Фармацевтические композиции, содержащие щелочные лекарственные соединения, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту

010971 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, в частности композициям и дозированным формам, обеспечивающим улучшенное высвобождение и поглощение лекарственного средства при введении в полости тела, сообщающиеся с внешней средой (например, желудочнокишечный тракт) или при местном введении, в особенности лекарственных соединений, растворенных в кислоте. Предшествующий уровень техники Многие лекарственные соединения, обладающие желаемыми терапевтическими свойствами, используют неэффективно из-за их плохой растворимости в воде. Следовательно, например, когда такие соединения назначают перорально, только небольшая фракция лекарственного средства проникает в кровь при прохождении через желудочно-кишечный тракт. В результате, для достижения адекватного потребления лекарственного средства может быть необходимо вводить высокие дозы лекарственного соединения, продлевать период введения лекарственного средства или делать частые введения лекарственного соединения. Действительно, плохая растворимость и, следовательно, плохая биодоступность лекарственного средства может способствовать тому, что альтернативное лекарственное средство, возможно, таковое с нежелательными побочными эффектами или таковое, которое требует инвазивного введения (например, путем инъекции или инфузии) будет использоваться вместо плохорастворимого лекарственного средства. Одним из подходов к преодолению плохой растворимости является обработка молекулы лекарственного средства для введения в нее водорастворимых групп, например, ионных групп, таких как карбоксильные группы, или неионных групп, таких как полигидроксиалкильные группы, таким образом,чтобы получить более растворимое производное. Данный подход, однако, не всегда успешен, так как может быть невозможным поддержание адекватно высокой терапевтической эффективности и адекватно низкой токсичности или других побочных эффектов. Таким образом, одним примером лекарственного средства, плохо растворимого в воде, которое не было заменено водорастворимым производным, является противогрибковый агент итраконазол. Следовательно, были предприняты попытки для усиления поглощения лекарственных средств, таких как итраконазол, путем увеличения площади поверхности лекарственного соединения, подвергаемой воздействию слюны или желудочного сока и, таким образом, усиления растворения лекарственного соединения, путем покрытия тонкой оболочкой лекарственного соединения преимущественно инертных частиц носителя, например, сахарных шариков. Однако такой подход имеет недостаток, состоящий в том, что объем твердой композиции, требуемой для введения заданного количества лекарственного соединения, является достаточно большим, поскольку носитель составляет основную часть вводимого объема. Так как введение капсул или таблеток большого объема, или большого количества капсул или таблеток меньшего объема, создает трудности для пациента, недостатки этого подхода являются очевидными. Еще одним подходом было введение лекарственного соединения в форме раствора лекарственного соединения и комплексообразователя лекарственного средства, такого как циклодекстрин. Такой подход имеет ограничения также в том, что композиция ограничивается теми лекарственными средствами, которые способны образовывать комплексы с циклодекстринами, в том, что объем дозирования закрепляется растворяющей силой комплексообразующего агента, поэтому легко объединяемые твердые лекарственные формы не могут быть использованы, и в том, что не достигается постепенного высвобождения лекарственного соединения для биологического поглощения. Лекарственное соединение также может быть создано в виде твердой дисперсии в циклодекстринах вместе с физиологически приемлемой водорастворимой кислотой и физиологически приемлемым водорастворимым органическим полимером. При этом делается ссылка на WO 98/55148. Такой подход имеет ограничения в том, что композиция ограничивается теми лекарственными средствами, которые способны образовывать комплексы с циклодекстринами, и в том, что объем дозирования связан с растворяющей силой комплексообразующего агента. Другим подходом к увеличению высвобождения лекарственного средства из дозированной формы и, следовательно, увеличения пероральной биодоступности лекарственного средства, является введение лекарственного средства вместе с подходящим поверхностно-активным веществом. В WO 97/35587 описана жидкая композиция, включающая ингибитор протеазы ВИЧ и водорастворимое производное токоферола, в частности, витамин E-TPGS. В WO 98/08490 описана композиция твердого сухого копреципитата, включающая полиэтиленгликольсукцинат токоферола, липофильный активный ингредиент и дисперсионную добавку. В WO 99/26607 описаны твердые дисперсии лекарственного средства и витамин Е TPGS. В WO 99/45918 описаны композиции, включающие таксан, одно или более поверхностно-активное вещество и кислоту. Кислоту включают в композицию для улучшения стабильности таксана. В WO 97/02017 описаны твердые дисперсии, включающие плохо растворимый активный ингредиент в гидрофильном полимере полоксамера. Дисперсия может, кроме того, содержать кислоту. Кислоту включают в твердую дисперсию с целью обеспечения постепенной доступности кислоты для обеспече-1 010971 ния растворения активного ингредиента выше большей части кривой скорости высвобождения. Сущность изобретения Композиции по настоящему изобретению отличаются от композиций предшествующего уровня техники тем, что они обеспечивают более быстрый профиль растворения лекарственного соединения и/или тем, что они способны обеспечивать более высокую растворимость лекарственного соединения(создавая перенасыщенное состояние). Это приводит к увеличению биодоступности лекарственного соединения; улучшению биологического потребления лекарственного соединения (улучшенный временной профиль содержания лекарственного средства в плазме пациента, т.е. фармакокинетический профиль,определяемый такими параметрами, как AUC, tmax, Cmax, и др., улучшается). Включение лекарственного соединения в композиции по настоящему изобретению также не зависит от образования комплекса, что делает настоящие композиции подходящими для композиций широкого диапазона лекарственных соединений. Авторами обнаружено, что вышеописанные свойства настоящих композиций могут быть достигнуты путем смешивания щелочных или, соответственно, кислых лекарственных соединений с поверхностно-активным веществом и значительным количеством водорастворимой кислоты или, соответственно,основания. Следовательно, как видно из одного аспекта, изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую щелочное лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту, отличающуюся тем, что соотношение кислоты:лекарственного средства составляет по меньшей мере 1:1 по массе, или содержащую кислое лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемое водорастворимое основание, отличающуюся тем, что соотношение основание:лекарственное средство составляет по меньшей мере 1:1 по массе. Другими словами, настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую щелочное или, соответственно, кислое лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту или, соответственно, основание, отличающуюся тем, что соотношение кислоты или, соответственно, основания:лекарственного соединения составляет,по меньшей мере 1:1 по массе. Как видно из следующего аспекта, изобретение включает применение щелочного или, соответственно, кислого лекарственного соединения, поверхностно-активного вещества и физиологически приемлемой водорастворимой кислоты или, соответственно, основания в соотношении кислоты или, соответственно, основания:лекарственного соединения по меньшей мере 1:1 по массе, для получения фармацевтической композиции по изобретению для использования в способе профилактики, лечения или диагностики организма человека или животного, не являющегося человеком (например, млекопитающего, рептилии или птицы). В данном описании приведен также способ профилактики, лечения или диагностики организма человека или животного, не являющегося человеком (например, млекопитающего, рептилии или птицы),который включает введение в указанный организм профилактически, терапевтически или диагностически эффективной дозы фармацевтической композиции, улучшение включает применение композиции в соответствии с настоящим изобретением в качестве указанной композиции. Не желая быть связанными с теорией, считают, что благоприятный профиль растворения лекарственного соединения для композиций по изобретению достигается как результат комбинации эффектов компонентов композиции при воздействии воды или водных жидкостей тела. В случае если композиция включает щелочное лекарственное соединение и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту, вода и кислота обеспечивают при воздействии воды или водных жидкостей тела кислое микроокружение, в котором растворимость щелочного лекарственного соединения увеличивается. Присутствие поверхностно-активного вещества способствует дальнейшему увеличению растворимости лекарственного соединения, таким образом, способствуя образованию перенасыщенного раствора лекарственного соединения. В случае если композиция включает кислое лекарственное соединение и физиологически приемлемое водорастворимое основание, вода и основание обеспечивают при введении щелочное микроокружение, в котором растворимость кислого лекарственного соединения увеличивается. Поверхностноактивное вещество, как описано выше, способствует получению перенасыщенного раствора лекарственного соединения. Перенасыщенный раствор, который создается при введении настоящих композиций, обеспечивает увеличенную биодоступность лекарственного соединения. Поскольку настоящие композиции сами себя обеспечивают микроокружением, в котором растворимость лекарственного соединения повышается, они могут вводиться перорально в любое время дня независимо от пищи, потребляемой индивидуумом, которому их вводят. Предпочтительными композициями являются такие композиции, включающие щелочное лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту, отличающиеся тем, что соотношение кислоты:лекарственного соединения составляет по мень-2 010971 шей мере 1:1 по массе. Что касается поверхностно-активного вещества в композициях по изобретению, может быть использовано любое из физиологически приемлемых поверхностно-активных веществ, подходящих для применения в фармацевтической композиции. В данной области хорошо известно, что поверхностно-активное вещество представляет собой амфифильное соединение; оно содержит полярные, гидрофильные компоненты, а также неполярные, гидрофобные компоненты. Термины гидрофильный или гидрофобный являются относительными понятиями. Относительная гидрофильность или гидрофобность поверхностно-активного вещества может быть выражена значением его гидрофильно-липофильного баланса (значение ГЛБ). Поверхностно-активные вещества с более низким значением ГЛБ определяют как являющиеся гидрофобными поверхностноактивными веществами, тогда как поверхностно-активные вещества с более высокими значениями ГЛБ определяют как являющиеся гидрофильными поверхностно-активными веществами. Как правило, поверхностно-активные вещества, имеющие значение ГЛБ, более чем около 10, обычно расценивают как являющиеся гидрофильными поверхностно-активными веществами; поверхностно-активные вещества,имеющие значение ГЛБ менее чем около 10, обычно расценивают как являющиеся гидрофобными поверхностно-активными веществами. Настоящие композиции предпочтительно включают гидрофильное поверхностно-активное вещество. Необходимо принять во внимание, что значение ГЛБ поверхностно-активного вещества представляет собой только грубый критерий, показывающий гидрофильность/гидрофобность поверхностноактивного вещества. Значение ГЛБ определенного поверхностно-активного вещества может варьироваться в зависимости от способа, используемого для определения значения ГЛБ; может варьироваться в зависимости от его коммерческого источника; является подверженным вариабельности от группы к группе. Специалист в данной области может легко определить гидрофильные поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению может быть анионным, катионным или цвиттерионным, или неионным поверхностно-активным веществом, последнее является предпочтительным. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению также может быть смесью двух или более поверхностно-активных веществ. Выбор поверхностно-активного вещества может определяться определенным лекарственным соединением, используемым в композиции по изобретению. Следовательно, поверхностно-активное вещество с большей растворяющей способностью для определенного лекарственного соединения, с увеличенной способностью для обеспечения перенасыщенного состояния может быть предпочтительным. В качестве поверхностно-активного вещества в композиции согласно изобретению используется витамин Е TPGS. Однако для иллюстрации могут быть приведены следующие альтернативные поверхностноактивные вещества:a) моноэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, включающие эфиры лауриновой кислоты,олеиновой кислоты, стеариновой кислоты, рициновой кислоты и подобных с ПЭГ 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20,25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 и подобным, например, ПЭГ-б лаурат или стеарат, ПЭГ-7 олеат или лаурат, ПЭГ-8 лаурат, или олеат, или стеарат, ПЭГ-9 олеат или стеарат, ПЭГ-10 лаурат, или олеат, или стеарат, ПЭГ-12 лаурат, или олеат, или стеарат, или рицинолеат, ПЭГ-15 стеарат или олеат,ПЭГ-20 лаурат, или олеат, или стеарат, ПЭГ-25 стеарат, ПЭГ-32 лаурат, или олеат, или стеарат, ПЭГ-30 стеарат, ПЭГ-40 лаурат, или олеат, или стеарат, ПЭГ-45 стеарат, ПЭГ-50 стеарат, ПЭГ-55 стеарат, ПЭГ 100 олеат или стеарат, ПЭГ-200 олеат, ПЭГ-400 олеат, ПЭГ-600 олеат; (поверхностно-активные вещества, принадлежащие к этой группе, являются, например, известными как Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac,Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul);b) полиэтиленгликолевые диэфиры жирных кислот, включающие диэфиры лауриловой кислоты,стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты и подобных с ПЭГ-8, 10, 12, 20, 32,400 и подобными, например, ПЭГ-8 дилаурат или дистеарат, ПЭГ-10 дипальмитат, ПЭГ-12 дилаурат или дистеарат, или диолеат, ПЭГ-20 дилаурат или дистеарат, или диолеат, ПЭГ-32 дилаурат или дистеарат,или диолеат, ПЭГ-400 диолеат или дистеарат; (поверхностно-активные вещества, принадлежащие к этой группе, представляют собой, например, известные как Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol);d) полиэтиленгликолевые эфиры глицерина и жирных кислот, такие как, например, ПЭГ-20 глицериллаурат или глицерилстеарат, или глицерилолеат, ПЭГ-30 глицериллаурат или глицерилолеат, ПЭГ-15 глицериллаурат, ПЭГ-40 глицериллаурат и подобные; (поверхностно-активные вещества, принадлежа-3 010971 щие к этой группе, представляют собой, например, известные как Tagat, Glycerox L, Capmul);e) алкогольно-масляные продукты трансэтерификации, включающие сложные эфиры спиртов или полиспиртов, такие как глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит, пентаэритритол и подобные, с естественными и/или гидрогенизированными маслами или жирорастворимыми витаминами, такими как касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, витамин А, витаминD, витамин Е, витамин К, съедобные растительные масла, например, кукурузное масло, оливковое масло,арахисовое масло, косточковое пальмовое масло, персиковое масло, миндальное масло и подобные, такие как ПЭГ-20 касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло, или кукурузные глицериды, или миндальные глицериды, ПЭГ-23 касторовое масло, ПЭГ-25 гидрогенизированное касторовое масло или триолеат, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-30 касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-38 касторовое масло, ПЭГ-40 касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло, или пальмовое косточковое масло, ПЭГ-45 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-50 касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-56 касторовое масло, ПЭГ-60 касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло, или кукурузные глицериды, или миндальные глицериды, ПЭГ-80 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-100 касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-200 касторовое масло, ПЭГ-8 каприловые/каприновые глицериды,ПЭГ-6 каприловые/каприновые глицериды, лауроилмакрогол-32 глицерид, стеароилмакроголглицерид,токоферил ПЭГ-1000 сукцинат (TPGS); (поверхностно-активные вещества, принадлежащие к этой группе, представляют собой, например, известные как Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol,Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, витамин E TPGS);f) полиглицериновые жирные кислоты, включающие полиглицериновые эфиры жирных кислот, такие как, например, полиглицерил-10 лаурат или олеат, или стеарат, полиглицерил-10 моно- и диолеат,полиглицерилполирицинолеат и подобные; (поверхностно-активные вещества, принадлежащие к этой группе, представляют собой, например, известные как Nikkol Decaglyn, Caprol или Polymuls);g) производные стерина, включающие полиэтиленгликолевые производные стерина, такие как ПЭГ 24 эфир холестерина, ПЭГ-30 холестанол, ПЭГ-25 фитостерин, ПЭГ-30 соевый стерин и подобные; (поверхностно-активные вещества, принадлежащие к этой группе, представляют собой, например, известные как Solulan или Nikkol BPSH);h) полиэтиленгликолевые эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как, например, ПЭГ-10 сорбитанлаурат, ПЭГ-20 сорбитанмонолаурат или сорбитантристеарат, или сорбитанмоноолеат, или сорбитантриолеат, или сорбитанмоноизостеарат, или сорбитанмонопальмитат, или сорбитанмоностеарат, ПЭГ-4 сорбитанмонолаурат, ПЭГ-5 сорбитанмоноолеат, ПЭГ-6 сорбитанмоноолеат или сорбитанмонолаурат,или сорбитанмоностеарат, ПЭГ-8 сорбитанмоностеарат, ПЭГ-30 сорбитантетраолеат, ПЭГ-40 сорбитанолеат или сорбитантетраолеат, ПЭГ-60 сорбитантетрастеарат, ПЭГ-80 сорбитанмонолаурат, ПЭГ сорбитолгексаолеат (Atlas G-1086) и подобные; (поверхностно-активные вещества, принадлежащие к этой группе, представляют собой, например, известные как Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex,Atlas);i) алкиловые эфиры полиэтиленгликоля, такие как, например, ПЭГ-10 олеиловый эфир или цетиловый эфир, или стеариловый эфир, ПЭГ-20 олеиловый эфир или цетиловый эфир, или стеариловый эфир,ПЭГ-9 лауриловый эфир, ПЭГ-23 лауриловый эфир (лаурет-23), ПЭГ-100 стеариловый эфир и подобные;j) эфиры сахаров, такие как, например, дистеарат/моностеарат сахарозы, моностеарат или монопальмитат или монолаурат сахарозы и подобные; (поверхностно-активные вещества, принадлежащие к этой группе, представляют собой, например, известные как Sucro ester, Crodesta, монолаурат сахарозы);m) ионные поверхностно-активные вещества, включающие катионные, анионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как соли жирных кислот, например, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диокстилсульфосукцинат натрия, миристат натрия, пальмитат натрия, стат натрия, рицинолеат натрия и подобные; такие как соли желчных кислот, например, холат натрия, таурохолат натрия, гликохолат натрия и подобные; такие как фосфолипиды, например, яичный/соевый лецитин, гидроксилированный лецитин, лизофосфатидилхолин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин и подобные; такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, например, фосфат олеилового эфира полиоксиэтилена-10 диэтаноламмония, продукты этерификации жирных спиртов или этоксилаты жирных спиртов и фосфорной кислотой или ангидридом; такие как карбоксилаты, например, сукцинилированные моноглицериды, стеарилфумарат натрия, гидро-4 010971 сукцинат стеароилпропиленгликоля, сложные эфиры моно- и диглицеридов и моно/диацетилированной винной кислоты, сложные эфиры моно- и диглицеридов и лимонной кислоты, глицерил-лактоэфиры жирных кислот, лактиловые эфиры жирных кислот, стеароил-2-лактилат кальция/натрия, стеароиллактилат кальция/натрия, соли альгинатов, альгинат пропиленгликоля, карбоксилаты простых эфиров и подобные; такие как сульфаты и сульфонаты, например, этоксилированные алкилсульфаты, алкилбензолсульфаты, альфа-олефин сульфонаты, ацилизэтионаты, ацилтаураты, сульфонаты алкилового эфира глицерина, октилсульфосукцинат динатрия, ундециленамидо-МЕА-сульфосукцинат динатрия и подобные; такие как катионные поверхностно-активные вещества, например, бромид гексадецилтриаммония, бромид децилтриметиламмония, бромид цетилтриметиламмония, хлорид додециламмония, соли алкилбензилдиметиламмония, соли диизобутилфеноксиэтоксидиметилбензиламмония, соли алкилпиридина, бетаины (лаурилбетаин), этоксилированные амины (кокосовый амин полиоксиэтилена-15) и подобные. Когда в вышеуказанном списке подходящих поверхностно-активных веществ перечислены различные возможности, такие как, например, ПЭГ-20 олеиловый эфир или цетиловый эфир или стеариловый эфир, это означает, что предлагается использование ПЭГ-20 олеилового эфира, ПЭГ-20 цетилового эфира и ПЭГ-20 стеарилового эфира. Следовательно, например, ПЭГ-20 касторовое масло или гидрогенизированное касторовое масло, или зерновые глицериды, или миндальные глицериды должны быть прочитаны, как ПЭГ-20 касторовое масло и ПЭГ-20 гидрогенизированное касторовое масло, и ПЭГ-20 зерновые глицериды, и ПЭГ-20 миндальные глицериды. В композициях по изобретению поверхностно-активное вещество предпочтительно присутствует в количестве от 1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 5 до 55 мас.%, наиболее предпочтительно от 10 до 50 мас.