Устойчивые к раздавливанию таблетки оксикодона, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления

УСТОЙЧИВЫЕ К РАЗДАВЛИВАНИЮ ТАБЛЕТКИ ОКСИКОДОНА,ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ СЛУЧАЙНОГО НЕПРАВИЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И НЕДОЗВОЛЕННОГО УПОТРЕБЛЕНИЯ Настоящее изобретение относится к нерастворимым в воде матричным таблеткам, содержащим оксикодон или одну из его фармацевтически приемлемых солей, способным к пролонгированному высвобождению оксикодона. Указанные таблетки имеют устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа. 015182 Настоящее изобретение относится к нерастворимым матричным таблеткам, имеющим очень высокую устойчивость к раздавливанию. Эти матричные таблетки, которые не разламываются в обычных условиях, не крошатся и не растворяются в водной среде, представляют особый интерес в качестве носителей для психотропных агентов, поскольку они могут уменьшать и даже предупреждать неправильное употребление этих веществ,вызывающее привыкание, путем раздавливания, растворения и инъекции или путем раздавливания и ингаляции. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных таблеток и их применению для замедленного высвобождения, перорального введения активных ингредиентов и, в частности,психотропных активных ингредиентов. Что касается таблеток, содержащих опиатные агенты с замедленным высвобождением, в частности оксикодон, то случайное неправильное применение может включать несколько аспектов. Во-первых, оно может быть результатом невнимания к условиям введения. Случается, что таблетка, предназначенная для проглатывания, случайно разжевывается пациентом. Последствия полного или частичного разрушения таблетки, структура которой предназначена для замедления высвобождения активного ингредиента, могут оказаться опасными и даже смертельными для пациента (избыточная дозировка, приводящая к передозировке). Это является причиной того, почему в аннотации, поставляемой с лекарственным средствомOxyContin LP, специально указано, что "таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая". Кроме того, случайное неправильное применение лекарственных средств, содержащих оксикодон с замедленным высвобождением, также наблюдалось, когда пациенты одновременно или в течение короткого промежутка времени принимают внутрь данное лекарственное средство с большой дозой спирта. В отношении формы с замедленным высвобождением гидроморфона фактически наблюдали, что присутствие спирта в желудке разрушало слой эксципиентов, предназначенных для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента, приводя к высвобождению в организм большого количества активного ингредиента ("сбрасывание дозы"), являясь снова причиной опасной передозировки. Например, в аннотации, поставляемой с OxyContin LP, в перечне противопоказаний указано, что следует избегать употребления спирта вместе с этим лекарственным средством. Аналогично, в Соединенных Штатах FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов) делает серьезное предупреждение пациентам, которых лечат OxyContin, не употреблять спиртные напитки в течение периода лечения (см., в частности,http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/oxycontin/oxycontin-qa.htm). Поэтому существует реальная потребность в предотвращении этого типа случайного неправильного применения для повышения безопасности пациента с сохранением простого, удобного пути введения(пероральный путь). С момента поступления на французский фармацевтический рынок в 1990 г. средств заместительной терапии для опиатных лекарственных средств в форме сублингвальных таблеток (Temgsic), первоначально упакованных в форме для инъекции, наблюдалось увеличение злоупотребление некоторых психотропных агентов наркоманами. Термин "преднамеренное неправильное или недозволенное применение" (или более обычно "злоупотребление лекарственными средствами") используют для определения применения некоторых медицинских препаратов, предназначенных для лечения аддикции, в частности применения некоторых психотропных или наркотических агентов, например опиоидов или их производных, предназначенных для лечения сильной боли или для лечения аддикции к опиатным наркотикам. Злоупотребление парентеральным/интраназальным путем введения активных ингредиентов с замедленным высвобождением, в норме предназначенных для перорального пути, дает возможность наркоманам достичь немедленных, аккумулированных психотропных эффектов общей дозы активного ингредиента, присутствующей в исходном препарате. Например, в конкретном случае бупренорфина, сильнодействующий опиоидный анальгетик, первоначально продаваемый в виде препарата под названием Temgsic для заместительной терапии наркоманов, полагают, что от 25 до 30% проданных курсов лечения приводят к злоупотреблению парентеральным или интраназальным путем. То же самое относится к препарату, называемому Subutex (сублингвальные таблетки с высокой дозировкой бупренорфина, изготавливаемые Schering-Plough), официально используемому в качестве заместительной терапии у десятков тысяч опиоидных наркоманов, в отношении которого считают, что 34% потребителей неправильно употребляют данное лекарственное средство путем инъекции и приблизительно 30% - интраназальным путем. Кроме того, феномен злоупотребления лекарственными средствами также наблюдается с препаратами, предназначенными для лечения сильной боли, такими как морфина сульфат (Skenan) и оксикодон, например (Moscontin, OxyContin LP), или умеренной боли (Neocodion). Эти лекарственные формы с замедленным высвобождением содержат большие количества опиоидов, предназначенных для ограничения боли в течение длительных периодов, и их злоупотребление приводит к массивному высвобождению производных морфина.-1 015182 Злоупотребление лекарственными средствами затрагивает и другие классы терапевтических лекарственных средств, в частности бензодиазепины (Rohypnol), и в меньшей степени некоторые неврологические средства (противопаркинсоническое лекарственное средство Artane). В результате, эти терапевтические или заместительные средства, в некоторых случаях доступные лишь по рецепту и для которых дозировка может достигать вплоть до десяти или около того таблеток в сутки, подвергаются двум главным способам злоупотребления: парентеральному введению (инъекции) и интраназальному введению (ингаляции). Что касается злоупотребления путем инъекции, то таблетку или капсулу, содержащую интересующие активные ингредиенты, измельчают до тонкодисперсного порошка с использованием любого возможного средства, доступного наркоману, в частности ступки или зажигалки, даже просто путем разжевывания или раскусывания таблетки. Полученный грубый порошок, который обязательно содержит эксципиенты, исходно присутствующие в данной фармацевтической форме, затем может быть растворен в небольшом объеме жидкости (несколько миллилитров), иногда предварительно нагретой и/или в которую добавляют кислоту для некоторых активных ингредиентов, присутствующих в основной форме (коричневый героин, основание морфина). Полученная жидкость затем может быть грубо профильтрована для ограничения проникновения больших частиц в кровоток с помощью сигаретного фильтра, например,перед ее инъекцией внутривенным путем. В этом случае активный ингредиент затем непосредственно поступает в кровоток, поскольку больше нет какого-либо эксципиента для замедления его высвобождения, вызывая немедленный психотропный эффект, к которому стремятся наркоманы. Злоупотребление ингаляцией также состоит из раздавливания фармацевтической формы до тех пор,пока не будет получен достаточно дисперсный порошок для того, чтобы сделать активный ингредиент доступным для микрососудов интраназальной слизистой мембраны. Здесь снова действие эксципиентов замедленного высвобождения, предназначенных для перорального введения, становится полностью неэффективным и может быть достигнут ожидаемый немедленный психотропный эффект. Злоупотребление лекарственными средствами также сопровождается многочисленными рисками для здоровья, связанными непосредственно с инъекцией или ингаляцией эксципиентов и неочищенных раздавленных остатков, мало или плохо профильтрованных и нестерильных. Современные исследования показывают, что некоторые преднамеренно поврежденные таблетки иногда растворяют непосредственно в шприце, затем вводят посредством инъекции без какой-либо предварительной фильтрации, причем эта практика непосредственно ответственна за многочисленные смерти в результате эмболии легочной артерии. Кроме того, добавление кислот в нестерильной жидкой форме (лимонный сок) к раздавленным остаткам, по-видимому, также отвечает за передачу бактериальных или грибковых патологий (кандидоз). Таким образом, эта практика приводит к увеличению уже высоких рисков внесения вирусов и бактерий и осложнений дерматологического типа (абсцессы, некроз), связанных с самой парентеральной инъекцией. Также, что касается инъекции таблеток Subutex, присутствие кукурузного крахмала в таблетированном препарате отвечает за наступление отека вследствие того, что этот эксципиент, который после инъекции накапливается в лимфатической и венозной системах, приводит к опуханию нижних конечностей. Один подход к уменьшению этих проблем состоит в комбинации активного ингредиента в одной и той же фармацевтической форме с агентом, способным ограничивать психотропный эффект при парентеральном введении препарата. Он осуществлен, например, в случае препаратов, объединяющих метадон и налоксон, первоначально описанных в патентах US 3966940 и US 3773955. Этот препятствующий злоупотреблению препарат воспроизвели в конкретном случае бупренорфина. В патенте EP 0185472, например, описан пероральный препарат бупренорфина, также содержащий эффективную дозу налоксона, который действует в качестве конкурирующего антагониста на рецепторы морфона. Поскольку налоксон имеет лишь очень незначительную биодоступность при введении пероральным путем, он мало препятствует анальгетическому действию бупренорфина, когда данный медицинский препарат вводят традиционно пероральным путем. С другой стороны, при злоупотреблении парентеральным введением наксолон становится полностью доступным и ингибирует анальгетическоедействие бупренорфина. Однако при таком типе химической комбинации пероральная фармацевтическая форма сохраняет способность к дроблению и растворению в водной среде. Один сублингвальный препарат, объединяющий налтрексон с бупренорфином, также был описан в патенте EP 0319243. С помощью указанной комбинации можно, в частности, увеличить антагонистический эффект налтрексона в отношении опиоидов, в то же время обеспечив потребителей не вызывающим эйфорию обезболиванием, даже если данная композиция подвергается злоупотреблению парентеральным путем. Поэтому этот тип препарата мало привлекателен для наркомана и способствует сдерживанию феномена злоупотребления лекарственными средствами. Однако в этом подходе необходимо прибегать к совместному введению двух активных ингредиентов, что приводит к увеличению производственных затрат и продажной цены медицинского препарата.