Дозированные формы азитромицина с пониженными побочными эффектами

010110 Предпосылки изобретения Азитромицин представляет собой антибиотик, который вводят перорально или внутривенно для лечения различных инфекций, в частности инфекций мочевых путей, бронхиального тракта, легких, синусов и среднего уха. Пероральный прием азитромицина может приводить у значительной части больных к побочным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (GI), таким как тошнота, спазмы, диарея и рвота. Такие побочные эффекты в GI могут также возникать у млекопитающих, не являющихся человеком, например собак. В комплексных клинических исследованиях азитромицина, включающих 3995 больных людей (комбинировали все уровни доз), 9,6% больных отмечали побочные эффекты в GI; наиболее частыми из данных побочных эффектов были диарея (3,6%), тошнота (2,6%) и абдоминальная боль (2,5%)Hopkins, 91 Am. J. Med. 40S (suppl 3 А 1991). Частота данных побочных эффектов увеличивается при более высоких уровнях доз азитромицина. При лечении взрослых людей для однократной дозы в 1 г, вводимой в виде пероральной суспензии, отмечаемые случаи различных побочных эффектов в GI составляли 7% диарея/жидкий стул, 5% тошнота,5% абдоминальная боль и 2% рвота (инструкция-вкладыш США для азитромицина Zithromax в виде пероральной суспензии). Однако для однократной дозы в 2 г, вводимой в виде пероральной суспензии,отмечаемые случаи различных побочных эффектов в GI составляли 14% диарея/жидкий стул, 7% абдоминальная боль и 7% рвота (там же). Аналогично, при лечении больных детей путем введения пероральной суспензии, содержащей 10 мг/кг в 1 день и 5 мг/кг на 2-5 дни, отмечаемые случаи различных побочных эффектов в GI составляли 4% диарея/жидкий стул, 2% абдоминальная боль и 2% рвота (там же), в то время как для однократной дозы в 30 мг/кг, вводимой в виде пероральной суспензии, отмечаемые случаи различных побочных эффектов в GI составляли 6,4% диарея/жидкий стул, 1,7% тошнота и 4% рвота (там же). Для купирования диареи, спазмов и расстройства желудка больному могут предлагаться антациды,которые являются подщелачивающими агентами, обеспечивающими в больших дозах рост рН желудка от приблизительно 1-3 до приблизительно 4-7. Однако больных необходимо предостеречь от одновременного приема с азитромицином антацидов, особенно содержащих алюминий или магний, так как антациды, как показано, снижают максимальную концентрацию Cmax азитромицина в сыворотке на 24% (там же). Далее во избежание вызываемого антацидами вмешательства в абсорбцию азитромицина больным необходимо рекомендовать разделить введение доз азитромицина и антацида промежутком по меньшей мере в 2 ч. В настоящее время в коммерческих дозированных формах азитромицина применяют небольшие количества, приблизительно 132 мг или менее, подщелачивающего агента, безводного трехосновного фосфата натрия, для маскировки горького вкуса азитромицина путем снижения растворимости азитромицина перед проглатыванием. Далее, при лечении не осложненных гонококковых инфекций два пакетика однократной дозировки азитромицина, каждый из которых содержит 88 мг безводного трехосновного фосфата натрия, вводят одновременно нуждающемуся в этом больному в виде однократной дозы. Совсем недавно получены дозированные формы азитромицина с контролируемым высвобождением, как описано в патенте США 6068859, которые характеризуются пониженными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемыми вводимой дозой азитромицина по сравнению с эквивалентной дозой коммерческих капсул азитромицина с немедленным высвобождением. Однако биодоступность многих дозированных форм с контролируемым высвобождением, конкретно приводимых там в качестве примера, как было найдено впоследствии, является более низкой, чем их эквивалентов с немедленным высвобождением. Следовательно, существует потребность в дозированной форме азитромицина, которая имеет биодоступность, сходную с эквивалентной дозой азитромицина с немедленным высвобождением, а побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта более низкие по сравнению с ней. Краткое изложение существа изобретения Настоящее изобретение относится к пероральной дозированной форме азитромицина, включающей азитромицин и эффективное количество подщелачивающего агента. Предпочтительно указанная пероральная дозированная форма включает эффективное количество подщелачивающего агента и мультичастицы азитромицина, где указанные мультичастицы включают азитромицин, смесь глицерилмоно-, ди- и трибегенатов и полоксамер. Настоящее изобретение дополнительно относится к пероральной суспензии, включающей азитромицин, эффективное количество подщелачивающего агента и носитель. Предпочтительно азитромицин находится в форме мультичастиц. Более предпочтительно мультичастицы включают азитромицин, смесь глицерилмоно-, глицерилди- и глицерилтрибегенатов и полоксамер. Даже более предпочтительно пероральная дозированная форма азитромицина и пероральная суспензия дополнительно включают от 300 до 400 мг трехосновного фосфата натрия, от 200 до 300 мг гидроксида магния и мультичастицы, где указанные мультичастицы включают (i) азитромицин, (ii) смесь глицерилмонобегената, глицерилдибегената и глицерилтрибегенат, и (iii) полоксамер 407, и где указанная дозированная форма содержит от приблизительно 1,5 гА до приблизительно 4 гА азитромицина.-1 010110 Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу снижения желудочно-кишечных побочных эффектов, связанных с введением азитромицина млекопитающему, включающему сопутствующее введение азитромицина и эффективного количества подщелачивающего агента указанному млекопитающему, при котором частота желудочно-кишечных побочных эффектов более низкая по сравнению с традиционным введением равной дозы азитромицина без указанного подщелачивающего агента. При данном способе предпочтительно, чтобы мультичастицы включали (i) азитромицин, (ii) смесь глицерилмонобегената, глицерилдибегената и глицерилтрибегената и (iii) полоксамер. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения бактериальной или протозойной инфекции у нуждающегося в этом млекопитающего, включающему сопутствующее введение указанному млекопитающему пероральной дозированной формы, где указанная пероральная дозированная форма включает азитромицин и эффективное количество подщелачивающего агента. В данном способе предпочтительно, чтобы человеку вводили от 250 мгА до 7 гА азитромицина. Более предпочтительно вводить человеку от 1,5 до 3 гА азитромицина, даже более предпочтительно в виде однократной дозы. Также более предпочтительно для ребенка с массой тела 30 кг или менее введение указанному ребенку от 45 до 7 5 мгА/кг азитромицина, более предпочтительно в виде однократной дозы. Настоящее изобретение также относится к мультичастицам азитромицина, содержащим азитромицин, поверхностно-активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель. Краткое описание фигур На фиг. 1, которая дополнительно обсуждается в примере 1, представлено влияние на рН титрования различных подщелачивающих агентов с увеличивающимися объемами 0,1 н. HCl. На фиг. 2, которая дополнительно обсуждается в примерах 1 и 8, представлен рассчитанный рН различных подщелачивающих агентов при титровании 0,1 н. HCl во времени. На фиг. 3, которая дополнительно обсуждается в примере 8, представлен рассчитанный рН различных подщелачивающих агентов при титровании 0,1 н. HCl во времени. Подробное описание изобретения Применяемый в настоящем изобретении термин приблизительно обозначает заданную величину 10% заданной величины. Применяемый в настоящем изобретении термин подщелачивающий агент обозначает один или более подщелачивающих агентов, термин носитель обозначает один или более носителей, и термин усилитель растворения обозначает один или более усилителей растворения. Применяемый здесь термин подщелачивающий агент обозначает фармацевтически приемлемый эксципиент, который повысит рН в составленной суспензии или в желудке больного после перорального введения указанному больному. Применяемый здесь термин фармацевтически приемлемый обозначает, что вещество является совместимым с другими ингредиентами композиции и не является вредным для его реципиента. Термин составленная суспензия обозначает, что порошок смешан с носителем и образует пероральную суспензию. В данной пероральной суспензии азитромицин и эксципиенты могут быть (а) полностью суспендированы в носителе или (b) частично суспендированы в носителе и частично в растворе в носителе. Пероральные суспензии настоящего изобретения включают носители, содержащие азитромицин, который суспендируется в носителе, или в которых азитромицин временно суспендируется в носителе после встряхивания, перемешивания или смешивания. Носитель по настоящему изобретению включает неароматизированную воду, ароматизированную воду или ароматизированный природными или искусственными фруктовыми или другими ароматизаторами водный раствор, такой как напиток. В настоящем изобретении подщелачивающий агент, эксципиенты и носитель являются фармацевтически приемлемыми. Применяемый здесь термин эффективное количество подщелачивающего агента обозначает количество одного или более подщелачивающих агентов, которые при введении в сочетании с азитромицином обеспечивают относительную степень улучшения толерантности, исходя из процента реципиентов, толерантных к введению азитромицина, без побочных эффектов в GI по отношению к контрольной дозированной форме, содержащей такое же количество активного азитромицина. Относительная степень улучшения толерантности определяется как отношение (1) процента неблагоприятных случаев, возникающих от введения контрольной дозированной формы с немедленным высвобождением к (2) проценту неблагоприятных случаев, возникающих от введения дозированной формы из мультичастиц с контролируемым высвобождением настоящего изобретения, где контрольная дозированная форма с немедленным высвобождением и дозированная форма из мультичастиц с контролируемым высвобождением содержат одинаковое количество азитромицина. Контрольная дозированная форма с немедленным высвобождением может представлять собой любую общепринятую дозированную форму с немедленным высвобождением, такую как таблетки, капсулы или пакетики с разовой дозойZithromax для пероральной суспензии. Например, если контрольная дозированная форма с немедленным высвобождением дает процент неблагоприятных случаев, возникающих от введения, равный 20%, в то время как дозированная форма из мультичастиц настоящего изобретения дает процент неблагоприят-2 010110 ных случаев, возникающих от введения, равный 10%, то относительная степень улучшения толерантности составляет 20/10% или 2. Термин пероральная дозированная форма включает множество вариантов форм, которые при пероральном приеме доставляют желаемое количество азитромицина для достижения желаемой дозы азитромицина. Обычно пероральная дозированная форма представляет собой порошок для пероральной суспензии, пакет или саше с единичной дозой, таблетку или капсулу. Введение обычно относится к введению дозированной формы в требуемое окружение, либо путем помещения дозированной формы в среду растворения in vitro, либо путем приема животным так,чтобы она попадала in vivo в окружение GI тракта. Применяемый здесь термин требуемое окружение может представлять собой либо окружение invivo GI тракта животного, такого как млекопитающее и особенно человек, или окружение in vitro тестирующей среды с буфером Na2HPO4 при рН 6,0, как описано в примере 5. Термин млекопитающее представляет собой индивидуальное животное, которое является членом таксономического класса Mammalia. Класс Mammalia включает, например, человека, обезьян, шимпанзе,горилл, крупный рогатый скот, свиней, лошадей, овец, собак, кошек, мышей и крыс. В настоящем изобретении предпочтительным млекопитающим является человек. Дозированные формы настоящего изобретения обеспечивают лучшую толерантность к вводимому азитромицину за счет увеличения рН в желудке до уровня, достаточного для существенного снижения скорости высвобождения или скорости растворения азитромицина в желудке, и таким образом снижения концентрации растворенного азитромицина в желудке: и двенадцатиперстной кишке. Данное снижение концентрации растворенного азитромицина в желудке и предпочтительно в двенадцатиперстной кишке ведет к снижению процента или частоты побочных эффектов со стороны GI при введении азитромицина. Конкретно, для дозированной формы настоящего изобретения, которая включает азитромицин и эффективное количество подщелачивающего агента, скорость высвобождения азитромицина или скорость растворения для дозы от 1,5 до 7 гА в окружении in vitro тестирующей среды с буфером Na2HPO4 при рН 6,0 примера 5 должна составлять (i) от 15 до 55 мас.% указанного азитромицина в указанной дозированной форме за 0,25 ч, но не более 1,1 гА; (ii) от 30 до 75 мас.% указанного азитромицина в указанной дозированной форме за 0,5 ч, но не более 1,5 гА и предпочтительно не более 1,3 гА; и (iii) более 50 мас.% указанного азитромицина в указанной дозированной форме за 1 ч после введения в тестирующую среду с буфером. Для доз ниже 1,5 гА, таких как педиатрические дозы, доза должна быть повышена до 2 гА и затем оценена с применением данного теста in vitro. Термин гА относится к граммам активного азитромицина, обозначающим не солевую, не гидратированную макролидную молекулу азитромицина, имеющую молекулярную массу 749 г/моль. Настоящие дозированные формы обеспечивают относительную степень улучшения толерантности к вводимому азитромицину по меньшей мере 1,1, по сравнению с эквивалентной дозированной формой с немедленным высвобождением. Предпочтительно относительная степень улучшения толерантности составляет по меньшей мере приблизительно 1,25. Более предпочтительно, относительное улучшение толерантности составляет по меньшей мере приблизительно 1,5. Даже более предпочтительно относительное улучшение толерантности составляет по меньшей мере приблизительно 2,0. Наиболее предпочтительно относительное улучшение толерантности составляет по меньшей мере приблизительно 3,0. В предпочтительном воплощении настоящие дозированные формы также поддерживают подходящий уровень биодоступности путем незначительного снижения скорости высвобождения азитромицина и/или скорости растворения введенного азитромицина в двенадцатиперстной кишке или дистальнее двенадцатиперстной кишки. Обычно настоящие дозированные формы обеспечивают биодоступность по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, даже более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% относительно контрольной композиции. Подщелачивающие агенты настоящего изобретения повышают рН кислых водных растворов и включают, например, антациды, а также другие фармацевтически приемлемые (1) органические и неорганические основания, (2) соли сильных органических и неорганических кислот, (3) соли слабых органических и неорганических кислот и (4) буферы. Примеры таких подщелачивающих агентов включают, но не ограничиваются этим, соли алюминия,такие как алюмосиликат магния; соли магния, такие как карбонат магния, трисиликат магния, алюмосиликат магния, стеарат магния; соли кальция, такие как карбонат кальция; бикарбонаты, такие как бикарбонат кальция и бикарбонат натрия; фосфаты, такие как одноосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат натрия, трехосновный фосфат натрия (TSP), двухосновный фосфат калия, трехосновный фосфат калия; гидроксиды металлов, такие как гидроксид алюминия, гидроксид натрия и гидроксид магния; оксиды металлов, такие как оксид магния; N-метилглюкамин; аргинин и его соли; амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и трис(гидроксиметил) аминометан (TRIS); и их сочетания. Предпочтительно, подщелачивающий агент представляет собой TRIS, гидроксид магния, оксид магния, двухосновный фосфат натрия, TSP, двухосновный фосфат калия, трехосновный фосфат калия-3 010110 или их сочетание. Более предпочтительно, подщелачивающий агент представляет собой сочетание TSP и гидроксида магния. Когда подщелачивающий агент включает TSP, предпочтительно, чтобы TSP был безводным. Минимальное количество подщелачивающего агента, подходящее для составления эффективного количества, представляет собой такое количество, которое будет обеспечивать относительную степень улучшения толерантности по меньшей мере 1,1. Данное подходящее количество подщелачивающего агента может быть легко определено с помощью выполнения ступенчатого исследования in vitro скоростей растворения азитромицина путем титрования раствора с фиксированной дозой азитромицина 0,1 н. HCl и увеличения количеств подщелачивающего агента или сочетаний подщелачивающих агентов, как описано в примере 1. Для дозированных форм, содержащих мультичастицы азитромицина, эффективное количество подщелачивающего агента представляет собой такое количество, которое при титровании с применением теста титрования in vitro против 0,1 н. HCl, которая стимулирует секрецию желудочного сока в состоянии насыщения, как описано в примере 1, поддерживает рН приблизительно 5 или более в течение по меньшей мере приблизительно 10 мин и более предпочтительно рН приблизительно 6 или более в течение периода приблизительно 10 мин. Даже более предпочтительно подщелачивающий агент должен поддерживать рН приблизительно 6 или более в течение приблизительно 20 мин или более. Для дозированных форм азитромицина с немедленным высвобождением эффективное количество подщелачивающего агента представляет собой такое количество, которое при титровании с применением теста титрования in vitro против 0,1 н. HCl, как описано в примере 1, поддерживает рН приблизительно 6,4 или более в течение по меньшей мере приблизительно 10 минут и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30 мин. Альтернативно, эффективное количество подщелачивающего агента может быть определено в следующем тесте in vitro. Сначала 20-мл образец 0,1 н. HCl помещают в подходящий контейнер. Затем к 60 мл воды добавляют предполагаемый