% (относительно общей массы поверхностно-активного вещества, кислоты и лекарственного средства). Количество используемого поверхностно-активного вещества, однако, обычно будет зависеть от количества лекарственного средства и от лекарственного соединения как такового. Соотношение по массе поверхностно-активного вещества к лекарственному средству будет предпочтительно находиться в диапазоне от 100:1 до 1:5, особенно от 50:1 до 1:2, чаще от 10:1 до 1:1. Предпочтительные поверхностно-активные вещества в настоящих композициях принадлежат к группе полиэтиленгликолевых эфиров сорбитана и жирной кислоты, группе спирто-масляных продуктов трансэтерификации или группе блок-сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена. Более предпочтительно, поверхностно-активные вещества в настоящих композициях принадлежат к группе полиэтиленгликолевых эфиров сорбитана и жирной кислоты или к группе спирто-масляных продуктов трансэтерификации. Наиболее предпочтительными поверхностно-активными веществами являются поверхностно-активные вещества, известные как Твин (Tween), поверхностно-активные вещества, известные как кремофор (Cremophor), и витамин Е TPGS (сукцинат -токоферилполиэтиленгликоля, также сокращаемый как TPGS), в особенности Cremophor RH 40 и витамин Е TPGS. В качестве альтернативного варианта воплощения композиций по настоящему изобретению, поверхностно-активное вещество может быть заменено подходящим воском, таким как, например, полиэтиленгликоль и подобные. Кислота, используемая в композициях по изобретению, может быть любой из водорастворимых,физиологически приемлемых кислот, в частности, любой из неорганических или, более предпочтительно, органических кислот, обычно используемых в получении кислых солей лекарственных соединений,например, лимонной, фумаровой, винной, малеиновой, яблочной, янтарной, щавелевой, малоновой, бензойной, миндальной и аскорбиновой кислот. Винная кислота и в особенности лимонная кислота являются предпочтительными, так как соли, которые они образуют с лекарственными соединениями, обычно имеют пониженную тенденцию к осаждению из водных растворов. В общем, однако, любая кислота, которая не является настолько сильной, чтобы вызывать разложение поверхностно-активного вещества и, кроме того, которая способна, при добавлении воды, образовывать условия с низким уровнем рН, предпочтительно ниже, чем рН 4 и в идеале рН 2, может быть использована. Кислота может быть в жидкой (например, раствор) или в твердой форме; однако, кислоты, которые являются твердыми при окружающих условиях в их безводной или гидратированной формах, обычно будут предпочтительными. Основание, используемое в композициях по изобретению, может быть любым водорастворимым физиологически приемлемым основанием, в частности, любым из неорганических или органических оснований, обычно используемых в получении щелочных солей лекарственных соединений, например,основаниями щелочных или щелочно-земельных металлов, например, гидроксид, гидрокарбонат или карбонат лития, натрия, калия, магния или кальция и подобные, NH3, бензатин, N-метил-D-глюкамин,гидрабамин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и подобные, аминокислоты, такие как, например, аргинин, лизин и подобные. В композициях по изобретению кислота присутствует в соотношении кислота/лекарственное средство по меньшей мере 1:1 по массе, предпочтительно массовое соотношение кислоты:лекарственного средства лежит в диапазоне от 1:1 до 100:1, более предпочтительно от 1:1 до 50:1, еще более предпочтительно от 1:1 до 10:1 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 10:1. Количество используемой кислоты будет зависеть от выбранной кислоты и лекарственного соединения, но обычно увеличение относительной-5 010971 доли кислоты приводит к ускорению растворения лекарственного средства при контакте с водой. Количество используемой кислоты обычно составляет, по меньшей мере, количество, необходимое для формирования кислого микроокружения при контакте с водой, в частности водными жидкостями тела, в которых растворимость лекарственного соединения повышается. Кислота образует значительную часть настоящей композиции, которая быстро растворяется в жидкостях тела. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей щелочное лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту, отличающейся тем, что массовое соотношение кислоты находится в диапазоне от 30 до 95%, предпочтительно от 45 до 95%, более предпочтительно от 50 до 90%, наиболее предпочтительно от 50 до 65%. Предпочтительно массовое соотношение определяется относительно массы щелочного лекарственного соединения, поверхностно-активного вещества и физиологически приемлемой водорастворимой кислоты и, необязательно, полимера. В качестве альтернативы, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей щелочное лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту, отличающейся тем, что молярное соотношение кислоты:лекарственного соединения составляет по меньшей мере 3:1, предпочтительно по меньшей мере 5:1,более предпочтительно по меньшей мере 10:1. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей основное лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту, отличающейся тем, что массовое содержание кислоты находится в диапазоне от 30 до 95% и отличающейся тем, что соотношение кислота:лекарственное соединения составляет по меньшей мере 1:1 по массе. В качестве альтернативы настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей основное лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и физиологически приемлемую водорастворимую кислоту, отличающейся тем, что массовое содержание кислоты находится в диапазоне от 30 до 95% и отличающейся тем, что молярное соотношение кислота:лекарственное соединение составляет по меньшей мере 3:1. Количества, установленные выше для кислоты, также принимают во внимание для основания в тех композициях по настоящему изобретению, которые включают кислое лекарственное соединение, поверхностно-активное вещество и основание. Тогда как преимущества композиций по изобретению наиболее выражены, когда лекарственное соединение является не более чем труднорастворимым, а профили растворения лекарственного средства,достижимые с использованием комбинации лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и кислоты (или основания) являются таковыми, что могут быть достигнуты особенно улучшенные профили поглощения лекарственного средства, даже когда лекарственное соединение является более растворимым. Следовательно, лекарственное соединение, используемое в композициях по изобретению, может быть любым органическим или неорганическим веществом. Лекарственное соединение может оказывать местный физиологический эффект, а также системный эффект, как после проникновения через слизистую оболочку, так и в случае перорального введения - после перемещения в желудочно-кишечный тракт со слюной. Предпочтительно лекарственное соединение является не более чем труднорастворимым, т.е. которое является труднорастворимым, малорастворимым, очень малорастворимым или практически нерастворимым в чистой воде при 21 С (т.е. требуя от 30, от 100, от 1000 или от 10000 частей воды для перевода 1 части по массе лекарственного соединения в раствор). В частности, лекарственное средство представляет собой щелочное лекарственное соединение. Термин щелочное лекарственное соединение определяет лекарственное соединение со значением pKa выше 7 или лекарственное соединение, которое может быть растворено в кислоте/кислой среде. Термин кислое лекарственное соединение определяет лекарственное соединение с pKa до 7 или лекарственное соединение, которое может быть растворено в основании/основной (щелочной) среде. Примеры плохо растворимых в воде соединений, которые могут быть использованы в композициях по изобретению, включают нифедипин; итраконазол (описанный в ЕР-А-6711); саперконазол (см. US-A-4916134);(+)-(транс)-4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(2,6 диметилфенил)-1-пиперазинацетамид; соединения, описанные в WO 99/50256, WO 00/27828, WO 01/85699, WO 01/85700, WO 01/64674 и ЕР 0834507; указанные документы включены в данное описание в виде ссылки; соединения формулы (I) (для этого сделана ссылка на РСТ/ЕР 02/08953) их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где-а 1=а 2-а 3=а 4- представляет собой двухвалентный радикал формулы-b1=b2-b3=b4- представляет собой двухвалентный радикал формулыn составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и в случае, если -а 1=а 2-а 3=а 4 - представляет собой (а-1), тогда n может также быть 5;m составляет 1, 2, 3, и в случае, если -b1=b2-b3=b4 - представляет собой (b-1), тогда m может также быть 4;R1 представляет собой водород; арил; формил; C1-6 алкилкарбонил; С 1-6 алкил; С 1-6 алкилоксикарбонил; С 1-6 алкил, замещенный формилом, C1-6 алкилкарбонилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, С 1-6 алкилкарбонилокси; С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом; каждый R2 независимо представляет собой гидрокси, галоген, C1-6 алкил, необязательно замещенный циано или -C(=O)R6, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена где каждый A1 независимо представляет собой N, СН или CR6; и А 2 представляет собой NH, О, S или NR6;(=O)-R16; C1-6 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; C1-6 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, замещены С 1-4 алкандиилом; C1-6 алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбираемым из циано, NR9R10,-С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=O)C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкенил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-C1-6 алкила или R7; С 2-6 алкинил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано,NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)-С 1-6 алкила или R7; -C(=N-O-R8)-С 1-4 алкил; R7 или -X3-R7; Х 3 представляет собой -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)P-, -Х 2-С 1-4 алкандиил-, -С 1-4 алкандиил-Х 2 а-, -C1-4 алкандиил-X2b-С 1-4 алкандиил, -C(=N-OR8)-С 1-4 алкандиил-; с Х 2 а, являющимся -NH-NH-, -N=N-, -O-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)P-; и с X2b, являющимся -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)P-;R7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из карбоциклических или гетероциклических систем циклов может необязательно быть замещенной одним, двумя,тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила, моно- или ди(С 1-6 алкил) аминоС 1-6 алкила, формила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, С 1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила, С 1-6 алкилтио,циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила, полигалогенС 1-6 алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R8), R7a,-X3-R7a или R7a-С 1-4 алкила;R7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклический систем циклов может необязательно быть замещенной одним,двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый независимо выбирают из галогена, гидрокси,меркапто, C1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила,формила, C1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонила, С 1-6 алкилтио,циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила, полигалогенС 1-6 алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R8);R8 представляет собой водород, С 1-4 алкил, арил или арилС 1-4 алкил;R9 и R10, каждый независимо, представляет собой водород; гидрокси; C1-6 алкил; С 1-6 алкилокси; С 1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С 1-6 алкил)амино; моно- или ди(С 1-6 алкил) аминокарбонил; -CH(=NR11) или R7, где каждая из вышеупомянутых C1-6 алкильных групп может необязательно и каждая отдельно быть замещенной одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкилокси, карбоксила, С 1-6 алкилоксикарбонила,циано, амино, имино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, C(=NH)R6, R7; илиR9 и R10 могут вместе образовывать двухвалентный или трехвалентный радикал формулыR12 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R13 и R14, каждый независимо, является C1-6 алкилом, необязательно замещенным циано или аминокарбонилом, С 2-6 алкенилом, необязательно замещенным циано или аминокарбонилом, С 2-6 алкинилом,необязательно замещенным циано или аминокарбонилом;R15 представляет собой С 1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;R16 представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или R7; р составляет 1 или 2; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С 1-6 алкила, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила, С 1-6 алкилкарбонила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксикарбонила, C1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила, полигалогенС 1-6 алкилокси, аминокарбонила, R7 или -X3-R7; соединения, как описано в WO 99/50250, включены в данное описание в виде ссылки, а именно соединения формулы (I-A) их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма,гдеQ является водородом или -NR1R2;R1 и