-2 015182 Тем не менее с использованием подхода, объединяющего комбинацию опиоида с антагонистическим агентом, в заявке на патент US 2003/0143269 описана фармацевтическая форма, в которой опиоид и антагонист распределены относительно друг друга таким образом, что антагонист "секвестрируется" в компартменте, предотвращающем его высвобождение, когда данный медицинский препарат принимают в норме пероральным путем. С другой стороны, если препарат преднамеренно поврежден путем раздавливания, то разрушение структуры приводит к смешиванию двух активных агентов и к ингибированию желаемого психотропного эффекта. В этом подходе указанная фармацевтическая форма обладает преимуществом в борьбе против злоупотребления. Однако здесь снова необходима химическая комбинация двух соединений, приводящая к сложному способу изготовления и высоким производственным затратам. Также в заявке на патент US 2003/0068392 описана фармацевтическая форма, в которой опиоидный агент объединен не только с антагонистом, но также с раздражающим агентом, секвестрированным в замкнутом компартменте. Преднамеренное повреждение фармацевтической формы неизбежно приводит к высвобождению раздражающего агента. Поэтому эта форма требует комбинации трех активных агентов и создания замкнутых областей, что делает ее изготовление сложным и более дорогостоящим, чем простой фармацевтической формы, такой как таблетка. Другие компании разработали фармацевтические системы, в которых опиоид или вещество, которые могут быть предметом злоупотребления, не объединены с антагонистом. Например, в заявке на патент US 2005/0281748 описано изготовление пероральной лекарственной фармацевтической формы, в которой интересующий опиоидный агент модифицируют таким образом, чтобы увеличивать его липофильность, путем образования соли между активным агентом и одной или более жирными кислотами. Эта фармацевтическая форма делает возможным замедленное высвобождение активного ингредиента при ее пероральном приеме, поскольку ферменты желудочно-кишечного тракта постепенно расщепляют группы жирных кислот, высвобождая активный ингредиент по мере их расщепления. С другой стороны, любое преднамеренное физическое повреждение фармацевтической формы высвобождает микрочастицы активного ингредиента, покрытые нерастворимым слоем, предотвращающим немедленное высвобождение активного ингредиента в водной среде. Указанный препарат требует химического превращения активного ингредиента. В заявке на патент US 2003/0118641 описана пероральная лекарственная форма опиоида с замедленным высвобождением, в которой активный опиоидный ингредиент объединен с гидрофильной полимерной матрицей и катионной смолой. Поскольку смола несет противоположные заряды по сравнению с активным ингредиентом, то она связывается с этим ингредиентом в полимерной матрице, предотвращая его экстракцию. Указанная фармацевтическая форма делает активное соединение неотделимым от эксципиентов,отвечающих за его замедленное высвобождение в организме, даже если используют обычно доступные растворители (горячую воду, спирт, уксус, перекись водорода и т.д.). Некоторые компании разработали фармацевтические системы, содержащие гели. Например, PainTherapeutics Inc. and Durect используют биодеградируемый гель, который можно вводить пероральным или парентеральным путем, состоящий из агента с высокой вязкостью: сахарозы ацетата изобутирата(SAIB). Этот гель делает возможным замедленное высвобождение опиоидного агента оксикодона. Этот тип геля, который является объектом патентов US 5747058 и US 6413536, поддерживает его способность высвобождать активный ингредиент контролируемым образом в течение периодов времени от 12 до 24 ч,даже если капсулы, содержащие то же самое, разрушены или раздавлены. Основной интерес этих фармацевтических форм сосредоточен на том, что оксикодон не может быть экстрагирован из его носителягеля, а также не может быть инъецирован парентеральным путем из-за очень высокой вязкости этих препаратов (препарат Remoxy с использованием технологий ORADUR и SABER в настоящее время подвергается III фазе клинических испытаний). Указанные гели также обладают способностью препятствовать экстракции оксикодона в присутствии спирта или кислоты, причем активный ингредиент удерживается в сети, образованной гелеобразующим агентом. Эти гельсодержащие фармацевтические формы представляют собой комплексные препараты, которые, во-первых, требуют применения жидкостей с высокой вязкостью на промышленном уровне, что приводит к ограничениям при обработке, и, во-вторых, связаны с большими ограничениями в отношении упаковки (применение бутылок или флаконов), что не подходит в случае таблеток. Также известен способ изготовления матричных таблеток с очень высокой твердостью. В патентеEP 0974355 описаны таблетки, полученные путем гранулирования водорастворимого витамина, смешанного по меньшей мере с одним дополнительным агентом сахаридного типа, в присутствии стандартного полимерного связующего вещества, такого как HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза), например. Указанные таблетки, предназначенные для быстрого высвобождения водорастворимого витамина в организме, имеют высокую прочность порядка 20-30 кгс/см 2, которая эквивалентна значениям твердости приблизительно от 1,96 до 2,94 МПа. Хотя эти таблетки являются относительно твердыми и состоят из-3 015182 более чем 90% водорастворимого витамина и из эксципиентов, которые также являются водорастворимыми (HPMC, сахариды), они быстро распадаются в организме (время распада в диапазоне от 10 до 15 мин). Указанные таблетки, во-первых, совершенно не подходят для замедленного высвобождения активного ингредиента и, во-вторых, легко растворяются в водной среде, что делает их непригодными для применения в качестве фармацевтической формы для веществ, которые могут подвергаться злоупотреблению. В патенте EP 0933079 описаны матричные таблетки, имеющие устойчивость к раздавливанию,варьирующую от около 1 МПа (1 Н/мм 2) вплоть до 10 МПа. Указанные таблетки получены из обработанного порошка крахмала, который можно непосредственно прессовать. Однако эти таблетки предназначены для быстрого высвобождения активных ингредиентов, поскольку они имеют относительно короткое время распада в водной среде порядка приблизительно 6-7 мин. Вследствие их быстрого распада в водной среде, эти таблетки опять же не могут быть использованы для доставки активных ингредиентов,которые подвержены злоупотреблению и предназначены для высвобождения в течение длительных периодов времени. В патенте EP 0997143 описано получение двояковыпуклых матричных таблеток с очень высокой твердостью (вплоть до 1,1 МПа, т.е. около 11 кгс/см 2) и с хрупкостью менее 1%, полученных после прессования матрицы, состоящей в основном из прессуемого, дезинтегрируемого углевода (обычно маннита) и связующего вещества. Указанные жевательные таблетки, даже если они имеют очень высокую твердость в твердом состоянии, растворяются в водной среде и после очень короткого периода времени во рту и поэтому быстро высвобождают активный ингредиент в организм. Изготовление матричных таблеток, предназначенных для обеспечения замедленного высвобождения активного вещества в организме и также имеющих высокую твердость, раскрыто в патентеUS 6592901. В этом документе получены таблетки, имеющие хорошие характеристики прессуемости и содержащие конкретную марку этилцеллюлозы (неионный этиловый эфир целлюлозы, продаваемый под торговым названием Aqualon), которая является pH-независимой, высокозамещенной и имеет низкую вязкость. Полученная таким образом устойчивость к раздавливанию таблеток находится в диапазоне от 10 до 20 кгс, что в пересчете на размер таблеток эквивалентно примерно 1,4-2,8 МПа. Кроме того, эта специальная марка этилцеллюлозы является нерастворимой в воде, ограничивающей диффузию жидкостей и, следовательно, высвобождение активного ингредиента в организме. Высвобождение активного ингредиента достигается медленно, поскольку таблетки, полученные из этой модели, демонстрируют профиль высвобождения, в котором менее 80% активного ингредиента высвобождается через 24 ч. Матричные таблетки, имеющие очень сильную устойчивость к раздавливанию, описаны также в работе Pontier и др. (Pontier et al. Journal of European Ceramic Society, 22 (2002. В частности, авторы показывают, что можно получить очень твердые матричные таблетки, используя минеральные эксципиенты из семейства фосфатов кальция, таких как трикальция фосфат или гидроксиапатит, прямым прессованием. Например, из порошка трикальция фосфата, предварительно гранулированного, затем спрессованного с усилием прессования порядка 300 МПа, можно получить таблетки, устойчивость которых к раздавливанию (предел прочности на разрыв) может достигать 6,5 МПа. Однако эта статья не дает какойлибо информации ни о способности таких таблеток высвобождать один или более активных ингредиентов в течение длительного периода времени, ни о способности таких фармацевтических структур оставаться интактными в водной среде. В диссертации