подщелачивающий агент. Образованный таким образом раствор подщелачивающего агента затем добавляют к 20-мл образцу 0,1 н. HCl и контролируют рН полученного раствора во времени. Когда азитромицин находится в форме мультичастиц с продолжительным высвобождением, эффективное количество подщелачивающего агента является таковым, что рН раствора составляет по меньшей мере 5, предпочтительно по меньшей мере 6 и более предпочтительно по меньшей мере 7. Когда азитромицин находится в составе композиции с немедленным высвобождением, эффективное количество подщелачивающего агента является таковым, что рН раствора составляет по меньшей мере 6,4, предпочтительно по меньшей мере 7,5 и более предпочтительно по меньшей мере 8. Применяют сопутствующее введение подщелачивающего агента настоящего изобретения и дозы азитромицина. Применяемый здесь термин сопутствующее обозначает, что подщелачивающий агент вводят перед азитромицином, параллельно (одновременно) с ним или после него в течение периода времени, достаточного для снижения скорости высвобождения азитромицина в желудке и снижения концентрации растворенного азитромицина в двенадцатиперстной кишке. Например, при введении азитромицина в форме мультичастиц подщелачивающий агент должен вводиться в интервале между приблизительно 20 мин перед и приблизительно 10 мин после введения азитромицина. Для дозированной формы с немедленным высвобождением азитромицина подщелачивающий агент должен вводиться параллельно(одновременно) с азитромицином или вплоть до приблизительно 20 мин перед введением азитромицина. Предпочтительно подщелачивающий агент вводят одновременно с введением азитромицина. Подщелачивающий агент может смешиваться с дозированной формой азитромицина в виде неотъемлемой части таблетки, капсулы или предпочтительно в порошковой смеси, если форма с контролируемым высвобождением представляет собой порошок для пероральной суспензии. Подщелачивающий агент может находиться в той же самой дозированной форме, что и азитромицин, подщелачивающий агент может быть заключен в носитель, применяемый для введения азитромицина, и/или подщелачивающий агент может быть введен отдельно от азитромицина. Когда дозированная форма азитромицина содержит по меньшей мере часть подщелачивающего агента, дозированная форма азитромицина может представлять собой любую пероральную дозированную форму, такую как суспензия, таблетка, капсула или саше. Когда подщелачивающий агент по меньшей мере частично содержится в носителе, дозированная форма азитромицина может представлять собой саше, порошок для пероральной суспензии, таблетку или капсулу. Когда подщелачивающий агент по меньшей мере частично вводят отдельно от азитромицина, подщелачивающий агент может представлять собой любую пероральную дозированную форму, такую как жидкость, суспензия, таблетка, капсула или саше. Применяемый здесь термин азитромицин обозначает все аморфные и кристаллические формы азитромицина, включая все полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, а также безводный азитромицин. Предпочтительно, азитромицин настоящего изобретения представляет собой азитромицина дигидрат, который раскрыт в патенте США 6268489 B1.-4 010110 В альтернативных воплощениях настоящего изобретения, азитромицин включает не дигидратный азитромицин, смесь не дигидратных азитромицинов или смесь азитромицина дигидрата и не дигидратных азитромицинов. Примеры подходящих не дигидратных азитромицинов включают, но не ограничиваются этим, альтернативные кристаллические формы В, D, E, F, G, H, J, M, N, О, P, Q и R. Форма В азитромицина, которая представляет собой гигроскопический гидрат азитромицина, раскрыта в патенте США 4474768. Формы: D, E, F, G, H, J, M, N, О, P, Q и R азитромицина раскрыты в патентной заявке США с серийным номером (USSN) 10/152106, которая опубликована 28 августа 2003 г. в виде публикации патентной заявки США 20030162730 A1. Формы В, F, G, H, J, M, N, О и Р принадлежат к семейству I азитромицина и принадлежат к моноклинной пространственной группе P21 с размерами ячеек а = 16,310,3 , b = 16,20,3 , с = 18,40,3 и бета = 1092. Форма F азитромицина представляет собой этаноловый сольват азитромицина формулыC38H72N2O12 H2O0,5C2H5OH в монокристаллической структуре, конкретно представляя собой азитромицина моногидрат гемиэтаноловый сольват. Форма F дополнительно характеризуется как содержащая в образцах порошка 2-5% воды и 1-4% этанола по массе. Монокристалл формы F кристаллизуется в моноклинную пространственную группу P21 с асимметричной ячейкой, содержащей две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола, как моногидрат/гемиэтанолат. Он изоморфен всему семейству I кристаллических форм азитромицина. Теоретическое содержание воды и этанола составляет 2,3 и 2,9 мас.%, соответственно. Форма G азитромицина имеет формулу C38H72N2O121,5H2O в монокристаллической структуре,представляя собой азитромицина сесквигидрат. Форма G дополнительно характеризуется как содержащая в образцах порошка 2,5-6 мас.% воды и 1 мас.% органического(их) растворителя(ей) по массе. Монокристаллическая структура формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды на асимметричную ячейку. Это соответствует полуторагидрату с теоретическим содержанием воды 3,5 мас.%. Содержание воды в образцах порошка формы G находится в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 6 мас.%. Суммарный: остаток органического растворителя составляет менее 1 мас.% от соответствующего растворителя, применяемого для кристаллизации. Форма H азитромицина имеет формулу C38H72N2O12 H2O0,5C3H8O2, представляя собой азитромицина моногидрат геми-1,2-пропандиоловый сольват. Форма H представляет собой моногидрат/гемипропиленгликолевый сольват свободного основания азитромицина. Форма J азитромицина имеет формулу C38H72N2O12H2O0,5C3H7OH в монокристаллической структуре, представляя собой азитромицина моногидрат геми-н-пропаноловый сольват. Форма J дополнительно характеризуется как содержащая в образцах порошка 2-5 мас.% воды и 1-5 мас.% н-пропанола по массе. Рассчитанное содержание растворителя составляет приблизительно 3,8 мас.% н-пропанола и приблизительно 2,3 мас.% воды. Форма M азитромицина представляет собой изопропаноловый сольват азитромицина формулыC38H72N2O12H2O0,5C3H7OH, конкретно представляя собой азитромицина моногидрат гемиизопропаноловый сольват. Форма M дополнительно характеризуется как содержащая в образцах порошка 2-5 мас.% воды и 1-4 мас.% 2-пропанола по массе. Монокристаллическая структура формы M будет представлять собой моногидрат/геми-изопропанол. Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфов семейства I. Смесь может содержать различный процент изоморфов F, G, H, J, M и других и различное количество воды и органических растворителей, таких как этанол, изопропанол, н-пропанол, полиэтиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол и тому подобное. Процент воды по массе может находиться в диапазоне 1-5,3 мас.%, и суммарный процент по массе органических растворителей может составлять 2-5 мас.% с вкладом каждого растворителя от 0,5 до 4 мас.%. Форма О азитромицина имеет формулуC38H72N2O120,5H2O0,5C4H9OH,представляя собой гемигидрат геми-н-бутаноловый сольват свободного основания азитромицина по данным структуры монокристалла. Форма P азитромицина имеет формулу C38H72N2O12H2O0,5C5H12O, представляя собой азитромицина моногидрат геми-н-пентаноловый сольват. Форма Q азитромицина имеет формулу C38H72N2O12H2O0,5C4H8O, представляя собой азитромицина моногидрат геми-тетрагидрофурановый сольват. Она содержит приблизительно 4 мас.% воды и приблизительно 4,5 мас.% ТГФ. Формы D, E и R принадлежат к семейству II азитромицина и принадлежат к ромбической пространственной группе P212121 с размерами ячеек а = 8,90,4 , b = 12,30,5 и с = 45,80,5 . Форма Q отличается от семейств I и II. Форма D азитромицина имеет формулу C38H72N2O12 H2OC6H12 в своей монокристаллической структуре, представляя собой азитромицина моногидрат моноциклогексановый сольват. Форма D дополни-5 010110 тельно характеризуется как содержащая в образцах порошка 2-6 мас.% воды и 3-12 мас.% циклогексана по массе. Из данных анализа монокристалла рассчитанное содержание воды и циклогексана в форме D составляет 2,1 и 9,9 мас.%, соответственно. Форма E азитромицина имеет формулу C38H72N2O12H2OC4H8O, представляя собой азитромицина моногидрат монотетрагидрофурановый сольват. Форма E представляет собой моногидрат и моно-ТГФ сольват по данным анализа монокристалла. Форма R азитромицина имеет формулу C38H72N2O12 H2OC5H12O, представляя собой азитромицина сольват моногидрата монометил-трет-бутилового эфира. Форма R имеет теоретическое содержание воды 2,1 мас.% и теоретическое содержание метил-трет-бутилового эфира 10,3 мас.%. Как семейство I, так и семейство II изоморфов представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. Молекулы растворителя в полостях имеют тенденцию к обмену между растворителем и водой в конкретных условиях. Следовательно, содержание растворитель/вода в изоморфах может в определенной степени варьировать. Другие примеры не дигидратного азитромицина включают, но не ограничиваются этим, этаноловый сольват азитромицина или изопропаноловый сольват азитромицина. Примеры таких этаноловых и изопропаноловых сольватов азитромицина раскрыты в патенте США 6365574 Singer et al., озаглавленном Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof, патенте США 6245903 Karimian et al., озаглавленном Azithromycin monohydrate isopropanol clatharateand methods for the manufacture thereof или в USSN 10/152106. Дополнительные примеры не дигидратного азитромицина включают, но не ограничиваются этим,азитромицина моногидрат, как раскрыто в патентных заявках США, публикации 20010047089,опубликованная 29 ноября 2001 г., и 20020111318, опубликованная 15 августа 2002, а также в международных патентных заявках, публикации -WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 и WO 02/42315. Другие примеры не дигидратного азитромицина включают, но не ограничиваются этим, безводный азитромицин, как раскрыто в патентной заявке США, публикация 20030139583, которая опубликована 24 июля 2003 г., и в патенте США 6528492. Примеры подходящих солей азитромицина включают, но не ограничиваются этим, соли азитромицина, как раскрыто в патенте США 4474768. Предпочтительно по меньшей мере 70 мас.% азитромицина в мультичастицах является кристаллическим. Более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% азитромицина в мультичастицах является кристаллическим. Даже более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% азитромицина в мультичастицах является кристаллическим. Наиболее предпочтительно по меньшей мере 95 мас.% азитромицина в мультичастицах является кристаллическим. Кристаллический азитромицин предпочтителен, так как он является более стабильным химически и физически, чем аморфная форма или растворенный азитромицин. Кристалличность азитромицина может быть определена с применением порошкового рентгеноструктурного анализа (PXRD). В приведенной для примера процедуре анализ PXRD может быть выполнен на дифрактометре Bruker AXS D8 Advance. При данном анализе образцы приблизительно в 500 мг помещают в чашки для образцов Lucite, и поверхность образцов разглаживается с применением покровного стекла для микроскопа для обеспечения однородной гладкой поверхности образца, который находится на уровне верха чашки для образца. Образцы вращают в плоскостипри скорости 30 об/мин для сведения к минимуму эффектов ориентации кристаллов. Источник рентгеновских лучей (S/В KCu, =1, 54 ) работает при напряжении 45 кВ и силе тока 40 мА. Данные для каждого образца регистрируются в течение периода от приблизительно 20 до приблизительно 60 мин в режиме непрерывного определяющего сканирования при скорости сканирования от приблизительно 1,8 с/шаг до приблизительно 12 с/шаг при размере шага 0,02/шаг. Дифрактограммы регистрируются для диапазона 2 от приблизительно 4 до 30. Кристалличность тестируемого образца определяют путем сравнения с двумя или более калибровочными стандартами, состоящими из физических смесей кристаллического азитромицина и носителя. Каждую физическую смесь смешивают вместе приблизительно 15 мин на смесителе Turbula. Применяя компьютерные программы прибора, площади под кривой дифрактограммы интегрируют в диапазоне 2 с применением линейного базиса. Данный интегрируемый диапазон включает все возможные специфичные для лекарства пики, в то же время, исключая пики, относящиеся к носителю. Строят линейную калибровочную кривую зависимости процента кристаллического лекарства от площади под кривой дифрактограммы по калибровочным стандартам. Затем определяют кристалличность тестируемого образца, используя данный результат калибровки и площадь под кривой для тестируемого образца. Результаты представляют как средний процент кристалличности азитромицина (по массе кристаллов). Применяемый здесь азитромицин включает частицы азитромицина, которые содержатся в дозированной форме, которая в отсутствие подщелачивающего агента настоящего изобретения представляет собой дозированную форму либо с немедленным высвобождением, либо с продолжительным высвобождением. Как здесь определяется, термин частицы азитромицина обозначает азитромицин, который может находиться в форме порошка, или гранул, которые были предварительно образованы из порошка-6 010110 азитромицина, и необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого эксципиента. Дозированные формы с немедленным высвобождением представляют собой такие формы, в которых по меньшей мере 75% их азитромицина высвобождается или растворяется в пределах приблизительно получаса после введения. Такие дозированные формы с немедленным высвобождением включают таблетки, капсулы, мультичастицы, порошки для перорального введения и саше азитромицина. Примеры дозированных форм с немедленным высвобождением включают, но не ограничиваются этим, коммерчески доступные таблетки, капсулы, пероральные суспензии или пакетики с разовой дозой для пероральной суспензии Zithomax (Pfizer Inc., New York, NY) или контрольную дозированную форму из мультичастиц, которая описана здесь в примере 2. Дозированные формы с продолжительным высвобождением представляют собой такие формы, которые высвобождают азитромицин более медленно, чем дозированные формы с немедленным высвобождением. Такие дозированные формы с продолжительным высвобождением включают, но не ограничиваются этим, таблетки, капсулы, мультичастицы, порошки для пероральной суспензии и саше азитромицина. Примеры дозированных форм азитромицина с продолжительным высвобождением, которые подходят для применения в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, дозированные формы с продолжительным высвобождением, описанные в патенте США 6068859. Предпочтительно, азитромицин, применяемый в настоящем изобретении, содержится в мультичастицах, которые включают азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель. Мультичастицы представляют собой хорошо известные дозированные формы, которые включают множество содержащих лекарство частиц, совокупность которых представляет собой предназначаемую терапевтически пригодную дозу лекарства. При пероральном приеме мультичастицы обычно свободно диспергируются в желудочно-кишечном тракте, выходят относительно быстро и воспроизводимо из желудка и доводят абсорбцию до максимума. См., например, Multiparticulate Oral Drug Delivery (MarcelDekker, 1994) и Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989). Мультичастицы часто применяют для обеспечения продолжительного высвобождения лекарства. Одной проблемой при составлении мультичастиц с предположительным высвобождением является установка скорости высвобождения лекарства. Скорость высвобождения лекарства зависит от множества факторов, включая носители, применяемые для образования мультичастиц, и количество лекарства в мультичастицах. Желательно обеспечить носители для мультичастиц, которые позволят контролировать скорость высвобождения лекарства из мультичастиц в широких пределах скоростей высвобождения, так чтобы те же самые материалы матрикса в различных пропорциях могли быть использованы для обеспечения медленного или быстрого высвобождения лекарства при необходимости. Для достижения данного результата скорость высвобождения лекарства должна существенно изменяться в ответ на относительно небольшие изменения в пропорциях соответствующих носителей в мультичастицах. Термин мультичастицы предназначен для охвата дозированной формы, включающей множество частиц, совокупность которых представляет предназначенную, терапевтически пригодную дозу азитромицина. Термин предназначен для широкого определения небольших частиц независимо от их состава или способа, с помощью которого они образованы. Частицы являются достаточно небольшими, так что частицы перемещаются с жидкостями GI для распространения по GI тракту за короткое время после приема. Частицы обычно имеют средний диаметр от приблизительно 40 до приблизительно 3000 мкм,предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мкм и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкм. Предпочтительно азитромицин составляет от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 90 мас.% от суммарной массы мультичастиц. Более предпочтительно азитромицин составляет от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 80 мас.% мультичастиц и даже более предпочтительно по меньшей мере от приблизительно 30 мас.% до приблизительно 60 мас.