил,такой как 2-три(низш.)алкилсилил(низш.)алкоксикарбонил, также можно превращать в свободный карбоксил путем обработки солью фтористоводородной кислоты, которая образует анион фтора, такой как фториды щелочных металлов, например, фторид натрия или калия, в присутствии, когда это целесообразно,макроциклического полиэфира ("краун-эфира"),или фторидом органического четвертичного основания,таким как тетра(низш.)алкиламмонийфторид или три(низш.)алкиларил(низш.)алкиламмонийфторид,например,тетраэтиламмонийфторид или тетрабутиламмонийфторид, в среде апротонного полярного растворителя, такого как диметилсульфоксид илиN,N-димeтилaцeтaмид. Карбоксил, защищенный в форме органического силилоксикарбонила,такого как три(низш.)алкилсилилоксикарбонил,например, триметилсилилоксикарбонил, можно высвободить по обычному методу сольволизом,например, обработкой водой, спиртом или кислотой, или к тому же фторидом так, как изложено выше. Этерифицированный карбоксил можно также расщеплять ферментативным путем, например, посредством эстеразы или приемлемых пептидаз, например, с использованием трипсина. Замещенную аминогруппу высвобождают по методам, которые известны и, в зависимости от природы защищающих групп, различными путями, предпочтительно сольволизом или восстановлением.(Низш.)алкоксикарбониламин,такой как трет-бутоксикарбониламин, можно расщеплять в присутствии кислот, например,минеральных кислот, в частности, галоидводородных, таких как хлористоводородная и бромистоводородная, а также серной и фосфорной кислот, но предпочтительна хлористоводородная, или в присутствии сильных органических кислот, таких как тригалоидуксусная, например,трифторуксусная кислота, или муравьиная, без полярных растворителей или в среде полярных растворителей, таких как вода, простые эфиры,предпочтительно циклические эфиры, такие как диоксан, нитрилы, в частности, ацетонитрил; 2 галоид(низш.)алкоксикарбониламин [когда это целесообразно, то после превращения 2 бром(низш.)алкоксикарбониламиногруппы в 2 иод(низш.)алкоксикарбониламиногруппу] без растворителя или растворенный непосредствен 37 но в жидкой органической карбоновой кислоте,такой как муравьиная кислота, ароилметоксикарбониламин и 4-нитробензилоксикарбониламин можно расщеплять, например, обработкой приемлемым восстановителем, таким как цинк, в присутствии приемлемой карбоновой кислоты, такой как водная уксусная кислота. Ароилметоксикарбониламин можно расщеплять также обработкой нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реагентом, таким как тиофенолят натрия,а 4-нитробензилоксикарбониламин также обработкой дитионитом щелочного металла, например, дитионитом натрия. Незамещенный и замещенный дифенилметоксикарбониламин, трет(низш.)-алкоксикарбониламин и 2(тризамещенный силил)-(низш.)алкоксикарбониламин, такой как 2-три(низш.)алкилсилил(низш.)алкоксикарбониламин, можно расщеплять приемлемой кислотой, например, муравьиной кислотой или трифторуксусной кислотой; незамещенный и замещенный бензилоксикарбониламин можно расщеплять, например, посредством гидрогенолиза, т.е. обработкой водородом в присутствии приемлемого катализатора гидрогенизации, такого как платиновый или палладиевый катализаторы; незамещенный и замещенный триарилметиламин и формиламин можно расщеплять, например, обработкой кислотой, такой как минеральная кислота, в частности, соляная кислота, или органическая кислота, в частности муравьиная, уксусная или трифторуксусная кислота, в присутствии, если это целесообразно, воды, а аминогруппу, защищенную в форме силиламина, можно высвобождать, например, путем гидролиза или алкаголиза. Аминогруппу,защищенную 2 галоидацетилом, например, 2-хлорацетилом,можно высвобождать обработкой тиомочевиной в присутствии основания или тиолатной солью,такой как тиолат щелочного металла тиомочевины, и последующим сольволизом, таким как алкоголиз или гидролиз, образующегося продукта замещения. Амин из трифторацетиламина высвобождают, например, гидролизом основаниями, такими как гидроксиды и карбонаты щелочных металлов, такие как Na2CO3 или К 2 СО 3,в полярных растворителях, например, в спиртах,таких как метанол, в присутствии или отсутствии воды при температуре 0-100 С, преимущественно кипячением с обратным холодильником. Аминогруппу, защищенную 2-(тризамещенный силил)-(низш.)алкоксикарбонилом, таким как 2-три(низш.)ал-килсилил(низш.)алкоксикарбонил, можно превращать в свободную аминогруппу также обработкой солью фтористоводородной кислоты, которая образует фторидные анионы, как указано выше в связи с высвобождением соответствующим образом защищенной карбоксильной группы. 1 арил(низш.)алкилметил-защитную группу, у которой в предпочтительном варианте 38 содержит боковую группу, такую как 1-метил-1 фенилэтил, можно эффективно удалять в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота (например, 80%-ная серная кислота) в водном растворе при предпочтительных температурах от -10 до 30 С, предпочтительно при приблизительно 0 С. Подобным же образом с использованием фторидных ионов можно удалять силил, такой как триметилсилил, непосредственно связанный с гетероатомом, таким как азот. Амин, защищенный в форме азидогруппы,в свободный амин превращают, например, восстановлением, например, каталитической гидрогенизацией водородом в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как оксид платины,палладий и никель Ренея, восстановлением с использованием меркаптановых соединений,таких как дитиотреитол и меркаптоэтанол, или обработкой цинком в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота. В предпочтительном варианте каталитическую гидрогенизацию проводят в среде инертного растворителя, такого как галоидированный углеводород, например,метиленхлорид и вода или смесь воды с органическим растворителем, таким как спирт и диоксан, при приблизительно 20-25 С, с охлаждением или нагреванием. Гидроксильную группу, защищенную приемлемой ацильной группой,три(низш.)алкилсилильной группой или незамещенным или замещенным 1-фенил(низш.)алкилом, высвобождают аналогично соответствующем образом защищенной аминогруппе. Гидроксильную группу, защищенную 2,2-дихлорацетилом, высвобождают, например, основным гидролизом, а гидроксильную группу, защищенную трет(низш.)алкилом, 2-окса- или 2-тиаалифатическим или -циклоалифатическим углеводородным радикалом, высвобождают ацидолизом,например, обработкой минеральной кислотой или сильной карбоновой кислотой, в частности трифторуксусной кислотой. Смежные гидроксильные и аминогруппы, которые совместно защищены двухвалентной защитной группой, предпочтительно,например, метиленовой группой, моно- или дизамещенной(низш.)алкилиден, в частности, изопропилиден или циклоалкилиден, такой как циклогексилиден и бензилиден, можно высвобождать кислым сольволизом, предпочтительно в присутствии минеральной кислоты или сильной органической кислоты. Подобным же образом три(низш.)алкилсилильную группу удаляют ацидолизом, например, минеральной кислотой,предпочтительно фтористоводородной кислотой, или сильной карбоновой кислотой. 2 галоид(низш.)