C. Pontier о прессовании апатитного фосфата кальция ("Les phosphates de calciumapatitiques en compression. De la chimie aux qualits d'usage", Thse de I'Universit de Paris XI, представленная 25 сентября 2001 г.) показано, что после прессования можно получить матричные таблетки, содержащие фосфаты кальция (гидроксиапатит и трикальция фосфат, в частности), имеющие очень высокую устойчивость к раздавливанию, возможно достигающую 7 МПа. Указанные таблетки также обладают способностью высвобождать теофиллин в водной среде в течение длительного периода времени (60% активного ингредиента, высвобождаемого через 8 ч) путем постепенной диффузии через поры матрицы. Однако эта статья не дает возможности сделать какое-либо заключение о способности указанных таблеток оставаться интактными в водной среде и, следовательно,препятствовать злоупотреблению при раздавливании в жидкой среде. Заявка на патент US 2005/0031546 касается препятствующей злоупотреблению фармацевтической формы, содержащей один или более активных ингредиентов, ответственных за возникновение аддикции,и по меньшей мере один синтетический или природный полимер, обязательно имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере 500 Н. Единственный специально описанный полимер представляет собой этиленполиоксид, имеющий молекулярную массу 7000000, возможно ассоциированный с ксантановой смолой. Эти таблетки могут быть получены с использованием способа, который включает стадию прессования, которой предшествует стадия нагревания, сопровождающегося стадией нагревания или с последующей стадией нагревания. Следовательно, стадия нагревания необходима для получения желательной твердости. Эта стадия, даже кратковременная, во-первых, не применима для чувствительных к нагреванию активных ингредиентов и, во-вторых, требует применения специального оборудования и-4 015182 потребления дополнительной энергии, что вносит вклад в увеличение стоимости производства. Поэтому существует настоятельная потребность в разработке фармацевтической формы, которая делает возможным безопасное введение активных ингредиентов, которые оказывают психотропный эффект и которые высвобождаются в течение длительного периода времени, т.е. которая имеет фармацевтическую структуру, которая делает и ее раздавливание, и ее растворение очень трудным или даже невозможным и которая дополнительно предотвращает экстракцию и отделение активного ингредиента от агентов, отвечающих за его замедленное высвобождение. Кроме того, должна существовать возможность изготовления этой фармацевтической формы с использованием чрезвычайно простого способа изготовления, который является быстрым и недорогим. Заявитель неожиданно создал новый, твердый, пероральный фармацевтический препарат, полученный просто в форме матричных таблеток с замедленным высвобождением, которые являются и нерастворимыми, и чрезвычайно твердыми. Указанными таблетками можно предотвращать случайное неправильное применение и сдерживать и даже устранять злоупотребление лекарственными средствами. Поэтому объектом изобретения являются нерастворимые в воде матричные таблетки, способные высвобождать один или более активных ингредиентов в организм в течение длительных периодов времени, предпочтительно в течение более чем 12 ч и более предпочтительно более чем 20 ч, содержащие оксикодон, распределенный в матрице для прессования, причем указанная матрица состоит по меньшей мере из одного эксципиента, выбранного из группы, содержащей нерастворимые в воде, pH-независимые полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, минеральные эксципиенты и их смеси, где количество указанного эксципиента и условия прессования выбраны таким образом, чтобы указанные таблетки имели устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа, преимущественно по меньшей мере 6 МПа. Преимущественно условия прессования не обязательно включают нагревание смеси, подлежащей прессованию, или оборудования для прессования либо до, либо во время фактической стадии прессования. Предпочтительно таблетки по изобретению используют для изготовления фармацевтических форм,способных высвобождать оксикодон, который они содержат, в течение 24 ч, что делает возможным прием оксикодона в композиции для приема один раз в сутки. Согласно настоящему изобретению термины "преднамеренное неправильное применение или злоупотребление лекарственными средствами" используют для обозначения любого преднамеренного разрушения фармацевтических форм. В частности, понятие злоупотребления лекарственными средствами касается измельчения таблеток в порошок, затем ингаляции этого порошка или растворения его в небольшом количестве жидкости для его парентеральной инъекции. Термин "матричная таблетка" используют для обозначения таблетки, внутренняя структура которой является гомогенной и идентичной от ядра к периферии данной таблетки. Поэтому таблетки по настоящему изобретению состоят из гомогенной смеси оксикодона в порошковой или гранулярной форме и матрицы (связующих веществ) для прессования, содержащей по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, содержащей нерастворимые в воде, pH-независимые полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, минеральные эксципиенты и их смеси. Согласно настоящему изобретению термин "матрица для прессования" используют для обозначения всех эксципиентов, которые участвуют в сцеплении таблетки. Указанная матрица для прессования является нерастворимой в воде и имеет некоторую проницаемость (гидрофильная матрица) или пористую сеть (инертная матрица), отвечающие за постепенное высвобождение активного ингредиента, которое не меняется в зависимости от pH среды. Термин "смесь для прессования" в настоящем изобретении используют для обозначения всех компонентов таблетки (активный ингредиент или ингредиенты, независимо от того, гранулированные они или нет, и компоненты матрицы для прессования) перед их прессованием в таблетированную форму. В настоящем патенте для характеристики таблеток используют понятия "устойчивость к раздавливанию" и "твердость". Твердость характеризует предел прочности таблетки на разрыв в тесте с поперечным сжатием. Круглую таблетку помещают между двумя зажимами, один из которых фиксируется, а другой является подвижным. Твердость соответствует силе, приложенной подвижным зажимом, которая вызывает разламывание таблетки на две более или менее равных части. Ее выражают в ньютонах или килоньютонах (см. Европейскую фармакопею, ссылка: 01/2005:20908). Устойчивость к раздавливанию выводят из измерения твердости: она представляет собой параметр,который учитывает площадь поверхности таблетки, к которой прикладывают силу, и соответствует прочности на единицу площади поверхности, выраженной в паскалях или мегапаскалях, где 1 МПа соответствует 1 Н/мм 2. Устойчивость к раздавливанию является параметром, представляющим особый интерес для сравнения поведения таблеток с разными площадями поверхностей, поскольку он не требует обращения к такому параметру, как размер таблетки. Формула для его вычисления следующаяF означает твердость таблетки (Н);D означает диаметр таблетки (мм);H означает толщину таблетки (мм). В настоящем изобретении выражение "полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение" используют для обозначения полимеров, обычно используемых в фармацевтической промышленности для регуляции высвобождения активного ингредиента в среду его растворения. В настоящем патенте используемые полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, нерастворимы в воде, что означает, что высвобождение активного ингредиента в окружающую среду происходит исключительно посредством простой диффузии, без эрозии или постепенной дезинтеграции данного полимера. Эти полимеры, в сущности, обладают некоторой проницаемостью для окружающей среды, отвечающей за постепенную диффузию активного ингредиента из полимерной матрицы. Поэтому чем ниже проницаемость данного полимера, тем больше замедляется диффузия активного ингредиента. В настоящем изобретении выражение "pH-независимые полимеры" используют для обозначения таких полимеров, которые способны образовывать проницаемую сеть или матрицу, и проницаемость которых не зависит от pH окружающей среды. В настоящем изобретении выражение "фармацевтически приемлемые соли" оксикодона используют для обозначения солей, которые фармацевтически эквивалентны основанию, в частности для обозначения оксикодона сульфата, оксикодона гидрохлорида, оксикодона трифторацетата, оксикодона тиосемикарбазона гидрохлорида, оксикодона пентафторпропионата, пара-нитрофенилгидразона оксикодона, oметилоксина оксикодона, тиосемикарбазона оксикодона, семикарбазона оксикодона, фенилгидразона оксикодона, гидразона оксикодона, оксикодона гидробромида, оксикодона муката, оксикодона метилбромида, оксикодона олеата, оксикодона н-оксида, оксикодона ацетата, оксикодона гидроортофосфата,оксикодона, оксикодона дигидроортофосфата, неорганических или органических солей оксикодона, оксикодона ацетаттригидрата, оксикодона бис-(гептафторбутирата), оксикодона бис-(метилкарбамата),оксикодона бис-(пентафторпропионата), оксикодона бис-(пиридин-3-карбоксилата), оксикодона бис(трифторацетата), оксикодона битартрата, оксикодона хлоргидрата и оксикодона сульфата пентагидрата. Таблетки по изобретению представляют собой таблетки с очень высокой твердостью (называемые ниже "сверхтвердыми таблетками"). Их структура является такой, что их раздавливание не может быть осуществлено с использованием стандартных домашних методов, и их растворение в водной среде, даже в подкисленной среде, является практически невозможным. Эта чрезвычайно высокая твердость также сопровождается незначительной хрупкостью или ее отсутствием, что означает, что эти таблетки представляют собой фармацевтическую форму, предпочтительную для активных ингредиентов, которые, вероятно, будут предметом злоупотребления, таких как психотропные агенты, например. Эта очень низкая хрупкость или отсутствие хрупкости приводит к тому, что таблетки практически не ломаются при использовании стандартных или домашних методов(ложки, ступки, зажигалки и т.