% мультичастиц. Несмотря на то что мультичастицы могут иметь любую форму и текстуру, предпочтительно, чтобы они были сферическими с текстурой в виде гладкой поверхности. Данные физические характеристики ведут к прекрасным свойствам текучести, улучшенным ощущениям в ротовой полости, облегчению глотания и простоте однородного покрытия, если требуется. Такие мультичастицы азитромицина особенно пригодны для введения однократных доз лекарства,так как относительно большое количество лекарства может быть доставлено с контролируемой скоростью в течение относительно длительного периода времени. Мультичастицы, которые подходят для применения в настоящем изобретении, раскрыты в патенте США 6068859, включая мультичастицы,полученные экструзией/приданием сферической формы, грануляцией с воском, сушкой распылением и покрытием распылением. Носитель мультичастиц включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который служит в качестве матрикса мультичастиц или для контроля скорости высвобождения азитромицина из мультичастиц или для обеих целей. Все ссылки на кислотные и/или эфирные заместители предназначаются здесь для обозначения заместителей, представляющих карбоновую кислоту, сульфоновую кислоту и фосфорную кислоту, или-7 010110 заместителей, представляющих сложный эфир карбоновой кислоты, сложный эфир сульфоновой кислоты или сложный эфир фосфорной кислоты, соответственно. Как подробно описано ниже, азитромицин может взаимодействовать с кислотными или эфирными заместителями эксципиента с образованием сложных эфиров азитромицина. Азитромицин может потенциально взаимодействовать с носителями и необязательными эксципиентами, которые имеют кислотные или эфирные группы с образованием сложных эфиров азитромицина. Носители и эксципиенты могут быть охарактеризованы как имеющие низкую реакционную способность, среднюю реакционную способность и высокую реакционную способность для образования сложных эфиров азитромицина. Примеры носителей и необязательных эксципиентов с низкой реакционной способностью включают длинноцепочечные спирты, такие как стеариловый спирт, цетиловый спирт и полиэтиленгликоль; полоксамеры (блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 и полоксамер 407); простые эфиры, такие как полиоксиэтиленалкиловые эфиры; целлюлозы, замещенные простыми эфирами, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и этилцеллюлоза; сахара, такие как глюкоза, сахароза,ксилит, сорбит и мальтит; и соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид лития, хлорид кальция,хлорид магния, сульфат натрия, сульфат калия, карбонат натрия, сульфат магния и фосфат калия. Носители и необязательные эксципиенты со средней реакционной способностью часто содержат кислотные или эфирные заместители, но относительно немного по сравнению с молекулярной массой носителя или необязательного эксципиента. Примеры включают сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот, такие как глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, производные полиэтоксилированного касторового масла, гидрогенизированные растительные масла, глицерилдибегенат и смеси моно-, ди- и триалкилглицеридов; гликолизированные эфиры жирных кислот, такие как стеарат полиэтиленгликоля, дистеарат полиэтиленгликоля; полисорбаты; и воски, такие как карнаубский воск и белый и желтый пчелиный воск. Как здесь определяется, глицерилбегенат включает глицерилмонобегенат, глицерилдибегенат, глицерилтрибегенат или смесь любых двух или всех трех указанных глицерилмоно-, ди- и трибегенатов. Носители и необязательные эксципиенты с высокой реакционной способностью обычно имеют несколько кислотных или эфирных заместителей или низкие молекулярные массы. Примеры включают карбоновые кислоты, такие как стеариновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота и малеиновая кислота; сложные эфиры жирных кислот с цепями от коротких до средних, такие как изопропилпальмитат, изопропилмиристат, триэтилцитрат, лецитин, триацетин и дибутилсебакат; целлюлозы, замещенные сложными эфирами, такие как ацетат целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы и сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы; и кислотные или сложноэфирные производные полиметакрилатов и полиакрилатов. Обычно концентрация кислотных/эфирных заместителей в высоко реактивных носителях и необязательных эксципиентах настолько высока, что если данные носители и необязательные эксципиенты вступают в композиции в прямой контакт с азитромицином, то во время обработки или хранения композиции образуются неприемлемо высокие концентрации сложных эфиров азитромицина. Таким образом, такие высоко реактивные носители и необязательные эксципиенты предпочтительно применяются только в сочетании с носителем или необязательным эксципиентом с более низкой реакционной способностью, так, чтобы суммарное количество кислотных и сложноэфирных групп в носителе и необязательных эксципиентах, применяемых в мультичастицах, было низким. Для получения мультичастиц с приемлемым количеством сложных эфиров азитромицина (т.е. менее приблизительно 1 мас.%) существует компромиссное соотношение между концентрацией кислотных и сложноэфирных заместителей в носителе и кристалличностью азитромицина в мультичастицах. Чем выше кристалличность азитромицина в мультичастицах, тем выше может быть степень кислотного/эфирного замещения носителя для получения мультичастиц с приемлемыми количествами сложных эфиров азитромицина. Данное отношение может быть рассчитано с помощью следующего математического выражения:[A]0,04/(1-х) (I),где [А] представляет собой суммарную концентрацию кислотного/эфирного замещения в носителе и необязательных эксципиентах в мэкв/г азитромицина и равна 2 мэкв/г или менее, и х представляет собой весовую долю азитромицина в композиции, которая является кристаллической. Когда носитель и необязательные эксципиенты включают более одного эксципиента, величина [А] относится к суммарной концентрации кислотного/эфирного замещения во всех эксципиентах, которые составляют носитель и необязательные эксципиенты, в единицах мэкв/г азитромицина. Для более предпочтительных мультичастиц, имеющих менее приблизительно 0,5 мас.% сложных эфиров азитромицина, азитромицин, носитель и необязательные эксципиенты должны удовлетворять следующему выражению:-8 010110 Для более предпочтительных мультичастиц, имеющих менее приблизительно 0,2 мас.% сложных эфиров азитромицина, азитромицин, носитель и необязательные эксципиенты должны удовлетворять следующему выражению:[A]0,008/(l-x) (III) . Для наиболее предпочтительных мультичастиц, имеющих менее приблизительно 0,1 мас.% сложных эфиров азитромицина, азитромицин, носитель и необязательные эксципиенты должны удовлетворять следующему выражению:[А]0,004/(1-х) (IV). Из представленных выше математических выражений (I)-(IV) может быть определено компромиссное соотношение между степенью кислотного/эфирного замещения носителей и необязательных эксципиентов и кристалличностью азитромицина в композиции. Носители, применяемые в мультичастицах настоящего изобретения, будут обычно составлять от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 95 мас.% мультичастиц, предпочтительно от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 90 мас.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 40 мас.% до приблизительно 70 мас.% от суммарной массы мультичастиц. Для сведения к минимуму возможности изменений физических характеристик мультичастиц со временем, особенно при хранении при повышенной температуре, предпочтительно, чтобы носитель был твердым при температуре по меньшей мере приблизительно 40C. Более предпочтительно, носитель должен быть твердым при температуре по меньшей мер, приблизительно 50C и даже более предпочтительно по меньшей мер, приблизительно 60C. В одном воплощении носитель образует твердый раствор с одним или более необязательными эксципиентами, что означает, что носитель и один или более необязательных эксципиентов образуют единую термодинамически стабильную фазу. В таких случаях могут быть использованы эксципиенты, которые не являются твердыми при температуре по меньшей мере 40C, при условии, что смесь носитель/эксципиент, которая является твердой при температуре по меньшей мере 40C. Это будет зависеть от точки плавления применяемых эксципиентов и относительного количества носителя, включенного в композицию. В другом воплощении носитель и один или более необязательных эксципиентов не образуют твердый раствор, что означает, что носитель и один или более необязательных эксципиентов образуют две или более термодинамически стабильных фаз. В таких случаях смесь носитель/эксципиент может быть полностью расплавлена при температуре обработки, применяемой для образования мультичастиц, или один материал может быть твердым, в то время как другой(ие) является расплавленным, что ведет к суспензии одного материала в расплавленной смеси. Когда носитель и один или более необязательных эксципиентов не образуют твердого раствора, но твердый раствор желателен, например, для получения конкретного профиля контролируемого высвобождения, в композицию может быть включен дополнительный эксципиент для получения твердого раствора, включающего носитель, один или более необязательных эксципиентов, и дополнительный эксципиент. Например, может быть желательным применение носителя, включающего микрокристаллический воск и полоксамер, для получения мультичастиц с желаемым профилем высвобождения. В таких случаях, твердый раствор не образуется, частично из-за гидрофобной природы микрокристаллического воска и гидрофильной природы полоксамера. С помощью включения в композицию небольшого количества третьего эксципиента, такого как стеариловый спирт, может быть получен твердый раствор, что дает мультичастицы с желаемым профилем высвобождения. Примеры носителей, которые подходят для применения в мультичастицах настоящего изобретения,включают воски, такие как синтетический парафин, микрокристаллический парафин, твердый парафин,карнаубский воск и пчелиный воск; глицериды, такие как глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат,глицерилпальмитостеарат, полиэтоксилированные производные касторового масла, гидрогенизированные растительные масла, глицерилбегенат, глицерилтристеарат, глицерилтрипальмитат; длинноцепочечные спирты, такие как стеариловый спирт, цетиловый спирт и полиэтиленгликоль; и их смеси. Предпочтительно, носитель включает глицерид, имеющий по меньшей мере один алкилатный заместитель из 16 или более углеродных атомов. Более предпочтительно носитель включает глицерилбегенат. В альтернативном воплощении мультичастицы находятся в форме не дезинтегрирующегося матрикса. Под не дезинтегрирующимся матриксом подразумевается, что по меньшей мере часть носителя не растворяется или не дезинтегрируется после введения мультичастиц в применяемую водную среду. В таких случаях азитромицин и необязательно часть одного или более носителей, например усилитель растворения, удаляют из мультичастиц путем растворения. По меньшей мере часть носителя не растворяется или не дезинтегрируется и выделяется, когда используют эксперимент in vivo, или остается суспендированной в тестируемом растворе, когда используют эксперимент in vitro. B данном аспекте предпочтительно, чтобы по меньшей мере часть носителя имела низкую растворимость в применяемой водной среде. Предпочтительно растворимость по меньшей мере части носителя в применяемой водной среде со-9 010110 ставляет менее чем приблизительно 1 мг/мл, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мг/мл и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,01 мг/мл. Примеры подходящих носителей с низкой растворимостью включают воски, такие как синтетический парафин, микрокристаллический парафин, твердый парафин, карнаубский воск и пчелиный воск; глицериды, такие как глицерилмоноолеат,глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбегенаты, глицерилтристеарат, глицерилтрипальмитат; и их смеси. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, мультичастицы азитромицина настоящего изобретения включают азитромицин, носитель и усилитель растворения. Носитель и усилитель растворения служат в качестве матрикса для мультичастиц или для контроля скорости высвобождения азитромицина из мультичастиц или для обеих целей. Термин усилитель растворения обозначает эксципиент, который при включении в мультичастицы ведет к более быстрой скорости высвобождения азитромицина, чем имеющаяся у контрольных мультичастиц, содержащих такое же количество азитромицина без усилителя растворения. Обычно, скорость высвобождения азитромицина из мультичастиц растет с увеличением количества усилителей растворения. Такие агенты обычно характеризуются высокой растворимостью в воде и часто представляют собой поверхностно-активные вещества или увлажняющие агенты, которые могут промотировать солюбилизацию других эксципиентов в композиции. Обычно весовой процент усилителя растворения, присутствующего в мультичастицах, меньше, чем весовой процент носителя, присутствующего в мультичастицах. Мультичастицы настоящего изобретения включают от приблизительно 20 до приблизительно 75 мас.% азитромицина, от приблизительно 25 до приблизительно 80 мас.% носителя и от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мас.% усилителя растворения от суммарной массы мультичастиц. В предпочтительном воплощении мультичастицы включают от 35 до 55 мас.% азитромицина, от 40 до 65 мас.% носителя и от 1 до 15 мас.% усилителя растворения. Примеры подходящих усилителей растворения включают, но не ограничиваются этим, спирты, такие как стеариловый спирт, цетиловый спирт и полиэтиленгликоль; поверхностно-активные вещества,такие как полоксамеры (сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, включая полоксамер 188,полоксамер 237, полоксамер 338 и полоксамер 407), соли докусата, полиоксиэтиленалкиловые эфиры,полиоксиэтилированные производные касторового масла, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, сложные эфиры сорбита, алкилсульфаты (такие как лаурилсульфат натрия), полисорбаты и полиоксиэтиленалкиловые сложные эфиры; целлюлозы, замещенные простыми эфирами, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; сахара, такие как глюкоза, сахароза, ксилит, сорбит и мальтит; соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид лития, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат натрия, сульфат калия, карбонат натрия, сульфат магния и фосфат калия; аминокислоты, такие как аланин и глицин; и их смеси. Предпочтительно усилитель растворения включает поверхностно-активное вещество. Более предпочтительно, усилитель растворения включает полоксамер. Полоксамеры представляют собой серии близко родственных блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, которые не имеют кислотных или сложноэфирных заместителей. В таком случае в составах мультичастиц могут использоваться большие количества полоксамеров, такие как 30 мас.%, при этом все еще удовлетворяя целевой величине азитромицина менее; чем приблизительно 0,13 мэкв/г. Даже более предпочтительно полоксамер представляет собой полоксамер 407, который описан здесь в разделе примеров. В данном воплощении, когда мультичастицы дополнительно включают усилитель растворения, дополнительно предпочтительно носитель выбирают из группы, состоящей из восков, таких как синтетический парафин, микрокристаллический парафин, твердый парафин, карнаубский воск и пчелиный воск; глицеридов, таких как глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, полиэтоксилированные производные касторового масла, гидрогенизированные растительные масла, глицерилмоно- ди- или трибегенаты, глицерилтристеарат, глицерилтрипальмитат; и их смесей. Азитромицин, присутствующий в мультичастицах, как показано, частично вступает в реакцию с усилителями растворения. В результате этого концентрация кислотных и сложноэфирных заместителей в усилителе растворения должна поддерживаться на низком уровне для поддержания образования сложных эфиров азитромицина на приемлемом низком уровне. С точки зрения реакционной способности в отношении образования сложных эфиров азитромицина, усилители растворения предпочтительно имеют концентрацию кислотных/эфирных заместителей менее приблизительно 0,13 мэкв/г азитромицина, присутствующего в композиции. Предпочтительно усилитель растворения имеет концентрацию кислотных/эфирных заместителей менее приблизительно 0,10 мэкв/г азитромицина, более предпочтительно менее приблизительно 0,02 мэкв/г азитромицина, даже более предпочтительно менее приблизительно 0,01 мэкв/г и наиболее предпочтительно менее приблизительно 0,002 мэкв/г. Кроме наличия низких концентраций кислотных и сложноэфирных заместителей, усилитель растворения должен обычно быть гидрофильным, так чтобы скорость высвобождения азитромицина из мультичастиц росла по мере увеличения концентрации усилителя растворения в мультичастицах. Дополнительное описание подходящих усилителей растворения и выбор подходящих эксципиентов- 10010110 для мультичастиц азитромицина раскрыты в патентной заявке США с серийным 60/527319 (Controlled Release Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers, досье поверенногоPC25016), поданной одновременно с данной. В более предпочтительном воплощении, мультичастицы настоящего изобретения включают (а) азитромицин; (b) глицеридный носитель, имеющий по меньшей мере один алкилатный заместитель из 16 или более углеродных атомов; и (с) полоксамерный усилитель растворения. Выбор данных конкретных эксципиентов носителя предусматривает точный контроль за скоростью высвобождения азитромицина в пределах широкого диапазона скоростей высвобождения. Небольшие изменения в относительных количествах глицеридного носителя и полоксамера ведет к существенным сдвигам в скорости высвобождения лекарства. Это позволяет точно контролировать скорость высвобождения лекарства из мультичастиц путем подбора подходящего соотношения лекарства, глицеридного носителя и полоксамера. Данные материалы имеют дополнительное преимущество в виде высвобождения почти всего лекарства из мультичастиц. Такие мультичастицы раскрыты более полно в патентной заявке США с серийным 60/527329PC25020), поданной одновременно с данной. В мультичастицы азитромицина могут быть включены также дополнительные необязательные эксципиенты. Например, в носитель могут быть также включены агенты, которые ингибируют или замедляют высвобождение азитромицина из мультичастиц. Такие ингибирующие растворение агенты обычно являются гидрофобными. Примеры ингибирующих растворение агентов включают углеводородные парафины, такие как микрокристаллический и твердый парафин. Другим полезным классом эксципиентов являются материалы, которые применяют для доведения вязкости расплавленного материала для образования мультичастиц, например, с помощью процесса расплавления-застывания. Такие доводящие вязкость эксципиенты будут обычно составлять от 0 до 25 мас.