R2, каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, С 1-12 алкила, С 1-12 алкилокси, С 1-12 алкилкарбонила, С 1-12 алкилоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(С 1-12 алкил) амино, моно- или ди(С 1-12 алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеупомянутых С 1-12 алкильных групп может необязательно и каждая отдельно быть замещенной одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкилокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила,циано, амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, моно- или ди(С 1-6 алкил) амино, арила иR1 и R2 вместе могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С 1-12 алкил)аминоС 1-4 алкилиден;R3 представляет собой водород, арил, С 1-6 алкилкарбонил, С 1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкил, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом; и каждый R4 независимо представляет собой гидрокси, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, тригалогенметил, тригалогенметилокси или C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;R5 представляет собой водород или С 1-4 алкил;L представляет собой C1-10 алкил, С 3-10 алкенил, С 3-10 алкинил, С 3-7 циклоалкил или C1-10 алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из С 3-7 циклоалкила, инданила, индолила и фенила, где указанный фенил, инданил и индолил могут быть замещены одним, двумя, тремя,четырьмя или, где возможно, пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена,гидрокси, C1-6 алкила, С 1-6 алкилокси, циано, аминокарбонила, С 1-6 алкилоксикарбонила, формила, нитро,амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси и C1-6 алкилкарбонила; или L представляет собой -X1-R6 или -X2-Alk-R7, гдеR6 и R7, каждый независимо, представляют собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси,-9 010971Alk представляет собой С 1-4 алкандиил; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-6 алкила, C1-6 алкилокси, циано,нитро и трифторметила;Het представляет собой алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбирают из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, где каждый из указанных гетероциклических радикалов может необязательно быть замещенным оксогруппой; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбирают из пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где каждый из указанных ароматических гетероциклических радикалов может необязательно быть замещенным гидрокси; соединения, описанные в WO 00/27825, включены в данное описание в виде ссылки, а именно соединения формулы (I-B) их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы,-а 1=а 2-а 3=а 4- представляет собой двухвалентный радикал формулыn составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и в случае, если -а 1=а 2-а 3=а 4- представляет собой (а-1), тогда n может также быть 5;R1 представляет собой водород; арил; формил; С 1-6 алкилкарбонил; С 1-6 алкил; С 1-6 алкилоксикарбонил; С 1-6 алкил, замещенный формилом, C1-6 алкилкарбонилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, С 1-6 алкилкарбонилокси; С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом; каждый R2 независимо представляет собой гидрокси, галоген, С 1-6 алкил, необязательно замещенный циано или -C(=O)R6, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, C1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6,-C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -С(=NH)R6 или радикал формулы где каждый А независимо представляет собой N, СН или CR6; В представляет собой NH, О, S или NR6; р составляет 1 или 2; иR6 представляет собой метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;L представляет собой C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, С 3-7 циклоалкил, где каждая из указанных алифатических групп может быть замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из С 3-7 циклоалкила,индолила или изоиндолила, каждый необязательно замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-6 алкила, гидрокси, C1-6 алкилокси,циано, аминокарбонила, нитро, амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси и C1-6 алкилкарбонила,фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, где каждый из указанных ароматических циклов может необязательно быть замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определяемых в R2; илиR3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, где каждый из указанных ароматических циклов может необязательно быть замещенным одним, двумя, тремя, че- 10010971 тырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определяемых в R2; иR4 и R5 являются, каждый независимо, выбираемым из водорода, гидрокси, С 1-12 алкила, С 1-12 алкилокси, С 1-12 алкилкарбонила, С 1-12 алкилоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(С 1-12 алкил)амино, моно- или ди(С 1-12 алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеупомянутых С 1-12 алкильных групп может необязательно, и каждая независимо, быть замещенной одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С 1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкилокси, карбоксила, С 1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4 и R5 вместе могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С 1-12 алкил)аминоС 1-4 алкилидена;Y представляет собой гидрокси, галоген, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, С 2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, С 1-6 алкил, замещенный циано или -C(=O)R6, С 1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксикарбонил, карбоксил,циано, нитро, амино, моно- или ди(С 1-6 алкил) амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R5, -C(=NH)R6 или арил; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 1-6 алкилокси, циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила и полигалогенС 1-6 алкилокси;Het представляет собой алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбирают из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, где каждый из указанных алифатических гетероциклических радикалов может необязательно быть замещенным оксогруппой; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбирают из пирролила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где каждый из указанных ароматических гетероциклических радикалов может необязательно быть замещенным гидрокси; Определенными соединениями формулы (I) являются соединения 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239,247, 248 (см. табл. 3, 4 и 5), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы. Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; его N-оксид, аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерные формы. Определенными соединениями формулы (I-A) являются 4-4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 6-[(2,6-дихлорфенил)метил]-N2-(4-фторофенил)-2,4-пиримидиндиамин; 4-4-[(2,4-дихлорфенил)метил]-6-[(4-гидроксибутил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-[(3-гидроксипропил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;N2-(4-хлорфенил)-N4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; 4-4-2,6-дибром-4-(1-метилэтил)фенил]амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-2-[(4-цианофенил)амино]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил; 4-4-[(фенилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма. Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I-A) являются 4-2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил; или 4-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма. Определенными соединениями формулы (I-B) являются 4-4-амино-5-хлор-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-5-хлор-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-5-бром-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-5-хлор-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-5-бром-6-[(4-циано-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; 4-4-амино-5-хлор-6-(4-циано-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; или 4-4-амино-5-бром-6-(4-циано-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; их N-оксид, аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма. Наиболее предпочтительным соединением формулы (I-B) является 4-4-амино-5-бром-6-(4-циано-2,6-диметилфенилокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил; его N-оксид, аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма. Другими подходящими лекарственными соединениями в композициях по настоящему изобретению являются обезболивающие и противовоспалительные лекарственные средства (НПВС, фентанил, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, трамадол, ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб); противоаритмические лекарственные средства (прокаинамид, хинидин, верапамил); антибактериальные и антипротозойные агенты (амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин,бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксимаксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлорохин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксициклин,эритромицин, флуклоксациллин натрия, галофантрин, изониазид, сульфат канамицина, линкомицин,мефлохин, миноциклин, нафциллин натрия, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калия, пириметаминсульфадоксим, стрептомицин);- 12010971 антикоагулянты (варфарин); антидепрессанты (амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин,доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, карбонат лития, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин; 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-c]пиридин 2(1 Н)-ил]этил]-2-метил-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он); противодиабетические лекарственные средства (глибенкламид, метформин, RWJ-394718, RWJ394720, RWJ-666589, RWJ-37082); противоэпилептические лекарственные средства (карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, валпромид,вигабатрин); противогрибковые агенты (амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, нитрат миконазола, нистатин, тербинафин, вориконазол, эхинокандины); антигистаминные средства (астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин, терфенадин,цетиризин); антигипертензивные лекарственные средства (каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин); антимускариновые агенты (сульфат атропина, гиосцин); антибластомные средства и антиметаболические средства (соединения платины, такие как цисплатин, карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан, топотекан; алкалоиды винка, такие как винбластин, виндецин, винкристин, винорелбин; производные нуклеозидов и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин,меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин, метотрексат; алкилирующие агенты, такие как азотистые горечи,например, циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, или нитрозомочевина, например, кармустин, ломустин, или другие алкилирующие агенты, например, бусульфан, декарбазин,прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин,блеомицин, дактиномицин, митомицин; антитела HER 2, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид; ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, зарнестра; производные антрахинона, такие как митоксантрон); иматиниб; бортезомиб; лекарственные средства против мигрени (алнидитан, наратриптан, суматриптан, алмотриптан); противопаркинсонические лекарственные средства (мезилат бромкриптина, леводопа, селегилин,разагилин); антипсихотические, снотворные и седативные агенты (алпразолам, амисульприд, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9 гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам,промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам,трифлуперидол, ципразидон, золпидем, бромперидол, флуперидол, галоперидол, кветиапин, арипипразол); противоинсультные агенты (лубелузол, оксид лубелузола, рилузол, аптиганел, элипродил, ремацемид); противокашлевые средства (декстрометорфан, леводропропизин); противовирусные (ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин+ламивудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, ампренавир, невирапин, ифавиренц, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир, гидроксимочевина, дарунавир); агенты, блокирующие бета-адренорецепторы (атенолол, карведилол, метопролол, небиволол, пропанолол); сердечные инотропные агенты (амринон, дигитоксин, дигоксин, милринон); кортикостероиды (беклометазона дипропионат, бетаметазон, будесонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон); дезинфекционные средства (хлоргексидин); диуретики (ацетазоламид, фрусемид, гидрохлортиазид, изосорбид); ферменты; эфирные масла (анетол, анисовое масло, тмин, кардамон, масло акации, цинеол, масло корицы,гвоздичное масло, масло кориандра, дементолизированное мятное масло, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирь, лимонное масло, горчичное масло, масло нероли, мускатное масло, апельсиновое масло, мята перечная, шалфей, мята курчавая, терпинеол, тимьян); желудочно-кишечные агенты (циметидин, цизаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, ланзопразол, лоперамид, оксид лоперамида, мезалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин,норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрель, сульфасалазин, эзомепразол);- 13010971 кровоостанавливающие средства (аминокапроновая кислота); агенты, регулирующие липидный баланс (аторвастатин, ловастатин, правастатин, пробукол, симвастатин, розувастатин); местные анестетики (бензокаин, лидокаин); опиоидные анальгетики (бупренорфин, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон, морфин); парасимпатомиметики и лекарственные средства, используемые при деменции (летеприним, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, тальсаклидин, ксаномелин, мемантин, лазабемид); пептиды и белки (антитела, бекаплермин, циклоспорин, эритропоэтин, иммуноглобулины, инсулин,факторы роста, ботулотоксин, инфликсимаб); половые гормоны (эстрогены: конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестагены; ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, 17-деацетилноргестимат,дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, диацетат этинодиола, гестоден, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол, ацетат медроксипрогестерона, мегестрол, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, норэтистерон, ацетат норэтистерона, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон, ацетат хингестанола); стимулирующие агенты (силденафил, тадалафил, апоморфин, варденафил); вазодилататоры (амлодипин, буфломедил, амилнитрит, дилтиазем, дипиридамол, нитроглицерин,динитрат изосорбида, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, оксипентифиллин, тетранитрат пентаэритритола); их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания или стереохимически изомерные формы. Другие примеры включают следующее: Лекарственные соединения, подходящие для применения в композициях по изобретению, включают лекарственные средства всех типов, обычно назначаемых местно (например, в гелевом пластыре) или в полости тела, сообщающиеся с внешней средой, например, перорально, назально, аурально, ректально или вагинально. Такие лекарственные средства включают, в частности, противогрибковые агенты, блокаторы кальциевых каналов, антибактериальные средства, антигипертензивные средства, противовирусные средства, анальгетики, ингибиторы синтеза аполипопротеина В, и лекарственные средства, которые модифицируют перемещение содержимого желудочно-кишечного тракта (например, антидиарейные агенты или прокинетики). Изобретение является особенно применимым к анти-ВИЧ агентам, в частности, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, еще чаще ненуклеозидным производным пиримидина, ингибирующим обратную транскриптазу. Композиции по изобретению могут обычно содержать лекарственное соединение в количестве от 0,001 до 50% по массе, предпочтительно от 0,1 до 35%, более предпочтительно от 0,5 до 30%, особенно от 8 до 25% и наиболее часто от 10 до 15% по массе (относительно общей массы кислоты (основания),поверхностно-активного вещества и лекарственного соединения). Количество лекарственного средства будет, конечно, зависеть от желаемого профиля растворения, внутренней растворимости лекарственного соединения и требуемой дозы лекарственного средства, когда лекарственное средство доставляют в дозированных формах (например, капсулах, таблетках, покрытых оболочкой, и др.). В соединениях формулы (I), (I-A) или (I-B), С 1-4 алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С 1-6 алкил, как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для С 1-4 алкила и пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные; С 2-6 алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1 метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные; С 1-4 алкандиил определяет насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден,1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и подобные; С 3-7 циклоалкил является характерным для циклопропила,циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; С 2-6 алкенил определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и подобные; С 2-6 алкинил определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гек- 14010971 синил и подобные; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой систему циклов, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, указанная система циклов состоит только из атомов углерода, и указанная система циклов содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой систему циклов, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, указанная система циклов состоит только из атомов углерода и включает по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что система циклов не является ароматической системой циклов; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой ароматическую систему циклов, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, каждая система циклов состоит только из атомов углерода; термин "ароматический" хорошо известен специалисту в данной области и обозначает циклически конъюгированную систему 4n+2 электронов, а именно 6,10, 14 и др. -электронов (правило Хюкеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой систему циклов, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из О, N или S, указанная система циклов содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой систему циклов, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из О, N или S, и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что система циклов не является ароматической системой циклов; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую систему циклов, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из О, N или S. Для терапевтической цели, соли лекарственных соединений являются таковыми, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли - и фармацевтически приемлемые, и нет, включены в рамки настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как упомянуто в данном описании выше, обозначают включение форм терапевтически активных нетоксических аддитивных солей кислот, которые способно образовывать лекарственное соединение. Последние могут обычно быть получены путем обработки щелочной формы такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, соляная, бромисто-водородная и подобные; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и подобные; или органические кислоты, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная,малеиновая, фумаровая, яблочная, виннокаменная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2 гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Обратно солевая форма может быть преобразована обработкой щелочью в форму свободного основания. Лекарственные соединения, содержащие кислые протоны, могут быть преобразованы в их терапевтически активные нетоксические формы аддитивных солей металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы щелочных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин,диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин,триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин,N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные. Обратно, солевая форма может быть преобразована обработкой кислотой в форму свободной кислоты. Термин аддитивная соль также включает гидраты и аддитивные формы растворителей, которые способны образовывать лекарственные соединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные. Термин четвертичный амин, как используется в данном описании выше, определяет четвертичные соли аммония, которые лекарственные соединения способны образовывать реакцией между основным азотом лекарственного соединения и соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный галогеналкил, галогенарил или галогенарилалкил, например, метилиодид или бензилиодид. Также могут быть использованы другие реагенты с хорошими уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты, и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Противоион выбора может быть внесен с использованием ион-обменных смол. Формы N-оксидов обозначают включение лекарственных соединений, где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Необходимо принимать во внимание, что некоторые из лекарственных соединений и их N-оксидов,- 15010971 аддитивных солей, четвертичных аминов и стереохимически изомерных форм могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Термин стереохимически изомерные формы, как используется в данном описании выше, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми лекарственные соединения и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные могут обладать. Если не упомянуто или не указано иначе, химическое обозначение соединений указывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из отдельных изомерных форм и их Nоксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов практически свободных, т.е. ассоциированных с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Следовательно, когда соединение формулы (I), например, определено как (Е), это обозначает, что соединение является практически свободным от изомера (Z). В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь как цис-, так и транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е (совпадающая конфигурация) или Z (противоположная конфигурация) стереохимию при указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, Е иZ являются хорошо известными специалисту в данной области. Стереохимически изомерные формы лекарственных соединений очевидно предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Некоторые из лекарственных соединений могут также существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя явно не указаны в вышеуказанной формуле, предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (II),где W1 является пригодной уходящей группой, такой как, например, галоген, трифлат, тозилат, метилсульфонил и подобными, с промежуточным продуктом формулы (III). Такая реакция может проводиться при повышенной температуре. В качестве альтернативы, вышеуказанная реакция может проводиться в присутствии подходящего растворителя. Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол, 2-пропанол-HCl; N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид, 1-метил-2 пирролидинон; 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля. Предпочтительно растворителем является 2-пропанол, 6 н. HCl в 2-пропаноле или ацетонитриле, в особенности ацетонитриле. Необязательно, может присутствовать гидрид натрия. В данной и следующих реакциях получения, продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, далее очищены в соответствии с методиками, обычно известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография. Соединения формулы (I), где R3 является R7, представляющим собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую систему циклов, указанный R3 представлен R7', а указанные соединения представлены формулой (I-а), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (IV), где W2 представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, например, галоген,гидрокси, трифлат, тозилат, тиометил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил и подобные, с промежуточным продуктом формулы (V), где Ra представляет собой боронат или три(С 1-4 алкил)станнан, такой как трибутилстаннан, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия, подходящей соли, такой как, например, карбонат динатрия, карбонат дикалия, и CS2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, диметиловый эфир, толуол или смесь спирта/воды, например, МеОН/Н 2 О. Ra также может представлять собой галоген, такой как, например, бром, и, в таком случае, реакцию проводят в присутствии 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би-1,3,2-диоксаборолана.- 16010971 Соединения формулы (I), где R3 является R7, представляющим собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную систему циклов, указанный R3 представлен R7", а указанные соединения представлены формулой (I-b), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (IV) с промежуточным продуктом формулы (VI). Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный циано, указанный R3 представлен C1-6 алкил-CN и указанные соединения представлены формулой (I-c), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (VII), где W3 представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, с подходящей солью цианида, такой как, например, цианид натрия или цианид калия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например,N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6 алкил, замещенный R7; NR9R10 или С 1-6 алкилокси, необязательно замещенный CN, R7 или NR9R10, указанный R3 представлен С 1-6 алкил-Q, где Q представляет собой R7; NR9R10 или C1-6 алкилокси, необязательно замещенный CN, R7 или NR9R10, и указанные соединения представлены формулой (I-d), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (VII) с промежуточным продуктом формулы (VIII), необязательно в присутствии подходящей соли, такой как, например, карбонат дикалия, цианид калия, иодид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -C(=N-O-R8)-С 1-4 алкил, указанные соединения представлены формулой (I-c), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (IX) с промежуточным продуктом формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт,например, этанол. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CRC'=CRC-CN, где RC представляет собой водород или С 1-4 алкил и RC' представляет собой водород, С 1-4 алкил или R7, при условии, что CRC'=CRC ограничена до С 2-6 алкенила, указанные соединения представлены формулой (I-f), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI) с реагентом Виттига или Горнера-Эммонса формулы(XII), где Rb представляет собой, например, (Фенил)3 Р+-Cl- или (СН 3 СН 2-О)2 Р(=O)-, который может рассматриваться в качестве подходящего предшественника илида фосфора, в присутствии подходящей соли,такой как, например, трет-бутоксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I-f-1) и (I-f-2), как изображено ниже, могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXXIX) или ее соответствующей аддитивной соли, где W5 представляет собой пригодную уходящую группу, с акрилнитрилом или акриламидом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя. Пригодными уходящими группами в вышеуказанной реакции являются, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и подобные. Предпочтительно, W5 является галогеном, более часто иодом или бромом. Палладиевый (Pd) катализатор может быть гомогенным Pd катализатором, таким как, например,Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, бис (дибензилиденацетон) палладия, тиометилфенилглютарамид металлацикл палладия и подобные, или гетерогенным Pd катализатором, таким как, например, палладий на активированном угле, палладий на оксидах металла, палладий на цеолите. Предпочтительно, палладиевый катализатор является гетерогенным палладиевым катализатором,более предпочтительно палладием на активированном угле (Pd/C). Pd/C является восстанавливающимся катализатором, является стабильным и относительно недорогим. Он может быть легко выделен (фильтрацией) из реакционной смеси, таким образом уменьшая риск следов Pd в конечном продукте. Применение Pd/C также позволяет избежать необходимость в лигандах, таких как, например, фосфиновых лигандах, которые являются дорогими, токсическими и загрязняющими синтезируемые продукты. Подходящими основаниями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, N,N-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и подобные. Подходящими растворителями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетонитрил, N,Nдиметилацетамид, ионная жидкость, например, [bmim]PF6, N,N-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и подобные. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CRC=CRC"-CN с RC, являющимся как определено в данном описании выше, и RC", представляющим собой NR9R10, -С(=O)-NR9R10, -С(=O)С 1-6 алкил или R7 (указанные соединения представлены формулой (I-g, могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-а) с промежуточным продуктом формулы (XIII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт или алкоголят, например, метанол и этанолат натрия. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CH=C(CN)-CH2-CN, указанные соединения представлены формулой (I-h), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-b) с 2-бутендинитрилом в присутствии трибутилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CH=C(CN)2, указанные соединения представлены формулой (I-h'), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-b) с пропандинитрилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол и подобные. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -СНОН-CH2-CN, указанные соединения представлены формулой (I-i), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-b) сCH3-CN в присутствии подходящего агента, предоставляющего протон, такого как, например, бутиллитий, в присутствии подходящего субстрата для агента, предоставляющего протон, например, N-(1 метилэтил)-2-пропанамина, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CRC'=CRC-галоген, где RC представляет собой водород или С 1-4 алкил и Rc' представляет собой водород, С 1-4 алкил или R7, при условии, что CRC'=CRC ограничен до С 2-6 алкенила, указанные соединения представлены формулой (I-j), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI) с реагентом Виттига или Горнера-Эммонса формулы(XII'), где Rb представляет собой, например, (фенил)3 Р+-Cl- или (СН 3 СН 2-О)2 Р(=O)-, который может рассматриваться в качестве подходящего предшественника илида фосфора, в присутствии н-BuLi, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CRC=CRC"-галоген с Rc, являющимся как определено в данном описании выше, и Rc"' представляющим собой CN, NR9R10, -С(=O)-NR9R10,-С(=O)-С 1-6 алкил или R7, указанные соединения представлены формулой (I-k), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-а) с промежуточным продуктом формулы (XIII-а) в присутствии реагента Горнера-Эммонса, такого как, например, (СН 3 СН 2-О)2 Р(=O)-Cl, H-BuLi, 1,1,1 триметил-N-(триметилсилил)силанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой СН=C(Br)2, указанные соединения представлены формулой (I-1), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XVIII) с CBr4, в присутствии подходящей соли катализатора, такой как, например, (CuCl)2, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, NH3, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид. Соединения формулы (I-m) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы Соединения формулы (I-n) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы(XV) с промежуточным продуктом формулы (XVI) в присутствии подходящего растворителя, такого как,например, спирт или алкоголят, например, этанол или метанолат натрия. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный C(=O)NR9R10 и, дополнительно, необязательно замещенного циано, указанные соединения представлены формулой (I-о),где С 2-6 алкенил представляет собой С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано, могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXIX) с промежуточным продуктом формулы (XXX) в присутствии гидроксибензотриазола и этилдиметиламинопропилакарбодиимида, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид или тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, NH4OH и подобные. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -C(=O)NR13R14 или-С(=О)NHR13, указанные соединения представлены формулой (I-р-1) и (I-р-2), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXXI) с промежуточным продуктом формулы (XXXII-1) или (XXXII-2) в присутствии гидроксибензотриазола и этилдиметиламинопропилкарбодиимида и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид или тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CH=N-NH-C(=O)-R16, указанные соединения представлены формулой (I-q), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-b) с промежуточным продуктом формулы (XXXIII) в присутствии подходящего растворителя, такого как,например, метиленхлорид и спирт, например, метанол, этанол и подобные. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой N(CH3)2, указанные соединения представлены формулой (I-r), могут быть получены восстановительным метилированием промежуточного продукта формулы (XXXIV) с формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,подходящая кислота, т.е. укрусная кислота и подобные, палладий на активированном угле, никель Ренея,и в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, цианоборгидрид натрия или Н 2, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой пирролил, указанные соединения представлены формулой (I-s), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXXIV) с 2,5 диметокситетрагидрофураном в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой CH=CH-R7, указанные соединения представлены формулой (I-t), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXXV) (Ph обозначает фенил) с промежуточным продуктом формулы (XXXVI) в присутствии н-BuLi и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.- 21010971 Соединения формулы (I) могут далее быть получены преобразованием соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с реакциями групповой трансформации, известными в данной области. Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в формы соответствующих N-оксидов, следуя методикам, известным в данной области, для преобразования трехвалентного азота в его форму Nоксида. Указанная реакция N-окисления может обычно проводиться реакцией исходного вещества формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать перкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей. Например, соединение формулы (I), где R3 включает циано, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где R3 включает аминокарбонил, реакцией с НСООН, в присутствии подходящей кислоты, такой как соляная кислота. Соединение формулы (I), где R3 включает циано, также может далее быть преобразовано в соединение формулы (I), где R3 включает тетразолил, реакцией с азидом натрия в присутствии хлорида аммония и N,N-диметилацетамида. Соединения формулы (I), где R3 включает аминокарбонил, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 включает циано, в присутствии подходящего дегидратирующего агента. Дегидратация может проводиться в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в данной области, такими как таковые, описанные в "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional grouppreparations" by Richard С. Larock, John WileySons, Inc, 1999, p 1983-1985, которое включено в данное описание в виде ссылки. Различные подходящие реагенты перечислены в указанной ссылке, такие как,например, SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3,полифосфатный сложный эфир, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан, 2,2,2-трихлор 2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфолан, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaClAlCl3, ClCOCOCl,ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин, NaClAlCl3, HN(SiMe2)3,N(SiMe2)4, LiAlH4 и подобные. Все реагенты, перечисленные в указанной публикации, включены в данное описание в виде ссылки. Соединения формулы (I), где R3 включает С 2-6 алкенил, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 включает C1-6 алкил, восстановлением в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, Н 2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,палладий на активированном угле, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например,спирт, например, метанол. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой СН(ОН)-R16, могут быть преобразованы в соединения формулы (I), где R3 представляет собой C(=O)-R16, реакцией с реагентом Джонса в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанон. Соединение формулы (I), где R3 представляет собой С(=O)-CH2-R16a, где R16a представляет собой циано или аминокарбонил, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где R3 представляет собой- С(Cl)=CH-R16a реакцией с POCl3. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический,бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный формилом, может быть преобразован в соединения формулы (I), где R3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный CH(=N-O-R8) реакцией с NH2OR8 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол и подобные. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный CH(=N-O-R8), могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный CN реакцией с карбодиимидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R4 представляет собой нитро, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R4 является амино, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как,- 22010971 например, Н 2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол. Соединения формулы (I), где R1 является водородом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R1 является C1-6 алкилом, реакцией с подходящим алкилирующим агентом, таким как, например иод-С 1-6 алкил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных продуктов в настоящем изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных продуктов могут быть получены применением методик, известных в данной области. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация или хроматографическими методиками, например,противоточное разделение, жидкостная хроматография и подобные способы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала преобразованием указанных рацемических смесей подходящими разделяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений посредством, например, селективной кристаллизации или хроматографических методик, например, жидкостной хроматографии и подобных методов; и, наконец, преобразования указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных продуктов и исходных веществ, при условии, что происходящие реакции происходят стереоспецифически. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных продуктов включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Некоторые из промежуточных продуктов и исходных веществ являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области, или некоторые соединения формулы (I) или описанные промежуточные продукты могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в WO 99/50250 и WO 00/27825. Промежуточные продукты формулы (II) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XVII) с агентом, который вводит уходящую группу формулы (XIX), где W1 представляет собой уходящую группу, a R представляет собой остаток агента, который вводит уходящую группу, такого как, например, POCl3. Промежуточные продукты формулы (III), где X1 представляет собой NH, указанные промежуточные продукты представлены формулой (III-а), могут быть получены из промежуточного продукта формулы (XX) в присутствии ZnCl2 и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например,спирт, например, этанол. Промежуточные продукты формулы (III'-а), как изображено ниже, могут быть получены из промежуточного продукта формулы (XX), где R3 представляет собой С 2-6 алкенил, замещенный CN, указанный промежуточный продукт представлен формулой (ХХ-а), в присутствии ZnCl2 и в присутствии подходящего C1-4 алкил-OH, такого как, например, этанол. Промежуточные продукты формулы (III-b-1) и (III-b-2), как изображено ниже, могут быть получены- 23010971 реакцией промежуточного продукта формулы (XLI) или его соответствующей аддитивной соли кислоты,где W6 представляет собой пригодную уходящую группу, с акрилонитрилом или акриламидом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя. Пригодными уходящими группами в вышеуказанных реакциях являются, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и подобные. Предпочтительно W6 является галогеном, более предпочтительно иодом или бромом. Палладиевый (Pd) катализатор может быть гомогенным Pd катализатором, таким как, например,Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, бис(дибензилиденацетон)палладия, тиометилфенилглютарамидметаллацикл палладия и подобные, или гетерогенным Pd катализатором, таким как, например, палладий на активированном угле, палладий на оксидах металла, палладий на цеолите. Предпочтительно, палладиевый катализатор является гетерогенным Pd катализатором, предпочтительно палладием на активированном угле (Pd/C). Pd/C является восстанавливаемым катализатором, является стабильным и относительно недорогим. Он может быть легко отделен (фильтрацией) от реакционной смеси, таким образом, уменьшая риск следов Pd в окончательном продукте. Применение Pd/C также позволяет избежать необходимости в лигандах, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсическими и загрязняют синтезируемые продукты. Подходящими основаниями в вышеуказанных реакциях являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, N,N-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и подобные. Подходящими растворителями в вышеуказанных реакциях являются, например, ацетонитрил, N,Nдиметилацетамид, ионные жидкости, например, [bmim]PF6, N,N-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и подобные. Промежуточные продукты формулы (III-b-2) могут быть преобразованы в промежуточный продукт формулы (III-b-1) в присутствии подходящего дегидратирующего агента. Дегидратация может проводиться в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в данной области, такими как таковые, описанные в "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" byRichard С. Larock, John WileySons, Inc, 1999, p. 1983-1985, которое включено в данное описание в виде ссылки. Различные подходящие реагенты перечислены в указанной ссылке, такие как, например, SOCl2,HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, полифосфатный сложный эфир, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигидро 1,3,2-диоксафосфолан, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3COCl2, NaClAlCl1, ClCOCOCl, ClCO2Me,Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин, NaClAlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4, и подобные. Все реагенты, перечисленные в указанной публикации, включены в данное описание в виде ссылки. Промежуточные продукты формулы (XX), где R3 представляет собой CRC'=CRC-CN с Rc и Rc', как описано в данном описании выше, указанные промежуточные продукты представлены формулой (ХХ-b),могут быть получены из промежуточного продукта формулы (XXI) реакцией, описанной выше для получения соединения формулы (I-f). Промежуточные продукты формулы (XXI) могут быть получены окислением промежуточного продукта формулы (XXII) в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например, KMnO4, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид и трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин. Промежуточные продукты формулы (XXI), где Rc' является Н, указанные промежуточные продукты представлены формулой (XXI-а), могут также быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXIII), где W4 представляет собой пригодную уходящую группу, такую как галоген, например,бром, с N,N-диметилформамидом в присутствии н-BuLi и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные продукты формулы (XXII), где Rc' представляет собой С 1-4 алкил, указанные промежуточные продукты представлены формулой (XXII-а), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXIII) с промежуточным продуктом формулы (XXIV) в присутствии н-BuLi и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные продукты формулы (XI) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXV) с промежуточным продуктом формулы (II), необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, 1-метилпирролидин-2-он, или подходящей кислоты, такой как, например, соляная кислота. Промежуточные продукты формулы (XV) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXVI) с промежуточным продуктом формулы (II) в присутствии подходящего основания,такого как, например, 1-метилпирролидин-2-он и гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Промежуточные продукты формулы (VII) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XXVII) с агентом, представляющим покидающую группу, формулы (XIX'), таким как, например, SOCl2, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид. Промежуточные продукты формулы (XXVII), где С 1-6 алкил представляет собой СН 2, указанные- 25010971 промежуточные продукты представлены формулой (XXVII-а), могут быть получены восстановлением промежуточного продукта формулы (XV) или формулы (XXXI) с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, LiAlH4, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные продукты формулы (XXVII-а) могут быть преобразованы в промежуточный продукт формулы (XXXI) реакцией с реагентом Джонса в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Промежуточные продукты формулы (XI-b) могут быть получены окислением промежуточного продукта формулы (XXVII-а) в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например, MnO2,и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, N,N-диметилформамид. Промежуточные продукты формулы (XIV) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XV) с H2N-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт,например, этанол и подобные. Промежуточные продукты формулы (IX) и (XI-а) могут быть восстановлены до промежуточного продукта формулы (XXVII'-а) и (XXVII'-b) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, NaBH4, LiAlH4 или BuLi и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол, этанол и подобные.