алкоксикарбонил уда-ляют с использованием вышеупомянутых восстановителей, например, восстанавливающего металла,такого как цинк, восстанавливающих солей металлов, таких как соли хрома (II), или с использованием соединений серы, например, дитиони 39 та натрия или, что предпочтительно, сульфида натрия и дисульфида углерода. В случае наличия нескольких защищенных функциональных групп при необходимости защитные группы можно выбрать таким образом,чтобы можно было удалять одновременно более одной такой группы, например, путем удаления трифторацетила в качестве аминзащищающей группы основным катализом, в частности, с использованием K2CO3 в смеси метанол/вода, и последующего удаления трет-бутоксикарбонила в качестве аминзащищающей группы, например, с помощью НСl в диоксане или ацетонитриле (в присутствии или при отсутствии воды) или с помощью муравьиной кислоты, или путем селективного удаления 1-метил-1-фенилэтила в качестве аминзащищающей группы с использованием серной кислоты, или удалять общим ацидолизом, таким как обработка трифторуксусной кислотой или водородом с катализатором гидрогенизации, таким как палладий на угле. И наоборот, эти группы могут быть также выбраны таким образом, чтобы их было невозможно удалить одновременно, а только в нужной последовательности, причем в этом варианте получают соответствующие промежуточные продукты. Дополнительные стадии способа При осуществлении дополнительных стадий способа, которые не обязательны, функциональные группы исходных соединений, которые не принимают участия в реакции, могут быть незащищенными или могут находиться в защищенной форме; их можно защищать, например,одной или несколькими защитными группами,упомянутыми выше в разделе "Способ а)". Защитные группы в конечных продуктах можно сохранять или некоторые или все эти группы можно удалять в соответствии с одним из способов, упомянутых в разделе, озаглавленном"Удаление защитных групп". Соли соединений формулы I, содержащих солеобразующие группы, можно получать согласно методам, которые известны. Так, например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I можно получать, например, обработкой кислотой или приемлемым анионообменным реагентом. Соли можно превращать в свободные соединения обычным путем, например, обработкой приемлемым основным агентом. Стереоизомерные смеси, например, смеси диастереоизомеров, можно разделять на соответствующие изомеры по методам, которые известны как приемлемые методы разделения. Так, например, смеси диастереоизомеров можно разделять на индивидуальные диастереоизомеры фракционной кристаллизацией, хроматографией, разделением растворителями и т.п. Такое разделение можно осуществлять либо на стадии перед использованием одного из исходных ма 001794 40 териалов, либо обработкой самих соединений формулы I. У соединения формулы I, в которой R2 обозначает фенил, этот фенильный радикал можно гидрогенизовать, например, каталитической гидрогенизацией, прежде всего в присутствии оксидов тяжелых металлов, таких как смешанные окислы родия/платины, например, с использованием катализатора Нишимуры, предпочтительно в полярном растворителе, таком как спирт, в частности метанол или этанол, при температуре 0-80 С, предпочтительно 10-40 С,и предпочтительно при давлении водорода 1-10 атм, более предпочтительно при приблизительно нормальном давлении. У соединения формулы I, в которой R4 обозначает 4-тетразол-5-илфенил, (низш.)алкильную группу, например, метил, можно подвергать превращению проведением взаимодействия с(низш.)алкиларилсульфонатом, таким как алкилиодид или (низш.)алкилтолуолсульфонат, например, метилиодид или трет-бутилиодид,предпочтительно в присутствии карбоната цезия в смеси циклического простого эфира, такого как диоксан, с амидом N,N-ди(низш.)алкил(низш.)алканкарбоновой кислоты, таким как диметилформамид, при предпочтительной температуре от -10 до 40 С, предпочтительнее от 0 до примерно 30 С. У соединения формулы I, в которой R4 обозначает 4-(1-или -2-фенил(низш.)алкил), такой как 1 или 2-(1-метил-1-фенилэтил)тетразол-5-ил)фенил,фенил(низш.)-алкильный радикал (предпочтительно 1-метил-1-фенилэтил) можно удалять обработкой сильной минеральной кислотой, такой как серная кислота, в водном растворе, предпочтительно при температуре от -20 до 30 С, например, при 0 С. Общие условия осуществления способа Все стадии способа, представленные в настоящем описании, можно осуществлять в реакционных условиях, которые известны, но предпочтительно в конкретно указанных условиях, в отсутствии или обычно в среде растворителей или разбавителей, предпочтительно тех растворителей или разбавителей, которые инертны в отношении используемых реагентов и являются растворителями для них, в отсутствии или в присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализующих агентов, например,ионообменников, таких как катионообменников,например, в Н+-форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной,нормальной или повышенной температуре, например, в температурном диапазоне от приблизительно -100 до приблизительно 190 С, предпочтительно от приблизительно -80 до приблизительно 150 С, например, от -80 до -60 С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40 С или при точке кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в плотно закрытом сосуде, необязательно под 41 давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота. В случае наличия всех исходных материалов и промежуточных продуктов, когда имеются солеообразующие группы, могут присутствовать соли. Соли могут присутствовать также во время взаимодействия таких соединений при условии отсутствия влияния на ход реакции. На всех реакционных стадиях любые изомерные смеси, которые образуются, могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые необходимые смеси изомеров, например, смеси рацематов или диастереоизомеров, в частности, аналогично тем методам, которые описаны в разделе "Дополнительные стадии способа". В некоторых случаях, например, в случае гидрогенизации, можно проводить стереоселективные реакции, благодаря чему можно упростить получение, например, индивидуальных изомеров. Растворители, из которых могут быть выбраны те, которые приемлемы для конкретной реакции, включают, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.)алкил(низш.)алканоаты, в частности, диэтилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, в частности, диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, в частности, тетрагидрофуран,жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол,этанол или 1- или 2-пропанолы, нитрилы, такие как ацетонитрил, галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, амиды кислот,такие как диметилформамид, основания, такие как гетероциклические азотсодержащие основания, в частности, пиридин, ангидриды карбоновых кислот,такие как ангидриды(низш.)