% мультичастиц от суммарной массы мультичастиц. Вязкость расплавленного материала является ключевой переменной для получения мультичастиц с узким распределением размеров частиц. Например,когда применяют распылитель с вращающимся диском, предпочтительно, чтобы вязкость расплавленной смеси составляла по меньшей мере приблизительно 1 сантипуаз (сП) и менее чем приблизительно 10000 сП, более предпочтительно по меньшей мере 50 сП и менее чем приблизительно 1000 сП. Если расплавленная смесь имеет вязкость вне данных предпочтительных диапазонов, может быть добавлен доводящий вязкость носитель для получения расплавленной смеси с предпочтительным диапазоном вязкости. Примеры снижающих вязкость эксципиентов включают стеариловый спирт, цетиловый спирт, полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой (например, менее приблизительно 1000 Да), изопропиловый спирт и воду. Примеры увеличивающих вязкость эксципиентов включают микрокристаллический парафин, твердый парафин, синтетический парафин, полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы (например, выше, чем приблизительно 5000 Да), этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, силикат магния, сахара и соли. Могут быть добавлены другие эксципиенты для снижения статического заряда на мультичастицах; примеры таких антистатических агентов включают тальк и диоксид кремния. Могут быть также добавлены ароматизаторы, красители и другие эксципиенты в их обычных количествах для обычных для них целей. Кроме мультичастиц и подщелачивающего агента, дозированная форма азитромицина настоящего изобретения может дополнительно включать один или более дополнительных эксципиентов. Например, в дозированную форму могут быть включены поверхностно-активные вещества. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают жирные кислоты и алкилсульфонаты; коммерчески доступные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония (HYAMINE 1622, доступный от Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); диоктилсульфосукцинат натрия (DOCUSATE SODIUM, доступный от Mallinckrodt Specialty Chemicals, St. Louis, Missouri); сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот (TWEEN, доступный от ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB P-20, доступный от Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL POE-0, доступный от AbitecCorp., Janesville, Wisconsin); и природные поверхностно-активные вещества, такие как таурохолат натрия, 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды. Такие материалы могут быть преимущественно применены для увеличения скорости, при которой мультичастицы диспергируются при введении в применяемую среду. В дозированную форму могут быть также включены общепринятые материалы матрикса, зксципиенты, разбавители, лубриканты, консерванты, загустители, предотвращающие слеживание агенты, дезинтегранты или связующие агенты. Примеры материалов матрикса, наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит,микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция и крахмал. Примеры дезинтегрантов включают крахмал-гликолат натрия, альгинат натрия, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, натриевую соль кроскармеллозы и сшитые формы поливинилпирролидона, известные также как кросповидон.- 11010110 Примеры связующих агентов включают метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу,крахмал и камеди, такие как гуаровая камедь и трагакант. Примеры лубрикантов включают стеарат магния, стеарат кальция и стеариновую кислоту. Примеры консервантов включают сульфиты (антиоксиданты), хлорид бензалкония, метилпарабен,пропилпарабен, бензиловый спирт и бензоат натрия. Примеры суспендирующих агентов или загустителей включают ксантановую камедь, крахмал, гуаровую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы,метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиакриловую кислоту, силикагель, силикат алюминия, силикат магния и диоксид титана. Примеры агентов, предотвращающих слеживание, или эксципиентов включают коллоидный оксид кремния и лактозу. В композициях данного изобретения могут быть применены другие общепринятые эксципиенты,включая те эксципиенты, которые хорошо известны в данной области техники. Обычно эксципиенты,такие как пигменты, лубриканты, ароматизаторы и так далее, могут быть применены для обычных целей и в типичных количествах без неблагоприятного влияния на свойства композиций. В одном воплощении дозированная форма является таблеткой. Термин таблетка предназначен для охвата спрессованных таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, и других форм, известных в данной области техники. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990). При введении в применяемую среду таблетка быстро дезинтегрируется, позволяя мультичастицам диспергироваться в применяемой среде. В одном воплощении таблетка включает мультичастицы, которые были смешаны со связующим агентом, дезинтегрантами или другими эксципиентами, известными в данной области техники, и затем сформована таблетка с применением компрессионных сил. Примеры связующих агентов включают микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, желатин, поливинилпирролидинон, полиэтиленгликоль и сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза и лактоза. Примеры дезинтегрантов включают крахмалгликолат натрия, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Таблетка может также включать шипучий агент (сочетание кислоты-основания), который генерирует диоксид углерода при помещении в применяемую среду. Генерированный диоксид углерода помогает в дезинтеграции таблетки. Другие эксципиенты, такие как те, что обсуждались выше, также могут быть включены в таблетку. Мультичастицы, связующий агент и другие эксципиенты, применяемые в таблетке, могут подвергаться грануляции перед созданием таблетки. Могут быть применены процессы влажной и сухой грануляции, хорошо известные в данной области техники, при условии, что процесс грануляции не изменяет профиль высвобождения мультичастиц. Альтернативно, материалы могут быть сформованы в таблетку путем прямой компрессии (прессовании). Силы компрессии, применяемые для создания таблетки, должны быть достаточно высокими для обеспечения таблетки с высокой прочностью, но не слишком высокими, чтобы повредить мультичастицы, содержащиеся в таблетке. Обычно желательны компрессионные силы, которые дают таблетки с твердостью от приблизительно 3 до приблизительно 10 фунт. Альтернативно, таблетки, такие как многослойные и таблетки с осмотическим покрытием, могут быть также получены с применением некомпрессионных процессов. В одном воплощении таблетку создают с помощью процесса лиофилизации. При данном процессе мультичастицы смешивают с водным раствором или пастой водорастворимых эксципиентов и помещают в форму. Воду затем удаляют лиофилизацией, что дает высокопористую, быстрорастворимую таблетку, содержащую мультичастицы. Примеры водорастворимых эксципиентов, применяемых в таких таблетках, включают желатин, декстран,декстрин, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, трегалозу, ксилит, сорбит и маннит. В другом воплощении дозированной формой является капсула, хорошо известная в данной области техники. См., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990). Термин капсула предназначен для охвата твердых дозированных форм, в которых мультичастицы и необязательные эксципиенты заключены в твердый или мягкий растворимый контейнер или оболочку. При введении в применяемую среду оболочка растворяется или дезинтегрируется, высвобождая компоненты капсулы в применяемую среду. Твердая желатиновая капсула, обычно сделанная из желатина, состоит из двух секций, одной, скользящей по другой. Капсулы получают путем первоначального смешивания мультичастиц и необязательных эксципиентов, таких как перечисленные выше. Ингредиенты могут быть гранулированы с применением способов влажной или сухой грануляции для улучшения потока заполняющего материала. Капсулы заполняют путем введения заполняющего материала в более длинный конец или тело капсулы и затем насаживают колпачок. Для мягких желатиновых капсул наполняющий материал может быть сначала суспендирован в масле или жидкости перед наполнением капсулы. Дозированной формой могут также являться пилюли. Термин пилюля предназначен для охвата небольших, сферических твердых дозированных форм, которые включают мультичастицы, смешанные со связующим агентом и другими эксципиентами, как описано выше. При введении в применяемую среду пилюля быстро дезинтегрируется, позволяя мультичастицам диспергироваться в ней.- 12010110 В другом воплощении дозированная форма мультичастиц находится в виде порошка или гранул,включающих мультичастицы и другие эксципиенты, как описано выше, которые затем суспендируются в жидком носителе, включая водный носитель дозированной формы, перед дозированием. Такие дозированные формы могут быть получены несколькими способами. В одном способе порошок помещают в контейнер и в контейнер добавляют некоторое количество жидкости, такой как вода. Контейнер затем перемешивают, взбалтывают или встряхивают для суспендирования дозированной формы в воде. В другом способе мультичастицы и эксципиенты носителя дозированной формы помещают в две или более отдельных упаковки. Эксципиенты носителя дозированной формы сначала растворяют или суспендируют в жидкости, такой как вода, и затем к жидкому раствору носителя добавляют мультичастицы. Альтернативно, эксципиенты носителя дозированной формы и мультичастицы в двух или более индивидуальных упаковках могут быть сначала добавлены в контейнер, в контейнер добавляют воду и контейнер перемешивают или взбалтывают для образования суспензии. Вода является примером жидкости, которая может быть применена для образования дозированной формы по изобретению. Могут быть также применены другие жидкости, и они предназначены для охвата изобретением. Примеры подходящих жидкостей включают напитки, такие как кофе, чай, молоко и различные соки. Включается также вода, смешанная с другими эксципиентами, способствующими образованию дозированной формы, включая поверхностно-активные вещества, загустители, суспендирующие агенты и тому подобное. Дозированная форма мультичастиц может также быть в форме соломки с дозированной формой или другого приспособления такого типа, которое позволяет больному всасывать воду или другую жидкость через приспособление, причем приспособление создано для смешивания жидкости с порошкообразной или гранулированной дозированной формой, содержащейся в приспособлении. Дозированная форма мультичастиц может также быть в форме пасты, взвеси или суспензии. В одном воплощении дозированная форма мультичастиц включает мультичастицы азитромицина,подщелачивающий агент и один или более необязательных эксципиентов, выбранных из подсластителя,агента, предотвращающего слеживание, агента, увеличивающего вязкость, и ароматизатора. Предпочтительно, дозированная форма мультичастиц дополнительно включает подсластитель, агент, предотвращающий слеживание, агент, увеличивающий вязкость, и ароматизатор. В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения мультичастицы азитромицина вводят с подщелачивающим агентом TSP. Количество TSP предпочтительно составляет по меньшей мере приблизительно 200 мг. Более предпочтительно количество TSP находится в диапазоне от приблизительно 300 мг до приблизительно 400 мг. В другом воплощении настоящего изобретения TSP и гидроксид магния, оба, применяются в качестве подщелачивающего агента. Применяемое количество гидроксида магния составляет по меньшей мере приблизительно 100 мг и предпочтительно от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг. В дополнительном предпочтительном воплощении дозированная форма азитромицина включает мультичастицы азитромицина, включающие от приблизительно 45 до приблизительно 55 мас.% азитромицина, от приблизительно 43 до приблизительно 50 мас.% глицерилбегената и от приблизительно 2 до приблизительно 5 мас.% полоксамера, и подщелачивающий агент, содержащий от приблизительно 300 до приблизительно 400 мг TSP и от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг гидроксида магния. В еще более предпочтительном воплощении дозированная форма азитромицина включает мультичастицы азитромицина, включающие 50 мас.% азитромицина дигидрата, от приблизительно 46 до приблизительно 48 мас.% Compritol 888 ATO, и от приблизительно 2 до приблизительно 4 мас.% Poloxamer 407, и подщелачивающий агент, включающий от приблизительно 300 до приблизительно 400 мгTSP и от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг гидроксида магния. Более предпочтительно,указанная дозированная форма включает приблизительно 47 мас.% Compritol 888 ATO и приблизительно 3 мас.% Poloxamer 407. Compritol 888 ATO и Poloxamer 407 дополнительно описаны ниже в примерах. Мультичастицы настоящего изобретения могут быть получены с помощью любого известного процесса, который приводит к образованию частиц, содержащих азитромицин, и носитель, с желаемым размером и характеристиками скорости высвобождения для азитромицина. Предпочтительные процессы для образования таких мультичастиц включают процессы на термической основе, такие как плавление- и распыление-застывание; процессы на основе жидкости, такие как придание сферической формы экструзией, влажная грануляция, покрытие распылением и сушка распылением; и другие процессы грануляции,такие как сухая грануляция и грануляция расплава. Мультичастицы обычно имеют средний диаметр менее приблизительно 5000 мкм, предпочтительно менее 3000 мкм и наиболее предпочтительно менее приблизительно 1000 мкм. В предпочтительном воплощении средний диаметр мультичастиц варьирует от приблизительно 40 до приблизительно 3000 мкм,предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мкм и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкм. Следует отметить, что диаметр мультичастиц может быть применен для управления скоростью высвобождения азитромицина из мультичастиц. В целом, чем меньше диаметр мультичастиц, тем выше будет скорость высвобождения азитромицина из конкретного- 13010110 состава мультичастиц. Это обусловлено тем, что общая площадь поверхности, контактирующей с растворяющей средой, возрастает со снижением диаметра мультичастиц. Таким образом, коррекция среднего диаметра мультичастиц может быть применена для управления профилем высвобождения азитромицина. Мультичастицы могут быть получены с помощью процесса плавления-застывания, включающего стадии (а) образования расплавленной смеси, включающей азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель; (и) введения расплавленной смеси стадии (а) в распылительное устройство для образования капелек из расплавленной смеси; и (с) застывания капелек со стадии (b) с образованием мультичастиц. При применении процессов на термической основе, таких как процесс плавления-застывания, для получения мультичастиц настоящего изобретения теплопередачу азитромицину минимизируют для предотвращения существенной термической деградации азитромицина в ходе процесса. Предпочтительно также, носитель имеет точку плавления, которая ниже точки плавления азитромицина. Например, азитромицина дигидрат имеет точку плавления 113-115 С. Таким образом, когда азитромицина дигидрат применяют в мультичастицах настоящего изобретения, предпочтительно, носитель имеет точку плавления ниже, чем приблизительно 113 С. Применяемый здесь термин точка плавления носителя или Tm обозначает температуру, при которой носитель, когда содержит лекарство и любые необязательные эксципиенты, находящимися в мультичастице, переходит из кристаллического в жидкое состояние. Когда носитель не является кристаллическим, точка плавления носителя обозначает температуру, при которой носитель становится жидким в том смысле, что он будет течь, когда подвергается действию одной или более сил, таких как давление, сдвиг и центробежная сила, способом, сходным с кристаллическим веществом в жидком состоянии. Азитромицин в расплавленной смеси может быть растворен в расплавленной смеси, может быть суспензией кристаллического азитромицина, распределенного в расплавленной смеси, или любым сочетанием таких состояний или тех состояний, которые являются промежуточными. Предпочтительно, расплавленная смесь включает гомогенную суспензию кристаллического азитромицина в расплавленном носителе, где фракция азитромицина, которая плавится или растворяется в расплавленном носителе,поддерживается на относительно низком уровне. Предпочтительно менее приблизительно 30 мас.