Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения и ее применение

012842 Область изобретения Настоящее изобретение относится к композиции на основе наночастиц, содержащей фибрат, предпочтительно фенофибрат или его соль. Наночастицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм. Предшествующий уровень техники А. Предшествующий уровень техники, относящийся к композициям на основе наночастиц Композиции на основе наночастиц, впервые описанные в патенте US 5145684 (патент '684'), представляют собой частицы, состоящие из плохо растворимого терапевтического или диагностического агента, на поверхности которого адсорбирован несшитый поверхностный стабилизатор. В патенте '684' не описаны композиции на основе наночастиц фибрата. Способы изготовления композиций на основе наночастиц описаны, например, в патентах US 5518187 и 5862999, оба "Способ измельчения фармацевтических веществ", в патенте US 5718388 "Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций" и в патенте US 5510118 "Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы". Композиции на основе наночастиц также описаны, например, в патентах US 5298262 "Применение ионных модификаторов температуры помутнения для предотвращения агрегации частиц в процессе стерилизации", 5302401 "Способ уменьшения роста размера частиц в процессе лиофилизации", 5318767"Рентгеноконтрастные композиции, полезные для медицинской визуализации", 5326552 "Новый препарат рентгеноконтрастных агентов пула крови на основе наночастиц с применением высокомолекулярных неионных поверхностно-активных веществ", 5328404 "Способ рентгеновской визуализации с применением йодированных ароматических пропандиоатов", 5336507 "Применение заряженных фосфолипидов для уменьшения агрегации наночастиц", 5340564 "Композиции, содержащие Olin 10-G для предотвращения агрегации частиц и увеличения стабильности", 5346702 "Применение неионных модификаторов температуры помутнения для минимизации агрегации наночастиц в процессе стерилизации", 5349957 "Приготовление и магнитные свойства очень маленьких частиц декстрана-магнетика", 5352459 "Применение очищенных модификаторов поверхности для предотвращения агрегации частиц в процессе стерилизации", 5399363 и 5494683, оба "Противораковые наночастицы с модифицированной поверхностью",5401492 "Нерастворимые в воде немагнитные частицы марганца в качестве агентов, усиливающих магнитный резонанс", 5429824. "Применение тилоксапола в качестве стабилизатора наночастиц", 5447710"Способ изготовления рентгеноконтрастных агентов пула крови на основе наночастиц с применением высокомолекулярных неионных поверхностно-активных веществ", 5451393 "Рентгеноконтрастные композиции, полезные в медицинской визуализации", 5466440 "Композиции пероральных желудочнокишечных диагностических рентгеноконтрастных агентов в комбинации с фармацевтически приемлемыми глинами", 5470585 "Способ приготовления композиций на основе наночастиц, содержащих заряженные фосфолипиды для уменьшения агрегации", 5472683 "Диагностические смешанные карбаминовые ангидриды в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы", 5500204 "Диагностические димеры в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы", 5518738 "Композиции нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС) на основе наночастиц", 5521218 "Производные йоддипамида в форме наночастиц для применения в качестве рентгеноконтрастных агентов",5525328 "Диагностические диатризоксиэфирные рентгеноконтрастные агенты в форме наночастиц для визуализации пула крови и лимфатической системы", 5543133 "Способ приготовления рентгеноконтрастных композиций, содержащих наночастицы", 5552160 "Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) в форме наночастиц с модифицированной поверхностью ", 5560931 "Препараты соединений в виде дисперсий наночастиц в пригодных в пищу маслах или жирных кислотах", 5565188 "Полиалкиленовые блок-сополимеры в качестве поверхностных модификаторов наночастиц", 5569448 "Поверхностно-активное вещество, представляющее собой сульфатированный неионный блок-сополимер, в качестве стабилизирующих покрытий для композиций на основе наночастиц", 5571536 "Препараты соединений в виде дисперсий наночастиц в пригодных в пищу маслах или жирных кислотах", 5573749 "Диагностические смешанные ангидриды карбоновых кислот в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы", 5573750 "Диагностические рентгеноконтрастные агенты для визуализации", 5573783 "Повторно диспергируемые пленочные матрицы на основе наночастиц с защитными покрытиями", 5580579 "Сайт-специфическая адгезия внутри желудочнокишечного тракта (ЖКТ) с применением наночастиц, стабилизированных высокомолекулярными линейными поли(этиленоксид)полимерами", 5585108 "Препараты желудочно-кишечных терапевтических агентов для перорального применения в комбинации с фармацевтически приемлемыми глинами", 5587143"Поверхностно-активные вещества, представляющие собой блок-сополимеры бутиленоксидаэтиленоксида, в качестве стабилизирующих покрытий для композиций на основе наночастиц", 5591456"Новые препараты солей бария, стабилизированные неионными и анионными стабилизаторами",5622938 "Поверхностно-активные вещества на основе сахаров для нанокристаллов", 5628981 "Улучшенные препараты пероральных желудочно-кишечных диагностических рентгеноконтрастных агентов и пе-1 012842 роральных желудочно-кишечных терапевтических агентов", 5643552 "Диагностические смешанные ангидриды угольной кислоты в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы", 5718388 "Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций", 5718919 "Наночастицы, включающие в себя R(-)-энантиомер ибупрофена", 5747001"Аэрозоли, содержащие дисперсии наночастиц беклометазона", 5834025 "Уменьшение неблагоприятных физиологических реакций, вызванных внутривенным введением препаратов на основе наночастиц",6045829 "Нанокристаллические препараты ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека(ВИЧ) с применением целлюлозных поверхностных стабилизаторов", 6068858 "Способы изготовления нанокристаллических препаратов ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с применением целлюлозных поверхностных стабилизаторов", 6153225 "Инъецируемые препараты на основе наночастиц напроксена", 6165506 "Новая твердая лекарственная форма на основе наночастиц напроксена", 6221400 "Способы лечения млекопитающих с применением нанокристаллических препаратов ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)", 6264922 "Распыляемые аэрозоли, содержащие дисперсии наночастиц", 6267989 "Способы предотвращения роста кристаллов и агрегации частиц в композициях на основе наночастиц", 6270806 "Применение ПЭГ-производных липидов в качестве поверхностных стабилизаторов композиций на основе наночастиц", 6316029 "Быстро распадающаяся твердая лекарственная форма для перорального введения", 6375986 "Твердые лекарственные композиции на основе наночастиц, содержащие синергическую комбинацию полимерного поверхностного стабилизатора и сульфосукцината диоктилнатрия", 6428814 "Биоадгезивные композиции на основе наночастиц,имеющие катионные поверхностные стабилизаторы", 6431478 "Мелкомасштабная мельница" и 6432381"Способы направленной доставки лекарства в верхний и/или нижний отделы желудочно-кишечного тракта", которые все включены здесь посредством ссылки. Кроме того, в заявке на патент US 20020012675 А 1, опубликованной 31 января 2002 г., "Композиции на основе наночастиц с контролируемым высвобождением", включенной здесь посредством ссылки, описаны композиции на основе наночастиц. Композиции из небольших аморфных частиц описаны, например, в патентах US 4783484 "Дисперсная композиция и ее применение в качестве антимикробного агента", 4826689 "Способ изготовления частиц одинакового размера из водонерастворимых органических соединений", 4997454 " Способ изготовления частиц одинакового размера из нерастворимых органических соединений"; 5741522 "Сверхмалые,не агрегированные пористые частицы одинакового размера для удержания пузырьков газа и способы" и 5776496 "Сверхмалые пористые частицы, усиливающие обратное рассеивание ультразвука". Б. Предшествующий уровень техники, касающийся фенофибрата Композиции по данному изобретению содержат фибрат, предпочтительно фенофибрат. Фенофибрат, известный также как 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты 1-метилэтиловый эфир, представляет собой агент, регулирующий уровень липидов. Соединение не растворимо в воде. См."Фармацевтическая композиция фенофибрата, обладающая высокой биодоступностью, и способ ее приготовления". В патенте US 3907792 описан класс феноксиалкилкарбоновых соединений, охватывающий фенофибрат. В патенте US 4895726 описана терапевтическая композиция в виде желатиновой капсулы,содержащая микронизированный фенофибрат, полезная для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии путем перорального введения. Патент US 6074670 относится к композициям фенофибрата с немедленным высвобождением, содержащим микронизированный фенофибрат и по меньшей мере один инертный водорастворимый носитель. В патенте US 4739101 описан способ получения фенофибрата. Патент US 6277405 относится к микронизированным композициям фенофибрата, имеющим специфический профиль растворения. Кроме того, в международной заявке на патент WO 02/24193 "Стабилизированные микрочастицы фибрата", опубликованной 28 марта 2002 г., описана композиция фенофибрата на основе микрочастиц, включающая в себя фосфолипид. Наконец, в международной заявке на патент WO 02/067901 "Комбинации фибратов и статинов с уменьшенными эффектами приема после еды/натощак",опубликованной 6 сентября 2002 г., описана композиция фенофибрата на основе микрочастиц, содержащая фосфолипид и ингибитор гидроксиметилглутарилкоэнзим А (ГМГ-KоА) редуктазы, или статин. В WO 01/80828 "Улучшенное получение лекарств из водонерастворимых частиц" и международной заявке на патент WO 02/24193 "Стабилизированные микрочастицы фибрата" описан способ изготовления композиций из малых частиц плохо растворимых в воде лекарств. Способ требует приготовления смеси лекарства и одного или более чем одного поверхностно-активного агента с последующим нагреванием смеси лекарств до или выше температуры плавления плохо растворимого в воде лекарства. Нагретую суспензию затем гомогенизируют. Применение такого способа нагревания является нежелательным, поскольку нагревание лекарства до температуры его плавления разрушает его кристаллическую структуру. При охлаждении лекарство может стать аморфным или перекристаллизоваться в другую изоформу, давая при этом композицию, которая физически и структурно отличается от желаемой. Такая "отличающаяся" композиция может обладать другими фармакологическими свойствами. Это является существенным,-2 012842 поскольку в соответствии с рекомендацией Департамента по контролю за качеством пищевых продуктов,медикаментов и косметических средств США (USFDA) лекарственная субстанция должна быть такой,чтобы она была стабильной и производилась воспроизводимым способом. В WO 03/013474 "Препараты на основе наночастиц фенофибрата", опубликованной 20 февраля 2003 г., описаны композиции фибрата, содержащие полиэтиленгликолевые (ПЭГ) производные витамина Е (TGPS). Композиции фибрата в соответствии с этой ссылкой содержат частицы фибрата и TGPS витамина Е, имеющие средний диаметр от примерно 100 до примерно 900 нм (страница 8, строки 12-15, WO 03/013474), D50 350-750 нм и D99 500-900 нм (страница 9, строки 11-13, WO 03/013474) (50% частиц композиции оказываются меньше "D50", a 99% частиц композиции оказываются меньше D99). В ссылке не сообщается о том, что описанные композиции демонстрируют минимальную изменчивость или не демонстрируют никакой изменчивости при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Ряд клинических исследований показал, что повышенный уровень в крови общего холестерина(общий Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (аро В),представляющего собой мембранный транспортный комплекс ЛПНП, способствует развитию атеросклероза. Аналогичным образом, развитию атеросклероза способствует снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и его транспортного комплекса аполипопротеина А (аро А 2 и аро AII). В эпидемиологических исследованиях было установлено, что заболеваемость сердечнососудистыми заболеваниями и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс,Хс-ЛПНП и триглицеридов и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Фенофиброевая кислота, представляющая собой активный метаболит фенофибрата, снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В, общих триглицеридов и липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПОНП), у пациентов, которых лечат. Кроме того, лечение фенофибратом повышает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина аро AI и аро AII. См. 'The Physicians' Desk Reference, 56th Ed., pp. 513-516 (2002). Поскольку фибраты, включающие фенофибраты, плохо растворяются в воде, их значимая биодоступность может оказаться проблематичной. Кроме того, стандартные препараты фибрата, включающие фенофибрат, демонстрируют чрезвычайно разные эффекты в зависимости от сытого состояния пациента или его состояния натощак. Наконец, стандартные препараты фибрата, включающие фенофибрат, должны содержать относительно большие дозы для достижения желаемых терапевтических эффектов. В области техники существует необходимость в препаратах на основе наночастиц фибрата, которые бы решили эти и другие проблемы, связанные с предшествующими препаратами, содержащими микрокристаллический фибрат. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям. Краткое изложение сущности изобретения Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новую композицию фенофибрата, обладающую улучшенными фармакокинетическим профилем и биодоступностью, а также биоэквивалентностью при введении в сытом состоянии и натощак. Таким образом, настощее изобретение относится к стабильной композиции фенофибрата для перорального введения, содержащей:(а) частицы фенофибрата, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и(б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор,причем эта композиция демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак; причем биоэквивалентность устанавливается по:(1) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для AUC (площадь под кривой) и(2) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для Cmax (максимальная концентрация в плазме),и где поверхностный стабилизатор выбран из комбинации диоктилсульфосукцината натрия (DOSS) с гипромеллозой и лаурилсульфатом натрия или произвольными сополимерами винилацетата и винилпирролидона. В частности, данное изобретение относится к композиции, которая не продуцирует значительно отличающиеся уровни абсорбции при введении субъекту в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Более конкретно, данное изобретение относится к композиции, которая демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак; причем биоэквивалентность устанавливается по:(а) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для AUC и(б) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для Cmax. В частности, данное изобретение относится к композиции, где разница в AUC композиций фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак выбрана из группы, состоящей из менее примерно 35%, менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5% или менее примерно 3%.-3 012842 В частности, данное изобретение относится к композиции, которая при введении человеку в виде дозы, составляющей примерно 160 мг, дает AUC примерно 139 мкг/млч. В частности, данное изобретение относится к композиции, которая после введения людям в состоянии натощак проявляет Tmax (время достижения Cmax), выбранное из группы, состоящей из менее примерно 6 ч, менее примерно 5 ч, менее примерно 4 ч, менее примерно 3 ч, менее примерно 2 ч, менее примерно 1 ч и менее примерно 30 мин. В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей дозу примерно 145 мг фенофибрата, причем:(а) указанная доза является терапевтически эффективной и(б) эта композиция биоэквивалентна таблетке микронизированного фенофибрата 160 мг или капсуле микронизированного фенофибрата 200 мг, причем биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Cmax, так и для AUC. В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей дозу примерно 48 мг фенофибрата, причем:(а) указанная доза является терапевтически эффективной и(б) эта композиция биоэквивалентна таблетке 54 мг микронизированного фенофибрата, причем биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Cmax, так и для AUC. В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей дозу примерно 160 мг фенофибрата, причем:(а) после введения людям в состоянии натощак уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через один час, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через два часа, по меньшей мере 7,0 мкг/мл через три часа, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через двадцать четыре часа, или их комбинацию;(б) после введения людям в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через один час, по меньшей мере 3,0 мкг/мл через два часа, по меньшей мере 6,0 мкг/мл через четыре часа, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через пять часов, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через двадцать четыре часа, или их комбинацию; или(в) комбинация (а) и (б). В частности, данное изобретение относится к композиции, где фенофибрат выбран из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы и их смесей. В частности, данное изобретение относится к композиции, где эффективный средний размер частиц фенофибрата выбран из группы, состоящей из менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм. В частности, данное изобретение относится к композиции, изготовленной в виде препарата:(б) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, пероральных суспензий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, таблеток и капсул; или(в) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов с контролируемым высвобождением, быстрораспадающихся препаратов, лиофилизированных препаратов, препаратов с замедленным высвобождением, препаратов с пролонгированным высвобождением, препаратов с пульсирующим высвобождением и смешанных препаратов с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением; или(г) любая комбинация (а), (б) и (в). В частности, данное изобретение относится к композиции, дополнительно содержащей один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или их комбинацию. В частности, данное изобретение относится к композиции, где:(а) в течение примерно 5 мин растворяется по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30% или по меньшей мере примерно 40% данной композиции;(б) в течение примерно 10 мин растворяется по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70% или по меньшей мере примерно 80% данной композиции;(в) в течение примерно 20 мин растворяется по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90% или по меньшей мере примерно 100% данной композиции; или(г) любая комбинация (а), (б) и (в),причем растворение измеряют в дифференциальной водной среде, содержащей лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея). В частности, данное изобретение относится к композиции, где:(а) после введения эта композиция повторно диспергируется таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм;(б) эта композиция повторно диспергируется в биорелевантной среде таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; или(в) комбинация (а) и (б). Более конкретно, данное изобретение относится к композиции, где повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли, повторно диспергированные in vivo или в биорелевантной среде,имеют средний эффективный размер частиц, выбранный из группы, состоящей из менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм,менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм. В частности, данное изобретение относится к композиции, дополнительно содержащей один или более чем один активный агент, выбранный из группы, состоящей из (1) статинов или ингибиторов ГМГКоА редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы) и (2) антигипертензивных средств. Более конкретно, данное изобретение относится к композиции, где указанное дополнительное соединение представляет собой статин. Еще более конкретно, данное изобретение относится к указанной выше композиции, где статин выбран из группы, состоящей из ловастатина; правастатина; симвастатина; велостатина; аторвастатина, 6[2-(замещенные-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-онов и их производных; флувастатина; флуиндостатина; пиразоловых аналогов производных мевалонолактона; ривастатина и других пиридилдигидроксигептеновых кислот; SC-45355; дихлорацетата; имидазоловых аналогов мевалонолактона; производных 3 карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты; производных 2,3-двузамещенного пиррола, фурана и тиофена; нафтиловых аналогов мевалонолактона; октагидронафталинов; кетоаналогов мевинолина и соединений фосфиновой кислоты. В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей гипромеллозу, диоктилсульфосукцинат натрия и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностных стабилизаторов. В частности, данное изобретение относится к композиции, где:(а) фенофибрат присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 99,5 до примерно 0,001%, от примерно 95 до примерно 0,1 и от примерно 90 до примерно 0,5 мас.%, в расчете на суммарную массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты;(б) поверхностный стабилизатор присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 0,5 до примерно 99,999 мас.%, от примерно 5,0 до примерно 99,9 мас.% и от примерно 10 до примерно 99,5 мас.%, в расчете на суммарную сухую массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты; или(в) комбинация (а) и (б). Настоящее изобретение относится также к применению указанной композиции для изготовления лекарства, полезного:(а) в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, периферического сосудистого заболевания, снижения риска панкреатита и показаний, при которых обычно используют агенты,регулирующие уровень липидов;(б) в качестве дополнительной терапии к диете для: (1) уменьшения уровня холестерина ЛПНП(липопротеинов низкой плотности), общего холестерина, триглицеридов и аполипопротеина В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, или (2) лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией; или(в) комбинация (а) и (б). Один из аспектов изобретения охватывает композицию фенофибрата, где на фармакокинетический профиль фибрата не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак, в частности, как определяется диапазонами Cmax и AUC (area under the curve, площадь под кривой), указанными Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США и соответствующим Европейским агентством по оценке лекарственных средств(ЕМЕА, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products). В еще одном аспекте изобретение относится к композиции на основе наночастиц фенофибрата, обладающей улучшенными по сравнению со стандартными препаратами, содержащими микрокристаллический фенофибрат, фармакокинетическими профилями, такими как Cmax (максимальная концентрация в плазме), Tmax (время достижения Cmax) и AUC. В еще одном воплощении изобретение охватывает композицию фенофибрата, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии, в частности, как определяют в соответствии с диапазонами Cmax и AUC, указанными Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США и соответствующим Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМЕА). В последующем общем описании, а также последующем подробном описании даны примеры и разъяснения, которые предназначены для дополнительного объяснения изобретения, заявленного в формуле изобретения. Другие задачи, преимущества и новые свойства будут легко понятны специалистам в данной области из следующего подробного описания изобретения. Краткое описание графических материалов Фиг. 1: Демонстрирует концентрацию фенофиброевой кислоты (мкг/мл) в течение периода 120 мин для разовой дозы: (а) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту в состоянии натощак; (б) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту, принимающему пищу с высоким содержанием жира (HFF, high fat fed); и (в) микрокристаллической капсулы 200 мг(TRICOR; Abbott La boratories, Abbott Park, IL), вводимой субъекту, принимающему пищу с низким содержанием жира (LFF, low fat fed); и Фиг. 2: Демонстрирует концентрацию фенофиброевой кислоты (мкг/мл) в течение периода 24 часа для разовой дозы: (а) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту в состоянии натощак; (б) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту, принимающему пищу с высоким содержанием жира (HFF); и (в) микрокристаллической капсулы 200 мг (TRICOR),вводимой субъекту, принимающему пищу с низким содержанием жира (LFF). Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к композициям на основе наночастиц, содержащим фибрат,предпочтительно фенофибрат. Композиции содержат фибрат, предпочтительно фенофибрат, и предпочтительно по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности лекарства. Наночастицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм. Как описано в "патенте 684" и как показано в примерах ниже, не каждая комбинация поверхностного стабилизатора и активного агента дает в результате стабильную композицию на основе наночастиц. Неожиданно было обнаружено, что могут быть приготовлены стабильные препараты на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата. Преимущества препаратов на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению, по сравнению со стандартными препаратами фибрата, в частности фенофибрата, не содержащими наночастиц, такими как TRICOR (таблеточные или капсульные препараты на основе микрокристаллического фенофибрата), включают в себя, но не ограничиваются ими: 1) меньший размер таблетки или другой твердой лекарственной формы; 2) меньшие дозы лекарства, необходимые для получения такого же фармакологического эффекта; 3) повышенную биодоступность; 4) по существу одинаковые фармакокинетические профили композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак; 5) улучшенные фармакокинетические профили; 6) биоэквивалентность композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак; 7) повышенную скорость растворения композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата; и 8) биоадгезивность композиций фибрата, предпочтительно фенофибрата; и 9) то, что композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут применяться в комбинации с другими активными агентами, полезными при лечении дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний или родственных состояний. Настоящее изобретение также включает в себя композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, вместе с одним или более чем одним нетоксичным физиологически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем, известным по общим названием носитель. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов для парентеральной инъекции (например, внутривенной,внутримышечной или подкожной), перорального введения в виде твердой, жидкой или аэрозольной формы, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), буккального, внутриполостного, внутрибрюшинного или наружного введения и т.