д.). Таблетки по изобретению также практически нерастворимы в водной среде, даже при низком pH(pH3). Эти характеристики затрудняют их введение парентеральным путем. Таблетки по изобретению также нерастворимы в спиртовой среде, что означает, что их можно принимать даже при приеме внутрь спирта, избегая тем самым случайного неправильного применения. Кроме того, таблетки по изобретению, несмотря на их чрезвычайно твердую, устойчивую наружную структуру, делают возможным замедленное высвобождение активного ингредиента или ингредиентов, содержащихся в указанной матрице. Поэтому таблетки по изобретению делают возможным высвобождение активного ингредиента в организм в течение периода времени, который составляет более 8 ч,предпочтительно более 12 ч, более предпочтительно более 20 ч. Преимущественно таблетки по изобретению используют для изготовления фармацевтических форм, содержащих оксикодон, предназначенных для приема один раз в день. В заключение, матричная структура таблетки по изобретению, состоящая из смеси известных эксципиентов замедленного высвобождения, одобренных для перорального применения, и гранул, содержащих активный ингредиент, является чрезвычайно простой, обеспечивающей ее легкое промышленное производство, поскольку в нем пригодно простое прессование смеси без необходимости нагревать оборудование для прессования и/или смесь, подлежащую прессованию, либо до, либо во время фактической стадии прессования. Предпочтительно матрица для прессования таблеток по изобретению составляет от 50 до 98 мас.% от общей массы таблеток, более предпочтительно 85 и 95 мас.% от общей массы указанных таблеток. Эксципиенты, которые могут быть использованы отдельно или в смеси в матричной композиции таблеток по изобретению, могут быть органического типа; в этом случае они выбраны из группы, содер-6 015182 жащей производные целлюлозы и, в частности, микрокристаллическую целлюлозу (например, которая продается под торговым названием Avicel) и этилцеллюлозу (например, которая продается под торговым названием Aqualon), полимеры из семейства нерастворимых в воде, pH-независимых метакриловых кислот, в частности, марок Eudragit RL 12.5, RL PORL 100RS 12.5, RS PO и RS 100, производные поливиниловых спиртов, полимеры молочной и гликолевой кислот (PLGA), крахмалы, воски,производные поливинилацетатов, производные поливинилпирролидона и смеси полимеров, таких как смесь микрокристаллической целлюлозы и [поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)] (продаваемая под торговым названием Kollidon SR) и смесь микрокристаллической целлюлозы и [поли(этилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид) (1:2:0,2)]. Преимущественно обеспечивающие замедленное высвобождение, нерастворимые в воде, pHнезависимые полимеры по настоящему изобретению относятся к группе, содержащей производные целлюлозы, смесь микрокристаллической целлюлозы и [поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)](продаваемую под торговым названием Kollidon SR) и смесь микрокристаллической целлюлозы и [поли(этилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид) (1:2:0,2)]. Эксципиенты матрицы для прессования также могут быть минерального типа, тогда они относятся к группе, содержащей фосфаты кальция (в частности, дикальция или трикальция фосфаты), силикаты алюминия и кремния и карбонаты магния. Матрица для прессования таблеток по изобретению может преимущественно состоять из смеси некоторых из вышеупомянутых эксципиентов. Она может представлять собой смесь органических полимеров, таких как микрокристаллическая целлюлоза, и виниловых производных в варьирующих соотношениях или смесь органического полимера + минерального производного, такую как смесь силиката кальция и кремния + микрокристаллической целлюлозы в варьирующих соотношениях. Эксципиенты, присутствующие в матрице для прессования таблеток согласно настоящему изобретению, преимущественно составляют от 40 до 100 мас.% от общей массы указанной матрицы, преимущественно от 50 до 90 мас.% от общей массы указанной матрицы. Согласно одному предпочтительному воплощению изобретения матрица для прессования состоит из (1:1) смеси двух полимеров, преимущественно она состоит из (1:1) смеси микрокристаллической целлюлозы и смеси [поливинилацетат/поливинилпирролидон в соотношении 80:20 (продаваемой под торговым названием Kollidon SR)] или смеси микрокристаллической целлюлозы и [полиэтилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид в соотношениях (1:2:0,2)]. Преимущественно каждый из этих двух полимеров представлен в массовом соотношении порядка 40% от общей массы указанной матрицы для прессования. Матрица для прессования может преимущественно в дополнение к эксципиентам матрицы для прессования содержать один или более эксципиентов, предназначенных для облегчения проведения процесса прессования, таких как агенты против прилипания, например коллоидный диоксид кремния, тальк,стеарат магния, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или стеарат кальция, или для стимуляции сцепления таблеток при прессовании, таких как связующие вещества, обычно используемые для этой цели, в частности крахмалы, производные целлюлозы, или наполнители, скользящие вещества, пластификаторы, разбавители, или подсластители, или красители. В случае присутствия, эти эксципиенты используют обычно в соотношении от 0,1 до 10 мас.% от общей массы указанной матрицы для прессования, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%. Указанная матрица для прессования также может содержать по меньшей мере одно из следующих веществ (а)-(е) или их смесь:(а) вещество, которое раздражает назальный и/или фарингеальный тракты,(б) агент, увеличивающий вязкость, делающий возможным образование геля при растворении таблетки в минимальном количестве воды,(в) антагонист оксикодона,(г) рвотное вещество,(д) краситель в качестве аверсивного (создающего отвращение) агента,(е) горькое вещество. Антагонист (в) преимущественно выбирают из группы, содержащей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин и налуфин, причем каждое из этих различных соединений находится либо в фармацевтически приемлемой форме, в частности основания или соли, или в сольватированной форме. Эти антагонисты присутствуют в обычно используемых дозах, в частности, в количественном соотношении от 0,5 до 100 мг на таблетку. В одном предпочтительном воплощении изобретения указанный антагонистический агент представляет собой налоксон или одну из его фармацевтически приемлемых солей. Поэтому таблетки по изобретению представляют особый интерес в качестве носителей для оксикодона - активного ингредиента, который может быть предметом злоупотребления и который предназначен для высвобождения в организм в течение более чем 8 ч, предпочтительно более чем 12 ч и более предпочтительно более чем 20 ч.-7 015182 Оксикодон, содержащийся в таблетках по изобретению, может присутствовать в любой форме, известной специалистам в данной области техники, в частности в порошковой, кристаллической или гранулярной форме. Предпочтительно таблетки по изобретению используют для изготовления фармацевтических лекарственных форм для приема один раз в день. Оксикодон, содержащийся в таблетках по изобретению, может составлять от 5 до 70 мас.% от общей массы таблетки. Преимущественно оксикодон составляет от 10 до 50 мас.% от общей массы таблетки. Он может быть добавлен непосредственно к смеси, подлежащей прессованию, нанесен на носители(с получением микрогранул) или подвергнут влажному или сухому гранулированию (с получением гранул). Если оксикодон находится в форме микрогранул, то эти микрогранулы могут быть получены обычно путем осаждения (нанесения в виде покрытия) активного ингредиента на поверхность фармацевтически нейтральных носителей, таких как предварительно изготовленные микросферы, содержащие целлюлозу или смесь сахара и крахмала, продаваемые под названием "нейтральные ядра" или "сахарные сферы", или они могут представлять собой гранулы других эксципиентов, таких как лактоза, например. Способ осаждения (нанесения в виде покрытия) активного ингредиента представляет собой стандартный способ, известный специалистам в данной области техники. Поэтому осаждение (нанесение покрытия) может быть осуществлено путем распыления раствора или суспензии оксикодона на поверхность нейтрального носителя или путем распыления оксикодона в порошковой форме на поверхность носителя, предварительно увлажненного раствором связующего вещества. Гранулы оксикодона также могут быть получены с помощью сухого или влажного гранулирования оксикодона, обычно в присутствии по меньшей мере одного связующего агента и возможно увлажняющего агента, в зависимости от методов, также хорошо известных специалистам в данной области техники. Полученные таким образом гранулы смешивают с эксципиентами матрицы для прессования и смесь затем прессуют. Исключительная твердость таблеток по изобретению может быть получена без обязательного применения стадии нагревания, до или во время прессования, или к смеси, подлежащей прессованию (матрица для прессования и оксикодон), и/или к оборудованию для прессования (пресс). Преимущественно гранулы имеют диаметр, позволяющий получать хорошее сжатие, т.