насыщенных кислот, в частности, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании предлагаемых способов не указано иное. Такие смеси растворителей можно также использовать при обработке, например, хроматографией или разделении. Предмет изобретения составляют также те варианты способа, в которых соединение, которое может быть получено в качестве промежуточного продукта на любой стадии, используют в качестве исходного материала и осуществляют остальные стадии или процесс прерывают на любой стадии, или исходный материал получают в реакционных условиях или используют для получения реакционноспособного производного или соли, или в условиях проведения процесса получают соединение, которое может быть получено в соответствии со способом по изобретению, и далее обрабатывают in situ, причем в предпочтительном варианте применяют те ис 001794 42 ходные материалы, из которых получают соединения, описанные выше как предпочтительные, прежде всего те, которые описаны как являющиеся прежде всего предпочтительными,еще более предпочтительными и/или гораздо более предпочтительными. В предпочтительном варианте процесс получения соединений формулы I целесообразно проводить аналогично способам и осуществлением стадий способов, приведенных в примерах. Соединения формулы I, включая их соли,можно также получать в форме гидратов или их кристаллов, которые могут включать, например,растворитель, используемый для кристаллизации. Фармацевтические композиции Объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, что означает предпочтительно соединения формулы I, и наиболее предпочтительно формулы Iа. Фармакологические приемлемые соединения по настоящему изобретению могут быть использованы, например, при приготовлении фармацевтических композиций, которые включают эффективное количество действующего вещества совместно или в смеси со значительным количеством неорганических или органических твердых или жидких фармацевтически приемлемых носителей. Объектом изобретения является, кроме того, фармацевтическая композиция, пригодная для введения теплокровным животным, прежде всего человеку, для лечения или профилактики заболевания, которое чувствительно к ингибированию ретровирусной протеазы, прежде всего ретровирусной аспартатпротеазы, такой как gagпротеазу HIV-1 или HIV-2, например, ретровирусного заболевания, такого как СПИД или его предварительные стадии, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, обеспечивающем ингибирование ретровирусной протеазы, совместно, по меньшей мере, с одним фармацевтически пригодным носителем. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением представляют собой композиции для энтерального, такого как интраназальное, ректальное или пероральное, или парентерального, такого как внутримышечное или внутривенное, введения теплокровным животным (человеку и животным), которые включают эффективную дозу фармакологически действующего компонента индивидуально или совместно со значительным количеством фармацевтически приемлемого носителя. Доза действующего компонента зависит от вида теплокровного животного, массы тела, возраста и состояния индивидуума, индивидуальных фармакокинетических характеристик, заболевания,которое требует лечения, и пути введения. 43 Более того, объектом изобретения является способ лечения заболеваний, вызванных вирусом, прежде всего ретровирусами, более конкретно СПИДа или его предварительных стадий, в котором терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вводят в дозе, которая эффективна при лечении такого заболевания прежде всего теплокровному животному, в частности человеку, который вследствие одного из упомянутых заболеваний, прежде всего СПИДа или его предварительных стадий, нуждается в таком лечении. Предпочтительная доза, которую необходимо вводить теплокровным животным, например, пациенту с массой тела приблизительно 70 кг, составляет от приблизительно 3 мг до приблизительно 3 г,предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 1,5 г, например, приблизительно 50-1000 мг на человека в день, причем эту дозу делят на 1-3 одноразовые дозы, которые по размерам могут быть одинаковыми. Обычно детям назначают половину дозы для взрослых пациентов. Фармацевтические композиции включают от приблизительно 1 до приблизительно 95%,предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 90%, действующего компонента. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть приготовлены, в частности, в виде доз на один прием в такой форме,как ампулы, флаконы, суппозитории, драже,таблетки и капсулы. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят по методам,которые известны, например, путем обычного растворения, лиофилизации, смешения, гранулирования и приготовлением смесей с медом или в сиропе. В предпочтительном варианте используют растворы действующего вещества, а также суспензии, прежде всего изотонические водные растворы или суспензии, причем, например, в случае лиофилизированных композиций, которые включают действующее вещество индивидуально или совместно с носителем, например,маннитом, такие растворы или суспензии могут быть приготовлены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или включать эксципиенты, например,консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества и/или эмульгаторы, солюбилизаторы,соли для регулирования осмотического давления и/или буферы или кислоты, в частности,лимонную кислоту; их готовят по известным методам, например, путем обычного растворения или проведением процессов лиофилизации. Эти растворы или суспензии могут включать вещества, повышающие вязкость, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза(например, целлюлоза НРМ 603), силикагель,декстран, поливинилпирролидон и желатин. Суспензии в масле в качестве масляного компонента включают растительные, синтетические и полусинтетические масла, обычно используемые для инъекций. В качестве их примеров следует особо упомянуть жидкие эфиры жирных кислот, которые в качестве кислотного фрагмента включают остаток длинноцепочечной жирной кислоты, содержащий 8-22, предпочтительно 12-22, атома углерода, в частности лауриновой кислоты, тридекановой кислоты,миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, или соответствующих ненасыщенных кислот, в частности, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, эруковой кислоты, брассидиновой кислоты или линолевой кислоты, содержащие, если необходимо, добавку антиоксидантов, например, витамин Е, каротин или 3,5-дитрет-бутил-4-гидрокситолуол. Спиртовая группа в этих эфирах жирных кислот содержит максимум 6 атомов углерода и представляет собой остаток одно- или многоатомного спирта, например, одно-, двухили трехатомного спирта, в частности,метанола,этанола, пропанола, бутанола, или пентанола или их изомеров, но предпочтительно гликоля или глицерина. Таким образом, необходимо упомянуть следующие примеры эфиров жирных кислот: этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, продукт "Labrafil M 2375" (полиоксиэтиленглицеринтриолеат, фирма Gattefosse,Париж), продукт "Miglyol 812" (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи C8C12, фирма Hls AG, Германия). Но предпочтительны растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло,касторовое масло, соевое масло, а более предпочтительны арахисовое масло и кунжутное масло. Композиции для инъекций готовят обычным путем в стерильных условиях; то же самое справедливо также для ввода композиций в ампулы и флаконы и герметизации контейнеров. Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть приготовлены совмещением действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости гранулированием образовавшейся смеси и переработкой этой смеси, если целесообразно или необходимо, после ввода соответствующих эксципиентов с изготовлением таблеток, драже с начинкой или капсул. Возможно также введение действующих веществ в пластмассовые носители, что дает возможность действующим веществам диффундировать или выделяться в дозируемых количествах. Предпочтительными приемлемыми носителями являются наполнители, такие как сахара,например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, 45 целлюлозные производные и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальные пасты, для приготовления которых используют,например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатину, трагант,метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон, и/или при необходимости добавки, придающие рассыпчатость, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота и ее соли, такие как альгинат натрия. Предпочтительными эксципиентами являются кондиционирующие средства и смазывающие вещества, например,кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеараты магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Драже с начинкой снабжают приемлемым, необязательно предусмотренным для тонкого кишечника покрытием, причем среди прочего для этого используют концентрированные сахарные растворы, которые могут включать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытий в приемлемых органических растворителях, или в случае нанесения покрытий, рассчитанных на тонкий кишечник,растворы приемлемых целлюлозных производных, таких как этилфталат целлюлозы и гидроксипропилметилфталат целлюлозы. Капсулы представляют собой твердые желатиновые капсулы, а также мягкие герметично закрытые капсулы, выполненные из желатины и пластификатора, такого как глицерин и сорбит. Твердые желатиновые капсулы могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, с эксципиентом, таким как лактоза, связующие вещества, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, совместно, если необходимо, со стабилизаторами. В предпочтительном варианте в капсулах действующее вещество растворено или суспендировано в приемлемых наполнителях, таких как жирные масла, парафиновое масло и жидкие полиэтиленгликоли. Подобным же образом можно добавлять стабилизаторы и/или антибактериальные агенты. При этом в качестве предпочтительных масел могут быть упомянуты жидкие эфиры жирных кислот, которые в качестве кислотного фрагмента включают остатки длинноцепочечных жирных кислот, содержащие 8-22, прежде всего 12-22 атома углерода, в частности, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, или соответствующих ненасыщенных кислот, в частности,олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, эру 001794 46 ковой кислоты, брассидиновой кислоты или линолевой кислоты, содержащие, если необходимо, добавку антиоксидантов, например, витамин Е, -каротин или 3,5-ди-трет-бутил-4 гидрокситолуол. Спиртовая группа этих эфиров жирных кислот содержит максимум 6 атомов углерода и представляет собой остаток одноили многоатомного спирта, например, одно-,двух- или трехатомного спирта, в частности,метанола, этанола, пропанола, бутанола, пентанола или их изомеров, но предпочтительно этилен- или пропиленгликоля или глицерина. Таким образом, необходимо упомянуть следующие примеры эфиров жирных кислот: этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат,продукт "Labrafil М 2375" (полиоксиэтиленглицеринтриолеат, фирма Gattefosse, Париж), продукт "Miglyol 812" (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи C8-C12, фирмаHls AG, Германия). Но предпочтительны растительные масла, такие как хлопковое масло,миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, арахисовое масло, соевое масло, а более предпочтительно кунжутное масло. Возможно также применение парафинового масла. Можно добавлять стабилизаторы, такие как эмульгаторы, смазывающие вещества или поверхностноактивные вещества, связующие вещества, такие как крахмальные пасты, для приготовления которых используют, например, кукурузный,пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу,натрийкарбоксиметилцеллюлозу, циклодекстрин (циклодекстрины) и/или поливинилпирролидон,и/или антибактериальные агенты. Предпочтительными приемлемыми эмульгаторами являются олеиновая кислота, неионогенные поверхностно-активные вещества типа эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как сорбитанмонолаурат, моноолеат, моностеарат или монопальмитат, сорбитантристеарат или триолеат, полиолксиэтиленовые аддукты эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов,такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат,моноолеат, моностеарат, монопальмитат, тристеарат или триолеат, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, такие как полиоксиэтилстеарат,полиоксиэтиленгликоль(300 или 400)стеарат, полиэтиленгликоль(2000)стеарат,прежде всего этиленоксид-пропиленоксидные блок-сополимеры типа продукта Pluronic(фирмы Wyandott Chem. Corp.; товарный знак фирмы BASF, ФРГ) или типа продукта Synperonic (фирмы ICI). Так, например, если действующее не растворяется в упомянутых маслах,оно содержится в форме суспензии, например, с размерами частиц приблизительно 1-100 мкм. Эти суспензии могут быть кроме того использованы как таковые, т.е., другими словами, без капсул. 47 В материалы таблеток, покрытий для драже или стенок капсул можно добавлять красители или пигменты, например, с целью идентификации или в качестве показателя различных дозировок действующего вещества. Исходные материалы В объем настоящего изобретения также включены новые исходные материалы и/или промежуточные продукты и способы их получения. В предпочтительном варианте используют те исходные материалы и выбирают те реакционные условия, которые обеспечивают возможность получения соединений, описанных как предпочтительные. При получении всех исходных материалов свободные функциональные группы, которые не принимают участия в обсуждаемом взаимодействии, могут быть незащищенными или могут находиться в защищенной форме. Так, например, они могут быть защищены защитными группами, упомянутыми выше в разделе "Способ а)". Эти защитные группы в соответствующее время могут быть удалены проведением реакций, описанных в разделе "Удаление защитных групп". В качестве исходных материалов для осуществления способа а) используют известные или новые продукты, полученные в соответствии со способами, которые известны. Так, например, соединения формулы III могут быть получены из гидразина или его приемлемых производных, а соединения формулы IV могут быть получены из соответствующих аминокислот или их аналогов, содержащих, например,одну из упомянутых боковых цепей R3. Соединения формулы III могут быть получены, например, из соединений формулы(XI) которые известны или могут быть получены из гидразина введением защитных групп, как это изложено в разделе "Способ а)", и у которых R7 обозначает водород или аминзащищающую группу, как это изложено выше в разделе "Способ б)", прежде всего трет-(низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил,арил(низш.)алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил,или одну из вышеупомянутых ациламинзащищающих групп, прежде всего трифторацетил,путем алкилирования соединением формулы X,как это изложено выше в разделе "Способ д)",или проведения взаимодействия радикала формулы-R4 (А) где R4 имеет указанные выше значения, или соединениями формулы I проведением взаимодействия приемлемого карбонильного соединения формулы Х или его реакционноспособного производного (причем в обоих случаях аналогично тому, как изложено в разделе "Способ е)" с тремя свободными аминогруппами соединения формулы XI или его ацилированного произ 001794 48 водного с последующим восстановлением образующегося гидразона с получением гидразинового производного формулы причем во всех упомянутых соединениях содержатся радикалы, указанные выше, функциональные группы в используемых реагентах, не принимающие участия в реакции, соответствующим образом защищают с соответствующим удалением защитной группы R7, и путем конденсации в условиях, указанных выше в разделе"Способ б)", с кислотой формулы VI или ее кислотным производным, упомянутым в разделе"Способ б)". Карбонильные соединения формулы Х и их реакционноспособные производные, приемлемые для введения радикала формулы А, которые используют для получения соединений формулы XII, как это указано выше в разделе"Способ е)", представляют собой альдегиды или их реакционноспособные производные, реакционноспособную карбонильную группу которых после взаимодействия с соединениями формулыXI и последующего восстановления замещают одним из упомянутых радикалов формулы А. Взаимодействие карбонильных соединений с соединениями формулы XI с получением соответствующих гидразонов проводят в условиях, которые обычно создают для взаимодействия карбонильных соединений с аминами,предпочтительно в полярных органических растворителях, например, в простых эфирах, таких как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, спиртах, таких как метанол или этанол, амидах карбоновых кислот, таких как диметилформамид,или сложных эфирах, таких как этилацетат, или в виде водного раствора, предпочтительно в метаноле, а также в присутствии или отсутствии кислотных катализаторов, например, карбоновых кислот, таких как муравьиная кислота или уксусная кислота, или сульфокислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, при температуре от 0 С до температуры дефлегмации реакционной смеси, предпочтительно при температуре от 20 С до температуры дефлегмации реакционной смеси. Получают соединения формулы где R4 и R7 имеют значения, указанные для соединений формулы XII. В предпочтительном варианте восстановление образующихся гидразонов формулы XII проводят гидрогенизацией в присутствии приемлемого катализатора или с использованием комплексных гидридов в присутствии кислот. В качестве катализаторов, приемлемых для гидрогенизации, используют обычные металлы, такие как никель, железо, кобальт или рутений, или благородные металлы или их оксиды, такие как палладий и родий или их оксиды, например, 49 необязательно нанесенные на приемлемый носитель, такой как сульфат бария, оксид алюминия или уголь (активированный уголь), или катализаторы, находящиеся в скелетной форме,такие как никель Ренея. Растворителями, которые обычно используют для каталитической гидрогенизации, являются, например, вода,спирты, такие как метанол и этанол, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры,такие как диоксан, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, амиды карбоновых кислот, такие как диметилформамид или карбоновые кислоты, такие как ледяная уксусная кислота, или смеси этих растворителей. В предпочтительном варианте гидрогенизацию проводят при температуре 10-250 С, предпочтительно от комнатной температуры до 100 С, и более предпочтительно при давлении водорода 1-200 бар, предпочтительно 1-10 бар, в обычном реакционном аппарате. Для восстановления с использованием комплексных гидридов, прежде всего боргидридов, таких как цианоборгидриды щелочных металлов, например, цианоборгидрида натрия, в предпочтительном варианте добавляют слабые кислоты, такие как сульфокислоты,например, п-толуолсульфоновую кислоту, или карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, предпочтительно в спиртах, таких как метанол или этанол, или их смесях с водой (см., например, Tetrahedron 49, 8605-8628 (1993). Соединения формулы XI можно также алкилировать прямым восстановлением соединениями формулы Х или их реакционноспособными производными, как изложено в разделе"Способ е)", в условиях, аналогичных тем, которые указаны в разделе "Способ е)". Для получения соединений формулы XI также особенно предпочтительны условия, аналогичные тем, которые описаны в J. Chem. Soc.Perkin I, 1712 (1975). Соединения формулы III могут быть также получены, например, взаимодействием соединений формулы XII, как это изложено выше,где R7 обозначает водород (получаемых, например, путем удаления защитных групп, когда R7 обозначает защитную группу), непосредственно с конденсацией в условиях, упомянутых выше в разделе "Способ е)", с кислотами формулы VI или их кислотными производными, упомянутыми в разделе "Способ б)", с получением соединений формулы где радикалы имеют значения, указанные для соединений формулы I, которые затем превращают в соединения формулы III восстановлением в условиях, аналогичных условиям, упомянутым для восстановления гидразона формулыXII. Соединения формулы III могут быть также получены из соответствующих соединений 50 формулы III', как они определены ниже, взаимодействием этих последних с соединениями формулы Х, как указано выше, с получением гидразонов формулы III в условиях, аналогичных тем, которые указаны выше для взаимодействия карбонильных соединений формулы Х с гидразинами формулы XI. Соединение формулы IV может быть получено, например, восстановлением аминокислоты формулы где R8 обозначает водород или предпочтительно одну из аминзащищающих групп, упомянутых в разделе "Способ а)", прежде всего трет(низш.)алкоксикарбонила, такого как третбутоксикарбонил, арил(низш.)алкоксикарбонил,такой как бензилоксикарбонил или 9 флуоренилметоксикарбонил, или одну из ациламинзащищающих групп, упомянутых в разделе "Способ а)", прежде всего трифторацетил, аR3 имеет значения, аналогичные указанным в связи соединениями формулы I, с получением альдегида формулы где радикалы имеют значения, указанные в последнем случае, проведением последующего взаимодействия этого альдегида с илидным соединением, предпочтительно с серным илидным соединением, с получением эпоксида формулы где радикалы имеют значения, указанные в последнем случае, удалением защитной группы R8(образующееся свободное аминовое соединение,у которого R8 обозначает водород, может быть стабильным, например, в форме кислотноаддитивной соли) и в завершение ацилированием аминогруппы образующегося соединения кислотой формулы VIII, где значения радикалов аналогичны указанным для формулы VIII, в приемлемых условиях, аналогичных условиям,описанным в разделе "Способ б)". Процесс восстановления аминокислот формулы XIII до соответствующих альдегидов формулы XIV проводят, например, восстановлением до соответствующих спиртов и последующим окислением до упомянутых альдегидов. Процесс восстановления до спиртов [свободного соединения или (при необходимости после введения защитных групп, как изложено в разделе 51 где значения радикалов аналогичны указанным для соединений формулы XIII] проводят, например, путем гидрогенизации галоидангидридов кислот или других активированных производных карбоновых кислот, упомянутых в разделе "Способ б)", в условиях, указанных для гидрогенизации гидразонов, полученных из соединений формулы XII, с использованием диборана или комплексных гидридов, таких как боргидрид натрия. Последующее окисление образующихся спиртов возможно, например, путем окисления гидроксильной группы сульфоксидом, таким как диметилсульфоксид, в присутствии реагента, который активирует гидроксильную группу, таким как хлорангидрид карбоновой кислоты, например, оксалилхлорид, в инертных растворителях, например, в галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан,и/или ациклическом или циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -80 до 0 С, например, от -78 до -50 С,или путем окисления, например, хромовой кислотой или ее производным, таким как пиридинийхромат или трет-бутилхромат, дихромат/серная кислота, трехокись серы в присутствии гетероциклических оснований, в частности,пиридин/SO3 и также азотная кислота, пиролюзит или диоксид селена, в воде, органических растворителях, таких как галоидированные растворители, например, метиленхлорид, амиды карбоновой кислоты, такие как диметилформамид, и ди(низш.)алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, в присутствии или отсутствии основных аминов, например, три(низш.)алкиламинов, таких как триэтиламин, при температуре от -50 до 100 С, предпочтительно от-10 до 50 С, или путем каталитической дегидрогенизации, например, в присутствии металлического серебра, меди, хромоксида меди или оксида цинка, при приблизительно 200-400 С (в контактной трубке) с последующим быстрым охлаждением. Возможно также окисление 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксилом в присутствии NaOCl [см. Anelli и др., Org. Synth. 69,212 (1990)]. Возможно также прямое восстановление аминокислот до альдегидов, например, гидрогенизацией в присутствии частично отравленного палладиевого катализатора или путем восстановления соответствующих эфиров аминокислот, например, (низш.)алкиловых эфиров, таких как этиловый эфир, с использованием комплексных гидридов, например, боргидридов,таких как боргидрид натрия, или предпочтительно гидридов алюминия, например, литийалюминийгидрида, литийтри(трет-бутокси)алюминийгидрида или прежде всего диизобутилалюминийгидрида, в неполярных растворителях,например, в углеводородах или ароматических растворителях, таких как толуол, при температуре от -100 до 0 С, предпочтительно от -70 до-30 С, и проведением последующего взаимодействия с получением соответствующих семикарбазонов, например, с соответствующим кислыми солями семикарбазо-нов, такими как семикарбазидгидрохлорид, в водных системах растворителей, таких как спирт/вода, например,этанол/вода, при температуре от -20 до 60 С,предпочтительно 10-30 С, и проведением взаимодействия получаемого семикарбазона с реакционноспособным альдегидом, например, с формальдегидом, в инертном растворителе, например, в полярном органическом растворителе,например, в амиде карбоновой кислоты, таком как диметилформамид, при температуре от -30 до 60 С, предпочтительно 0-30 С, а затем с кислотой, например, сильной минеральной кислотой, такой как галоидводородная, в водном растворе, необязательно в среде растворителя, который использовали до этого, при температуре от -40 до 50 С, предпочтительно от -10 до 30 С. Соответствующие эфиры получают проведением взаимодействия аминокислот с соответствующими спиртами, например, с этанолом, в условиях, аналогичных тем, которые создают во время конденсации по способу б), например,проведением взаимодействия галоидангидридов минеральных кислот, таких как тионилхлорид, в смесях органических растворителей, таких как смеси ароматических и спиртовых растворителей, например, толуола и этанола, при температуре от -50 до 50 С, предпочтительно от -10 до 20 С. Процесс получения соединений формулыXIV в особенно предпочтительном варианте проводят в условиях, аналогичных реакционным условиям, упомянутым в J. Org. Chem. 47,3016 (1982) или J. Org. Chem. 43, 3624 (1978). Серным илидом, приемлемым для конверсии соединений формулы XIV в эпоксиды формулы XV, является, например, метилид диалкилсульфония, в частности, метилид диметилсульфония, метилид алкил- или фенилдиалкиламиносульфоксония, например, метилид метил- или фенилдиметиламиносульфоксония, или метилид диалкилсульфоксония, например, метилиддиметил- или диэтилсульфоксония. Обсуждаемое серное илидное соединение целесообразно получать in situ из соответствующих сульфониевой или сульфоксониевой соли и основания, например, гидрида натрия, в полярном апротонном растворителе, например,в диметилсульфоксиде, или простом эфире, например,в тетрагидрофуране или 1,2 диметоксиэтане, с проведением последующего взаимодействия с соединением формулы XIV. Обычно это взаимодействие проводят при комнатной температуре с охлаждением, например,до -20 С, или с осторожным подогревом, например, до 40 С. Образующийся одновременно с этим сульфид, сульфинамид или сульфоксид удаляют в процессе последующей водной обработки. 53 Взаимодействие с серным илидом в особенно предпочтительном варианте проводят в условиях, аналогичных описанным в J. Org.Chem. 50, 4615 (1985). Соединение формулы XV может быть получено из соединения формулы XIV, как оно определено выше, проведением его взаимодействия с три(низш.)алкилсилилметильным соединением Гриньяра, например, полученным из соответствующего галоидметилсилана, такого как хлорметилтриметилсилан, в инертном растворителе, например, в простом эфире, таком как диоксин и диэтиловый эфир, при температуре 0-50 С, например, от комнатной температуры до приблизительно 40 С, последующими элиминированием с удалением силильного радикала и образованием двойной связи, например, с помощью кислоты Льюиса, такой как ВF3, причем в предпочтительном варианте все аминзащищающие группы R8 также удаляют, в инертном растворителе, например, в простом эфире, таком как диэтиловый эфир или галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан, или их смеси, при температуре от -50 С до точки кипения с обратным холодильником,предпочтительно 0-30 С, и при необходимости повторным ацилированием с введением аминзащищающей группы R12, как указано выше, и окислением по образовавшейся двойной связи с получением оксирана, предпочтительно с помощью перкарбоновой кислоты, например, мхлорпербензойной кислоты или моноперфталевой кислоты (в частности, в форме магниевой соли), в инертном растворителе, например, в галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан или в спиртах, таких как метанол, в(низш.)алканоилнитрилах, таких как ацетонитрил, в воде или их смесях, при температуре от-20 С до температуры дефлегмации смеси, например, 10-50 С. В предпочтительном варианте соединения формулы IV получают с использованием в качестве исходного соединения непосредственно спирта формулы XIII, который определен выше и который также является коммерчески доступным, проведением взаимодействия этого спирта с кислотой формулы VIII или ее реакционноспособным производным, как указано в описании способа в), в условиях, приведенных в этом описании, с введением при необходимости защитных групп, как это изложено в разделе"Способ а)", и удалением в соответствующее время, как указано в разделе "Удаление защитных групп", причем в этом случае получают соединение, аналогичное соединению формулыXIII, в которой место радикала R8 занимает соответствующий ацильный радикал кислоты формулы VIII; образующееся соединение окисляют в условиях, аналогичных тем, которые упомянуты для окисления спиртов формулыXIII, с получением соответствующего альдегида формулы где значения радикалов указаны выше, после чего этот альдегид превращают, например, с помощью илидного соединения, как это указано для конверсии соединений формулы XIV в соединения формулы XV, в соединение формулыIV. При осуществлении способов б), в) и г) используют исходные материалы, которые известны или, если они являются новыми, могут быть получены в соответствии с известными способами. Так, например, соединение формулыV может быть получено из приемлемого гидразинового