п. Предпочтительная лекарственная форма по данному изобретению представляет собой твердую лекарственную форму, хотя может применяться любая фармацевтически приемлемая лекарственная форма. Примеры твердых лекарственных форм включают в себя, но не ограничиваются ими, таблетки капсулы,-6 012842 саше, лепешки, порошки, пилюли или гранулы, и твердая лекарственная форма может представлять собой, например, быстро распадающуюся лекарственную форму, лекарственную форму с контролируемым высвобождением, лиофилизированную лекарственную форму, лекарственную форму с замедленным высвобождением, лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, лекарственную форму с пульсирующим высвобождением, лекарственную форму со смешанным немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением, или их комбинации. Предпочтительной является твердая таблеточная лекарственная композиция. В настоящем изобретении описаны некоторые определения, встречающиеся ниже в пределах данной заявки. Используемый здесь термин "примерно" будет понятен специалистам в данной области и до некоторой степени будет варьировать в контексте, в котором его применяют. Если применение термина не понятно специалистам в данной области в контексте, в котором его применяют, то "примерно" обозначает плюс или минус 10% от конкретного значения. Используемый здесь термин "стабильный" со ссылкой на стабильные частицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, включает в себя один или более чем один из следующих параметров, но не ограничивается ими: (1) то, что частицы фибрата не флокулируют или не агломерируют заметно вследствие сил притяжения между частицами, или иным образом значительно не увеличиваются в размере с течением времени; (2) то, что физическая структура частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, не изменяется с течением времени, например, путем превращения из аморфной фазы в кристаллическую фазу; (3) то,что частицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, химически стабильны; и/или (4) причем фибрат не подвергают стадии нагревания при или выше температуры плавления фибрата при приготовлении наночастиц по данному изобретению. А. Предпочтительные характеристики композиций фибрата по изобретению 1. Повышенная биодоступность Препараты фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению демонстрируют повышенную биодоступность в той же дозе того же самого фибрата и требуют меньших доз по сравнению с предшествующими стандартными препаратами фибрата, предпочтительно фенофибрата. Например, как показано ниже в Примере 6, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак не является биоэквивалентным введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (TRICOR) в сытом состоянии, в соответствии с нормативными рекомендациями. В соответствии с требованиями USFDA два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% доверительные интервалы (ДИ) для AUC и Cmax составляют от 0,80 до 1,25 (определения Тmax не имеют отношения к биоэквивалентности в соответствии с нормативными требованиями). Для того чтобы продемонстрировать биоэквивалентность между двумя соединениями или условиями введения в соответствии с рекомендациями Европейского ЕМЕА, 90% ДИ для AUC должны составлять от 0,80 до 1,25, а 90% ДИ для Cmax должны составлять от 0,70 до 1,43. Отсутствие биоэквивалентности является значимым, поскольку оно означает, что лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата демонстрирует значительно большую абсорбцию лекарства. Для того чтобы лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата была биоэквивалентна стандартной лекарственной форме на основе микрокристаллического фенофибрата (например, TRICOR),лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата должна содержать значительно меньше лекарства. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата значительно увеличивает биодоступность лекарства. Кроме того, как показано в примере 6 ниже, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии биоэквивалентно введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (TRICOR) в сытом состоянии. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата требует меньшего количества лекарства для получения того же самого фармакологического эффекта, который наблюдается для стандартной лекарственной формы, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, TRICOR). Следовательно, лекарственная форма, содержащая наночастицы фенофибрата, обладает повышенной биодоступностью по сравнению со стандартной лекарственной формой, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, TRICOR). Большая биодоступность композиций фибрата по данному изобретению позволяет уменьшить размер твердой дозы. Это особенно важно для таких групп пациентов, как пожилые, молодые и дети раннего возраста. В одном воплощении изобретения описана стабильная твердая лекарственная композиция фенофибрата, содержащая: а) терапевтически эффективную дозу 145 мг частиц фенофибрата или его соли; и б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, ассоциированный с их поверхностью. Свойства композиции включают в себя следующее: 1) частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; 2) твердая доза биоэквивалентна таблетке 160 мг TRICOR, где биоэквивалентность определяется 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 как для Сmax, так и дляAUC, или 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 для AUC и 90% доверительным интервалом от 0,70 до 1,43 для Cmax; и 3) твердая доза примерно на 10% меньше, чем таблетка TRICOR. В другом во-7 012842 площении изобретения описана стабильная твердая лекарственная композиция фенофибрата, содержащая: а) терапевтически эффективную дозу 48 мг частиц фенофибрата или его соли; и б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, ассоциированный с их поверхностью. Свойства композиции включают в себя следующее: 1) частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; 2) твердая доза биоэквивалентна таблетке 54 мг TRICOR, где биоэквивалентность определяется 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 как для Cmax, так и для AUC, или 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 для AUC и 90% доверительным интервалом от 0,70 до 1,43 для Cmax; и 3) твердая доза примерно на 10% меньше, чем таблетка TRICOR. 2. Улучшенные фармакокинетические профили В изобретении также предложены композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, обладающие желаемым фармакокинетическим профилем при введении млекопитающим. Желаемый фармакокинетический профиль композиций фибрата, предпочтительно фенофибрата, включает в себя следующие параметры: (1) Tmax фибрата, предпочтительно фенофибрата, при оценке в плазме млекопитающего составляет менее примерно 6-8 ч. Предпочтительно параметр Tmax фармакокинетического профиля составляет менее примерно 6 ч, менее примерно 5 ч, менее примерно 4 ч, менее примерно 3 ч, менее примерно 2 ч, менее примерно 1 ч, или менее примерно 30 мин после введения. Используемый здесь желаемый фармакокинетический профиль представляет собой фармакокинетический профиль, измеренный после начальной дозы фибрата, предпочтительно фенофибрата. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов любым путем в соответствии с тем, как описано ниже и как известно специалисту в данной области. Имеющиеся в настоящее время в продаже препараты фенофибрата включают в себя таблетки, т.е. таблетки TRICOR, поставляемые на рынок фирмой Abbott Laboratories. В соответствии с описаниемTRICOR, фармакокинетический профиль таблеток включает такие параметры, как среднее Tmax, составляющее 6-8 ч (Physicians Desk Reference, 56th Ed., 2002). Так как это соединение практически не растворяется в воде, то абсолютная биодоступность TRICOR не может быть определена (Physicians Desk Reference, 56th Ed., 2002). Композиции по данному изобретению улучшают по меньшей мере параметр Tmax фармакокинетического профиля фибрата, предпочтительно фенофибрата. Предпочтительный препарат фибрата, предпочтительно препарат фенофибрата, по данному изобретению демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом тестировании со стандартным, имеющимся в продаже, препаратом того же самого фибрата, например таблетками фенофибрата TRICOR, выпускаемыми фирмой Abbott Laboratories, Tmax не больше, чем примерно 90%, не больше, чем примерно 80%,не больше, чем примерно 70%, не больше, чем примерно 60%, не больше, чем примерно 50%, не больше,чем примерно 30%, или не больше, чем примерно 25% от Тmax, демонстрируемого стандартным, имеющимся в продаже, препаратом фибрата, например таблетками фенофибрата TRICOR. Любой препарат, обеспечивающий желаемый фармакокинетический профиль, пригоден для введения в соответствии с настоящими способами. Примеры типов препаратов, обеспечивающих такие профили, представляют собой жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази, кремы, твердые лекарственные формы и т.д. на основе наночастиц фибрата, предпочтительно наночастиц фенофибрата. В предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит фенофибрат или его соль, которые при введении человеку в виде дозы, составляющей примерно 160 мг, дают AUC примерно 139 мкг/мл.ч. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит фенофибрат и имеет Cmax при введении человеку в состоянии натощак больше,чем Cmax в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира (HFF, high fat fed). 3. На фармакокинетические профили композиций фибрата по данному изобретению не влияет сытое состояние субъекта, принимающего эти композиции, или его состояние натощак Данное изобретение охватывает композицию фибрата, предпочтительно фенофибрата, где на фармакокинетический профиль фибрата, при введении его человеку, по существу не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак. Это означает, что не существует значительной разницы в количестве абсорбированного лекарства или скорости абсорбции лекарства при введении композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Для стандартных препаратов фенофибрата, т.е. TRICOR, абсорбция фенофибрата увеличивается примерно на 35% при введении с пищей. Это существенное различие в абсорбции, которое наблюдается для стандартных препаратов фенофибрата, является нежелательным. Препараты фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению преодолевают эту проблему, поскольку препараты фибрата уменьшают или предпочтительно по существу устраняют значительно различающиеся уровни абсорбции при введении человеку, находящемуся в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. В предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит примерно 145 мг фенофибрата и демонстрирует при введении человеку минимальную зависимость от питания или отсутствие такой зависимости. В еще одном предпочтительном воплощении изо-8 012842 бретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит примерно 48 мг фенофибрата и демонстрирует при введении человеку минимальную зависимость от питания или отсутствие такой зависимости. Как показано в примере 6, фармакокинетические параметры композиций фенофибрата по данному изобретению являются одинаковыми при введении композиции человеку в сытом состоянии или состоянии натощак. Конкретно, не существовало значительного различия в скорости или количестве абсорбции лекарства при введении композиции фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Таким образом, композиции фибрата и предпочтительно композиции фенофибрата по данному изобретению по существу устраняют зависимость фармакокинетики фибрата от питания при введении их человеку. Преимущества лекарственной формы, которая по существу устраняют зависимость от питания,включают в себя увеличение предрасположенности пациента к соблюдению режима и схемы лечения,поскольку нет необходимости убеждаться в том, принимает ли субъект дозу с пищей или без нее Это является важным, так при несоблюдении пациентом режима и схемы лечения сердечно-сосудистые проблемы, для которых прописан фибрат, например фенофибрат, могут увеличиться или могут возникнуть другие состояния. 4. Биоэквивалентность композиций фибрата по изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак Данное изобретение охватывает также композицию фибрата, предпочтительно фенофибрата, введение которой субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии. "Биоэквивалентность" устанавливается по 90% доверительному интервалу (ДИ) от 0,80 до 1,25 как для Cmax, так и для AUC, в соответствии с нормативными рекомендациями USFDA, или по 90% ДИ от 0,80 до 1,25 для AUC и по 90% ДИ от 0,70 до 1,43 для Cmax, в соответствии с нормативными рекомендациями ЕМЕА. Разница в абсорбции композиций фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак составляет предпочтительно менее примерно 35%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5% или менее примерно 3%. Как показано в примере 6, в соответствии с нормативными рекомендациями, введение композиции фенофибрата по данному изобретению в состоянии натощак биоэквивалентно введению композиции фенофибрата по данному изобретению в сытом состоянии. В соответствии с нормативными рекомендациями USFDA, два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% доверительные интервалы (ДИ) для Cmax (максимальная концентрация) и AUC (площадь под кривой) составляют от 0,80 до 1,25. Для Европы тест на биоэквивалентность является положительным, если два продукта или способа имеют 90% ДИ от 0,80 до 1,25 для AUC и 90% ДИ от 0,70 до 1,43 для Cmax. Композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению удовлетворяют и американским, и европейским нормативным рекомендациям в отношении биоэквивалентности для введения в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. 5. Профили растворения композиций фибрата по данному изобретению Композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению обладают неожиданно выраженными профилями растворения. Быстрое растворение вводимого активного агента является предпочтительным, поскольку более быстрое растворение, как правило, приводит к более быстрому появлению эффекта и большей биодоступности. Для улучшения профиля растворения и биологической активности фибратов, в частности фенофибрата, может быть полезным увеличить растворение лекарства таким образом, чтобы достичь уровня, близкого к 100%. Композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению предпочтительно обладают профилем растворения, при котором по меньшей мере примерно 20% композиции растворяется в течение 5 мин. В других воплощениях изобретения по меньшей мере примерно 30% или примерно 40% композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, растворяется в течение примерно 5 мин. В других воплощениях изобретения предпочтительно по меньшей мере примерно 40%, примерно 50%,примерно 60%, примерно 70% или примерно 80% композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата,растворяется в течение примерно 10 мин. Наконец, в еще одном воплощении изобретения предпочтительно по меньшей мере примерно 70%, примерно 80%, примерно 90% или примерно 100% композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, растворяется в течение примерно 20 мин. Растворение предпочтительно измеряют в среде, которая является дифференциальной. Такая среда для растворения позволит получить две значительно различающиеся кривые растворения для двух продуктов, обладающих значительно различающимися профилями растворения в желудочном соке; т.