% суммарного азитромицина плавится или растворяется в расплавленном носителе. Предпочтительно азитромицин находится в виде кристаллического дигидрата. Таким образом, расплавленная смесь обозначает, что смесь азитромицина и носителя нагревают в достаточной мере, чтобы смесь становилась достаточно жидкой, чтобы смесь можно было формировать в капельки или распылять. Распыление расплавленной смеси может быть осуществлено с помощью любых способов распыления, описанных ниже. В целом смесь расплавляют в том смысле, что она будет течь, когда ее подвергают действию одной или более сил, таких как давление, сдвиг и центробежная сила, такая как создаваемая центробежным распылителем или распылителем с вращающимся диском. Таким образом, смесь азитромицин/носитель может рассматриваться как расплавленная, когда любая часть носителя и азитромицина становится жидкой, так что смесь, как целое, является достаточно жидкой, чтобы ее можно было распылять. Обычно смесь является достаточно жидкой для распыления, когда вязкость расплавленной смеси составляет менее приблизительно 20000 сП, предпочтительно менее приблизительно 15000 сП, более предпочтительно менее приблизительно 10000 сП. Часто смесь становится расплавленной, когда смесь нагревают выше точки плавления одного или более из компонентов носителя, в случаях, когда носитель является достаточно кристаллическим для того, чтобы иметь относительно точную точку плавления; или, когда компоненты носителя являются аморфными, выше точки размягчения одного или более из компонентов носителя. Таким образом, расплавленная смесь часто представляет собой суспензию твердых частиц в жидком матриксе. В одном предпочтительном воплощении расплавленная смесь включает смесь, по существу, кристаллических частиц азитромицина, суспендированных в носителе, который является, по существу, жидким. В таких случаях часть азитромицина может быть растворена в жидком носителе, а часть носителя может оставаться твердой. Хотя термин плавление относится конкретно к переходу кристаллического вещества из его кристаллического состояния в его жидкое состояние, который происходит в точке его плавления, и термин расплавленный относится к такому кристаллическому веществу в его жидком состоянии, применяемые здесь термины используются более широко, относясь в случае плавления к нагреванию любого вещества или смеси веществ, достаточному для того, чтобы оно (и) становилось жидким в том смысле,что их можно перекачивать или распылять таким же способом, что и кристаллическое вещество в его жидком состоянии. Сходным образом расплавленный относится к любому веществу или смеси веществ, которые находятся в таком жидком состоянии. Практически любой процесс может быть применен для образования расплавленной смеси. Один способ включает плавление носителя в резервуаре, добавление азитромицина к расплавленному носителю и затем перемешивание смеси для обеспечения равномерного распределения в ней азитромицина. Альтернативно, и азитромицин, и носитель можно вносить в резервуар, и смесь нагревают и перемешивают с образованием расплавленной смеси.- 14010110 Когда носитель включает более одного вещества, расплавленная смесь может быть получена с применением двух резервуаров с плавлением первого носителя в одном резервуаре, а второго - в другом. Азитромицин добавляют в один из данных резервуаров и смешивают, как описано выше. В другом способе, может быть применена резервуарная система с постоянным перемешиванием, где азитромицин и носитель постоянно вводят в нагреваемый резервуар, снабженный средствами для постоянного перемешивания, а расплавленная смесь постоянно удаляется из резервуара. Расплавленная смесь может быть также образована с помощью непрерывной мельницы, такой какDyno Mill. Азитромицин и носитель обычно подают в непрерывную мельницу в твердой форме, с вводом в камеру измельчения, содержащую мелящую среду, такую как шарики диаметром от 0,25 до 5 мм. Камера измельчения обычно снабжена кожухом так, что вокруг камеры может циркулировать нагревающая или охлаждающая жидкость для контроля ее температуры. Расплавленная смесь образуется в камере измельчения и выходит из камеры через сепаратор для удаления мелящей среды. Особенно предпочтительный способ образования расплавленной смеси осуществляется с помощью экструдера. Экструдер обозначает устройство или набор устройств, которые создают расплавленный экструдат с помощью нагревания и/или сил сдвига и/или образует равномерно смешанный экструдат из твердого и/или жидкого (например, расплавленного) материала. Такие устройства включают, но не ограничиваются этим, одночервячные экструдеры; двушнековые экструдеры, включая совместное вращение,противоположное вращение, перекрещивающиеся и неперекрещивающиеся экструдеры; многочервячные экструдеры; плунжерные зкструдеры, состоящие из нагреваемого цилиндра и плунжера для экструзии расплавленного материала; экструдеры с шестеренчатым насосом, состоящие из нагреваемого шестеренчатого насоса, обычно с противоположным вращением, который одновременно нагревает и прокачивает расплавленный материал; и непрерывные экструдеры. Непрерывные экструдеры включают средства для непрерывной транспортировки твердых и/или порошкообразных материалов, такие как червячное устройство подачи или пневматическое устройство подачи, и насос. По меньшей мере часть устройства подачи нагревается до достаточно высокой температуры для получения расплавленной смеси. Расплавленная смесь может быть необязательно направлена в накопительный резервуар перед направлением в насос, который направляет расплавленную смесь в распылитель. Необязательно перед насосом или после него может быть применен проточный смеситель для обеспечения того, чтобы расплавленная смесь была по существу гомогенной. В каждом из данных экструдеров расплавленная смесь перемешивается с образованием равномерно смешанного экструдата. Такое смешивание может быть достигнуто с помощью различных механических и обрабатывающих средств, включая перемешивающие элементы, месильные элементы и смешивание со сдвигом с помощью обратного потока. Таким образом, в таких устройствах композиция подается в экструдер, который создает расплавленную смесь, которая может быть направлена в распылитель. После образования расплавленной смеси ее доставляют в распылитель, который разбивает расплавленную смесь в маленькие капельки. Для доставки расплавленной смеси в распылитель может быть применен практически любой способ, включая применение насосов и пневматических устройств разного типа, таких как сосуды под давлением или поршневые емкости. Когда экструдер применяют для образования расплавленной смеси, экструдер сам по себе может быть применен для доставки расплавленной смеси к распылителю. Обычно расплавленную смесь поддерживают при повышенной температуре во время доставки смеси к распылителю для предотвращения отвердевания смеси и поддержания текущей расплавленной смеси. Обычно распыление происходит одним из нескольких путей, включая (1) сжатие или форсунки для одной жидкости; (2) форсунки для двух жидкостей; (3) центробежные распылители или распылители с вращающимся диском; (4) ультразвуковые форсунки; и (5) форсунки с механической вибрацией. Подробные описания процессов распыления, включая то, как применять распылители с вращающимся диском для получения частиц конкретного размера можно найти в Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) или в Perry's Chemical Engineers'Handbook (7th Ed. 1997). После распыления расплавленной смеси капельки застывают, обычно в результате контакта с газом или жидкостью при температуре ниже температуры отвердевания капелек. Обычно желательно, чтобы капельки застывали за менее чем приблизительно 60 с, предпочтительно за менее чем приблизительно 10 с, более предпочтительно за менее чем приблизительно 1 с. Часто, застывание при температуре окружающей среды ведет к достаточно быстрому затвердеванию капелек для избежания избыточного образования сложного эфира азитромицина. Однако стадия застывания часто происходит в ограниченном пространстве для упрощения сбора мультичастиц. В таких случаях температура среды застывания (газа или жидкости) будет увеличиваться во времени когда капельки вводят в ограниченное пространство, что ведет к возможному образованию сложных эфиров азитромицина. Таким образом, охлаждающий газ или жидкость часто циркулируют через ограниченное пространство для поддержания постоянной температуры застывания. Кода применяемый носитель обладает высокой реакционной способностью в отношении азитромицина, и время экспозиции азитромицина с расплавленным носителем должно быть ограничено,охлаждающий газ или жидкость могут быть охлаждены до температуры ниже температуры окружающей среды для промотирования быстрого застывания, что тем самым сохраняет образование сложных эфиров- 15010110 азитромицина на приемлемом уровне. Подходящие процессы на термической основе подробно раскрыты в патентной заявке США с досье поверенногоРС 25015, озаглавленной Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by MeltCongeal Processes и патентной заявке США с досье поверенногоРС 25122, озаглавленной ExtrusionProcess for Forming Chemically Stable Multiparticulates, поданных одновременно с данной. Мультичастицы могут быть также получены с помощью процесса на жидкостной основе, включающего стадии (а) образования смеси, включающей азитромицин; фармацевтически приемлемый носитель и жидкость; (b) образования частиц из смеси стадии (а); и (с) удаления значительной части жидкости из частиц стадии (b) с образованием мультичастиц. Предпочтительно, стадия (b) является способом,выбранным из (i) распыления смеси, (ii) покрытия зародышевых ядер (основы) смесью, (iii) влажного гранулирования смеси и (iv) экструзии смеси в твердую массу с последующим приданием сферической формы или перемалыванием массы. Предпочтительно, жидкость имеет точку кипения ниже, чем приблизительно 150C. Примеры жидкостей, пригодных для образования мультичастиц с помощью процессов на жидкостной основе, включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, разные изомеры пропанола и разные изомеры бутанола; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон; углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, октан и минеральное масло; простые эфиры, такие как метилтретбутиловый эфир, этиловый эфир и моноэтиловый эфир этиленгликоля; хлоруглероды, такие как хлороформ, метилендихлорид и этилендихлорид; тетрагидрофуран; диметилсульфоксид; N-метилпирролидинон; N,N-диметилацетамид; ацетонитрил; и их смеси. В одном воплощении частицы образуются распылением смеси с помощью подходящей форсунки для формирования маленьких капелек смеси, которые распыляют в сушильную камеру, где имеется сильная движущая сила для выпаривания жидкости с образованием твердых, как правило сферических частиц. Сильная движущая сила для выпаривания жидкости обычно обеспечивается поддержанием парциального давления жидкости в сушильной камере ниже давления паров жидкости при температуре частиц. Это достигается с помощью (1) поддержания давления в сушильной камере при частичном вакууме(например, от 0,01 до 0,5 атм) ; или (2) смешивания капелек с теплым осушающим газом; или (3) как (1) ,так и (2) . Процессы сушки распылением и оборудование для сушки распылением описаны в целом вPerry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (6th Ed. 1984). В другом воплощении частицы образуются нанесением покрытия жидкой смеси на зародышевые ядра. Зародышевые ядра могут быть получены из любого подходящего вещества, такого как крахмал,микрокристаллическая целлюлоза, сахар или воск, с помощью любого известного способа, такого как плавление- или распыление-застывание, экструзия/придание сферической формы, грануляция, сушка распылением и тому подобное. Жидкая смесь может быть распылена на такие зародышевые ядра с помощью оборудования для нанесения покрытий, известного в фармацевтической области, такого как смазчики форм (например, HiCoater от Freund Corp. of Tokyo, Япония, Accela-Cota от Manesty of Liverpool, U.K.), смазчики для псевдоожиженного слоя (например, смазчики Wurster или смазчики с верхним распылением от Glatt AirTechnologies, Inc. of Ramsey, New Jersey и от Niro Pharma Systems of Bubendorf, Швейцария) и роторные грануляторы (например, CF-Granulator от Freund Corp.). В другом воплощении жидкая смесь может быть подвергнута влажной грануляции с образованием частиц. Грануляция представляет собой процесс, с помощью которого из относительно маленьких частиц образуются более крупные гранулированные частицы, часто с помощью носителя, известного также как связующее в фармацевтической технике. При влажной грануляции жидкость применяют для увеличения межмолекулярных сил взаимодействия между частицами, что приводит к повышению целостности гранул, называемой как прочность гранулы. Часто прочность гранулы определяют по количеству жидкости, которая присутствует в промежуточном пространстве между частицами во время процесса грануляции. В данном случае важно, что жидкость увлажняет частицы, в идеале с углом контакта, равным нулю. Поскольку большой процент частиц, подвергающихся грануляции являются очень гидрофильными кристаллами азитромицина, жидкость должна быть весьма гидрофильной для того, чтобы соответствовать данному критерию. Таким образом, жидкости для эффективной влажной грануляции имеют тенденцию также быть гидрофильными. Примеры жидкостей, проявляющих эффективность для влажной грануляции, включают воду, этанол, изопропиловый спирт и ацетон. Предпочтительно, жидкостью для влажной грануляции является вода при рН 7 или выше. Для образования содержащих азитромицин мультичастиц может быть применено несколько типов процессов влажной грануляции. Примеры включают грануляцию псевдоожиженном слое, роторную грануляцию и смесители высокого сдвига. При грануляции в псевдоожиженном слое воздух применяют для перемешивания или псевдоожижения частиц азитромицина и/или носителя в камере для псевдоожижения. Жидкость затем распыляют на данный ожиженный слой с образованием гранул. При роторной грануляции горизонтальные диски вращаются с высокой скоростью, формируя вращающийся тяж частиц азитромицина и/или носителя на стенках сосуда для грануляции. Жидкость распыляют на данный тяж с образованием гранул. Смесители высокого сдвига содержат мешалку или крыльчатку для переме- 16010110 шивания частиц азитромицина и/или носителя. Жидкость распыляют на движущийся слой частиц с образованием гранул. В данных процессах весь носитель или его часть может быть растворен в жидкости перед распылением жидкости на частицы. Таким образом, в данных процессах стадии образования жидкой смеси и образования частиц из жидкой смеси происходят одновременно. В другом воплощении частицы образуются путем экструзии жидкой смеси в твердую массу с последующим приданием сферической формы или перемалыванием массы. В данном процессе жидкую смесь, которая находится в форме пастообразной пластичной суспензии, подвергают экструзии через перфорированную пластину или штамп с образованием твердой массы, часто в форме удлиненных твердых стержней. Данную твердую массу затем перемалывают с образованием мультичастиц. В одном воплощении твердую массу, с дополнительной стадией сушки или без нее, помещают на вращающийся диск, который имеет выступы, которые разбивают материал на сферы, сфероиды или округленные стержни мультичастиц. Образовавшиеся таким образом мультичастицы затем сушат для удаления любой оставшейся жидкости. Данный процесс в фармацевтической технике иногда называют как процесс экструзии/придания сферической формы. После образования частиц часть жидкости удаляют обычно на стадии сушки, тем самым обеспечивая образование мультичастиц. Предпочтительно по меньшей мере 80% жидкости, более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% жидкости удаляют из частиц во время стадии сушки. Подходящие процессы на основе жидкости раскрыты более полно в патентной заявке США с серийным 60/527405, досье поверенногоРС 25018, озаглавленной Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-Based Processes, поданной одновременно с данной. Мультичастицы могут быть также получены с помощью процесса грануляции, включающего стадии (а) образования твердой смеси, включающей азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель; и (b) грануляции твердой смеси с образованием мультичастиц. Примеры таких процессов грануляции включают сухую грануляцию и грануляцию расплава, оба из которых хорошо известны в данной области техники. См. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990). Примером процесса сухой грануляции является роликовое уплотнение. В процессах роликового уплотнения твердую смесь сжимают (уплотняют) между роликами (валиками). Валики могут быть сконструированы таким образом, что полученный сжатый материал находится в форме маленьких шариков или гранул желаемого диаметра. Альтернативно, сжатый материал находится в форме ленты, которая может быть перемолота для получения мультичастиц с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. См. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. 1990). При процессах грануляции расплава твердую смесь подают в гранулятор, обладающий способностью нагревать или плавить носитель. Пригодное для применения в данном процессе оборудование включает грануляторы высокого сдвига и одночервячные или многочервячные экструдеры, такие как описанные выше для процессов плавления-застывания. При процессах грануляции расплава твердую смесь помещают в гранулятор и нагревают до агломерации твердой смеси. Твердую смесь затем замешивают или смешивают до достижения желаемого размера частиц. Образованные таким образом гранулы затем охлаждают, удаляют из гранулятора и просеивают до фракции желаемого размера с образованием в результате этого мультичастиц. Хотя азитромицин в мультичастицах может быть аморфным или кристаллическим, предпочтительно, чтобы существенная часть азитромицина была кристаллической, предпочтительно кристаллическим дигидратом. Существенная часть обозначает, что по меньшей мере 80% азитромицина является кристаллической. Кристаллическая форма является предпочтительной, поскольку она имеет тенденцию к образованию мультичастиц с улучшенной химической и физической стабильностью. Кристалличность азитромицина в мультичастицах определяют с помощью порошковой рентгенографии (PXRD). В иллюстративной процедуре анализ PXRD может быть проведен на дифрактометре Bruker AXS D8 Advance. B данном анализе образцы приблизительно 500 мг помещают в чашки для образцов Lucite и поверхность образца разглаживают с помощью покровного стекла для микроскопа для обеспечения однородной гладкой поверхности образца, который находится на уровне верха чашки для образца. Образцы вращают в плоскостипри скорости 30 об/мин для сведения к минимуму эффектов ориентации кристаллов. Источник рентгеновских лучей (S/B Kcu, =1,54 ) работает при напряжении 45 кВ и силе тока 40 мА. Данные для каждого образца регистрируются на протяжении периода от приблизительно 20 до приблизительно 60 мин в режиме непрерывного сканирования детектором при скорости сканирования приблизительно 12 с/шаг при шаге 0,02/шаг. Дифрактограммы регистрируются для диапазона 2 от 10 до 16. Кристалличность тестируемого образца определяют путем сравнения с калибровочными стандартами следующим образом. Калибровочные стандарты состоят из физических смесей 20 мас.