производного формулы XII, в которойR7 обозначает защитную группу, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы V, и приемлемого эпоксида формулы IV, значения радикалов в которой аналогичны указанным для соединений формулы I [способ б)]; соединение формулы VII может быть получено из соответствующего гидразинового производного формулы III, значения радикалов в которой аналогичны указанным для соединений формулы I, и приемлемого эпоксида формулы XV, в которой R8 обозначает защитную группу, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы I [способ в)]; а соединение формулы IX может быть получено из соответствующего гидразинового производного формулы XII, в которойR7 обозначает водород, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы I, и приемлемого эпоксида формулы XV, в которой R8 обозначает защитную группу, а значения остальных радикалов аналогичны указанным для соединений формулы I[способ г)], аналогично способу а), необязательно с использованием и удалением защитных групп, как это изложено в описании способа а) и в разделе "Удаление защитных групп", причем предпочтительные значения защитных групп R7 и R8 аналогичны указанным выше для соединений формул соответственно XI и XIII. Соединения формулы I', значения заместителей в котором определены выше, могут быть получены, например, из соединений формулы значения радикалов в которой идентичны указанным для соединений формулы I, аналогично вышеизложенному в разделе "Способ б)" путем взаимодействия с соединением формулы IV, в котором все имеющиеся функциональные группы, которые не участвуют в реакции, могут быть защищены, как это указано в разделе"Способ б)", и высвобождены вновь после реакции. 55 Соединения формулы III' могут быть получены из соединений формулы XI по изложенному выше проведением взаимодействия с кислотой формулы VI или ее реакционноспособным кислотным производным, где значения радикалов идентичны указанным выше, по способу, аналогичному способу, который описан для взаимодействия соединений формулы XII с кислотой формулы VI, и при необходимости удалением защитной группы R7 в соответствии с одним из методов, описанных в разделе "Удаление защитных групп". В случае наличия двух аминзащищающих групп они могут быть одинаковыми или различными. Используемые аминзащищающие группы представляют собой, в частности, те аминзащищающие группы, которые упомянуты в разделе"Способ а)". Предпочтение отдают соответствующим соединениям, у которых защитные группы выбирают из тех, которые описаны как предпочтительные для R7 и R8 в соединениях формул соответственно XI и XIII. Процесс получения защищенных соединений формулы I проводят, например, в соответствии с любым из способов, упомянутых выше,предпочтительно из соединений формул III иIV, функциональные группы которых могут быть защищены защитными группами, указанными в разделе "Способ а)". Кислоты формул VI, VIII и VIIIa, соединения формулы Х и альдегиды, приемлемые для введения радикала формулы А, которые используют для получения соединений формулы XII,если они еще неизвестны, могут быть получены в соответствии со способами, которые известны. Процесс получения кислот формулы VI проводят взаимодействием производных(низш.)алкоксикарбоновой кислоты, которые приемлемы для введения (низш.)алкоксикарбонильных радикалов, например, путем взаимодействия соответствующих ди(низш.)алкиловых эфиров пирокарбоновых кислот (в частности, диметилового эфира пирокарбоновой кислоты; фирма Aldrich, Бухс, Швейцария) или,что предпочтительно, (низш.)алкиловых эфиров галоидмуравьиной кислоты,таких как(низш.)алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты (в частности, метилового эфира хлормуравьиной кислоты, фирма Fluka, Бухс, Швейцария) с аминокислотами формулы в которой R5 имеет значения, идентичные указанным для соединений формулы VI, в условиях, аналогичным условиям, описанным для ацилирования в разделе "Способ б)", целесообразно в водном растворе гидроксида щелочного металла, например, в водном растворе гидроксида натрия, в присутствии диоксана при температуре 20-100 С, предпочтительно 50-70 С. 56 Соответственно соединения формулы VIII могут быть получены из аминокислот формулы значения R2 в которой идентичны указанным для соединений формулы I, a соединения формулы VIIIa могут быть получены из аминокислот формулы значения R2' в которой идентичны указанным для соединений формулы VIII', проведением взаимодействия производных (низш.)алкоксикарбонильной кислоты, которые пригодны для введения (низш.)алкоксикарбонильных радикалов. Аминокислоты формул XVI, XVII и XIII известны или могут быть получены в соответствии с известными способами. В предпочтительном варианте они находятся в (S)-форме (по отношению к -углеродному атому). Соединения формулы IV могут быть также получены конденсацией соединений формулы с соединениями формулы XVIII, которая описана выше. Процесс конденсации с кислотой формулы VIII или ее кислотным производным проводят в условиях, идентичных тем, которые упомянуты выше в разделе "Способ д)". Получают соединения формулы XX значения R1 и R2 в которой идентичны указанным для соединений формулы I. В результате эпоксидирования кислородом или предпочтительно химически связанным кислородом, например, в форме гидроперекисей, перекиси водорода или надкислот, таких как надбензойная кислота, надмуравьиная кислота, надуксусная кислота, монопероксифталевая кислота, первольфрамовая кислота и, предпочтительно, м-хлорпербензойная кислота, в инертных растворителях, таких как простые эфиры, например, диэтиловый эфир, или хлорированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, при предпочтительной температуре от -20 до 50 С получают соединение формулы IV, как определено выше. В предпочтительном варианте исходное соединение формулы XIX получают проведением взаимодействия соединения формулы XIV, в которой R3 обозначает фенил, a R8 обозначает защитную группу, с реактивом Гриньяра, который вводит метилиденовую группу, в частности, с триметилсилилметиловым реактивом 57 Гриньяра [ClMgCH2Si(CH3)3], который может быть получен из хлорметилтриметилсилана(фирма Fluka, Бухс, Швейцария) в условиях,обычных для получения соединений Гриньяра, в инертном растворителе, таком как простой эфир, например, диэтиловый эфир, при предпочтительной температуре от -65 до 0 С, и последующим удалением гидроксильной группы и триметилсилильной группы, например, с помощью трифторида бора в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, при предпочтительной температуре от -20 до 30 С, с одновременным удалением защитной группы R8 (прежде всего в случае удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы) или с последующим удалением защитной группы, как это изложено в разделе"Удаление защитных групп". Возможен также синтез с использованием в качестве исходного материала соединения формулы XIV, в которой R3 обозначает фенил, aR8 обозначает защитную группу, с помощью реактива Виттига, такого как метилтрифенилфосфонийбромид или -иодид, в присутствии сильного основания, такого как амид натрия,при температуре от -90 до 0 С, после чего следует удаление защитной группы R8 в соответствии с условиями, упомянутыми в разделе "Удаление защитных групп". Соединения формулы Х известны, их можно получать в соответствии с известными методами или же их можно получать, например,следующим образом. Используя соединение формулы XXI в которой Hal обозначает галоген; прежде всего бром или хлор, проводят его взаимодействие с ненасыщенным гетероциклом, который включает 5-8 кольцевых атомов, содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы,серы в виде сульфинила (-SO-) и сульфонила (-SO2-),и является незамещенным или замещенным(низш.)