е. среда для растворения позволяет предсказать растворение композиции in vivo. Примером среды для растворения является водная среда, содержащая поверхностно-активное вещество лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М. Определение количества растворенного вещества может быть осуществлено путем спектрофотометрии. Для измерения растворения можно использовать способ вращающихся лопастей-9 012842 6. Профили повторной диспергируемости композиций фибрата по изобретению Дополнительное свойство композиций фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению заключается в том, что композиции повторно диспергируются таким образом, что средний эффективный размер повторно диспергированных частиц фибрата составляет менее примерно 2 мкм. Это является важным, так как если композиции на основе наночастиц фибрата по данному изобретению при введении не диспергируются повторно до частиц, имеющих по существу размер наночастиц, лекарственная форма может утратить преимущества, предоставляемые приготовлением фибрата в виде частиц,имеющих размер наночастиц. Это является следствием того, что композиции, содержащие активный агент в форме наночастиц,обладают преимуществами благодаря малому размеру частиц активного агента; если активный агент при введении не диспергируется повторно до частиц малого размера, то образуются "комочки" или агломерированные частицы активного агента, благодаря чрезвычайно высокой поверхностной свободной энергии системы наночастиц и термодинамической движущей силы для достижения общего уменьшения свободной энергии. При образовании таких агломерированных частиц биодоступность лекарственной формы может оказаться гораздо ниже той, которая наблюдается для жидкой дисперсной формы на основе наночастиц активного агента. Кроме того, композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению демонстрируют выраженную повторную дисперсию наночастиц фибрата при введении млекопитающему, такому как человек или животное, как показано перерастворением/повторным диспергированием в биорелевантных водных средах, так что средний эффективный размер повторно диспергированных частиц фибрата составляет менее примерно 2 мкм. Такие биорелевантные водные среды могут представлять собой любые водные среды, которые демонстрируют желаемую ионную силу и рН, являющиеся основой биорелевантности сред. Желаемыми значениями рН и ионной силы являются значения, которые представляют собой типичные физиологические условия, обнаруженные в организме человека. Такие биорелевантные водные среды могут представлять собой, например, водные растворы электролитов или водные растворы какой-либо соли, кислоты или основания, или их комбинацию, которые демонстрируют желаемые значения рН и ионной силы. Биорелевантное значение рН известно из уровня техники. Например, в желудке значения рН находятся в диапазоне от чуть менее 2 (но, как правило, более чем 1) до 4 или 5. В тонком кишечнике значение рН может находиться в диапазоне от 4 до 6, и в толстой кишке оно может находиться в диапазоне от 6 до 8. Биорелевантная ионная сила также хорошо известна из уровня техники. Желудочный сок в состоянии натощак имеет ионную силу, составляющую примерно 0,1 М, тогда как сок тонкого кишечника в состоянии натощак имеет ионную силу примерно 0,14. См., например, в Lindahl et al., "Characterizationof Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women Pharm. Res., 14(4): 497-502 (1997). Полагают, что значение рН и ионная сила тестируемого раствора являются более значимыми, чем специфическое химическое содержимое. Соответственно, подходящие значения рН и ионной силы могут быть получены путем многочисленных комбинаций сильных кислот, сильных оснований, солей, одиночных или множественных пар конъюгатов кислота-основание (т.е. слабые кислоты и соответствующие соли этих кислот), монопротонных и полипротонных электролитов и т.д. Типичные растворы электролитов могут представлять собой, но не ограничиваются ими, растворыHCl, концентрация которой варьирует в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 0,1 М, и растворыNaCl, концентрация которого варьирует в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 0,1 М, и их смеси. Например, растворы электролитов могут представлять собой, но не ограничиваются ими, примерно 0,1 М HCl, или менее примерно 0,01 М HCl, или менее примерно 0,001 М HCl, или менее примерно 0,1 МNaCl, или менее примерно 0,01 М NaCl, или менее примерно 0,001 М NaCl, или еще меньше, и их смеси. Из этих растворов электролитов наиболее типичными для физиологических состояний человека натощак являются 0,01 М HCl и/или 0,1 М NaCl, вследствие условий рН и ионной силы проксимального отдела желудочно-кишечного тракта. Концентрации электролитов 0,001 М HCl, 0,01 М HCl и 0,1 М HCl соответствуют значениям рН 3,рН 2 и рН 1 соответственно. Таким образом, 0,01 М раствор HCl воспроизводит типичные кислотные условия, обнаруженные в желудке. 0,1 М раствор NaCl обеспечивает обоснованное приближение к условиям ионной силы, обнаруженным в организме, включая в себя соки желудочно-кишечного тракта, хотя концентрации более 0,1 М могут использоваться для воспроизведения сытых условий в желудочнокишечном (ЖК) тракте человека. Примеры растворов солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые демонстрируют желаемые значения рН и ионной силы, включают в себя, но не ограничиваются ими, фосфорную кислоту/фосфатные соли + хлорид натрия, калия и кальция, уксусную кислоту/ацетатные соли + хлорид натрия, калия и кальция, углекислоту/бикарбонатные соли + хлорид натрия, калия и кальция, и лимонную кислоту/цитратные соли + хлорид натрия, калия и кальция. В других воплощениях изобретения повторно диспергированные частицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению (повторно диспергированные в водных, биорелевантных или любых других подходящих средах) имеют средний эффективный размер менее примерно 1900 нм, менее- 10012842 примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм,или менее примерно 50 нм, измеренный с использованием методов светорассеяния, микроскопии или других подходящих методов. Повторная диспергируемость может быть проанализирована с использованием любых подходящих способов, известных из уровня техники. См., например, в разделах патента US 6375986 "Solid DoseDioctyl Sodium Sulfosuccinate". 7. Биоадгезивные композиции фибрата Биоадгезивные композиции фибрата, в частности фенофибрата, по данному изобретению включают в себя по меньшей мере один катионный поверхностный стабилизатор, который описан более подробно ниже. Биоадгезивные композиции фибрата, в частности фенофибрата, демонстрируют исключительную биоадгезию к биологическим поверхностям, таким как слизистые оболочки. Термин биоадгезия относится к любому взаимному притяжению между двумя биологическими поверхностями или между биологической и синтетической поверхностью. В случае биоадгезивных композиций на основе наночастиц термин биоадгезия используется для описания адгезии между композициями на основе наночастиц фибрата,в частности, фенофибрата, и биологическим субстратом (т.е. муцином желудочно-кишечного тракта,тканью легкого, слизистой оболочкой носа и т.д.). См., например, в патенте US 6428814 "Биоадгезивные композиции на основе наночастиц, имеющие катионные поверхностные стабилизаторы", который специально включен здесь посредством ссылки. В основном существуют два механизма, которые могут отвечать за феномен биоадгезии: механические или физические взаимодействия и химические взаимодействия. Первый из них: механические или физические механизмы - вовлекает физическое взаимодействие или взаимопроникновение между биоадгезивной формой и воспринимающей тканью, являющееся результатом хорошего смачивания биоадгезивной поверхности, набухания биоадгезивного полимера, проникновения биоадгезивной формы в щель на поверхности ткани или взаимопроникновения биоадгезивных групп композиции в группы слизистой оболочки или других таких родственных тканей. Второй возможный механизм биологической адгезии включает в себя силы, такие как ионное привлечение, дипольные силы, Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия и водородные связи. Именно эта форма биологической адгезии в первую очередь ответственна за биоадгезивные свойства композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению. Тем не менее, физические и механические взаимодействия могут также играть вторичную роль в биологической адгезии таких композиций на основе наночастиц. Биоадгезивные композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению пригодны в любой ситуации, в которой желательно применение композиций в отношении биологической поверхности. Биоадгезивная композиция фибрата, предпочтительно фенофибрата, покрывает поверхность-мишень в непрерывной и однородной пленке, которая невидима невооруженному глазу человека. Биоадгезивная композиция фибрата, предпочтительно фенофибрата, замедляет перенос композиции, и некоторые частицы фибрата могут также с большей вероятностью прилипать к ткани, отличающейся от клеток слизистой оболочки, и, таким образом, обеспечивать длительный контакт с фибратом,при этом увеличивая абсорбцию и биодоступность вводимой дозы. 8. Композиции фибрата, применяемые в сочетании с другими активными агентами Композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению могут дополнительно содержать одно или более чем одно соединение, пригодное для лечения дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний или родственных состояний, или композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут вводиться в комбинации с таким соединением. Примеры таких соединений включают в себя, но не ограничиваются ими, статины или ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, и антигипертензивные агенты. Примеры антигипертензивных агентов включают в себя, но не ограничиваются ими, диуретические средства ("водные пилюли"), бета-блокаторы, альфаблокаторы, альфа-бета-блокаторы, ингибиторы симпатической нервной системы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы рецептора ангиотензина (формальное медицинское наименование антагонисты рецептора ангиотензина 2, известные для краткости как "сартаны"). Примеры статинов или ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы включают в себя, но не ограничиваются ими, ловастатин; правастатин; симвастатин; велостатин; аторвастатин (Lipitor) и другие 6-[2(замещенные пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны и производные, как описано в патенте US 5647567); флувастатин (Lescol); флуиндостатин (fluindostatin, Sandoz XU-62-320); пиразоловые аналоги производных мевалонолактона, как описано в заявке РСТ WO 86/03488; ривастатин и другие пиридилдигидроксигептеновые кислоты, как описано в Европейском патенте 491226 А; Searle=s SC-45355 (3-замещенное произ- 11012842 водное глутаровой кислоты); дихлорацетат; имидазоловые аналоги мевалонолактона, как описано в заявке РСТ WO 86/07054; производные 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты, как описано в патенте Франции 2596393; производные 2,3-двузамещенного пиррола, фурана и тиофена, как описано в Европейской заявке на патент 0221025; нафтиловые аналоги мевалонолактона, как описано в патенте US 4686237; октагидронафталины, такие как октагидронафталины, описанные в патенте US 4499289; кетоаналоги мевинолина (ловастатина), такие как кетоаналоги, описанные в Европейской заявке на патент 0142146 А 2; соединения фосфиновой кислоты; а также другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Б. Композиции В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие частицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Поверхностные стабилизаторы предпочтительно адсорбированы на поверхности частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, или ассоциированы с ними. Особенно полезные здесь поверхностные стабилизаторы предпочтительно физически прилипают к поверхности наночастиц фибрата, или ассоциируются с ними, но химически не взаимодействуют с частицами фибрата или между собой. Отдельно адсорбированные молекулы поверхностного стабилизатора по существу не имеют межмолекулярных поперечных связей. Настоящее изобретение также включает в себя композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, вместе с одним или более чем одним нетоксическим физиологически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем, вместе названными носителями. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной),перорального введения в виде твердой, жидкой или аэрозольной формы, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального, внутрибрюшинного или наружного введения и т.п. 1. Частицы фибрата Используемый здесь термин "фибрат" обозначает любое производное фиброевой кислоты, полезное в описанных здесь способах, например фенофибрат. Фенофибрат представляет собой соединение фибрата, другие примеры которого представляют собой безафибрат, беклобрат, бинифибрат, циплофибрат,клинофибрат, клофибрат, клофиброевая кислота, этофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат,ронифибрат, симфибрат, теофибрат и т.