%/80 мас.% азитромицина/носителя и 80 мас.%/20 мас.% азитромицина/носителя. Каждую физическую смесь перемешивают вместе 15 мин на смесителе Turbula. C применением компьютерной программы прибора,площади под кривой дифрактограммы интегрируют в диапазоне 2 от 10 до 16 с использованием линейного базиса. Данный интегрируемый диапазон включает все возможные специфичные для азитроми- 17010110 цина пики, при исключении пиков, относящихся к носителю. Кроме того, опускают большой специфичный для азитромицина пик при приблизительно 10 2 из-за большой вариабельности между сканированиями в его интегрированной площади. На основании калибровочных стандартов строят линейную калибровочную кривую процента кристаллического азитромицина от площади под кривой дифрактограммы. Кристалличность тестируемого образца затем определяют с помощью результатов данной калибровки и площади под кривой для тестируемого образца. Результаты приводятся в виде среднего процента кристалличности азитромицина (по кристаллической массе). Одним подходом к поддержанию кристаллической формы азитромицина во время образования мультичастиц посредством процессов на термической и жидкостной основе является поддержание высокой активности воды и любых сольватных растворителей в носителе, атмосфере или газе, с которыми композиция вступает в контакт. Активность воды или растворителя должна быть эквивалентной или более высокой по сравнению с таковой в кристаллическом состоянии. Это будет гарантировать, что вода или растворитель, находящиеся в кристаллической форме азитромицина, остаются в равновесии с атмосферой, тем самым предотвращая потерю гидратированной воды или сольватированного растворителя. Например, если в процессе образования мультичастиц требуется, чтобы кристаллический азитромицин,например кристаллический дигидрат, был подвергнут воздействию высоким температурам (например, во время процесса плавления-или распыления-застывания), атмосфера рядом с азитромицином должна поддерживаться при высокой влажности для ограничения потери гидратированной воды из кристаллов азитромицина и тем самым изменения кристаллической формы азитромицина. Требуемый уровень влажности является эквивалентным или более высоким по сравнению с активностью воды в кристаллическом состоянии. Его можно определить экспериментально, например с помощью аппарата для динамической сорбции паров. В данном тесте образец кристаллического азитромицина помещают в камеру и уравновешивают при постоянной температуре и относительной влажности,затем регистрируют массу образца. После этого массу образца отслеживают при снижении относительной влажности атмосферы в камере. Когда относительная влажность в камере снижается ниже уровня,эквивалентного активности воды в кристаллическом состоянии, образец начинает терять массу, поскольку вода гидратации утрачивается. Таким образом, для поддержания кристаллического состояния азитромицина уровень влажности следует поддерживать на уровне или выше относительной влажности, при которой азитромицин начинает терять массу. Сходный тест может быть применен для определения подходящего количества паров растворителя, необходимого для поддержания кристаллической сольватной формы азитромицина. Когда кристаллический азитромицин, такой как дигидратная форма, добавляют к расплавленному носителю, при термическом процессе к носителю может быть добавлено небольшое количество воды,порядка от 30 до 100 мас.% от растворимости воды в расплавленном носителе, чтобы гарантировать, что есть достаточное количество воды для предотвращения потери кристаллической формы азитромицина дигидрата. Сходным образом, если для образования композиции применяют процесс на жидкостной основе,жидкость должна содержать достаточное количество воды (например, от 30 до 100 мас.% от растворимости воды в жидкости) для предотвращения потери воды из гидратированного кристаллического азитромицина. Кроме того, атмосфера рядом с азитромицином во время любых стадий сушки для удаления жидкости должна увлажняться достаточно для предотвращения потери воды и тем самым поддержания кристаллической дигидратной формы. Обычно, чем выше температура обработки, тем более высокая концентрация паров воды или растворителя в носителе, атмосфере или газе, с которыми экспонируется азитромицин, требуется для поддержания гидратированной или сольватной формы азитромицина. Процессы для поддержания кристаллической формы азитромицина во время образования мультичастиц более полно раскрыты в патентной заявке США серийный 60/527316 (Method for MakingPharmaceutical Multiparticulates, досье поверенногоPC25021), поданной одновременно с данной. Мультичастицы настоящего изобретения могут быть затем обработаны для улучшения кристалличности лекарства и/или стабильности мультичастиц. В одном воплощении мультичастицы включают азитромицин и носитель, где носитель, когда он находится в мультичастицах и включает азитромицин и необязательные эксципиенты, имеет точку плавления Tm, в C; мультичастицы обрабатывают после их образования по меньшей мере одним из (i) нагреванием мультичастиц до температуры, по меньшей мере 35 С, но менее чем (TmC -10C) и (ii) экспозицией мультичастиц с агентом, повышающим подвижность. Такая стадия последующей обработки приводит к повышению кристалличности лекарства в мультичастицах и обычно к улучшению по меньшей мере одного из химической стабильности, физической стабильности и устойчивости к растворению мультичастиц. Процессы последующей обработки более полно раскрыты в патентной заявке США серийный 60/527245, (Multiparticulate Compositions with ImprovedStability, досье поверенногоPC11900), поданной одновременно с данной. Предпочтительно, когда дозированная форма азитромицина включает мультичастицы азитромицина, которые включают от приблизительно 45 до приблизительно 55 мас.% азитромицина, от приблизительно 43 до приблизительно 50 мас.% глицерилбегената и от приблизительно 2 до приблизительно 5 мас.% полоксамера и подщелачивающий агент, включающий от приблизительно 300 до приблизительно- 18010110 400 мг TSP, мультичастицы азитромицина подвергаются последующей обработке путем выдерживания их при температуре приблизительно 40C при относительной влажности приблизительно 75% или укупоренными с водой в контейнере, выдерживаемом при 40C, в течение 2 дней или более. Более предпочтительно, данная дозированная форма дополнительно включает от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг гидроксида магния. Более предпочтительно, когда дозированная форма азитромицина включает мультичастицы азитромицина, которые включают приблизительно 50 мас.% азитромицина дигидрата, от приблизительно 46 до приблизительно 48 мас.% Compritol 888 ATO и от приблизительно 2 до приблизительно 4 мас.%Lutrol F127 NF; и подщелачивающий агент, включающий от приблизительно 300 до приблизительно 400 мг TSP, мультичастицы азитромицина подвергаются последующей обработке путем выдерживания их при температуре приблизительно 40C при относительной влажности приблизительно 75% или укупоренными с водой в контейнере, выдерживаемом при 40C, в течение от приблизительно 5 дней до приблизительно 3 недель. Более предпочтительно данная дозированная форма дополнительно включает от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг гидроксида магния. Наиболее предпочтительно, когда дозированная форма азитромицина включает мультичастицы азитромицина, которые включают приблизительно 50 мас.% азитромицина дигидрата, приблизительно 47 мас.% Compritol 888 ATO и приблизительно 3 мас.% Lutrol F127 NF, мультичастицы азитромицина подвергаются последующей обработке путем выдерживания их при температуре приблизительно 4 0C при относительной влажности приблизительно 75% или укупоренными с водой в контейнере, выдерживаемом при 40C, в течение приблизительно 10 дней или более. Предпочтительно концентрация сложных эфиров азитромицина в мультичастицах составляет менее приблизительно 1 мас.% на основе общего количества азитромицина, находящегося в мультичастицах,более предпочтительно менее приблизительно 0,5 мас.%, более предпочтительно менее приблизительно 0,2 мас.% и наиболее предпочтительно менее приблизительно 0,1 мас.%. Сложные эфиры азитромицина могут образовываться во время процесса образования мультичастиц, во время других стадий обработки, необходимых для получения конечной дозированной формы,или во время хранения после получения, но до дозирования. Поскольку дозированные формы азитромицина могут храниться до двух лет или даже дольше до дозирования, предпочтительно, чтобы количество сложных эфиров азитромицина в хранящейся дозированной форме не превышало указанных выше величин перед дозированием. Процессы для снижения образования сложных эфиров более подробно описаны в переуступленных обычным образом патентных заявках США серийные 60/527244 Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes, досье поверенногоPC25015), 60/527319 (ControlledPC25018), поданных одновременно с данной. В изобретении также предлагается способ лечения заболевания или состояния, поддающегося лечению азитромицином, включающий введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества азитромицина и эффективного количества подщелачивающего агента. Предпочтительно также азитромицин находится в форме мультичастиц. Термин эффективное количество азитромицина обозначает количество азитромицина, которое при введении согласно настоящему изобретению предотвращает наступление, облегчает симптомы, останавливает развитие или устраняет бактериальную или протозойную инфекцию у млекопитающего. В предпочтительном воплощении фармацевтические дозированные формы настоящего изобретения применяют для лечения бактериальной (бактериальных) лил протозойной(ных) инфекции (инфекций). В отношении бактериальной или протозойной инфекции термин лечить обозначает лечить или предотвращать бактериальную (бактериальные) или протозойную(ные) инфекцию (инфекции), включая лечение, снижение симптомов или замедление развития указанной инфекции (инфекций). Если это не указано иначе, применяемый здесь термин бактериальная (бактериальные) или протозойная(ые) инфекция (инфекции) включает бактериальные инфекции или протозойные инфекции, которые имеют место у млекопитающих, а также расстройства, связанные с бактериальными инфекциями и протозойными инфекциями, которые можно лечить или предотвращать введением антибиотиков, таких как соединение настоящего изобретения. Такие бактериальные инфекции и протозойные инфекции и расстройства, связанные с такими инфекциями, включают, но не ограничиваются этим, следующие: пневмония, средний отит, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus или Peptostreptococcuspneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и остеомиелит, и послеродовая лихорадка, связанные с инфекцией Staphylococcuspyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками групп C-F (стрептококки с мелкими колониями), зеленоватыми стрептококками, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией Staphylococcus saprophyticus илиEnterococcus spp.; уретрит и цервицит; и передаваемые половым путем заболевания, связанные с инфекцией Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neisseria gonorroeae; токсикозы, связанные с инфекцией S. aureus (отравление пищи и синдром токсического шока) или стрептококками групп А, В и С; язвы, связанные с инфекцией Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфекцией Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфекцией Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакроцистит, связанные с инфекцией Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S, pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae или Listeria spp.; болезнь рассеянного комплекса Mycobacterium avium (МАС), связанная с инфекцией Mycobacterium avium или Mycobactsrium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфекцией Campylobacter jejuni; кишечная протозойная инфекция, связанная с инфекцией Cryptosporidium spp.; одонтогенная инфекция, связанная с инфекцией зеленоватыми стрептококками; стойкий кашель, связанный с инфекцией Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфекцией Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз, связанный с инфекцией Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериальные инфекции и протозойные инфекции и заболевания, связанные с такими инфекциями, которые поддаются лечению или профилактике у животных, включают, но не ограничиваются этим, следующие: респираторное заболевание коров, связанное с инфекцией P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp.; кишечное заболевание коров, связанное с инфекцией E. coli или простейшими (т.е. кокцидии, криптоспоридии и т.д.); мастит дойных коров, связанный с инфекцией Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium или Enterococcus spp.; респираторное заболевание свиней, связанное с инфекцией A. pleuro., P. multocida или Mycoplasma spp.; кишечное заболевание свиней, связанное с инфекцией E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodyisinteriae; гниение ног у коров, связанное с инфекцией Fusobacterium spp.; метрит коров, связанный с инфекцией E. coli; волосяные наросты коров, связанные с инфекцией Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; острый инфекционный конъюнктивит коров, связанный с инфекцией Moraxella bovis; преждевременное прекращение беременности коров, связанное с протозойной инфекцией (т.е. неоспориями); инфекция мочевого тракта у собак и кошек, связанная с инфекцией E. coli; инфекции кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфекцией Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. или P. multocida; и инфекции зубов и рта у собак и кошек, связанные с инфекцией Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp.,Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella. Другие состояния, которые могут лечиться соединениями и препаратами настоящего изобретения, включают малярию и атеросклероз. Другие бактериальные инфекции и протозойные инфекции и заболевания, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предотвращать в соответствии со способом и композициями настоящего изобретения, можно найти в J. P. Sanford et al., The Stanford Guide To AntimicrobialTherapy, 26th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). Количество вводимого азитромицина будет неизбежно варьировать в соответствии с принципами,хорошо известными в данной области техники, принимая во внимание такие факторы, как тяжесть заболевания или состояния, подлежащего лечению, и масса и возраст больного. Обычно, лекарство должно вводиться так, чтобы была достигнута эффективная доза, причем эффективную дозу определяют по безопасным и эффективным диапазонам введения, уже известным для азитромицина. Для взрослых людей и детей массой более 30 кг количество азитромицина, вводимого в дозе, обычно составляет от приблизительно 250 мгА до приблизительно 7 гА. Предпочтительно для взрослых людей и детей массой более 30 кг, дозированная форма содержит от приблизительно 1,5 до приблизительно 4 гА, более предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 3 гА, и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,8 до приблизительно 2,2 гА. Для детей массой 30 кг или меньше доза азитромицина обычно определяется в соответствии с массой больного и содержит от приблизительно 30 до приблизительно 90 мгА/кг массы тела больного, предпочтительно от приблизительно 45 до приблизительно 75 мгА/кг и более предпочтительно приблизительно 60 мгА/кг. Настоящее изобретение особенно пригодно в случае введения больному относительно больших количеств азитромицина, со сниженными GI побочными эффектами, при терапии однократной дозой, при которой суммарная вводимая доза при терапии включает от приблизительно 1,5 гА до приблизительно 4,0 гА азитромицина. Даже более предпочтительно данная однократная доза включает от приблизительно 1,5 гА до приблизительно 3,0 гА азитромицина и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,8 до приблизительно 2,2 гА азитромицина. Для применения у животных/в ветеринарии количество, разумеется, может быть подобрано так, что будет выходить за данные границы, в зависимости от, например, размера животного субъекта, подлежащего лечению. В способе настоящего изобретения, азитромицин может вводиться с применением терапии однократной дозой или терапии множественными дозами (например, введением более одной дозы в один день или введением одной или более доз в течение курса 2-5 дней или более). Дневная доза может вво- 20010110 диться от 1 до 4 раз в день в равных дозах. Предпочтительно, азитромицин вводится один раз в день. В способе настоящего изобретения наиболее предпочтительно, азитромицин вводится с применением однократной дозы, в режиме одна доза в день. Применяемый термин однократная доза обозначает введение лишь одной дозы азитромицина в полном курсе терапии. Примеры Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров. Следует понимать, однако, что изобретение не ограничивается описываемыми здесь подробностями. В нижеследующих примерах применяются следующие определения и тесты. Описание количества в процентах (%) обозначает процент по массе на основе общей массы, если это не указано иначе.Lutrol F127 NF (далее здесь обозначаемый как Lutrol ) и Pluronic F127 (далее здесь обозначаемый как Pluronic) , который также известен как Полоксамер 407 NF, являются полиоксипропиленполиоксиэтиленовыми блок-сополимерами, имеющими молекулярную массу, рассчитанную по величине ОН, от 9840 до 14 600 г/моль, и имеющими общую структуру где а равно приблизительно 101, a b равно приблизительно 56, полученными от BASF