е. обычно между 100 и 600 мкм. Согласно другому воплощению изобретения, и если позволяет размер частиц, оксикодон смешивают непосредственно с эксципиентами, образующими матрицу для прессования, затем данную смесь непосредственно прессуют. В заключение, другое возможное воплощение изобретения состоит в смешивании оксикодона с эксципиентом(ами) матрицы для прессования, затем сухом или влажном гранулировании этой смеси с получением непосредственно прессуемых гранул. Таблетки по изобретению могут иметь любую форму и размер, позволяющие получать таблетки с высокой твердостью. Преимущественно общая площадь поверхности таблетки составляет менее 150 мм 2. Поэтому настоящее изобретение подходит для производства таблеток или с низкой, или с высокой дозой активного ингредиента. Согласно одному конкретному воплощению изобретения таблетки могут быть покрыты наружным покрытием в виде пленки, которое специалисты в данной области техники смогут адаптировать в отношении потребностей и предполагаемой функции этого покрытия. Например, наружное покрытие может быть нанесено с целью защиты активного ингредиента, если он представляет собой нестабильный активный ингредиент, чувствительный к низким значениям pH желудочной среды, например, в данном случае используют термин "гастроустойчивое покрытие". Кроме того, наружное покрытие может быть использовано для дополнительного замедления диффузии активного ингредиента через матрицу. Для этой цели могут быть использованы различные марки этилцеллюлозы или метакриловых полимеров, хорошо известные специалисту. В заключение, наружное покрытие может быть использовано для модификации внешнего вида таблетки (текстура, цвет) и/или вкусовой привлекательности (вкус/осязание во рту) для пациента. В частности, преимущественно могут быть использованы такие эксципиенты, как производные целлюлозы или акриловые производные, хорошо известные специалистам в данной области техники, для маскировки вкуса активного ингредиента, если необходимо. Поэтому указанное покрытие может состоять из смеси одного или более эксципиентов разного типа, известных специалистам в данной области техники, используемых либо отдельно, либо в смеси для различных функций, перечисленных выше. Эксципиент(ы), используемый(е) для покрытия, наносят способом, известным специалистам в данной области техники, в количестве, необходимом для получения желательной функции(й). Эти эксципиенты могут быть нанесены на поверхность таблетки стандартным способом путем распыления раствора или суспензии покрывающего агента в растворителе, в перфорированном чане или-8 015182 кипящем слое, например. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления таблеток по изобретению. Этот способ включает следующие стадии: смешивание оксикодона с эксципиентом(ами) матрицы для прессования,возможное гранулирование и прессование указанной смеси в условиях, выбранных таким образом, чтобы указанная таблетка имела устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа, преимущественно по меньшей мере 6 МПа,возможное нанесение покрытия на таблетку. Если покрывающий полимер таблетки представляет собой полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение, то таблетки, покрытые оболочкой, согласно изобретению преимущественно могут быть подвергнуты стадии отверждения указанного покрывающего полимера для гарантии его физической и химической стабильности. Эту стадию осуществляют в контролируемых температурных условиях, ниже температуры плавления активного ингредиента, и в течение контролируемого периода времени, который зависит от покрывающего полимера и который может продолжаться от 1 мин до нескольких месяцев при относительной влажности от 50 до 99%. Эту стадию можно осуществлять в термостате или чане. Активный ингредиент можно смешивать непосредственно в матрице для прессования или смешивать в виде предварительно полученных гранул или микрогранул. Эта стадия гранулирования улучшает равномерную устойчивость полученных таблеток. Предпочтительно для гранул используют влажное гранулирование (водное или органическое) или для микрогранул активный ингредиент осаждают путем распыления - нанесения покрытия в растворе или суспензии на нейтральные носители. Прессование осуществляют на роторной пресс-машине с устройством для предварительного прессования. Параметры прессования должны быть выбраны таким образом, чтобы твердость полученных таблеток была приспособлена к настоящему изобретению. Однако не обязательно использовать стадию нагревания или до, и/или во время прессования для смеси, подлежащей прессованию, или для оборудования для прессования, с целью достижения исключительной твердости, наблюдающейся в случае таблеток по изобретению. Приложенные усилия прессования лежат в интервале от 10 до 160 кН, преимущественно от 30 до 80 кН. Их выбирают так, чтобы они были совместимы с материалом пуансона, и так, чтобы их можно было использовать при скоростях промышленного производства, делая возможным получение таблеток, предел прочности которых на разрыв составляет более 4 МПа и предпочтительно более 6 МПа. Примеры 1-7 и фиг. 1-11, приведенные ниже, предназначены для иллюстрации изобретения, а не для ограничения его объема каким-либо образом. На фиг. 1 представлен профиль растворения в забуференной фосфатами среде с pH 6,8 (монокалийфосфат/динатрийфосфат) таблеток оксикодона HCl, не покрытых пленочной оболочкой, 40 мг, полученных в соответствии с примером 1. На фиг. 2 представлен профиль растворения при pH 6,8 таблеток оксикодона HCl, не покрытых пленочной оболочкой, 40 мг, полученных в соответствии с примером 2. На фиг. 3 представлен профиль растворения при pH 6,8 таблеток, полученных в соответствии с примером 2, покрытых пленочной оболочкой из этилцеллюлозы EC30 D, которую подвергали отверждению при условиях из примера 3. На фиг. 4 представлены сравнительные профили растворения матричных таблеток оксикодона, полученных согласно изобретению, в 0,1 н. HCl среде без этанола и в 0,1 н. HCl среде, содержащей 40% этанола, измеренные соответствии с примером 4. На фиг. 5 показаны профили растворения матричных таблеток оксикодона, полученных согласно изобретению, в двух средах растворения с разными pH (1,2 и 6,8) после режима обработки, описанного в примере 4. На фиг. 6 показаны 24-часовые профили растворения таблеток оксикодона 40 мг, полученных согласно изобретению, после периода хранения в блистерных упаковках алюминий/алюминий в условиях ускоренных испытаний стабильности в течение 1, 2, 3 и 6 месяцев при условиях из примера 4. На фиг. 7 показаны 24-часовые профили растворения таблеток оксикодона 20 мг, полученных согласно изобретению, после периода хранения в HDPE бутылках с дессикантом в условиях ускоренных испытаний стабильности в течение 1, 2 и 3 месяцев. На фиг. 8 представлены профили оксикодона в плазме после введения один раз в день таблеток оксикодона 40 мг, полученных согласно изобретению, и таблеток оксикодона 40 мг препарата сравненияOxyContin в соответствии с примером 4. На фиг. 9 показан 24-часовой профиль растворения при pH 6,8 сверхтвердых таблеток оксикодона и налоксона, не покрытых оболочкой, в соответствии с примером 5. На фиг. 10 показаны 10-часовые профили растворения при pH 6,8 сверхтвердых таблеток, не покрытых оболочкой, содержащих 20 мг оксикодона. На фиг. 11 показаны профили растворения, наблюдаемые в случае таблеток по изобретению ("QD")-9 015182 и таблеток препарата сравнения OxyContin (ср.) при pH 6,8, для целых таблеток, таблеток, разделенных пополам, или раздавленных таблеток ("на кусочки"). Пример 1. Изготовление таблеток, содержащих гранулы, полученные путем гранулирования оксикодона HCl и 4,87% HPMC, и содержащих матрицу для прессования, состоящую из смеси (1:1) двух эксципиентов [микрокристаллическая целлюлоза и (PVA (поливинилацетат)/повидон, 80:20)]. 1. Получение таблеток. 1.1. Получение гранул оксикодона. Гранулы получают посредством влажного гранулирования активного ингредиента (оксикодон HCl,партияDV000165; McFarlan Smith, Англия) и гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC, марка Pharmacoat 606, Brenntag), которая действует в качестве связующего вещества. Гранулирование осуществляют в кипящем слое (GCPG-1, Wrster, Glatt, Германия) нижним распылением раствора связующего вещества (HPMC) на активный ингредиент в форме порошка. Оксикодон добавляют в кипящий слой и помещают в поддерживающие условия. Раствор связующего вещества распыляют на порошок, который агрегирует с образованием гранул. Воду постепенно удаляют путем выпаривания и после конечной стадии сушки. Конечную стадию сушки в термостате(16 ч при 60C) осуществляют с получением приемлемого содержания остаточной воды (менее 6%). Процентные соотношения HPMC и оксикодона представлены в табл. 1. Таблица 1 Параметры способа гранулирования представлены в табл. 2; фаза 1 соответствует распылению первоначальных 175 г раствора, фаза 2 соответствует распылению оставшихся 185 г. Таблица 2 Гранулы, полученные после стадии в кипящем слое, имеют характеристики, указанные в табл. 3. Таблица 3 1.2. Получение матрицы для прессования. Предварительную смесь микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102, FMC) и осажденного диоксида кремния (Sylod 244, KeyserMcKay) формуют в кубическом смесителе (AR 401, Erweka) в течение 2 мин при 40 об/мин. Смесь поливинилацетат/повидон (80:20) (Kollidon SR, BASF) и гранул оксикодона, полученных, как описано на стадии 1.1, добавляют к предварительной смеси и гомогенизацию осуществляют в кубическом смесителе в течение 15 мин при 40 об/мин. В конце к предыдущей смеси добавляют скользящее вещество (стеарат магния, Quimdis), предназначенное для ограничения прилипания и трения во время прессования, используя параметры смешивания 5 мин при 40 об/мин. Количество используемых гранул оксикодона определяют с целью изготовить таблетки, содержащие 40 мг оксикодона. Процентные соотношения каждого из эксципиентов приведены в табл. 4. 1.3. Прессование. Стадию прессования конечной смеси, полученной на предыдущей стадии, осуществляют на таблетпрессе (PR-12, Sviac) с усилием прессования 35 кН, используя продолговатые пуансоны 11 мм 5 мм. Прессование осуществляют стандартно, не подвергая смесь, подлежащую прессованию, или оборудование для прессования, стадии нагревания ни до, ни во время фактической стадии прессования. Характеристики полученных таблеток приведены в табл. 5. Средние значения соответствуют среднему значению, вычисленному для 20 таблеток. Таблица 5 Таблетки, полученные в соответствии с примером 1, имеют очень высокую устойчивость к раздавливанию, равную 6 МПа, и нулевую хрупкость, без какой-либо необходимости в нагревании компонентов матрицы или таблетпресса до или во время прессования. 