алканоата щелочного металла, такого как ацетат калия, в приемлемом растворителе, в частности, в N,N-ди(низш.)алкил(низш.)алканоиламиде, таком как диметилацетамид, при предпочтительной температуре от 80 С до точки кипения смеси с обратным холодильником,например, при приблизительно 150 С, можно получить соответствующее соединение формулы Х, в частности, 4-(тиазол-5-ил)бензальдегид или 4-(тиофен-2-ил)бензальдегид. В другом варианте с использованием в качестве исходного материала соединения формулы XXI можно получить соответствующий ди(низш.)алкилацеталь [см., например, J. Org.Chem. 56, 4280 (1991)], например, бромбензальдегиддиметилацеталь [получаемый, например,проведением взаимодействия 4-бромбензальдегида с триметиловым эфиром ортомуравьиной кислоты в спирте, таком как метанол,в присутствии кислоты, такой как птолуолсульфокислота (можно также применять в форме гидрата)]. Далее образующийся ди(низш.)алкилацеталь 4-галоидбензальдегида проведением взаимодействия с магнием в присутствии каталитического количества иода в приемлемом растворителе, таком как простой эфир, например, тетрагидрофуран, при предпочтительной температуре 0-70 С можно превращать в соответствующий реактив Гриньяра формулы XXII в которой Hal обозначает галоген, в частности,хлор или бром, a Z обозначает (низш.)алкил,который затем в присутствии 1,3-бис(дифенилфосфино)пропанникель (II) хлорида в качестве катализатора в приемлемом растворителе,таком как простой эфир, например, тетрагидрофуран, причем в особенно предпочтительном варианте осуществления способа при этом добавляют комплексный гидрид, в частности, диизобутилалюминийгидрид (например, растворенный в углеводороде, таком как гексан) при предпочтительной температуре 0-60 С вводят во взаимодействие с соединением формулыR9-Наl' (XXIII) в которой R9 обозначает ненасыщенный гетероцикл, который включает 5-8 кольцевых атомов,содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота,кислорода и серы, серы в виде сульфинила (-SO) и сульфонила (-SO2-), и является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом или фенил (низш.)алкилом, и в которой Наl' обозначает хлор или предпочтительно бром, с последующим кислым гидролизом ацеталя (например,хлоридом водорода в воде) с получением соответствующего альдегидного соединения формулы Х. При получении следующих соединений формулы Х: 4-(тиазол-2-ил)бензальдегид, 4(пиридин-2-ил- или 3-ил)бензальдегид или 4(пиразин-2-ил)бензальдегид особенно предпочтительными соединениями формулы XXIII являются 2-бромтиазол, 2- или 3-бромпиридины,или 2-хлорпиразин. Соединения формулы Х, в которой R4 обозначает 4-(тетразолил-5-ил)фенил, могут быть получены проведением взаимодействия 4 цианобензальдегида с азидом щелочного металла, таким как азид натрия, в присутствии приемлемого галогенида щелочного металла, такого как хлорид лития, в приемлемом растворителе,таком как 2-метоксиэтанол, предпочтительно при температуре кипения. Проведением взаимодействия с фенил(низш.)алкилгалогенидами 59 или,что предпочтительно,с фенил(низш.)алкенами, такими как 2-фенилпропен, в приемлемом растворителе, таком как толуол, и приемлемой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, предпочтительно кипячением с обратным холодильником, получают соответствующие 1- или 2-фенил(низш.)алкиловые соединения формулы Х. В результате взаимодействия (низш.)алкилгалогенида,такого как иодид или бромид, например, метилиодида, в присутствии карбонатов щелочных металлов, таких как карбонаты калия и прежде всего цезия, и в среде приемлемых растворителей, таких как диоксан, при предпочтительной температуре от приблизительно 0 до приблизительно 30 С, получают соединения формулы Х, замещенные в тетразолиловом кольце(низш.)алкилом или фенил(низш.)алкилом, в частности, 4-(1-метилтетразол-5-ил)бензальдегид. Соединения формулы Х могут быть получены из соответствующих соединений формулы Х восстановлением альдегидной функциональной группы до гидроксиметильной группы (например, с использованием комплексных гидридов, таких как литийалюминийгидрид, в этаноле, диизоамилборан в тетрагидрофуране, натрийборгидрид в присутствии хлорида лития в дигликоле или натрийборгидрид в этаноле) и последующим введением радикала Х путем этерификации с использованием сильной неорганической или органической кислоты, такой как минеральная кислота, например, галоидводородная кислота, такая как хлористоводородная,бромистоводородная или иодистоводородная кислоты, или сильная органическая сульфоновая кислота, такая как незамещенная или замещенная, например, галоидзамещенная, в частности, фторзамещенная, (низш.)алкансульфоновая кислота или ароматическая сульфоновая кислота, в частности, бензолсульфоновая кислота,которая не замещена или замещена(низш.)алкилом, таким как метил, галогеном,таким как бром, и/или нитрогруппой, например,метансульфоновая кислота,п-бромтолуолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, или азотистоводородная кислота, в соответствии со стандартными методами. Так,например, взаимодействием с галоидангидридами минеральных кислот, такими как тионилили фосфорилгалогенидами (например, хлор-,бром- или иодангидридами), можно вводить галоидные радикалы Х или остальные соединения формулы Х могут быть получены взаимодействием с другими приемлемыми органическими или минеральными кислотами, такими как сильные органические сульфокислоты (используемые, например, в качестве хлорангидридов кислот). Исходные материалы [в частности, продукты формул IV, V, VII, IX и (I')] могут быть также получены аналогично способам, 001794 60 описанным в ЕР 0521827 или ЕР 0672448, или могут быть получены из источников, упомянутых в настоящем описании в качестве ссылок,или известны, могут быть получены в соответствии со способами, которые известны, или являются коммерчески доступными материалами. В предпочтительном варианте процесс получения исходных материалов, используемых при получении соединений формулы I, целесообразно проводить аналогично способам и осуществлением стадий способов, упомянутых в примерах. Из исходных материалов в соответствии с изобретением особенно предпочтительны следующие (в каждом случае, когда не указаны конкретные значения радикалов, применимы значения, приведенные при определении соединений формулы I):(1) соединения формулы XX, в которой R1 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил, a R2 обозначает трет-бутил;(2) соединения формулы IV, в которой R1 обозначает метоксикарбонил или этоксикарбонил, a R2 обозначает трет-бутил; в которой R13 и R14 обозначают аминзащищающие группы, которые отличаются друг от друга,выбранные из тех, которые упомянуты в разделе"Способ а)", прежде всего трет-(низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, или ациламинзащищающую группу, прежде всего трифторацетил; предпочтительный R13 обозначает трифторацетил, a R14 обозначает третбутоксикарбонил (эти соединения являются соединениями формулы IX, которые защищены по месту обеих аминогрупп); в которой R14 обозначает аминзащищающую группу, как она определена для соединений