Corporation,Mount Olive, NJ. Lutrol является фармацевтическим эквивалентом Pluronic.Corapritol 888 ATO (далее здесь обозначаемый как Compritol), который составлен из смеси глицерилмоно-, би- и трибегенатов, причем диэфирная фракция является преобладающей, синтезированный этерификацией глицерина бегеновой кислотой (С 22 жирная кислота) с последующим распылением распылением-охлаждением, получали от GATTEFOSS Corporation, Saint Priest, Cedex, France. гА представляет собой аббревиатуру граммы активного азитромицина. Например, 2 гА обозначает 2 г активного азитромицина. Пример 1. Влияние различных подщелачивающих агентов на рН желудка. Проводили клиническое исследование для отслеживания рН желудка (с применением зонда рН) после принятия шести различных составов, содержащих подщелачивающие агенты. Перед проведением клинического исследования было проведено исследование по титрованию с составом подщелачивающего агента для определения изменения рН, возникающего при добавлении 0,1 н. HCl (рН 1,2) к подщелачивающему агенту. Тестированные составы включали следующие подщелачивающие агенты: Состав 1 - 176 мг безводного TSP. Состав 2 - 352 мг безводного TSP. Состав 3 - 352 мг безводного TSP и 500 мг карбоната кальция. Состав 4 - 352 мг безводного TSP и 250 мг гидроксида магния. Состав 5 - 352 мг безводного TSP и 500 мг трометамина (TRIS). Состав 6 - 352 мг безводного TSP и 1000 мг трометамина (TRIS). Кроме того, каждый состав получали смешиванием заданного подщелачивающего агента с 19,36 г сахарозы, 0,067 г гидроксипропилцеллюлозы, 0,067 г ксантановой камеди, 0,2 г коллоидного диоксида кремния, 0,14 г искусственного вишневого ароматизатора, 0,23 г искусственного бананового ароматизатора и 0,4 г диоксида титана. Стадия А - титрование подщелачивающих агентов in vitro. Были получены кривые титрования in vitro для каждого из шести составов. Для создания суспензии каждого состава и плацебо применяли воду в объеме 60 мл. Для каждой суспензии затем определяли кривые титрования in vitro путем титрования суспензии с приращением от 0,2 до 5 мл 0,1 н. HCl, при котором величина последующего приращения зависела от изменения рН, связанного с предыдущим приращением. При получении кривых титрования суспензии, содержащие гидроксид магния или карбонат кальция, оставляли уравновешиваться в течение приблизительно 5 мин после каждой добавки кислоты перед считыванием величин рН. Результаты тестирования in vitro каждого из составов представлены на фиг. 1. Данные фиг. 1 применяют в способе установления изменения рН в желудке во времени после потребления подщелачивающего агента. Для расчетов необходимо учитывать количество кислоты, находящейся в желудке, а также скорость продукции кислоты. По данным литературы (С. Lentner. Basle,CIBA-GEIGY, Units of measurement, Body Fluids, Composition of the Body, Nutrition, Geigy Scientific TablesWilkens, 1999, pp. 284-285), базальное содержание кислоты в желудке натощак составляет 40 мл 0,04 MHCl, или 0,96 мЭкв H+, или 9,6 мл 0,1 н. HCl (0,1 ммоль/мл) . Назальная скорость секреции кислоты составляет 3 мЭкв/ч (или 3/60 = 0,05 мЭкв/мин). Для H+, количество миллиэквивалентов (мЭкв) равно количеству ммолей. При воплощении расчетов дополнительно принимается, что применимы условия рав- 21010110 новесия (т.е. хорошее перемешивание) и что не происходит опорожнения желудка от состава, а также от кислоты желудка. Специалисты в области кислотно-щелочного равновесия должны понимать, что при рассмотренных выше допущениях установленное теоретически изменение рН в желудке во времени после потребления подщелачивающего агента математически является идентичным установлению рН состава подщелачивающего агента во времени после (1) добавления полного базального количества кислоты (0,96 ммоль) к составу в нулевой момент и (2) одновременного добавления кислоты со скоростью 0,05 ммоль/мин к составу при времени, превышающем 0. В любой заданный момент времени t объем 0,1 н.[Примечание: 0,1 ммоль/мл обозначает 0,1 н. HCl] Следовательно,T = (V - 9,6)/0,5,где t представляет собой время в минутах, a V является объемом 0,1 н. HCl на фиг. 1. Графики зависимости рН от времени (рассчитанные теоретически) для различных составов подщелачивающих агентов показаны на фиг. 2. Стадия В. Клиническое исследование. Исследование было открытым, рандомизированным, контролируемым плацебо исследованием рН желудка здоровых взрослых добровольцев, конкретно восемнадцати (18) здоровых взрослых добровольцев (по 6 субъектов на группу) в возрасте от 18 до 55 лет, находящихся в пределах от 15 до 30% рекомендуемого диапазона массы тела на основании пола, роста и конституции тела. Субъекты были разделены на три различные группы. Каждая группа получала два тестируемых состава и плацебо по 3-сторонней перекрестной схеме. Группа 1: состав 1, состав 2 и плацебо. Группа 2: состав 3, состав 4 и плацебо. Группа 3: состав 5, состав 6 и плацебо. Субъектов рандомизировали в отношении последовательности лечения в пределах каждой группы. Тестируемый состав вводили в виде однократной дозы перорального раствора. В качестве плацебо применяли воду. Каждый субъект получал лишь одно лечение (состав) в день. Период опорожнения между днями лечения составлял, как минимум, 1 день. Перед введением дозы производили следующие процедуры. Каждого субъекта интубировали Synectics Digitrapper рН зондом (Synectics Medical Ltd, Middlesex,UK) приблизительно за 30 мин до введения состава подщелачивающего агента или плацебо для получения базального уровня рН. Непрерывную запись рН производили, начиная с 30 мин до введения дозы в положении сидя. Если у субъекта не обнаруживался базальный уровень рН 2,0, то данного субъекта следует исключить из исследования. Однако ни один субъект не был исключен. Затем перорально вводили тестируемую дозу состава (1, 2, 3, 4, 5 или 6) или плацебо, в зависимости от отобранной группы и последовательности лечения. Доза легко проглатывалась вокруг Digitrapper. Для стандартизации условий, от всех субъектов требовали удерживаться от занятия лежачей позы и потребления еды и напитков (включая воду) на протяжении первых 2 ч после приема дозы. Непрерывную запись рН производили до 2 ч после введения дозы в сидячем положении. Принимая во внимание вариабельность между субъектами для всех составов, были сделаны следующие заключения. Составы, содержащие TRIS, в целом показывали наиболее продолжительный рост рН всех составов. Ответ субъекта на состав, содержащий карбонат кальция, был равен или превышал таковой для состава, содержащего гидроксид магния. За исключением состава 1, все другие составы, в среднем, увеличивали рН до 6 или выше в течение по меньшей мере 20 мин. Пример 2. Сравнение скорости высвобождения in vitro из дозированных форм с различным содержанием одного и того же подщелачивающего агента. Скорости высвобождения азитромицина in vitro определяли для различных дозированных форм с продолжительным высвобождением азитромицина, каждая из которых содержала 2 гА одних и тех же мультичастиц азитромицина (MP1) и варьирующие количества TSP в качестве подщелачивающего агента, и сравнивали с дозированной формой азитромицина, содержащей мультичастицы MP1 без TSP, и с дозированной формой азитромицина с немедленным высвобождением, которая не содержала TSP. Дозированные формы с продолжительным высвобождением получали, как описано на стадии А ниже, а исследование скорости высвобождения in vitro и его результаты описаны в следующей стадии В. Стадия А. Получение дозированных форм с продолжительным высвобождением азитромицина. Пять дозированных форм с продолжительным высвобождением азитромицина (далее здесь SR1,SR2, SR3, SR4, SR5) были получены смешиванием 2000 мгА мультичастиц азитромицина MP1,полученных, как описано ниже, с одной из шести смесей эксципиента, как описано ниже в данном примере:SR5 включала 38,7 г сахарозы и 500 мг TSP. Кроме того, была получена контрольная дозированная форма с мультичастицами смешиванием 2000 мгА мультичастиц азитромицина, описанных в данном примере, и 38,7 г сахарозы. Мультичастицы азитромицина МР 1 Получали мультичастицы азитромицина MP1, которые включали 50 мас.% азитромицина дигидрата, 46 мас.% Compritol и 4 мас. % Lutrol . Конкретно, азитромицина дигидрат (5000 г), Compritol(4600 г) и Lutrol(400 г) смешивали в смесителе с двойным кожухом (Blend Master C419145, полученном от Patterson Kelly, East Stroudsberg, PA) в течение 20 мин. Данную смесь затем деагломерировали с помощью мельницы FitzMill Comrainutor L1A (The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL) при 3000 об/мин с передними ножами с применением 0,065-дюймового сита. Смесь вновь смешивали в смесителе с двойным кожухом в течение 20 мин с образованием материала предварительного смешивания. Материал предварительного смешивания вводили в ВР 19-мм двухчервячный экструдер (МР 19-ТС с отношениемL/D 25, полученный от ВP Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI) со скоростью 120 г/мин для образования расплавленной смеси при температуре приблизительно 90 С. В экструдер воду не добавляли. Экструдер давал расплавленную смесь, состоящую из суспензии азитромицина дигидрата вCompritol/Lutrol. Расплавленную смесь затем подавали в центр распылителя с вращающимся диском для образования мультичастиц азитромицина. Распылитель с вращающимся диском, который был изготовлен по заказу, состоит из диска в форме кишки из нержавеющей стали диаметром 10,1 см (4 дюйма). Поверхность диска нагревается до приблизительно 90C с помощью тонкопленочного нагревателя, расположенного под диском. Данный диск смонтирован на двигателе, разгоняющем диск до приблизительно 10000 об/мин. Весь агрегат помещен в пластиковый мешок приблизительно 8 футов в диаметре для того, чтобы обеспечить застывание и сбор образованных распылителем мультичастиц. Воздух вводят через вход под диском для обеспечения охлаждения мультичастиц при застывании и для надувания мешка до его расширенных размера и формы. Подходящим коммерческим эквивалентом данного распылителя с вращающимся диском являетсяFX1 100-мм роторный распылитель, производимый Niro A/S (Soeborg, Дания). Температура поверхности распылителя с вращающимся диском поддерживалась при 90C, а диск вращался при 5500 об/мин во время образования мультичастиц азитромицина. Среднее время пребывания азитромицина дигидрата в экструдере составляло приблизительно 60 с, а суммарное время нахождения азитромицина в расплавленной суспензии составляло менее приблизительно 3 мин. Образованные распылителем с вращающимся диском частицы застывали в окружающем воздухе, и их собирали. Полученные данным способом мультичастицы азитромицина имели диаметр приблизительно 200 мкм. Свойства расплавленных-застывших мультичастиц, такие как размер частиц, могут контролироваться вязкостью расплава и условиями обработки. При заданном сочетании веществ в предпочтительных воплощениях изобретения вязкость расплава остается неизменной, пока температура системы нагрева поддерживается на уровне 90C. Размер мультичастиц азитромицина можно контролировать скоростью подачи (количеством расплавленных веществ, загружаемых на распылитель с вращающимся диском) и скоростью диска (диаметром 4 дюйма). Например, частицы 200 мкм могут быть образованы сочетанием 1) скорости подачи 8,4 кг/ч и скорости диска 5500 об/мин или 2) скорости подачи 20 кг/ч и скорости диска 5800 об/мин или 3) скорости подачи 25 кг/ч и скорости диска 7100 об/мин. Мультичастицы азитромицина затем подвергали дополнительной обработке путем помещения их в мелкий лоток глубиной около 2 см и последующего помещения лотка в печь при 40C с поддержанием относительной влажности 75% на пять дней. Каждую дозированную форму мультичастиц азитромицина получали с применением 4,2 г мультичастиц азитромицина для получения эквивалента 2 гА азитромицина. Стадия В. Исследование скорости высвобождения азитромицина in vitro. Определяли скорости высвобождения азитромицина in vitro в 0,01 н. HCl, которая имитирует жидкость желудка в состоянии насыщения и применяется вместо 0,1 н. HCl для предотвращения кислотной деградации азитромицина, для дозированных форм с продолжительным высвобождением (2 гА каждая)SR1, SR2, SR3, SR4 и SR5, которые содержали варьирующие количества TSP в качестве подщелачивающего агента. Также определяли скорость высвобождения in vitro для мультичастиц (2 гА), которые не содержали TSP. Кроме того, определяли скорость высвобождения in vitro для контроля с немедленным высвобождением (IR), двух коммерческих упаковок с однократной дозой азитромицина дигидрата для пероральной суспензии (Zithromax , Pfizer Inc., New York, NY) . Каждая упаковка с однократной дозой содержала 1048 мг азитромицина дигидрата (1 гА), 88 мг TSP и другие эксципиенты. Данные, представленные в табл. 1, приведенной ниже, показывают, что скорость высвобождения азитромицина из данных мультичастиц все больше и больше замедляется при введении возрастающих количеств TSP. Данное исследование скорости высвобождения азитромицина in vitro, отраженное в табл. 1, прово- 23010110 дили следующим образом. Дозированные формы с продолжительным высвобождением, каждая из которых содержит приблизительно 2 гА азитромицина в мультичастицах, и контрольные мультичастицы и контроль с немедленным высвобождением помещали в отдельные 125-мл флаконы. Затем добавляли 60 мл очищенной воды и флакон встряхивали в течение 30 с. Содержимое вносили в сосуд USP Туре 2 dissoette, снабженный покрытыми тефлоном лопатками, вращающимися при 50 об/мин. Сосуд, содержащий 0,01 н. HCl в объеме 750 мл, держали при 37,00,5 С. Флакон дважды ополаскивали 20 мл HCl из сосуда,и смыв возвращали в сосуд для доведения конечного объема до 750 мл. Затем отбирали образцы 3 мл жидкости из сосуда через 15, 30, 60, 120 и 180 мин после добавления мультичастиц в сосуд. Образцы фильтровали с помощью 0,45-мкм шприцевого фильтра перед анализом посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (Hewlett Packard 1100, колонка Waters Symmetry C8, смесь 45:30:25 ацетонитрил:метанол:25 мМ KH2PO4 буфер при скорости 1,0 мл/мин, измерение поглощения при 210 нм на спектрофотометре с диодной матрицей). Таблица 1 Пример 3. Сравнение скорости высвобождения in vitro в дозированных формах, содержащих разные подщелачивающие агенты.- 24010110 Скорости высвобождения азитромицина in vitro в 0,01 н. HCl определяли для различных дозированных форм азитромицина с продолжительным высвобождением, каждая из которых содержала 2 гА мультичастиц азитромицина MP1, полученных с одной из трех эксципиентных смесей, как описано ниже:SR6 включала 38,7 г сахарозы и 100 мг слабого основания карбоната натрия,SR7 включала 38,7 г сахарозы и 50 мг гидроксида магния иNovartis), который содержит 37,1 мг гидроксида алюминия, 37,1 мг гидроксида магния и 3,7 мг симетикона. Скорости высвобождения азитромицина из данных дозированных форм с продолжительным высвобождением измеряли in vitro, как описано в примере 2. Результаты данных тестов растворения, которые представлены в таблице 2 ниже, показали, что добавление различных подщелачивающих агентов замедляет высвобождение азитромицина из мультичастиц MP1 по сравнению с высвобождением из данных мультичастиц без подщелачивающего агента, показанного в табл. 1. Таблица 2 Пример 4. Оценка in vitro влияния добавки подщелачивающего агента на скорость высвобождения из дозированной формы с немедленным высвобождением. Сравнительный эффект добавления подщелачивающего агента на скорость высвобождения in vitro в 0,01 н. HCl определяли для таблетки Zithromax, дозированной формы азитромицина с немедленным высвобождением. Таблетки Zithromax, содержат азитромицина дигидрат, эквивалентный 250 мгА азитромицина, двухосновный фосфат кальция (138,84 мг), который является подщелачивающим агентом, и некоторые другие эксципиенты. Скорости высвобождения азитромицина из таблеток Zithromax с добавлением или без добавления дополнительного подщелачивающего агента, особенно 176 мг TSP, измеряли in vitro, как описано в примере 2. Результаты данных тестов растворения представлены в табл. 3 ниже. Таблица 3 Данные результаты подтверждают, что при объединении с подщелачивающим агентом скорость высвобождения из дозированной формы азитромицина с немедленным высвобождением снижается.- 25010110 Пример 5. Сравнение скорости высвобождения in vitro в дозированных формах, содержащих различные мультичастицы азитромицина. Скорости высвобождения азитромицина in vitro в 0,1 M Na2HPO4 определяли для различных дозированных форм азитромицина с продолжительным высвобождением, каждая из которых содержала 2 гА разных мультичастиц азитромицина и одно и то же количество общепринятого подщелачивающего агента. Дозированные формы с продолжительным высвобождением получали, как описано в стадии А ниже,а исследование скорости высвобождения in vitro и его результаты описаны в следующей стадии В. Стадия А. Получение дозированных форм азитромицина с продолжительным высвобождением. Шесть дозированных форм азитромицина с продолжительным высвобождением, а именно, SR9,SR10, SR11, SR12, SR13 и SR14 были получены смешиванием мультичастиц азитромицина, соответственно, МР 2, МР 3, МР 4, МР 5, МР 6 или МР 7 каждая с одной и той же смесью двух подщелачивающих агентов (т.е. 352 мг TSP и 250 мг гидроксида магния) и эксципиентов (т.е. 19,36 г сахарозы, 67 мг гидроксипропилцеллюлозы, 67 мг ксантановой камеди, 110 мг коллоидного диоксида кремния, 400 мг диоксида титана, 140 мг вишневой отдушки и 230 мг банановой отдушки). Азитромициновые мультичастицы Азитромициновые мультичастицы МР 2, которые включали 50 мас.% азитромицина дигидрата, 47 мас.% Compritol и 3 мас.% Lutrol , получали тем же способом, что и мультичастицы MP1 в примере 2, за исключением того, что смесь затем подавали через ВР 19-мм двухчервячный экструдер со скоростью 131 г/мин для образования расплавленной смеси. В экструдер одновременно добавляли воду со скоростью, которая обеспечивала содержание воды в расплавленной смеси 2 мас.