д. См. патент US 6384062. Как правило, фибраты применяются для таких состояний, как гиперхолестеринемия, смешанная липидемия, гипертриглицеридемия, ишемическая болезнь сердца и периферическое сосудистое заболевание (включающее в себя симтоматическое заболевание сонной артерии) и предотвращение панкреатита. Фенофибрат может также быть полезным для предотвращения развития панкреатита (воспаления поджелудочной железы), вызванного высокими уровнями триглицеридов в крови. Известно, что фибраты полезны при лечении почечной недостаточности (патент US 4250191). Фибраты могут применяться также для других показаний, при которых, как правило, используются агенты, регулирующие уровень липидов. Используемый здесь термин "фенофибрат" применяют для обозначения фенофибрата (1 метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты) или его соли. Фенофибрат хорошо известен из уровня техники и легко распознается специалистом в данной области. Его используют для снижения уровней триглицеридов (жироподобных веществ) в крови. А именно, фенофибрат снижает повышенные уровни Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов и апо-В и повышает уровень Хс-ЛПВП. Это лекарство было одобрено также в качестве дополнительной терапии гипертриглицеридемии, расстройства, характеризующегося повышенными уровнями в плазме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Механизм действия фенофибрата в организме людей до конца не установлен. Фенофиброевая кислота, представляющая собой активный метаболит фенофибрата, снижает уровни триглицеридов в плазме крови, по-видимому, путем ингибирования синтеза триглицеридов, что приводит в результате к уменьшению высвобождения ЛПОНП в кровоток, а также путем стимуляции катаболизма липопротеина,богатого триглицеридами (т.е. ЛПОНП). Фенофибрат также снижает уровни мочевой кислоты в сыворотке крови у индивидов, страдающих от гиперурикемии, и нормальных индивидов, путем увеличения экскреции мочевой кислоты в мочу. Абсолютная биодоступность стандартного микрокристаллического фенофибрата не может быть определена, поскольку соединение фактически нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекции. Однако фенофибрат хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального введения здоровым добровольцам примерно 60% разовой дозы стандартного радиоактивно меченого фенофибрата (т.е. TRICOR) попадает в мочу, прежде всего в виде фенофиброевой кислоты и ее конъюгата с глюкуронатом, и 25% экскретируется с калом. См. http://www.rxlist.com/cgi/generic3/fenofibratecp.htm. После перорального введения фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами до активного метаболита, представляющего собой фенофиброевую кислоту; причем в плазме крови не измененный фенофибрат не обнаруживается. Фенофиброевая кислота в первую очередь соединяется с глюкуроновой кислотой и затем экскретируется в мочу. Небольшое количество фенофиброевой кислоты восстанавливается по карбонильной группировке до метаболита бензгидрола, который, в свою очередь, соединяется с глюку- 12012842 роновой кислотой и экскретируется в мочу (там же). 2. Поверхностные стабилизаторы Выбор поверхностного стабилизатора для фибрата не является простым и требует широкого экспериментирования для получения желаемой композиции. Соответственно, настоящее изобретение относится к неожиданному открытию, что могут быть приготовлены композиции на основе наночастиц фибрата,предпочтительно фенофибрата. В данном изобретении могут применяться комбинации более чем одного поверхностного стабилизатора. Полезные поверхностные стабилизаторы, которые могут использоваться в данном изобретении,включают в себя, но не ограничиваются ими, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают в себя различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Поверхностные стабилизаторы включают в себя неионные, анионные, катионные, ионные и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества. Типичные примеры поверхностных стабилизаторов, полезных в данном изобретении, включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (в настоящее время известную как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лаурилсульфат натрия, диокстилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту,хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерина моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульгирующий воск, эфиры сорбитана, полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, макроголовые эфиры, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, имеющиеся в продаже Tween, такие как, например, Tween 20 и Tween 80 (ICI Speciality Chemicals; полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3550 и 934 (Union Carbide, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу,фталат гипромеллозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с оксидом этилена и формальдегидом(также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronics F68 и F108,которые представляют собой блок-сополимеры оксида этилена и оксида пропилена); полоксамины (например, Tetronic 908, также известный как Poloxamine 908, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный путем последовательного добавления оксида пропилена и оксида этилена к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.; Tetronic 1508 (T-1508)(Rohm and Haas); Crodestas F-110, который представляет собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.); параизононилфеноксиполи(глицидол), также известный как Olin-IOG или Surfactant 10-G (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.); и SA9OHCO, который представляет собой C18H37CH2(CON(CH3)-СН 2(СНОН)4(СН 2 ОН)2 (Eastman Kodak Co.); деканоил-Nметилглюкамид; н-децил; н-децил -D-глюкопиранозид н-децил -D-мальтопиранозид; н-додецил -Dглюкопиранозид; н-додецил-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октилDглюкопиранозид; октил -D-тиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид; ПЭГ-холестерин; производное ПЭГхолестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, произвольные сополимеры винилпирролидона и винилацетата и т.п. При необходимости, композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов без фосфолипидов. Примеры полезных катионных поверхностных стабилизаторов включают в себя, но не ограничиваются ими, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозы, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттер-ионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, хлорид антрилпиридиния, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, бромид полиметилметакрилат-триметиламмония бромида (PMMTMABr), гексилдезилтриметиламмония бромид(HDMAB) и диметилсульфат поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилата. Другие полезные катионные стабилизаторы включают в себя, но не ограничиваются ими, катионные липиды, сульфоний, фосфоний и четвертичные аммониевые соединения, такие как стеарилтриметиламмония хлорид, бензил-ди(2-хлорэтил)этиламмония бромид, кокосовый триметиламмонийхлорид или бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, децилтриэтиламмония хлорид,децилдиметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, С 12-15 диметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, миристилтриметиламмония метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмония хлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)4 аммония хлорид или бромид, N-алкил(С 12-18)диметил-бензиламмония хлорид, N-алкил(С 14-18)диметилбензиламмония хлорид, N-тетрадецилидметилбензиламмония хлорида моногидрат, диметилдидециламмония хлорид, Nалкила и (С 12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорид, триметиламмония галогенид, алкил- 13012842 триметиламмония соли и диалкилдиметиламмония соли, лаурилтриметиламмония хлорид, этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония соль и/или этоксилированного триалкиламмония соль, диалкилбензолдиалкиламмония хлорид,N-дидецилдиметиламмония хлорид,N-тетрадецилдиметилбензиламмония хлорида моногидрат, N-алкил(С 12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорид и додецилдиметилбензиламмония хлорид, диалкилбензолалкиламмония хлорид, лаурилтриметиламмония хлорид, алкилбензилметиламмония хлорид, алкилбензилдиметиламмония бромид, C12,C15,С 17 триметиламмония бромиды, додецилбензилтриэтиламмония хлорид, полидиаллилдиметиламмония хлорид (DADMAC), диметиламмония хлориды, алкилдиметиламмония галогениды, трицетилметиламмония хлорид, децилтриметиламмония бромид, додецилтриэтиламмония бромид, тетрадецилтриметиламмония бромид, метилтриоктиламмония хлорид (ALIQUAT 336), POLYQUAT 10, тетрабутиламмония бромид, бензилтриметиламмония бромид, сложные эфиры холина (такие как холиновые эфиры жирных кислот), бензалкония хлорид, соединения стеаралкония хлорида (такие как стеарилтримония хлорид и дистеарилдимония хлорид), цетилпиридиния бромид или хлорид, галоидные соли квартенизированных полиоксиэтилалкиламинов, MIRAPOL и ALKAQUAT (Alkaril Chemical Company), алкилпиридиния соли; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, N,Nдиалкиламиноалкиловые акрилаты и винилпиридин, соли аминов, такие как лауриламина ацетат, стеариламина ацетат, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия, и оксиды амина; соли имидазолиния, протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как поли[диаллилдиметиламмония хлорид] и поли-[N-метилвинилпиридиния хлорид]; и катионная гуаровая камедь. Такие примеры катионных поверхностных стабилизаторов и других полезных катионных поверхностных стабилизаторов описаны в J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and BiologicalEvaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991) и J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990). Неполимерные поверхностные стабилизаторы представляют собой любое неполимерное соединение, такое как хлорид бензалкония, соединение карбония, соединение фосфония, соединение оксония,соединение галония, катионное металлоорганическое соединение, соединения четвертичного фосфора,соединение пиридиния, соединение анилиния, соединение аммония, соединение гидроксиламмония, соединение первичного аммония, соединение вторичного аммония, соединение третичного аммония и соединения четвертичного аммония формулы NR1R2R3R4(+). Для соединений формулы NR1R2R3R4(+):(1) ни один из R1-R4 не представляет собой СН 3;(2) один из R1-R4 представляет собой СН 3;(3) три из R1-R4 представляют собой СН 3;(4) все R1-R4 представляют собой СН 3;(5) два из R1-R4 представляют собой СН 3, один из R1-R4 представляет собой С 6 Н 5 СН 2 и один из R1R4 представляет собой алкильную цепь, состоящую из семи или менее атомов углерода;(6) два из R1-R4 представляют собой СН 3, один из R1-R4 представляет собой С 6 Н 5 СН 2 и один из R1R4 представляет собой алкильную цепь, состоящую из девятнадцати или более атомов углерода;(7) два из R1-R4 представляют собой СН 3, и один из R1-R4 представляет собой группу С 6 Н 5(СН 2)n,где n больше 1;(8) два из R1-R4 представляют собой СН 3, один из R1-R4 представляет собой С 6 Н 5 СН 2 и один из R1R4 включает в себя по меньшей мере один гетероатом;(9) два из R1-R4 представляют собой СН 3, один из R1-R4 представляет собой С 6 Н 6 СН 2 и один из R1R4 включает в себя по меньшей мере один атом галогена;(10) два из R1-R4 представляют собой СН 3, один из R1-R4 представляет собой С 6 Н 5 СН 2 и один из R1R4 включает в себя по меньшей мере один циклический фрагмент;(11) два из R1-R4 представляют собой СН 3 и один из R1-R4 представляет собой фенильное кольцо; или(12) два из R1-R4 представляют собой СН 3 и два из R1-R4 представляют собой полностью алифатические фрагменты. Такие соединения включают в себя, но не ограничиваются ими, бегеналкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бегентримония хлорид, лаурлкония хлорид, цеталкония хлорид, цетримония бромид, цетримония хлорид, цетиламина гидрофторид, хлораллилметенамина хлорид (Quaternium-15), дистеарилдимония хлорид (Quaternium-5), додецилдиметилэтилбензиламмония хлорид (Quaternium-14), Quaternium-22, Quatemium-26, Quaternium-18 гекторит, диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид, цистеина гидрохлорид, диэтаноламмония РОЕ (10) олетилового эфира фосфат, диэтаноламмония РОЕ (3) олеилового эфира фосфат, таллового алкония хлорид, диметилдиоктадециламмониия бентонит,стеаралкония хлорид, домифена бромид, денатония бензоат, миристалкония хлорид, лауртримония хлорид, этилендиамина дигидрохлорид, гуанидина гидрохлорид, пиридоксин HCl, йофетамина гидрохлорид,меглумина гидрохлорид, метилбензетония хлорид, миртримония бромид, олеилтримония хлорид, поли- 14012842 кватерния-1, прокаингидрохлорид, бетаин на основе жирных кислот кокосового масла, стеаралкония бентонит, стеаралкония гектонит, стеарилтригидроксиэтил-пропилендиамина дигидрофторид, таллового тримония хлорид и гексадецилтриметиламмония бромид. В одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любой подходящий поверхностный стабилизатор, как будет описано ниже, за исключением ПЭГ-производного витамина Е, представляющего собой неионное соединение. В еще одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любой подходящий поверхностный стабилизатор, как будет описано ниже, за исключением фосфолипидов. Наконец, в еще одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любое вещество, которое отнесено USFDA к категории"признанное полностью безвредным" (GRAS от англ. Generally Recognized As Safe). Предпочтительные поверхностные стабилизаторы по данному изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, гипромеллозу, докузат натрия (DOSS), Plasdone S630 (произвольный сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 60:40), гидроксипропилцеллюлозу SL (HPC-SL), лаурилсульфат натрия (SLS) и их комбинации. Особенно предпочтительные комбинации поверхностных стабилизаторов включают в себя, но не ограничиваются ими, гипромеллозу и DOSS; Plasdone S630 иDOSS; HPC-SL и DOSS; и гипромеллозу, DOSS и SLS. Поверхностные стабилизаторы имеются в продаже и/или могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники. Большая часть этих поверхностных стабилизаторов представляют собой известные фармацевтические эксципиенты и подробно описаны в Handbook of Pharmaceuticalof Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), специально включенных посредством ссылки. 3. Другие фармацевтические эксципиенты Фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать один или более чем один связывающий агент, наполнитель, смазывающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, корригент, консервант, буфер, увлажнитель, разрыхлитель, шипучий агент и другие эксципиенты. Такие эксципиенты известны из уровня техники. Примеры наполнителей представляют собой моногидрат лактозы, безводную лактозу и различные крахмалы; примеры связывающих агентов представляют собой различные целлюлозы и поперечносшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel РН 101 и AvicelPH102 микрокристаллическую целлюлозу, и силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (ProSolv SMCC). Подходящие смазывающие агенты, включающие в себя агенты, которые действуют на текучесть порошка, который прессуют, представляют собой коллоидный диоксид кремния, такой как Aerosil 200,тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель. Примеры подсластителей представляют собой любые природные или искусственные подсластители, такие как сахароза, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам и аксульфам. Примеры корригентов представляют собой Magnasweet (товарный знак MAFCO), корригент жевательных резинок и фруктовые корригенты и т.