1.4. Профиль растворения таблеток, полученных в соответствии с примером 1. Таблетки, полученные в соответствии с примером 1, имеют характеристики твердости и хрупкости,которые делают их практически не ломающимися, что подразумевает, что они являются прекрасными кандидатами для фармацевтической среды, которая может ограничивать злоупотребление ими путем раздавливания. Кроме того, заявитель доказал, что эти таблетки практически нерастворимы в водной среде, даже в кислоте: после завершения тестов на растворение (в течение 24 ч) таблетки остаются в неизменном виде на дне сосуда для растворения как в буферной среде с pH 6,8, так и в кислой среде с pH 1,2. 2. Способ растворения. Измерение растворения таблеток, полученных в примере 1, осуществляют в 900 мл среды растворения, забуференной при pH 6,8, (монокалийфосфат/динатрийфосфат), используя способ с вращающейся лопастной мешалкой со скоростью вращения мешалки 100 об/мин (устройство "вращающаяся мешалка"II типа в соответствии с фармакопеей США USP 24). Среду растворения непрерывно анализируют с помощью хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детекцией. Для каждого образца измерение осуществляют по меньшей мере в трех сосудах. Результаты тестов на растворение приведены на фиг. 1. Неожиданно обнаружили, что таблетки по изобретению, даже если они нерастворимы, тем не менее обладают способностью высвобождать активный ингредиент, который они содержат, в течение длительного периода, т.е. в течение более чем 8 ч, предпочтительно более чем 12 ч и более предпочтительно более чем 20 ч. Поэтому указанные таблетки представляют особый интерес для производства фармацевтических форм типа "один раз в день", т.е. требующих только однократного суточного введения. Пример 2. Изготовление таблеток, содержащих гранулы, полученные путем гранулирования оксикодона и 6,46% HPMC, и содержащих матрицу для прессования, состоящую из смеси (1:1) двух эксципиентов (микрокристаллической целлюлозы и PVA/повидона 80:20). В этом примере заявитель попытался определить влияние количества используемого связующего вещества во время стадии гранулирования на профиль растворения таблеток. Стадия гранулирования идентична стадии, описанной для изготовления таблетки в соответствии с примером 1, за исключением того, на этот раз количество связующего вещества (HPMC, Pharmacoat 606) составляет 6,46 мас.% от общей массы гранул. Композиция этих гранул приведена в табл. 6. Стадии смешивания и прессования затем осуществляют, точно следуя таким же параметрам, как в примере 1, используя такой же качественный и количественный состав. Характеристики таблеток, полученных в соответствии с примером 2, приведены в табл. 7. Средние значения соответствуют среднему значению, вычисленному для 10 или 20 таблеток. Таблица 7 Таблетки, полученные в соответствии с примером 2, показывают очень сильную устойчивость к раздавливанию, равную 6 МПа, и нулевую хрупкость. Стадия нагревания до или во время прессования была не обязательна для получения таблеток с такой твердостью. Профиль растворения этих таблеток затем определяют, как описано в примере 1. Этот профиль проиллюстрирован на фиг. 2. Количество используемого связующего вещества оказывает небольшое влияние на кинетику на высвобождения, которое продолжается в течение 24 ч. Пример 3. Таблетки, полученные в соответствии с примером 2, покрытые с наружным покрытием в виде пленки из Aquacoat ECD-30 (этилцеллюлоза). В этом примере осуществляют оценку влияния наружного покрытия, нанесенного на таблетки оксикодона, полученные в соответствии с примером 2. Здесь снова не использовали никакой стадии нагревания ни для смеси, подлежащей прессованию, ни для оборудования для прессования, ни до, ни во время фактического прессования. 1. Получение таблеток. 1.1. Нанесение подслоя. Перед нанесением основного покрытия из полимера применяют стадию нанесения подслоя на таблетки, полученные в примере 2. Этот подслой предназначен для улучшения качества поверхности таблеток. Он состоит из смеси(микронизированный тальк, Luzenac (Univar и антистатического агента (Sylod 244, KeyserMcKay),причем HPMC дает увеличение массы таблеток на 3% относительно общей массы таблеток, не покрытых оболочкой. Процентные соотношения каждого из эксципиентов представлены в табл. 8. Таблица 8- 12015182 Это нанесение подслоя осуществляют стандартным способом в перфорированном чане (Trislot). Параметры способа нанесения покрытия приведены в табл. 9. Таблица 9 1.2. Нанесение покрытия. Нанесение основного покрытия на предварительно покрытые подслоем таблетки осуществляют в перфорированном чане (Trislot). Нанесение покрытия осуществляют с использованием водной дисперсии этилцеллюлозы (Aquacoat ECD-30, FMC), причем процентное соотношение этилцеллюлозы составляет 2,87 мас.% от общей массы таблеток, покрытых оболочкой. Процентное соотношение различных эксципиентов приведено в табл. 10. Здесь также не осуществляли специальную стадию нагревания таблеток ни до, ни во время нанесения подслоя или фактического покрытия. Таблица 10 Параметры способа нанесения покрытия воспроизведены в табл. 11. Таблица 11 1.3. Стадия отверждения. Эту стадию осуществляют в перфорированном чане после нанесения покрытия в течение 24 ч при 60C для стабилизации пленочного покрытия. Таблетки подвергают длительной стадии отверждения (3 месяца) при 40C и 75% влажности для увеличения их твердости и для предотвращения их раздавливания стандартными методами (зажигалкой или ложкой), а также менее стандартными, но более эффективными методами (ступка, щипцы или молоток, например). Отвержденные таким образом таблетки имеют твердость более 500 Н, которая эквивалентна устойчивости к раздавливанию, составляющей более 7,4 МПа. В этих условиях высвобождение активного ингредиента сохраняется более чем с 90% активного ингредиента, высвобождаемого в течение 24 ч, как- 13015182 проиллюстрировано на фиг. 3. Пример 4. Покрытые оболочкой, устойчивые к спирту и pH-независимые таблетки оксикодона. Получают покрытые оболочкой таблетки оксикодона 40 мг с замедленным высвобождением (техническая партияXCOX5111). Как в примере 1, оксикодон сначала гранулируют в псевдоожиженном слое (GPCG1) в присутствии воды и связующего агента (HPMC 606). 1. Получение таблеток. 1.1. Получение матрицы для прессования. Предварительную смесь микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102, FMC) и осажденного диоксида кремния (Sylod 244, KeyserMcKay) формуют в кубическом смесителе (AR 401, Erweka) в течение 2 мин при 40 об/мин. Смесь поливинилацетат/повидон (80:20) (Kollidon SR, BASF) и гранулы оксикодона добавляют к предварительной смеси и гомогенизацию осуществляют в кубическом смесителе в течение 15 мин при 40 об/мин. В конце к предварительной смеси добавляют скользящее вещество(стеарат магния, Quimdis), предназначенное для уменьшения прилипания и трения при прессовании, согласно параметрам смешивания 3 мин при 40 об/мин. Количество используемых гранул определяют таким образом, чтобы изготавливать таблетки, содержащие 40 мг оксикодона. Процентные соотношения каждого из эксципиентов приведены в табл. 12. Таблица 12 1.2. Прессование. Стадию прессования конечной смеси, полученной на предыдущей стадии, осуществляют на таблетпрессе (PR-12, Sviac) с усилием прессования 35 кН, используя продолговатые пуансоны, размеры которых представлены в таблице ниже. Прессование осуществляют стандартным способом, не подвергая ни смесь, подлежащую прессованию, ни оборудование для прессования нагреванию ни до, ни во время стадии прессования. Таблетки, содержащие 40 мг оксикодона, полученные после этой стадии, имеют следующие характеристики, которые представлены в табл. 13. Таблица 13 Таким образом, установили, что таблетки по изобретению имеют очень высокую устойчивость к раздавливанию - более 5 МПа. Другие таблетки, содержащие дозу 20, 40 и 80 мг, получают, используя другой способ: гранулы оксикодона получают в грануляторе с высоким усилием сдвига. Смесь, подлежащую прессованию, получают, как описано для примеров 1 и 2. Таблетки прессуют на роторном компрессоре SVIAC PR12, используя продолговатые пуансоны разных размеров, зависящих от доз, которые изготавливают, с усилием прессования порядка от 10 до 15 кН. Их физические характеристики представлены в табл. 14. Все таблетки, изготовленные таким образом, имеют превосходную устойчивость к раздавливанию,которая составляет более 6 МПа, независимо от их размера, даже если во время процесса совсем не требовалось нагревания компонентов таблеток или оборудования для прессования для увеличения их твердости и устойчивости. На непокрытые таблетки, содержащие 40 мг активного ингредиента, после стадии прессования затем наносят покрытие, предназначенное для замедления профиля их высвобождения в организм. 1.3. Нанесение покрытия. Нанесение покрытия на таблетки осуществляют в перфорированном чане (Trislot). При нанесении покрытия используют водную дисперсию этилцеллюлозы (Aquacoat ECD-30,FMC), причем процентное соотношение этилцеллюлозы составляет 2,87 мас.% от общей массы таблеток,покрытых оболочкой. Стадию отверждения пленочного покрытия осуществляют в термостате при 60C в течение 24 ч. Процентное соотношение различных эксципиентов и состав полученных таблеток, покрытых оболочкой, представлены в табл. 15. Таблица 15 На другие таблетки, не покрытые оболочкой, содержащие дозы 20, 40, 80 и 160 мг, также наносят покрытие согласно способу, описанному выше. Их физические характеристики, наблюдаемые после нанесения покрытия, представлены в табл. 16. Таблица 16 Все таблетки, изготовленные таким образом, имеют превосходную устойчивость к раздавливанию,которая составляет более 6 МПа, независимо от их размера. 2. Кривые растворения в среде растворения со спиртом или без него. Таблетки 40 мг, покрытые оболочкой, полученные в соответствии с примером 4, тестируют на растворение в двух условиях: а) среда 0,1 н. HCl без этанола,б) среда 0,1 н. HCl с 40% этанола. Условия растворения являются следующими: способ с вращением лопастной мешалки, скорость вращения мешалки: 100 об/мин, объем среды: 900 мл, 1 таблетка на сосуд. Оксикодон анализируют с помощью УФ-спектрофотометрии при 225 нм. Результаты тестов на растворение представлены на фиг. 4. Обнаружено, что, несмотря на присутствие спирта в среде растворения, таблетки по изобретению- 15015182 сохраняют профиль растворения с замедленным высвобождением. 