- 26010971 Промежуточный продукт формулы (XI-b) может быть преобразован в промежуточный продукт формулы (XXVII'-а) реакцией с С 1-4 алкилиодидом в присутствии Mg и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Промежуточные продукты формулы (XVIII) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-b) с H2N-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт,например, этанол и подобные. Промежуточные продукты формулы (XXIX) или (XXXI) могут быть получены гидролизом промежуточного продукта формулы (XXXVII), где С 2-6 алкенил' представляет собой С 2-6 алкенил, необязательно замещенный циано, или промежуточного продукта формулы (XV) в присутствии подходящего водного раствора кислоты, такого как, например, 2 н. соляной кислоты и подобные, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, изопропанол и подобные. Промежуточные продукты формулы (XXXVII), где С 2-6 алкенил представляет собой СН=СН, указанные промежуточные продукты представлены формулой (XXXVII-a), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-b) с реагентом Виттига или Горнера-Эммонса формулы (XII"),где Rb представляет собой, например, (фенил)3 Р+-Cl- или (СН 3 СН 2-О)2 Р(=O)-, который может быть расценен, как подходящий предшественник илида фосфора, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточные продукты формулы (XXXVII), где С 2-6 алкенил' является -CH=C(CN)-, указанные промежуточные продукты представлены формулой (XXXVII-b), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XI-b) с NC-CH2-C(=O)O-С 1-6 алкилом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол. Промежуточные продукты формулы (XXXIV) могут быть получены восстановлением промежуточного продукта формулы (XXXVIII) в присутствии Н 2 и подходящего катализатора, такого как, например,палладий на активированном угле или никель Ренея, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол и подобные. Промежуточные продукты формулы (XXXV) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (VII-а) в присутствии трифенилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Промежуточные продукты формулы (XXXIX) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XL) с промежуточным продуктом формулы (II-а), где W5 и W1 являются, как определено в данном описании выше. Соединения формулы (I), как получено в описанных в данном описании выше процессах, могут быть синтезированы в виде смеси стереоизомерных форм, в частности, в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга, следуя известным в данной области методикам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные формы солей реакцией с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные формы солей последовательно разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры освобождают оттуда щелочью. Альтернативные способы разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включают жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желательным является специфический стереоизомер, указанное соединение будет синтезироваться стереоспецифическими способами получения. Такие способы предпочтительно будут использовать энантиомерно чистые исходные вещества. Специалисту в данной области необходимо принимать во внимание, что в процессах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировании защитными группами. Функциональные группы, которые являются желательными для защиты, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилиловые группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают С 1-6 алкил или бензиловые сложные эфиры. Защита и депротектирование функциональных групп могут иметь место доили после стадии реакции.- 28010971 Применение защитных групп полностью описано в Protective Groups in Organic Chemistry, редактор J W F McOmie, Plenum Press (1973), и Protective Groups in Organic Synthesis 2nd edition, T W GreeneP G M Wutz, Wiley Interscience (1991). Соединения формулы (I) или любая их подгруппа проявляют противоретровирусные свойства(свойства ингибирования обратной транскриптазы), в частности в отношении Вируса Иммунодефицита Человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом Синдрома Приобретенного Иммунодефицита (СПИД) у людей. Соединения формулы (I) или их любая подгруппа также проявляют активность в отношении (мульти)резистентных к лекарственным средствам штаммов ВИЧ, в частности, (мульти)резистентных к лекарственным средствам штаммов ВИЧ-1, точнее настоящие соединения проявляют активность в отношении штаммов ВИЧ, особенно штаммов ВИЧ-1, которые имеют приобретенную устойчивость к одному или более известным в данной области ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известными в данной области ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы являются такие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, иные, чем настоящие соединения, и в частности коммерческие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Настоящие соединения также имеют небольшую или не имеют вообще связывающей способности к человеческому -1 кислому гликопротеину; человеческий -1 кислый гликопротеин не влияет или только слабо влияет на анти-ВИЧ активность настоящих соединений. Специалисты в лечении ВИЧ-инфекции могут определить эффективное суточное количество из результатов исследований, представленных в данном описании. В общем, предполагают, что эффективное суточное количество составит от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть адекватным вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более субдоз с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные суб-дозы могут быть созданы как стандартные лекарственные формы, например, содержащие от 1 до 1000 мг, и в частности от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Точная дозировка и частота введения зависит от определенного используемого соединения формулы (I), определенного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению,возраста, массы и общего физического состояния определенного пациента, а также других лекарственных средств, которые индивид может получать, как это хорошо известно специалисту в данной области. Более того, является очевидным, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от ответа субъекта, получающего лечение, и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, упомянутые в данном описании выше, следовательно, являются только руководством и не предназначены для ограничения рамок или применения изобретения каким-либо образом. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Следующие примеры предназначены для иллюстрации соединений формулы (I). В дальнейшем, ДМФ определяют как N,N-диметилформамид, ДИПЭ определяют как диизопропиловый эфир, ТГФ определяют как тетрагидрофуран, ДМА определяют как N,Nдиметилацетамид, ДМСО определяют как диметилсульфоксид, ДМЭ определяют как диметиловый эфир, EtOAc определяют как этилацетат, ЭДКИ определяют как N'-(этилкарбонимидоил)-N,Nдиметил-1,3-пропандиамин. А. Получение промежуточных соединений. Пример А 1. а) Получение промежуточного продукта 1 н-BuLi (0,012 моль) добавляли по каплям при -70 С к смеси N'-(4-бром-2,6-диметилфенил)-N,Nдиметилметанимидамида (0,0078 моль) в ТГФ (20 мл) в потоке N2. Смесь перемешивали при -30 С в течение 30 мин, затем охлаждали до -70 С. Смесь ДМФ (0,078 моль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при -70 С в течение 2 ч, затем доводили до 0 С, вливали в Н 2 О и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 1,8 г промежуточного продукта 1.b) Получение промежуточного продукта 2 Смесь диэтил(цианометил)фосфоната (0,0037 моль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до 5 С в потоке N2. Трет-бутоксид калия (0,0037 моль) добавляли по частям. Смесь перемешивали при 5 С в течение 30 мин,- 29010971 затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли смесь промежуточного продукта 1 (0,0024 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч,затем вливали в H2O и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 0,82 г (100%) промежуточного продукта 2. с) Получение промежуточного продукта 3 и промежуточного продукта 22 Смесь промежуточного продукта 2 (0,059 моль) и ZnCl2 (0,2 99 моль) в этаноле (150 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч, затем вливали в раствор K2CO3(10% в воде) и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (9 г) кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок фильтровали и сушили. Выход: 0,8 г (6%) промежуточного продукта 22. Фильтрат концентрировали и рекристаллизовали из ДИПЭ для получения 6 г промежуточного продукта 3. В качестве альтернативы, промежуточный продукт 3 также получали, как указано далее. К раствору 159 г 4-иод-2,6-диметилбензоламина добавляли 63,8 г ацетата натрия. Реакционную смесь держали в атмосфере азота. Добавляли 7 г увлажненного палладия на активированном угле (Pd/C 10%) и 64,4 мл акрилнитрила. Реакционную смесь нагревали до 130 С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли 0,5 л толуола и 0,5 л N,N-диметилацетамида. Реакционную смесь фильтровали через Dicalite и фильтр промывали 0,5 л толуола. Воду (6 л) добавляли к смеси, которую перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли. К водному слою добавляли 1 л толуола и смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои снова разделяли. Разделенные органические слои собирали и растворитель выпаривали, получая 123 г промежуточного продукта 3. Промежуточный продукт 3 преобразовывали в его соль соляной кислоты как указано далее. К смеси 123 г промежуточного продукта 3 в 630 мл этанола добавляли 1,25 л диизопропилового эфира. Реакционную смесь удерживали в атмосфере азота. Смесь нагревали до 60 С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 120 мл 6 н. раствора соляной кислоты в 2-пропаноле, и смесь перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, и остаток промывали 100 мл 2-пропанола. Полученный осадок сушили при пониженном давлении при 50 С. Выход: 103 г (77%) соли соляной кислоты (1:1) промежуточного продукта 3. Промежуточный продукт 3 (Е) получали, как указано далее: х) Получение промежуточного продукта 3 а (Е) В 10 мл ацетонитрила, сухого, растворяли 2,00 г (10,0 моль) 4-бром-2,6-диметиланилина, 1,07 г (1,5 экв.) акриламида, 224 мг (0,1 экв.) Pd(OAc)2, 609 мг (0,2 экв.) трис(2-метилфенил)фосфина и 1,52 г N,Nдиэтилэтанамина. Смесь продували N2 в течение 20 мин и перемешивали в течение ночи при 70 С. Смесь разводили 150 мл метиленхлорида, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (насыщ. NaCl, Na2SO4) и фильтровали. Растворитель выпаривали, и остаток перемешивали в диизопропиловом эфире с последующей фильтрацией. Выход: 1,51 г (79,5%) промежуточного продукта 3 а (Е).y) Получение промежуточного продукта 3 (Е)POCl3 (3 мл) охлаждали до 0 С и добавляли 500 мг (2,63 ммоль) промежуточного продукта 3 а (Е). Через 30 мин охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали в течение ночи при 20 С. Смесь добавляли по каплям к 150 мл диизопропилового эфира при тщательном перемешивании. Осадок фильтровали и промывали диизопропиловым эфиром. Остаток добавляли к 100 мл этилацетата/100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и перемешивали. Этилацетатный слой отделяли, сушили (насыщ. NaCl,Na2SO4) и фильтровали. Растворитель выпаривали. Выход: 380 мг (84%) промежуточного продукта 3 (Е).d) Получение промежуточного продукта 4