п. Примеры консервантов представляют собой сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту и ее соли, другие сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалкония хлорид. Подходящие разбавители включают в себя фармацевтически приемлемые инертные наполнители,такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых из вышеперечисленных. Примеры разбавителей включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH101 и Avicel PH102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводную лактозу и Pharmatose DCL21; двухосновный фосфат кальция, такой как Emcompress; маннит; крахмал; сорбит; сахарозу и глюкозу. Подходящие разрыхлители включают в себя слегка сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллоза натрия, кросповидон, натрий крахмал-гликолят и их смеси. Примеры шипучих агентов представляют собой шипучие пары, такие как органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Подходящие органические кислоты включают в себя, например, лимонную,винную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и альгиновую кислоты и ангидриды и кислые соли. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают в себя, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, глицин карбонат натрия, L-лизин карбонат и аргинин карбонат. В качестве альтернативы может присутствовать только натрий бикарбонатный компонент шипучей пары. 4. Размер наночастиц фибрата- 15012842 Композиции по данному изобретению содержат наночастицы фибрата, предпочтительно наночастицы фенофибрата, которые имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм (т.е. 2 мкм),менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм,менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм,менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм или менее примерно 50 нм, измеренный с использованием способов светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов. Под "эффективным средним размером частиц менее примерно 2000 нм" подразумевают, что по меньшей мере 50% частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, имеют меньший размер, чем средний эффективный размер по массе, т.е. менее примерно 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм и т.д., измеренный с использованием вышеупомянутых способов. Предпочтительно по меньшей мере примерно 70%, примерно 90% или примерно 95% частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, имеют меньший размер, чем средний эффективный размер, т.е. менее примерно 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм и т.д. В одном воплощении изобретения по меньшей мере 99% частиц фибрата ("D99") имеют размер менее примерно 500 нм, менее примерно 450 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 350 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм или менее примерно 100 нм. В еще одном воплощении изобретения по меньшей мере 50% частиц фибрата ("D50") имеют размер частиц менее примерно 350 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм или менее примерно 75 нм. В еще одном воплощении изобретения средний размер частиц композиции фибрата составляет менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм или менее примерно 50 нм. В настоящем изобретении значение D50 для композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, представляет собой размер частиц, ниже которого оказываются 50% частиц фибрата по массе. Аналогично, D90 представляет собой размер частиц, ниже которого оказываются 90% частиц фибрата по массе. 5. Концентрация фибрата и поверхностных стабилизаторов Относительные количества фибрата, предпочтительно фенофибрата, и одного или более чем одного поверхностного стабилизатора могут варьировать в широких пределах. Оптимальное количество индивидуальных компонентов может зависеть, например, от конкретного выбранного фибрата, гидрофильнолипофильного баланса (ГЛБ), точки плавления и поверхностного натяжения водных растворов стабилизатора и т.д. Концентрация фибрата, предпочтительно фенофибрата, может варьировать от примерно 99,5 до примерно 0,001%, от примерно 95 до примерно 0,1% или от примерно 90 до примерно 0,5% по массе, в расчете на суммарную массу фибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты. Концентрация по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора может варьировать от примерно 0,5 до примерно 99,999%, от примерно 5,0 до примерно 99,9% или от примерно 10 до примерно 99,5 мас.%, в расчете на суммарную сухую массу фибрата, и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты. 6. Примеры препаратов на основе наночастиц фенофибрата в форме таблеток Ниже приведено несколько примеров препаратов на основе фенофибрата в форме таблеток по данному изобретению. В этих примерах, не предназначенных для какого бы то ни было ограничения формулы изобретения, предложены примеры препаратов фенофибрата в форме таблеток по данному изобретению, которые могут применяться в способах по изобретению. Примеры таких таблеток также включают в себя покрывающий агент.NF - Национальный (фармацевтический) формуляр (перечень регистрированных лекарственных форм, издаваемый Американской фармацевтической ассоциацией,добавление к Американской фармакопее ЕР - Европейская фармакопея 7. Примеры воплощений изобретения Данное изобретение охватывает стабильную композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и(б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где этот поверхностный стабилизатор: (1) не представляет собой ПЭГ-производное витамина Е; или (2) отнесено Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США к категории GRAS; или (3) выбран из группы, состоящей из гипромеллозы, докузата натрия, Plasdone S630, HPC-SL, лаурилсульфата натрия и их комбинаций, где композиция не содержит ПЭГпроизводное витамина Е; или (4) не представляет собой фосфолипид. Данное изобретение также охватывает стабильную композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют (1) размер, где D99 менее примерно 500 нм; или (2) размер, где D50 менее примерно 350 нм; или (3) средний размер менее примерно 100 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированные с их поверхностью диоктилсульфосукцинат натрия и гипромеллозу; где композиция не содержит ПЭГ-производное витамина Е. Такая композиция может дополнительно содержать лаурилсульфат натрия. Данное изобретение также охватывает композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; где данная композиция является биоадгезивной. В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где композиция повторно диспергируется при введении таким образом, что частицы фибрата имеют средний эффективный размер, выбранный из группы, состоящей из размера менее примерно 2000 нм,менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм,менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм,менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм. Данное изобретение также охватывает композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где композиция повторно диспергируется в биорелевантных средах, так что частицы фибрата имеют средний эффективный размер, выбранный из группы, состоящей из размера менее примерно 2 мкм, менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм.- 18012842 Данное изобретение охватывает композицию, содержащую фибрат или его соль, где при введении человеку на фармакокинетический профиль фибрата существенно не влияет сытое состояние субъекта,принимающего композицию, или его состояние натощак. В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию, содержащую фибрат или его соль, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии. "Биоэквивалентность" при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как дляCmax, так и для AUC; или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для AUC и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Сmax. Данное изобретение охватывает стабильную композицию фибрата, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30 или примерно 40% которой растворяется в течение примерно 5 мин,причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская Фармакопея). В еще одном воплощении данное изобретение охватывает стабильную композицию фибрата, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 50%, примерно 60%, примерно 70% или примерно 80% которой растворяется в течение примерно 10 минут, причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская Фармакопея). Данное изобретение также охватывает стабильную композицию фибрата, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, примерно 90% или примерно 100% которой растворяется в течение примерно 20 минут, причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская Фармакопея). При повторном диспергировании частицы фибрата этих композиций могут иметь средний эффективный размер частиц менее примерно 2 мкм. Для любой из описанных выше композиций фибрат может представлять собой фенофибрат или его соль. В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, содержащую дозу примерно 145 мг частиц фенофибрата или его соли, причем: (а) указанная доза является терапевтически эффективной; и (б) композиция биоэквивалентна таблетке 160 мг или капсуле 200 мг TRICOR,при этом биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Cmax, так и для AUC, или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 дляAUC и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Cmax. Данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, содержащую дозу 48 мг частиц фенофибрата или его соли, причем: (а) указанная доза является терапевтически эффективной; и (б) композиция биоэквивалентна таблетке 54 мг TRICOR, где биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Cmax, так и для AUC, или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для AUC и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Cmax. Для любой из этих композиций с поверхностью частиц фенофибрата может быть ассоциирован по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Кроме того, частицы фенофибрата могут иметь средний эффективный размер менее примерно 2000 нм. Кроме того, для этих композиций лекарственная форма может быть примерно на 10% меньше, чем таблетка 160 мг или капсула 200 мг TRICOR. В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию, содержащую примерно 145 мг фенофибрата или его соли, и при введении человеку демонстрирует минимальное влияние со стороны питания или отсутствие такого влияния. Данное изобретение охватывает композицию, содержащую примерно 48 мг фенофибрата или его соли, и при введении человеку демонстрирующее минимальное влияние со стороны питания или отсутствие такого влияния. Г. Способы изготовления композиций на основе наночастиц фибрата Композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут быть изготовлены с применением, например, способов измельчения, гомогенизации или осаждения. Примеры способов изготовления композиций на основе наночастиц описаны в 'патенте 684'. Способы изготовления композиций на основе наночастиц также описаны в патенте US 5518187 "Способ измельчения фармацевтических субстанций"; в патенте US 5718388 "Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций"; в патенте US 5862999 "Способ измельчения фармацевтических субстанций"; в патенте US 5665331"Совместное микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц и модификаторов роста кристаллов"; в патенте US 5662883 "Совместное микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц и модификаторов роста кристаллов"; в патенте US 5560932 "Микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц"; в патенте US 5543133 "Способ приготовления рентгеноконтрастных композиций, содержащих наночастицы"; в патенте US 5534270 "Способ приготовления стабильных наночастиц для лекарств"; в патенте US 5510118 "Способ приготовления терапевтических композиций,содержащих наночастицы"; и в патенте US 5470583 "Способ приготовления композиций на основе наночастиц, содержащих заряженные фосфолипиды, для уменьшения агрегации", которые все специально включены посредством ссылки. Полученные композиции или дисперсии на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фено- 19012842 фибрата, могут применяться в твердых или жидких лекарственных препаратах, таких как жидкие дисперсии, пероральные суспензии, гели, аэрозоли, мази, кремы, препараты с контролируемым высвобождением, быстро распадающиеся препараты, лиофиолизированные препараты, таблетки, капсулы, препараты с замедленным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, смешанные препараты с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением и т.д. В одном воплощении изобретения, если в процессе изготовления композиции на основе наночастиц используют нагревание, температуру поддерживают ниже точки плавления фибрата, предпочтительно фенофибрата. 1. Измельчение для получения дисперсий наночастиц фибрата Измельчение фибрата, предпочтительно фенофибрата, для получения дисперсии наночастиц включает в себя диспергирование частиц фибрата в жидкой дисперсионной среде, где фибрат плохо растворим, с последующим применением механических средств в присутствии среды для измельчения, для того чтобы уменьшить размер частиц фибрата до желаемого среднего эффективного размера частиц. Дисперсионная среда может представлять собой, например, воду, сафлоровое масло, этанол, трет-бутанол,глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), гексан или гликоль. Предпочтительная дисперсионная среда представляет собой воду. Размеры частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут быть уменьшены в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы фибрата после истирания могут быть приведены в контакт с одним или более чем одним поверхностным стабилизатором. В композицию фибрат/поверхностный стабилизатор в процессе уменьшения размера частиц могут быть добавлены другие соединения, такие как разбавитель. Дисперсии можно изготавливать непрерывно или в периодическом режиме. В одном воплощении изобретения смесь фибрата и одного или более чем одного поверхностного стабилизатора нагревают в процессе измельчения. Если используют полимерный поверхностный стабилизатор, температуру увеличивают до значения выше точки помутнения полимерного поверхностного стабилизатора, но ниже фактической или пониженной температуры плавления фибрата. Применение нагревания может быть важным для масштабирования способа измельчения, поскольку это может способствовать солюбилизации одного или более чем одного активного агента. 