3. Кривые растворения в зависимости от pH. Таблетки 40 мг, полученные, как описано выше в этом примере, также тестировали относительноpH-независимости, т.е. их способности поддерживать постоянный профиль высвобождения независимо от значения pH среды растворения. Использовали два экспериментальных условия: среда растворения при pH 6,8; среда растворения при pH 1,2. Полученные профили растворения представлены на фиг. 5. Установили, что независимо от кислотности среды растворения таблетки по изобретению поддерживают постоянный профиль замедленного высвобождения. Поэтому эти таблетки могут рассматриваться как pH-независимые, обладающие к тому же особым преимуществом, поскольку они могут быть использованы в качестве носителей для любого типа активного ингредиента, который должен высвобождаться в течение длительного периода времени. 4. Исследования стабильности. 4.1. Стабильность при хранении. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 40 мг оксикодона, полученные согласно вышеописанному способу, исследовали в отношении стабильности для того, чтобы определить их реакцию на хранение. Таблетки хранят в течение 6 месяцев в условиях ускоренных испытаний стабильности в соответствии с действующими стандартами ICH (45C; 75% влажности) в двух типах упаковок: а) AI/AI алюминиевая блистерная упаковка, и б) бутылки из полиэтилена высокой плотности (HDPE) в присутствии дессиканта. Характеристики таблеток после периода хранения приведены в табл. 17. Таблица 17 4.2. Профили растворения, полученные после периода хранения. Эти профили растворения получены в следующих условиях: способ с вращением лопастной мешалки, скорость вращения мешалки: 100 об/мин, объем среды растворения: 900 мл, pH 6,8. Эти профили представлены на фиг. 6 и 7. Обнаружили, что сохраняется не только количество активного ингредиента с течением времени, но также, что профили высвобождения активного ингредиента и чрезвычайно высокая твердость таблеток сохраняются после периода хранения 6 месяцев. Таким образом, таблетки по изобретению стабильны и демонстрируют профиль растворения, который не зависит ни от pH, ни от присутствия (даже значительного присутствия) спирта в среде растворения. 4.3. Клинические испытания. Таблетки по 40 мг, полученные в этом примере, также тестируют in vivo для того, чтобы определить профиль оксикодона в плазме у пациентов, принимающих указанные таблетки. Клиническое испытание (Algorithme, Канада,OXY/24018/001) проводили натощак на 12 здоровых мужчинах и женщинах-волонтерах, разделенных на две подгруппы. Каждая подгруппа последовательно получала два средства (таблетки по изобретению и препарат сравнения) после промежуточного периода без лечения (период вымывания). Препарат сравнения, используемый в этом испытании, представлял собой OxyContin, таблетку оксикодона с замедленным высвобождением, принимаемую два раза в сутки, также содержащую дозу 40 мг (партия 121777, срок годности истекает в апреле 2007 г., Purdue). Полученные профили оксикодона в плазме представлены на фиг. 8, а параметры сгруппированы вместе в табл. 18 и 19. Таким образом, полученные профили в плазме показывают, что нет никакой потери биодоступности активного ингредиента, несмотря на снижение Cmax. В результате, эти матричные таблетки, содержащие оксикодон по изобретению, демонстрируют такой профиль в плазме после введения человеку один раз в день, что отношение их Cmax к Cmax, наблюдаемым после введения таблеток OxyContin с пролонгированным действием, имеющих такую же дозу, не превышает 0,7. Кроме того, эти матричные таблетки, содержащие оксикодон по изобретению, имеют такой профиль в плазме после введения человеку один раз в день, что отношение значения AUC, наблюдаемого с этими таблетками, к значению AUC, наблюдаемому для таблеток OxyContin с пролонгированным действием, содержащих такую же дозу, лежит в интервале биоэквивалентности от 80 до 125%. Эти результаты являются особенно полезными, поскольку они означают, что оксикодон с тем же успехом поглощается организмом, что и препарат сравнения, но, поскольку его максимальная концентрация уменьшается примерно на 35% в таблетках по изобретению, он обеспечивает значительное уменьшение рисков побочных эффектов, которые наблюдаются с высокими концентрациями в плазме. Пример 5. Таблетки оксикодона и налоксона. 1. Получение таблеток. Таблетки по изобретению получают путем объединения двух активных ингредиентов: оксикодона и налоксона. Налоксон представляет собой опиатный антагонист, который ингибирует активность оксикодона,если таблетку преднамеренно повреждают для введения посредством инъекции. Когда таблетку принимают обычным способом (пероральный путь), налоксон не оказывает своего антагонистического эффекта, поскольку он быстро метаболизируется при проглатывании пероральным путем. Используемое здесь соотношение оксикодон/основание налоксона составляет 4:1. Таблетки получают таким же способом, как в примере 4 (гранулирование оксикодона в грануляторе с высоким усилием сдвига). Они не подвергаются тепловой обработке ни до, ни во время, ни после прессования. Общая формула таблеток, изготовленных таким образом (партия XCOX 5731), приведена в табл. 20. Таблица 20 После прессования таблетки имеют физические характеристики, приведенные в табл. 21. Установили, что согласно изобретению можно изготавливать таблетки с очень высокой устойчивостью к раздавливанию, которые могут содержать два активных ингредиента, в частности один опиоидный агент и один антагонистический агент, блокирующий действие последнего в случае введения таблетки внутривенным путем. 2. Профили растворения. Тесты на растворение проводят, как в предыдущих примерах, в следующих условиях. Устройство "вращающаяся лопастная мешалка" II типа/100 об/мин; среда pH 6,8; объем среды растворения: 900 мл/анализ с помощью непрерывной УФ-спектрофотометрии при 225 нм/ширина кюветы: 10 мм. Профиль растворения приведен на фиг. 8. Нашли, что эти сверхтвердые таблетки демонстрируют профиль замедленного высвобождения(90% активного ингредиента высвобождаются через 12 ч). Пример 6. Таблетки, содержащие минеральные производные. 1. Получение таблеток. Цель данного теста состоит в том, чтобы изготовить таблетки по изобретению, в которых минеральные эксципиенты используются в качестве главного ингредиента матрицы для прессования. Получают таблетки, содержащие оксикодон и дикальция фосфата дигидрат (Emcompress) для замены эксципиентов Kollidon SR и Avicel PH 102 типа, используемых в предыдущих примерах. Способ получения идентичен способу, описанному в примере 1 (гранулирование оксикодона, затем физическое смешивание с порошковыми эксципиентами из смеси для прессования). Общая формула для получения этих таблеток (партия XCOX 5723), содержащих дозу 20 мг, приведена в табл. 22. Таблица 22 Полученную смесь прессуют, как в примере 1. Физические характеристики таблеток после прессования представлены в табл. 23. Таблица 23 В этом случае также установили, что полученная устойчивость к раздавливанию также превышает 4 МПа, даже если стадия нагревания смеси или оборудованием для прессования не была необходимой. 2. Профиль растворения. Полученные таким образом таблетки затем помещают в среду растворения. Условия растворения являются следующими: устройство "вращающаяся лопастная мешалка " II типа; скорость вращения мешалки: 100 об/мин; среда pH 6,8; объем среды растворения: 900 мл; непрерывная УФ-спектрофотометрия при 225 нм; кювета 10 мм. Результаты представлены на фиг. 9. Обнаружили, что таблетки по изобретению, полученные с использованием минеральных эксципиентов, способны высвобождать оксикодон в течение относительно длительного периода времени. Пример 7. Тесты на злоупотребление лекарственным средством. 1. Тесты на раздавливание. Цель этого примера состоит в том, чтобы определить трудность при разрушении или раздавливании- 18015182 таблеток и, возможно, при получении порошка из таблеток оксикодона, полученных согласно изобретению, по сравнению с таблетками препарата сравнения оксикодона (OxyContin). Для проведения этого теста выбрали четыре средства и разместили в порядке увеличения трудности: нож (Карманный нож типа Opinel),кофейная ложка,комбинированные щипцы,стеклянные ступка и пестик (лабораторная стеклянная посуда). Оценку трудности раздавливания проводили относительно твердости таблетки. Физические характеристики тестируемых таблеток оксикодона представлены в табл. 24. Таблица 24 Устойчивость к раздавливанию таблеток сравнения в 3,3 раза меньше, чем таблеток по изобретению. Применение щипцов давало грубое раздавливание таблеток (кусочки по 1-2 мм) как для препарата сравнения, так и для таблеток по изобретению. После стадии грубого раздавливания с использованием щипцов применение лабораторной ступки позволяло получать тонкодисперсный порошок в обоих случаях. Однако применение ступки для неразрушенных таблеток по изобретению не привело к их раздавливанию. Трудность раздавливания, которая наблюдается для каждого типа таблетки относительно используемого инструмента, приведена в табл. 25. Таблица 25 Препарат сравнения OxyContin может быть раздавлен достаточно легко, независимо от используемых средств. Поскольку он имеет низкую прочность, то он имеет тенденцию разламываться. С другой стороны, таблетка по изобретению может быть раздавлена лишь комбинированными щипцами; нож обеспечивает только разрезание, но не раздавливание. После разрезания кусочки могут быть размолоты в ступке. 