%, и мультичастицы подвергали дополнительной обработке в течение 21 дня с образованием мультичастиц азитромицина со средним диаметром приблизительно 188 мкм. Мультичастицы азитромицина МР 3, которые включали 50 мас.% азитромицина дигидрата, 47 мас.% Compritol и 3 мас.% Lutrol , получали тем же способом, что и мультичастицы МР 2 в данном примере, за исключением того, что диск вращался при 4800 об/мин, с образованием мультичастиц азитромицина со средним диаметром приблизительно 204 мкм. Азитромициновые мультичастицы МР 4, которые включали 50 мас.% азитромицина дигидрата, 4 7 мас.% Compritol и 3 мас.% Lutrol , получали тем же способом, что и мультичастицы МР 2 в данном примере, за исключением того, что диск вращался при 4100 об/мин, с образованием мультичастиц азитромицина со средним диаметром приблизительно 227 мкм. Азитромициновые мультичастицы МР 5, которые включали 50 мас.% азитромицина дигидрата, 4 8 мас.% Compritol и 2 мас.% Lutrol , получали тем же способом, что и MP1 в примере 1, за исключением того, что смесь затем подавали через Liestritz 27-мм двухчервячный экструдер со скоростью 140 г/мин для образования расплавленной смеси. Азитромициновые мультичастицы МР 6, включавшие 50 мас.% азитромицина дигидрата, 47 мас.% Compritol и 3 мас.% Lutrol F127, получали с помощью следующей процедуры. Сначала 15 кг азитромицина дигидрата, 14,1 кг Compritol и 0,9 кг Lutrol взвешивали и пропускали через мельницуQuadro 194S Comil в указанном порядке. Скорость мельницы была установлена на 600 об/мин. Мельница была снабжена ситом (специальным круглым)2 С-075-Н 050/60, крыльчаткой с плоскими лопастями 2 С-1607-049 и 0,225-дюймовой прокладкой между крыльчаткой и ситом. Деагломерированную смесь смешивали с помощью бункерного смесителя из нержавеющей стали Servo-Lift 100-L, вращающегося при 20 об/мин, всего 500 оборотов, с образованием материала предварительного смешивания. Материал предварительного смешивания вводили в 50-мм двухчервячный экструдер Leistritz(Model ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) со скоростью 25 кг/ч. Экструдер работал в режиме совместного вращения при приблизительно 300 об/мин и соединялся с блоком плавления/распыления-застывания. Экструдер имел девять сегментированных барабанных зон, и общая длина экструдера равнялась 36 диаметрам червяка (1,8 м). Воду впрыскивали в барабан номер 4 со скоростью 8,3 г/мин (2 мас.%). Скорость экструзии экструдером делали такой, чтобы получался материал в виде расплавленной суспензии азитромицина дигидрата в смеси Compritol/Pluronic при температуре приблизительно 90C. Расплавленную подаваемую суспензию доставляли к распылителю с вращающимся диском, вращающимся при 7600 об/мин, температуру поверхности которого поддерживали при 90C. Максимальное суммарное время экспозиции азитромицина дигидрата с расплавленной суспензией составляло менее приблизительно 10 мин. Частицы, образованные распылителем с вращающимся диском, охлаждались и застывали в присутствии охлаждающего воздуха, циркулирующего через камеру сбора продукта. Средний размер частиц был определен равным 188 мкм с помощью анализатора размера частиц Horiba LA910. Образцы мультичастиц оценивали также с помощью PXRD, который показал, что приблизительно 99% азитромицина в мультичастицах находилось в кристаллической дигидратной форме. Образованные таким образом мультичастицы подвергали дополнительной обработке помещением образцов в укупоренные барабаны, которые затем помещали в камеру с контролируемой атмосферой при 40C в течение 3 недель.- 26010110 Азитромициновые мультичастицы МР 7, которые включали 50 мас.% азитромицина дигидрата, 47 мас.% Compritol и 3 мас.% Lutrol F127, получали с помощью следующей процедуры. Отвешивали азитромицина дигидрат (140 кг) и пропускали через Quadro Comil 196S при скорости мельницы 900 об/мин. Мельница была снабжена ситом (специальным круглым, 0,075")2 С-075 Н 050/60, крыльчаткой 2F-1607-254 и 0,225-дюймовой прокладкой между крыльчаткой и ситом. Затем отвешивали 8,4 кг Lutrol и затем 131,6 кг Compritol и пропускали через мельницу Quadro 194S Comil. Скорость мельницы была установлена на уровне 650 об/мин. Мельница была снабжена ситом (0,075")2C-075-R03751, крыльчаткой 2 С-1601-001 и 0,225-дюймовой прокладкой между крыльчаткой и ситом. Размельченную смесь смешивали с помощью бункерного смесителя из нержавеющей стали на 38 кубических футов Gallay, вращающегося при 10 об/мин в течение 40 мин, всего 400 оборотов, с образованием материала предварительного смешивания. Материал предварительного смешивания вводили в 50-мм двухчервячный экструдер Leistritz со скоростью приблизительно 20 кг/ч. Экструдер работал в режиме совместного вращения при приблизительно 100 об/мин и соединялся с блоком плавления/распыления-застывания. Экструдер имел пять сегментированных барабанных зон, и общая длина экструдера равнялась 20 диаметрам червяка (1,0 м) . Воду впрыскивали в барабан номер 2 со скоростью 6,7 г/мин (2 мас.%). Скорость экструзии экструдером делали такой, чтобы получался материал в виде расплавленной суспензии азитромицина дигидрата в смеси Compritol /Lutrol при температуре приблизительно 90C. Подаваемую суспензию доставляли к распылителю с вращающимся диском диаметром 10,1 см,описанному выше в примере 2, который вращался при 6400 об/мин, при поддержании температуры поверхности диска при 90C. Максимальное суммарное время экспозиции азитромицина с расплавленной суспензией составляло менее 10 мин. Частицы, образованные распылителем с вращающимся диском,охлаждались и застывали в присутствии охлаждающего воздуха, циркулирующего через камеру сбора продукта. Средний размер частиц был определен равным приблизительно 200 мкм с помощью анализатора размера частиц Malvern. Образованные таким образом мультичастицы подвергали дополнительной обработке помещением образца в укупоренный барабан, который затем помещали в камеру с контролируемой атмосферой при 40C на 10 дней. Образцы мультичастиц после дополнительной обработки оценивали с помощью PXRD,который показал, что приблизительно 99% азитромицина в мультичастицах находилось в кристаллической дигидратной форме. Стадия В. Исследование скорости высвобождения азитромицина in vitro. Скорости высвобождения азитромицина in vitro для дозированных форм с продолжительным высвобождением (2 гА в каждой) SR9, SR10, SR11, SR12, SR13 и SR14 определяли с помощью следующего способа тестирования растворения. Во флакон, содержащий дозированную форму, добавляли воду (60 мл). Флакон закрывали крышкой и затем несколько раз переворачивали для смешивания суспензии. Каждый состав дозы с продолжительным высвобождением в форме суспензии тестировали его добавлением к буферу растворения в стандартном аппарате USP с вращающимися лопатками, как раскрыто в Фармакопее США (USP 26), тестирование растворения, глава 711, аппарат 2. Лопатки вращались при 50 об/мин, и тестирование растворения проводили в 840 мл 0,1 M натрий-фосфатного буфера, рН 6,0 (0,05) при 370,5 С. В указанные моменты времени после начала тестирования (т.е. введения дозированной формы в аппарат) отфильтрованные аликвоты (обычно 10 мл) из тестируемой среды анализировали на азитромицин посредством высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (HPLC) и детекции в УФ следующим образом. Аликвоту тестируемого раствора фильтровали для удаления частиц. Фиксированный объем 10 мкл наносили на колонку (15 см длина х 3,9 мм в.д.), поддерживаемую при 353 С. Подвижная фаза состояла из объемного отношения 4 5% ацетонитрила, 30% метанола и 25% буфера. Буфер состоял из 25 мМ KH2PO4, рН 6,5. Скорость потока была установлена равной 1 мл/мин. В тестируемой среде растворения подлинное количество азитромицина определяли путем сравнения площади хроматографического пика образца с площадью хроматографического пика стандарта азитромицина. Результаты данных тестов растворения, представленные выше в табл. 4, показывают, что данные различные составы мультичастиц и подщелачивающего агента отвечают критерию скорости высвобождения для теста in vitro для буфера рН 6,0, поскольку высвобождается (i) от 15 до 55 мас.% указанного азитромицина в указанной дозированной форме через 0,25 ч; (ii) от 30 до 7 5 мас.% указанного азитромицина в указанной дозированной форме через 0,5 ч; и (iii) более 50 мас.% указанного азитромицина в указанной дозированной форме через 1 ч после введения в буферную тестирующую среду. Пример 6. Сравнение in vivo дозированных форм азитромицина с продолжительным высвобождением и дозированной формы азитромицина с немедленным высвобождением. Было проведено два клинических исследования для оценки, соответственно, фармакокинетики и желудочно-кишечной устойчивости трех дозированных форм азитромицина с продолжительным высвобождением настоящего изобретения, каждая из которых содержала 352 мг безводного TSP в качестве подщелачивающего агента и необязательно содержала 250 мг гидроксида магния, по сравнению с дозированной формой азитромицина с немедленным высвобождением, которая содержала в два раза меньшеTSP (176 мг) и не содержала гидроксид магния. Дозированные формы с продолжительным высвобождением получали, как описано в стадии А ниже, а клинические исследования фармакокинетики и побочных эффектов и их результаты описаны, соответственно, в следующих стадиях В и С. Стадия А. Получение дозированных форм азитромицина с продолжительным высвобождением. Данные дозированные формы с продолжительным высвобождением получали следующим образом. Две различные дозированные формы азитромицина с продолжительным высвобождением (здесь далееSR15 и SR16) получали смешиванием 4,2 г (2 гА) мультичастиц азитромицина, полученных, как описано ниже, с различными эксципиентами. Дозированная форма SR15 включала смесь мультичастиц азитромицина и смесь эксципиентов, описанную ниже. Дозированная форма SR16 включала смесь мультичастиц азитромицина, ту же смесь эксципиентов и гидроксид магния. Для получения SR16 гидроксид магния добавляли во флакон, содержащий SR15. Содержимое перемешивали вращением флакона.SR12 получали, как описано в примере 5. Мультичастицы азитромицина Азитромициновые мультичастицы МР 8, которые включали 50 мас.% азитромицина дигидрата, 47 мас.% Compritol и 3 мас.% Lutrol, получали тем же способом, что и мультичастицы MP1 в примере 2,за исключением того, что смесь затем подавали через 27-мм двухчервячный экструдер Leistritz (модельZSE 27, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ) со скоростью 140 г/мин с образованием расплавленной смеси. Подщелачивающие агенты и эксципиенты Получали смесь эксципиентов для применения в комбинации с мультичастицами азитромицина. Смесь эксципиентов состояла из смеси 352 мг безводного TSP в качестве подщелачивающего агента,19,36 г сахарозы (NF), 67 мг гидроксипропилцеллюлозы (NF), 67 мг ксантановой камеди (NF), 200 мг коллоидного диоксида кремния (NF) , 400 мг диоксида титана (USP) , 140 мг вишневого ароматизатора и 230 мг бананового ароматизатора. Получали также отдельные флаконы, содержащие 250 мг необязательного подщелачивающего агента гидроксида магния (USP). Стадия В. Клиническое исследование фармакокинетики. Фармакокинетику in vivo дозированных форм мультичастиц азитромицина SR15 и SR16 оценивали у 32 здоровых людей натощак в рандомизированном, открытом двустороннем перекрестном исследовании с параллельными группами. В 1 день восемь субъектов получали дозированную форму мультичастиц азитромицина SR15 и восемь субъектов получали дозированную форму мультичастиц азитромицина SR16. В качестве контроля две группы (А и В) из восьми субъектов в каждой получали две упакозки с однократными дозами азитромицина дигидрата для пероральной суспензии (Zithromax , Pfizer Inc., NewYork, NY), в которых каждая доза содержала 1048 мг азитромицина дигидрата, что эквивалентно 1000 мгА азитромицина, 88 мг TSP и отмеченные выше неактивные ингредиенты. Конкретно, 2 гА либо составов азитромицина (SR15 без гидроксида магния или SR16 с гидроксидом магния), либо коммерчески доступные саше азитромицина дозировали на основе компьютерной рандомизации для каждой из двух групп, подвергающихся лечению. Для дозирования составов SR15 и SR16, 60 мл воды добавляли во флакон, содержащий SR15, и встряхивали в течение 30 с. Все содержимое флакона вводили прямо в рот субъекта. Добавляли еще 60 мл воды для ополаскивания флакона и смыв вводили в рот субъекта. Еще 120 мл воды вводили с помощью дозировочной чашки. Для дозирования коммерческих двух 1-г саше азитромицина содержимое упаковки с однократной дозой Zitromax высыпали в чашку, содержащую 60 мл воды. Смесь перемешивали и вводили в рот субъекта. Еще 60 мл воды использовали для споласкивания чашки и вводили смыв. Данную процедуру повторяли для второй упаковки с однократной дозой Zitromax. Все субъекты получали пероральную дозу после ночного голодания. От всех субъектов требовали,чтобы они воздерживались от принятия лежачей позы, принятия пищи и потребления напитков, отличных от воды, на протяжении первых 4 ч после введения дозы. Из вены субъектов отбирали образцы крови (по 5 мл каждый) перед введением дозы и через 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 и 96 ч после введения дозы. Концентрацию азитромицина в сыворотке определяли с помощью анализа высокоэффективной жидкостной хроматографии, описанной в Shepard etal. , J. Chromatography. 565:321-337 (1991). Общую системную экспозицию с азитромицином определяли измерением площади под кривой (AUC) для каждого субъекта в группе с последующим расчетом средней AUC для группы. Cmax представляет собой наибольшую концентрацию азитромицина в сыворотке,достигаемую у субъекта. Tmax представляет собой время, при котором достигается Cmax. %CV представляет собой коэффициент вариации, a SD представляет собой стандартное отклонение. На 15 день процедуру повторяли, за исключением того, что две группы по 8 субъектов, которые получали контрольные дозированные формы в 1 день, затем получали дозированные формы мультичастиц азитромицина SR15 или SR16. Аналогичным образом, две группы по 8 субъектов, которые получали ранее дозированные формы мультичастиц азитромицина в 1 день, затем получали контрольные дозированные формы. Фармакокинетику in vivo дозированной формы мультичастиц азитромицина SR12 также оценивали у шестнадцати здоровых людей натощак в рандомизированном двустороннем перекрестном исследовании. Контролем служили две упаковки с однократными дозами азитромицина дигидрата для пероральной суспензии (Zithromax , Pfizer Inc., New York, NY), в которых каждая доза содержала 1048 мг азитромицина дигидрата, что эквивалентно 1000 мгА азитромицина, 88 мг TSP и отмеченные ранее неактивные ингредиенты. Результаты данного исследования представлены в таблице 5. На основании результатов таблицы 5 биологическая доступность для SR15, SR16 и SR12 составляла 73%, 83% и 89%, соответственно, относительно контрольной дозированной формы с немедленным высвобождением. Результаты также показали, что отношения максимальной концентрации азитромицина в сыворотке, обеспечиваемой дозированными формами мультичастиц SR15, SR16 и SR12, к максимальной концентрации азитромицина в сыворотке, обеспечиваемой контрольной дозированной формой, равнялись 0,44, 0,43 и 0,41, соответственно. Кроме того, время достижения максимальной концентрации в сыворотке было большим для дозированных форм мультичастиц азитромицина по сравнению с контрольными дозированными формами с немедленным высвобождением. Стадия С. Клиническое исследование желудочно-кишечной толерантности. Толерантность in vivo дозированных форм мультичастиц азитромицина SR15 и SR16 оценивали в рандомизированном исследовании с параллельными группами. Конкретно 106 здоровым людям перорально вводили состав мультичастиц азитромицина с продолжительным высвобождением SR15, 106 здоровым людям перорально вводили состав мультичастиц азитромицина с продолжительным высвобождением SR16 и каждый из 108 здоровых людей принимал две упаковки с однократной дозой по 1 гА азитромицина дигидрата для пероральной суспензии в соответствии со следующей процедурой. Все содержимое одной упаковки смешивали с приблизительно 60 мл воды в чашке, и это немедленно выпивалось. В чашку добавляли еще 60 мл воды, перемешивали и затем выпивали для обеспечения полного потребления дозы. Данные стадии затем повторяли со второй упаковкой. В течение 48 ч после введения каждой дозированной формы отслеживали GI неблагоприятные случаи, такие как диарея, тошнота и рвота. Субъектов устно опрашивали, по меньшей мере, в приблизительно следующие моменты времени: 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы, задавая непровоцирующие вопросы. Частота неблагоприятных желудочно-кишечных событий, испытанных тестируемыми субъектами,представлена в табл. 6. Сходное исследование толерантности in vivo было проведено для состава SR12 с применением выборки из 16 здоровых людей. Контролем, используемым для данного исследования, служили две упаковки с однократной дозой по 1 гА азитромицина дигидрата для пероральной суспензии. Результаты данного исследования также представлены в таблице 6. Таблица 6 Результаты в табл. 5 и 6 показывают, что обе дозированные формы мультичастиц азитромицина, с гидроксидом магния и без него, в которых мультичастицы включали 2-3 мас.% Lutrol, обеспечивали более низкие немедленные концентрации азитромицина, высвобождаемого из форм, по сравнению с контрольной дозированной формой с немедленным высвобождением, и существенно улучшенную желудочно-кишечную толерантность относительно контрольной дозированной формы с немедленным высвобождением при одновременном сохранении биологической доступности, по существу эквивалентной контролю с немедленным высвобождением. Кроме того, SR15 обеспечивает относительную степень улучшения относительно контроля, равную 1,6 для диареи, 3,2 для тошноты и 9,3 для рвоты, тогда как SR16 обеспечивает относительную степень улучшения, равную 1,2 для диареи, 3,2 для тошноты и 6,8 для рвоты. Сходным образом, SR12 не обеспечивал улучшение по диарее по сравнению с контролем, но обеспе- 30