2. Осаждение для получения композиций на основе наночастиц фибрата Другой способ изготовления желаемой композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, осуществляют путем микроосаждения. Он представляет собой способ приготовления стабильных дисперсий плохо растворимых активных агентов в присутствии одного или более чем одного поверхностного стабилизатора и одного или более чем одного коллоидного, увеличивающего стабильность поверхностного активного агента, не содержащего каких-либо токсических растворителей или солюбилизированных примесей тяжелых металлов. Такой способ включает, например: (1) растворение фибрата в подходящем растворителе; (2) добавление препарата, полученного на стадии (1), к раствору,содержащему по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; и (3) осаждение препарата, полученного на стадии (2), с использованием подходящего нерастворителя. За этим способом может следовать удаление любой образовавшейся соли, если она присутствует, путем диализа или диафильтрации и концентрирование дисперсии с использованием обычных средств. 3. Гомогенизация для получения композиций на основе наночастиц фибрата Примеры способов гомогенизации для приготовления композиций на основе наночастиц активного агента описаны в патенте US 5510118 "Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы". Такой способ включает диспергирование частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата,в жидкой дисперсионной среде, с последующей гомогенизацией дисперсии для уменьшения размера частиц фибрата до желаемого среднего эффективного размера. Размер частиц фибрата можно уменьшить в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы фибрата могут быть приведены в контакт с одним или более чем одним поверхностным стабилизатором или до, или после истирания. Другие соединения, такие как разбавитель, могут быть добавлены в композицию фенофибрат/поверхностный стабилизатор до, во время или после процесса уменьшения размера. Дисперсии можно приготавливать непрерывно или в периодическом режиме. 4. Примеры воплощений изобретения Изобретение охватывает способ изготовления композиции фибрата, включающий приведение в контакт частиц фибрата с по меньшей мере одним поверхностным стабилизатором в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения композиции фибрата, имеющей средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм, где поверхностный стабилизатор не представляет собой ПЭГпроизводное витамина Е. В другом воплощении изобретение охватывает способ изготовления композиции фибрата, включающий приведение в контакт частиц фибрата с по меньшей мере одним поверхностным стабилизатором в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения композиции фибрата, имеющей средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм, где если в способе используют нагревание, то температуру поддерживают ниже точки плавления или пониженной точки- 20012842 плавления фибрата. Для таких способов приведение в контакт может включать в себя: (1) измельчение,такое как влажное измельчение, или (2) гомогенизацию; или (3) способ, включающий: (а) растворение частиц фибрата в растворителе и (б) добавление полученного раствора фибрата к раствору, содержащему по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; и (в) осаждение солюбилизированного фибрата,имеющего по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на его поверхности,путем добавления к нему нерастворителя. Для любых вышеупомянутых способов фибрат может представлять собой фенофибрат. Г. Способы применения композиций фибрата по изобретению В данном изобретении предложен способ быстрого увеличения уровней фибрата, предпочтительно фенофибрата, в плазме крови субъекта. Такой способ включает пероральное введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей фибрат, предпочтительно фенофибрат. Композиция фибрата при тестировании на субъектах в состоянии натощак в соответствии со стандартной фармакокинетической практикой позволяет получить максимальный профиль концентрации в плазме крови менее чем через примерно 6 ч, менее чем через примерно 5 ч, менее чем через примерно 4 ч, менее чем через примерно 3 ч, менее чем через примерно 2 ч, менее чем через примерно 1 ч или менее чем через примерно 30 мин после введения первоначальной дозы композиции. Композиции по данному изобретению полезны в лечении таких состояний, как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца и периферическое сосудистое заболевание (включающее в себя симптоматическое заболевание сонной артерии). Композиции по данному изобретению можно применять в качестве дополнительной терапии к диете для уменьшения уровня Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов и аро В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона). Композиции по данному изобретению можно также применять в качестве дополнительной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией (гиперлипидемии IV и V типов по классификации Фредриксона). Значительно повышенные уровни триглицеридов в сыворотке крови (например, более 2000 мг/дл) могут увеличивать риск развития панкреатита. Композиции по данному изобретению можно также применять для других показаний, при которых, как правило, применяют агенты,регулирующие уровень липидов. Композиции фенофибрата по данному изобретению можно вводить субъекту любыми стандартными способами, включающими в себя, но не ограничиваясь ими, пероральное, ректальное, глазное, парентеральное (например, внутривенное, внутримышечное или подкожное), интрацистернальное, легочное,внутривагинальное, внутрибрюшинное, местное (например, порошки, мази или капли) или буккальное введение, или назальный спрей. Используемый здесь термин "субъект" обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, включающее в себя человека или не человека. Термины пациент и субъект могут использоваться взаимозаменяемо. Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать в себя физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для растворения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси,растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрывающих агентов, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ. Композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов может быть гарантировано при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Может потребоваться также включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Продолжительная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть вызвана применением агентов, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя, но не ограничиваются ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешивают с по меньшей мере одним из следующих компонентов: (а) одним или более чем одним инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат; (б) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (в) связывающими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (г) увлажнителями, такими как глицерин; (д) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или маниоковый крахмал,альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (е) замедлителями растворения,такими как парафин; (ж) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; (з) увлажнителями, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (и) адсорбентами, такими как- 21012842 каолин и бентонит; и (к) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния,твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать в себя буферы. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме фибрата жидкие лекарственные формы могут включать в себя инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примеры эмульгаторов представляют собой этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт,бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и т.п. Помимо таких инертных разбавителей композиция может также включать в себя адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки. Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" в отношении дозы фибрата,предпочтительно фенофибрата, должен обозначать дозу, которая обеспечивает специфический фармакологический ответ, для которого вводится фибрат, у значительного числа субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивают, что "терапевтически эффективное количество", вводимое конкретному субъекту в конкретном случае, может не быть эффективным для 100% пациентов, которых лечат от конкретного заболевания, и не всегда будет эффективным в лечении описанных здесь заболеваний, даже если такая доза считается специалистом в данной области "терапевтически эффективным количеством". Кроме того, следует понимать, что дозы фибрата в конкретных случаях измеряются как дозы для перорального введения или со ссылкой на уровни лекарства, измеренные в крови. Специалисту в данной области понятно, что эффективные количества фибрата, такого как фенофибрат, могут быть определены эмпирически и могут применяться в чистом виде или в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, когда такие формы существуют. Фактические уровни доз фибрата, такого как фенофибрат, в композициях на основе наночастиц по данному изобретению могут изменяться, для того чтобы получить количество фибрата, которое эффективно для получения желаемого терапевтического ответа на конкретную композицию и способ введения. Выбранный уровень доз, таким образом, зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, активности вводимого фибрата, желаемой продолжительности лечения и других факторов. Дозированные лекарственные композиции могут содержать такие количества таких их подмножеств, которые могут применяться для изготовления суточной дозы. Однако понятно, что уровень конкретной дозы для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов: типа и степени достигаемого клеточного или физиологического ответа; активности конкретного используемого агента или композиции; конкретных используемых агентов или композиций; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения агента; продолжительности лечения; лекарств, используемых в комбинации или случайно вместе с конкретным агентом; и тому подобных факторов, хорошо известных в медицинских областях. 1. Примеры воплощений изобретения Данное изобретение охватывает способ лечения нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей: (а) частицы фибрата или его соли, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с поверхностью частиц фибрата по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где этот поверхностный стабилизатор: (1) не является ПЭГ-производным витамина Е; или (2) отнесено Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США к категории GRAS. В другом воплощении изобретение охватывает терапевтический способ, включающий пероральное введение млекопитающему, нуждающемуся в таком введении, эффективного количества композиции,содержащей фибрат или его соль, приготовленной таким образом, чтобы обеспечить профиль концентрации в плазме крови после введения первоначальной дозы композиции с Tmax фибрата менее примерно 6 ч. В другом воплощении изобретение охватывает способ лечения нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей: (а) частицы фибрата или его соли, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и(б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, причем при введении человеку в сытом состоянии композиция биоэквивалентна композиции при введении человеку в состоянии натощак, как устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как дляCmax, так и для AUC, или 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для AUC и 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Cmax. Для любого из предшествующих способов максимальная концентрация фибрата в плазме крови может быть достигнута в течение времени, выбранного из группы, состоящей из: менее примерно 6 ч,- 22012842 менее примерно 5 ч, менее примерно 4 ч, менее примерно 3 ч, менее примерно 2 ч, менее примерно 1 ч и менее примерно 30 мин после введения субъектам в состоянии натощак. Для любого из предшествующих способов введение композиции фибрата может не давать значительно различающихся уровней абсорбции при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Различие в абсорбции композиции фибрата по изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак может быть выбрано из группы, состоящей из менее примерно 35%, менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%,менее примерно 10%, менее примерно 5% и менее примерно 3%. Предшествующие способы можно использовать для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ишемической болезни сердца, сердечнососудистых заболеваний и периферического сосудистого заболевания. Эти способы можно также использовать в качестве дополнительной терапии к диете для уменьшения уровня Хс-ЛПНП, общего Хс,триглицеридов или аро В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Эти способы можно использовать в качестве дополнительной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией, для уменьшения риска панкреатита или для лечения показаний, при которых, как правило, применяются агенты, регулирующие уровень липидов. В любом из предшествующих способов фибрат может представлять собой фенофибрат. Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными состояниями или подробностями, описанными в этих примерах. В описании любая ссылка и все ссылки на общедоступный документ, включая патент US,специально включены посредством ссылки. Некоторые препараты в примерах, которые следуют ниже, исследуются с помощью световой микроскопии. "Стабильные" дисперсии наночастиц (постоянное броуновское движение) здесь легко отличаются от "агрегированных" дисперсий (относительно крупные неоднородные частицы без движения). Пример 1. Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить дисперсии наночастиц фенофибрата и протестировать приготовленные композиции на стабильность в воде и в различных модельных биологических жидкостях. Два препарата фенофибрата измельчали, как описано в табл. 1, путем размалывания компонентов композиций в высокоэнергетической мельнице DYNO-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basle, Switzerland) в течение девяноста минут. Препарат 1 содержал 5% (мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) гипромеллозы и 0,05% (мас./мас.) натрия диоктилсульфосукцината (DOSS от англ. dioctyl sodium sulfosuccinate), и препарат 2 содержал 5%(мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) Pluronic S-630 (статистический сополимер винилацетата и винилпирролидона) и 0,05% (мас./мас.) DOSS. Размер частиц в полученных композициях оценивали с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения Horiba Затем стабильность двух препаратов тестировали в различных модельных биологических жидкостях (табл. 2) и в воде (табл. 3) в течение длительного периода времени. Для тестов в различных модельных биологических жидкостях композиция считается стабильной в том случае, если частицы остаются в формате дисперсии при отсутствии визуального увеличения размера или агломерации после 30 мин инкубации при 40 С. Тестирование в жидкостях, представляющих собой электролиты, является полезным,поскольку такие жидкости представляют физиологические условия, обнаруженные в организме человека. Результаты стабильности показывают, что препарат 1 является предпочтительным по сравнению с препаратом 2, поскольку препарат 2 проявлял слабую агломерацию в модельной жидкости тонкого кишечника и неприемлемое увеличение размера частиц с течением времени. Пример 2. Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить дисперсии наночастиц фенофибрата с последующим тестированием на стабильность композиций в различных модельных биологических жидкостях. Четыре препарата фенофибрата измельчали, как описано в табл. 4, путем размалывания компонентов композиций в DYNO-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basle, Switzerland) в течение девяноста минут. Препарат 3 содержал 5% (мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) гидроксипропилцеллюлозы SL(мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) Pluronic S-630 и 0,01% (мас./мас.) DOSS. Размер частиц в полученных композициях оценивали с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения Horiba LA-910 Horiba Instruments, Irvine, CA). Результаты показывают, что PVP не является удовлетворительным поверхностным стабилизатором для фенофибрата при конкретных описанных концентрациях фенофибрата и PVP в комбинации с DOSS,поскольку средний размер частиц препарата 5 превышает 2 мкм. Тем не менее, PVP может быть полезен в качестве поверхностного стабилизатора для фенофибрата при использовании его одного, в комбинации с другим поверхностным стабилизатором или при использовании разных концентраций PVP и/или фенофибрата.- 24012842 Затем стабильность препаратов 4 и 6 тестировали в различных модельных биологических жидкостях (табл. 5). Результаты показывают, что препарат 4, содержащий гипромеллозу и DOSS в качестве поверхностных стабилизаторов, является предпочтительным, поскольку начальный размер частиц находится в приемлемом диапазоне (т.е. 90% менее 512 нм), и препарат не демонстрирует агрегацию в различных модельных биологических жидкостях. Следующая группа примеров относится к повторной диспергируемости порошков композиций на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением. Задача оценки повторной диспергируемости порошка, гранулированного распылением, заключается в том, чтобы определить будет ли твердая композиция на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению повторно диспергироваться при введении in vitro или in vivo в биологически приемлемые среды. Пример 3. Задача данного примера состояла в том, чтобы оценить повторную диспергируемость порошков предпочтительных композиций на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением, содержащих гипромеллозу и DOSS с или без SLS, предпочтительное тонкое анионное поверхностноактивное вещество. Определяли повторную диспергируемость двух порошковых форм на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением; результаты представлены в табл. 6. Таблица 6 Результаты демонстрируют, что порошки, приготовленные из гранулированной дозированной дисперсии, содержащей гипромеллозу, DOSS и SLS, демонстрируют превосходную повторную диспергируемость. Пример 4. Задача данного примера состояла в том, чтобы протестировать повторную диспергируемость порошка наночастиц фенофибрата, гранулированного распылением, содержащего более высокие концентрации DOSS и SLS по сравнению с примером 3. Результаты представлены в табл. 7. Для всех протестированных композиций наблюдали превосходную повторную диспергируемость в модельных биологических жидкостях. Пример 5. Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки. Дисперсию наночастиц фенофибрата приготавливали путем смешивания веществ, перечисленных в табл. 8, с последующим измельчением смеси в мельнице Netzsch LM22 Media Mill с камерой размола с расходом 1,00,2 л/мин и скорости перемешивающего устройства 3000100 об./мин, используя среду размола Dow PolyMill 500 мкм. Полученный средний размер частиц дисперсии наночастиц фенофибрата (ДНФ), измеренный с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения Horiba LA-910 Horiba Instruments, Irvine, CA), составлял 169 нм. Затем приготавливали гранулированную дисперсию для загрузки (GFD, granulated feed dispersion) путем смешивания дисперсии наночастиц фенофибрата с дополнительными компонентами, указанными в табл. 9. Фенофибрат GFD распыляли на моногидрат лактозы (500 г) с образованием промежуточного продукта, гранулированного распылением (SGI, spray granulated intermediate), используя систему с псевдоожиженным слоем Vector Multi-1 Fluid Bed System с параметрами, приведенными в табл. 10 ниже. Полученный промежуточный продукт на основе наночастиц фенофибрата, гранулированный распылением (SGI), подробно представлен в табл. 11 ниже.SGI на основе наночастиц фенофибрата затем таблетировали, используя таблеточный пресс Kilian с плоским верхним и нижним пуансонами в форме каплеты размером 0,7000,300 дюйм (1,750,75 см). Каждая таблетка содержала 160 мг фенофибрата. Полученный препарат в форме таблетки представлен ниже в табл. 12. Пример 6. Задача этого примера состояла в том, чтобы оценить влияние пищи на биодоступность препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки, как получено в примере 5. План исследований Проводили тройное перекрестное исследование с разовой дозой на восемнадцати субъектах. Три обработки включали: Обработка А: таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в состоянии натощак; Обработка Б: таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира (HFF); и Обработка В: капсула 200 мг из микронизированного фенофибрата (TRICOR), вводимая в сытом состоянии после приема пищи с низким содержанием жира (LFF)."Сытое состояние после приема пищи с низким содержанием жира" определяют как 30% жира - 400 ккал и "сытое состояние после приема пищи с высоким содержанием жира" определяют как 50% жира 1000 ккал. Продолжительность периода между дозами в этом исследовании составляла 10 суток. Результаты На фиг. 1 представлены профили фенофиброевой кислоты в плазме крови (т.е. концентрации фенофиброевой кислоты (мкг/мл в течение периода 120 ч для обработки А, обработки Б и обработки В. На фиг. 2 представлены такие же профили фенофиброевой кислоты, но в течение периода 24 ч, а не 120 ч. Неожиданно оказалось, что все три обработки дают примерно одинаковый профиль, хотя таблетка на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в состоянии натощак, демонстрирует значительно более высокую максимальную концентрацию фенофибрата. Эти результаты значимы по нескольким причинам. Во-первых, таблетка на основе наночастиц фенофибрата эффективна в более низкой дозе по сравнению с дозой стандартной капсулы, содержащей микрокристаллический фенофибрат: 160 мг по сравнению с 200 мг. Меньшую дозу всегда рассматривают в качестве полезной для пациента, поскольку пациенту вводят меньшее количество активного агента. Во-вторых, результаты демонстрируют, что препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки не проявляет значительных различий в абсорбции при введении с сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Это важно, поскольку устраняет необходимость убеждаться в том, принимает ли пациент дозу с пищей или без нее. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата увеличивает предрасположенность пациента к соблюдению режима и схемы лечения. При несоблюдении пациентом режима и схемы лечения сердечно-сосудистые проблемы, для которых прописан фенофибрат, могут увеличиться или могут возникнуть другие состояния. Фармакокинетические параметры трех тестов представлены в табл. 13 ниже. Во-первых, фармакокинетические параметры продемонстрировали, что не существует различия в количестве абсорбированного лекарства при введении таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак (см. результаты AUC; 139,41 мкг/мл.ч для лекарственной формы, вводимой в состоянии натощак, и 138,55 мкг/млч для лекарственной формы, вводимой в сытом состоянии). Во-вторых, данные показали, что не было различия в скорости абсорбции лекарства при введении таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак (см. результаты Cmaх; 8,30 мкг/мл для лекарственной формы, вводимой в состоянии натощак,и 7,88 мкг/мл для лекарственной формы, вводимой в сытом состоянии). Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата устраняет влияние пищи на фармакокинетику фенофибрата. Соответственно, данное изобретение охватывает композицию фибрата, где на фармакокинетический профиль фибрата не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак. Биоэквивалентность лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак Используя данные из табл. 13, определяли, является ли введение таблетки на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак биоэквивалентным введению таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии, согласно нормативным рекомендациям. Соответствующие данные из табл. 13 представлены ниже в табл. 14 вместе с 90% доверительными интервалами (ДИ). В соответствии с рекомендациями USFDA два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% ДИ для AUC и Cmax составляют от 0,80 до 1,25. Как показано ниже в табл. 14, соотношение 90% ДИ для способов введения наночастиц фенофибрата в сытом состоянии/состоянии натощак составляет 0,952: 1,043 для AUC и 0,858:1,031 для Cmaх. Таким образом, в соответствии с нормативными рекомендациями, введение таблетки на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак биоэквивалентно введению таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии. Поэтому данное изобретение охватывает композицию фибрата, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии. Кроме того, в соответствии с данными табл. 15 ниже, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии биоэквивалентно введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (TRICOR) в сытом состоянии. Это является следствием того, что 90%- 28012842 ДИ для двух обработок составляет от 0,80 до 1,25 для AUC и Cmax. Наконец, в соответствии с данными табл. 16 ниже, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак не является биоэквивалентным введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (TRICOR) в сытом состоянии. Это является следствием того, что 90% ДИ для двух обработок находится за пределами диапазона от 0,80 до 1,25 для AUC и Cmax. Отсутствие биоэквивалентности имеет важное значение, так как это означает, что лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата демонстрирует значительно большую абсорбцию лекарства. Поскольку лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата биоэквивалентна стандартной лекарственной форме, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, TRICOR), эта лекарственная форма будет содержать значительно меньше лекарства. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата значительно увеличивает биодоступность лекарства. Пример 7. Задача данного примера состояла в том, чтобы предложить препараты на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки, приготавливаемые, как описано в примере 5 выше. Представленную ниже в табл. 17 дисперсию наночастиц фенофибрата применяют для изготовления препаратов на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки. Используя дисперсию, приготавливали две различные таблетки: таблетку 145 мг на основе наночастиц фенофибрата и таблетку 48 мг на основе наночастиц фенофибрата. Гранулированную дисперсию для загрузки (GFD) приготавливали путем смешивания дисперсии наночастиц фенофибрата с сахарозой, докузатом натрия и лаурилсульфатом натрия. Фенофибрат GFD обрабатывали и сушили в колонке с псевдоожиженным слоем (Vector Multi-1Fluid Bed System) вместе с моногидратом лактозы. Полученный промежуточный продукт, гранулированный распылением (SGI), обрабатывали в конической мельнице с последующей (1) обработкой силикатированной микрокристаллической целлюлозой и кросповидоном в емкости миксера и (2) обработкой стеаратом магния в емкости миксера. Полученный порошок таблетировали в роторном таблеточном прессе, затем покрывали Opadry AMB, используя чашеобразное устройство для нанесения покрытия. В табл. 18 предложена композиция таблетки 145 мг фенофибрата, а в табл. 19 предложена композиция таблетки 48 мг фенофибрата. Пример 8. Задача данного примера состояла в том, чтобы сравнить растворение лекарственной формы 145 мг на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению со стандартной формой, содержащей микрокристаллический фенофибрат (TRICOR), в среде растворителя, представляющей условия in vivo.