2. Тесты на растворение. Таблетку, разрезанную пополам с использованием ножа, и таблетку, грубо раздавленную с использованием щипцов, подвергают тесту на растворение для того, чтобы проанализировать влияние разрезания и раздавливания на профиль растворения по сравнению с неразрушенной таблеткой. Этот тест проводят на партии XCOX 5726, полученной в соответствии с примером 4, и на препарате сравненияOxyContin. Способ растворения осуществляют следующим образом: непрерывное растворение, среда растворения pH 6,8, 900 мл среды на сосуд, способ с вращающейся лопастной мешалкой, скорость вращения мешалки: 100 об/мин, количество: 40 мг активного ингредиента на сосуд, измерение с помощью УФспектрометрии (длина волны =225 нм), толщина кюветы: 10 мм. Измерения проводят каждые 5 мин в течение первого часа, затем каждые 15 мин вплоть до 24 ч. Результаты, полученные для растворений в среде с pH 6,8, представлены в табл. 26 и на фиг. 11. Установили, что в среде с pH 6,8 профиль растворения препарата сравнения приближается к профилю растворения, установленному для "голой" таблетки, т.е. без оболочки для замедленного высвобождения, тогда как профиль таблетки по изобретению ("QD") приближается к профилю, установленному для таблетки с замедленным высвобождением. Разрезание таблетки пополам ускоряет растворение и ускорение увеличивается, когда таблетку разрезают на кусочки для обоих типов таблеток, делая активный ингредиент быстрее доступным для поглощения через пероральный путь. Однако профиль оксикодона в раздавленной таблетке "QD" по изобретению остается профилем замедленного высвобождения. 3. Оценка экстракции активного ингредиента. Тестируемые таблетки также оценивают в отношении экстракции их активного ингредиента для инъекции. Заявитель использовал так называемый набор "Stribox", имеющийся в аптеках и предназначенный для наркоманов с целью предотвращения переноса патогенных агентов через обмен зараженными шприцами.Stribox содержит 2 шприца объемом 1 мл,2 дозы воды до 5 мл для инъекционных препаратов,2 колпачка так называемые "Stricup",2 фильтра. Экстракцию оксикодона из препарата сравнения и из таблетки по изобретению осуществляют следующим образом для каждой партии: 2 теста на целой таблетке,2 теста на таблетке, грубо раздавленной щипцами,2 теста на таблетке по изобретению, раздавленной щипцами и затем посредством ступки и пестика,и 2 теста на таблетке сравнения, раздавленной непосредственно в ступке. Тестируемая среда для экстракции представляет собой воду, поставляемую вместе с Stribox, в максимальном доступном объеме (2 мл). Режим обработки, используемый для экстракции, представляет собой режим, описанный в аннотации, поставляемой с Stribox: 1 - помещают полученный образец (целый, грубо раздавленный или размолотый) в колпачок,2 - добавляют 2 мл воды, используя откалиброванную пипетку,3 - смешивают, используя поршень шприца, в течение 2 мин,4 - нагревают содержимое колпачка с помощью зажигалки в течение 1 мин,5 - проверяют оставшийся объем после нагревания: оставшийся объем составляет 1,7 мл,6 - фильтруют раствор, используя стерильный фильтр, содержащийся в Stribox, и предварительно помещенный в шприц; при необходимости используют пипетку для переноса раствора из колпачка в шприц,7 - разбавляют фильтрат водой с получением теоретической концентрации активного ингредиента 20 мг/100 мл,8 - проводят анализ, заменяя растворитель для экстракции водой для препарата сравнения и тести- 20015182 руемого препарата. Результаты полученного содержимого и выходы экстракции для каждого теста приведены в табл. 27. Таблица 27 Обнаружили, что выход экстракции является низким в случае целой таблетки, независимо от используемой таблетки. Однако выходы экстракции выше для OxyContin во всех тестах. В частности, когда таблетку по изобретению грубо раздавливают, она высвобождает почти в 5 раз меньше активного ингредиента, чем препарат сравнения, используемый в тех же условиях. Эти результаты показывают, что злоупотребление внутривенным путем может быть достигнуто легче с OxyContin, чем с таблетками оксикодона "QD" по изобретению. Для получения хорошей экстракции OxyContin требуются только щипцы, тогда как для таблеток оксикодона "QD" по изобретению требуется дополнительный инструмент для достижения эффективного раздавливания и увеличения таким образом выхода экстракции. Поэтому таблетки по изобретению особенно эффективны для предотвращения злоупотребления опиоидными активными ингредиентами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Нерастворимые в воде матричные таблетки, полученные прессованием, содержащие оксикодон или одну из его фармацевтически приемлемых солей, способные высвобождать оксикодон в организм в течение длительного периода времени, где оксикодон распределен в матрице для прессования, причем указанная матрица состоит по меньшей мере из одного эксципиента, выбранного из группы, содержащей полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, являющиеся pH-независимыми и нерастворимыми в воде, минеральные эксципиенты и их смеси, отличающиеся тем, что указанные таблетки имеют устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа, предпочтительно по меньшей мере 6 МПа, и указанные обеспечивающие замедленное высвобождение, pH-независимые, нерастворимые в воде полимеры выбраны из группы, содержащей смесь микрокристаллической целлюлозы со смесью [поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)], и смесь микрокристаллической целлюлозы со смесью [полиэтилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид (1:2:0,2)]. 2. Матричные таблетки по п.1, отличающиеся тем, что указанная матрица для прессования составляет от 50 до 98 мас.% от общей массы указанной таблетки, предпочтительно от 85 до 95%. 3. Матричные таблетки по п.1 или 2, отличающиеся тем, что указанная матрица для прессования содержит смесь по меньшей мере из двух эксципиентов, выбранных из обеспечивающих замедленное высвобождение, pH-независимых, нерастворимых в воде полимеров, минеральных эксципиентов и их смесей. 4. Матричные таблетки по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что минеральные эксципиенты выбраны из группы, содержащей фосфаты кальция, силикаты алюминия и кремния, карбонат магния и их смеси. 5. Матричные таблетки по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что указанная матрица для прессования дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, содержащей агенты против прилипания, агенты, способные улучшать сцепление таблетки при прессовании, наполнители, скользящие вещества, пластификаторы, разбавители, подсластители и красители.- 21015182 6. Матричные таблетки по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что указанная матрица для прессования также содержит по меньшей мере одно или более из следующих веществ (а)-(е) или их смесь: а) вещество, которое раздражает назальный и/или фарингеальный тракты,б) агент, увеличивающий вязкость, приводящий к образованию геля при растворении таблетки в минимальном количестве воды,в) рвотное вещество,г) аверсивный краситель,д) горькое вещество,е) антагонист оксикодона. 7. Матричные таблетки по п.6, отличающиеся тем, что указанный антагонист представляет собой налоксон, или налтрексон, или одну из их фармацевтически приемлемых солей. 8. Матричные таблетки по любому из пп.1-7, отличающиеся тем, что они имеют наружное покрытие. 9. Матричные таблетки по п.8, отличающиеся тем, что указанное наружное покрытие состоит по меньшей мере из одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение, предпочтительно выбранного из группы, содержащей производные этилцеллюлозы и метакриловые полимеры. 10. Матричные таблетки по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что микрокристаллическая целлюлоза со смесью [поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)] находится в соотношении (1:1). 11. Матричные таблетки по п.10, отличающиеся тем, что они имеют наружное покрытие, состоящее из этилцеллюлозы. 12. Матричные таблетки по любому из пп.1-11, отличающиеся тем, что они способны высвобождать оксикодон в течение более чем 12 ч. 13. Матричные таблетки по любому из пп.1-12, отличающиеся тем, что они способны высвобождать оксикодон в течение более чем 20 ч. 14. Матричные таблетки по п.10, отличающиеся тем, что они имеют такой профиль в плазме после введения человеку один раз в день, что отношение значения Cmax, наблюдаемого после введения указанных таблеток, к значению Cmax, наблюдаемому после введения таблеток OxyContin с пролонгированным действием, содержащих такую же дозу, не превышает 0,7. 15. Матричные таблетки по п.10, отличающиеся тем, что их профиль в плазме после введения человеку один раз в день является таким, что отношение значения AUC, наблюдаемого для указанных таблеток, к значению AUC, наблюдаемому для таблеток OxyContin с пролонгированным действием, содержащих такую же дозу, лежит в интервале от 80 до 125%. 16. Способ изготовления матричных таблеток, охарактеризованных в любом из пп.1-15, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: смешивание активного ингредиента с эксципиентом(ами) матрицы для прессования, состоящей из по меньшей мере одного эксципиента, выбранного из группы, содержащей полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, являющиеся pH-независимыми и нерастворимыми в воде, минеральные эксципиенты и их смеси,возможное гранулирование и прессование указанной смеси, при этом количество эксципиента и условия прессования выбраны таким образом, чтобы указанная таблетка имела устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа,предпочтительно по меньшей мере 6 МПа. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию нанесения покрытия на указанную матричную таблетку. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию отверждения указанного наружного покрытия. 19. Применение таблеток по любому из пп.1-15 для пролонгированного введения оксикодона, предназначенных для предотвращения случайного неправильного применения и/или для предотвращения злоупотребления оксикодоном.- 22015182 Профиль растворения таблеток партии XCOX5009 в 900 мл среды с pH 6,8 Фиг. 1 Профиль растворения таблеток партии XCOX5111 в 900 мл среды с pH 6,8 Фиг. 2 Профиль растворения таблеток партии XCOX5112 2 в 900 мл среды с pH 6,8 Фиг. 7 Профили оксикодона в плазме после введения один раз в день таблеток оксикодона,полученных согласно изобретению, и таблеток оксикодона 40 мг продукта сравнения Оксиконтин Фиг. 10 Оксиконтин 20 мг по сравнению с Оксикодоном QD 20 мг среда pH 6,8