Лечение инфекционных болезней

Гиверкман Биргит Келгор (DK) Носырева Е.Л. (RU) Данное изобретение направлено на определенные тиоксантеновые производные и фенотиазиновые производные, имеющие общую формулу (I) приемлемые для применения в качестве противоинфекционных средств, в частности для лечения инфекционных болезней. Кроме того, данное изобретение относится к композициям, включающим указанные противоинфекционные средства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БКГ ФАРМА АпС (DK) 016886 Область изобретения Данное изобретение направлено на применение противоинфекционных средств, в частности тиоксантеновых производных и фенотиазиновых производных, для лечения инфекционных болезней. Предпосылки Устойчивость к химиотерапии является общей клинической проблемой у пациентов с инфекционными болезнями. Во время лечения инфекций мишени лекарственного средства клетки прокариотических или эукариотических микроорганизмов, как выяснили, часто являются не восприимчивыми к ряду лекарственных средств, которые имеют различное строение и функции. Это явление назвали множественной лекарственной устойчивостью (MDR). Число бактерий с множественной противомикробной устойчивостью, которую вызывают инфекции в больницах/отделениях интенсивной терапии, повышается, и обычным становится обнаружение микроорганизмов, чувствительных к более чем 10 различным антибиотикам. Примеры таких устойчивых бактерий включают метициллинустойчивые и метициллин-ванкомицинустойчивые Staphylococcus aureus; ванкомицинустойчивые энтерококки, такие как Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium; пенициллинустойчивые Streptococcus pneumoniae и цефалоспорин- и хинолонустойчивые грамотрицательные палочки (колиформы), такие как виды E. coli, Salmonella, Klebsiella pneumoniae, виды Pseudomonas и видыEnterobacter. Совсем недавно появились устойчивые ко всем антибиотикам грамотрицательные и грамположительные бациллы. Скорость появления такой устойчивости к множеству антибиотиков не соответствует скорости разработки новых антибиотиков, и поэтому возможно, что пациенты с серьезными инфекциями скоро не будут поддаваться лечению имеющимися в настоящее время противоинфекционными средствами. Некоторые международные сообщения осветили потенциальные проблемы, связанные с появлением противомикробной устойчивости во многих областях медицины, а также описали трудности лечения пациентов с инфекциями, вызванными этими микроорганизмами. Хотя большинство стойких микроорганизмов присутствуют в больницах, штаммы множественно устойчивых бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae и Mycobacterium tuberculosis, также вызывают тяжелые внебольничные инфекции. Распространенность устойчивой к лекарственному средству Streptococcus pneumoniae возросла в 60 раз с 1980 с 51 и 8% изолятов, демонстрирующих среднюю или высокую устойчивость к пенициллину или цефалоспоринам третьего поколения соответственно. Таким образом, становится сложнее лечить пневмококковую пневмонию противоинфекционными средствами первой линии. Устойчивые бактерии из больниц могут быть переданы населению пациентами, пришедшими при продолжительном лечении домой, например множественно устойчивые Staphylococcus aureus и ванкомицинустойчивые энтерококки. Фенотиазины, как показали, принадлежали группе лекарственных средств, известных для модификации устойчивости к одному или более противобактериальному средству у определенных бактерий. Фенотиазины и тиоксантены применяются клинически как нейролептические и противорвотные средства. Фенотиазины и структурально родственные антипсихотические средства ингибируют некоторые клеточные ферменты и блокируют функцию важных клеточных рецепторов. Экстрапирамидные побочные эффекты, связанные с антипсихотической терапией, объясняются связыванием допаминового рецептора. В целом оказалось, что такие экстрапирамидные побочные эффекты были ограничены в клинических испытаниях с помощью фенотиазинов и тиоксантенов в непсихических областях, таких как лечение рака. Хотя механизм, которым фенотиазины и другие лекарственные средства модулируют MDR, еще не ясен, предположили, что их фармакологические свойства могут быть опосредованы, по меньшей мере,частично ингибированием выкачивающих насосов. Кроме того, прометазин был признан эффективным противоплазмидным средством в культурах, содержащих виды бактерий, таких как Escherichia coli,Yersinia enterocolitica, Staphylococcus aureus и Agrobacterium tumefaciens. Однако применяемые концентрации обычно много выше клинически релевантных концентраций. Недавно было показано, что определенные производные фенотиазина и тиоксантена, применяемые как противоинфекционные соединения, эффективны при уничтожении возбудителей инфекции, таких как множественно устойчивые возбудители инфекции, даже при клинически релевантных концентрациях, когда применяются в комбинации с противоинфекционным средством. Соответственно, WO 05105145 раскрывает применение определенных тиоксантеновых производных и фенотиазиновых производных как противоинфекционных соединений для лечения инфекционной болезни в комбинации с противоинфекционным средством. Некоторые фенотиазиновые и тиоксантеновые производные раскрыты в патенте США 6569853. Флупентиксол раскрыт в патенте Великобритании 925538 в применении в качестве транквилизатора, атарактика, противорвотного, антигистамина, противоспазмалитического и общего депрессанта центральной нервной системы. Не упомянута какая-либо его противоинфекционная активность или активность против устойчивости. Некоторые тиоксантеновые производные раскрыты в патенте Великобритании 863699 как транквилизаторы. Не упомянута какая-либо его противоинфекционная активность или активность против устойчивости.WO 2005/105145 A раскрывает применение определенных фенотиазинов и тиоксантенов, например флупентиксола и клопентиксола, как противобактериальных средств. Решаемая проблема касается комбинационного лечения инфекционных болезней, и идея этого раскрытия состоит в том, что раскрытые соединения не приемлемы для введения как отдельные противобактериальные средства, а скорее раскрытые соединения приемлемы для комбинационного лечения, где другое антибиотическое средство применяется одновременно в комбинации с раскрытыми соединениями. Данное изобретение отличается решением другой проблемы обеспечением новых соединений (соединений, которые находятся среди раскрытых соединений WO 2005/105145), которые, как выяснили, приемлемы для введения как отдельные противоинфекционные средства. Патентный документ EP-A-0338532 раскрывает применение клопентиксола среди других соединений в качестве противопротозойного средства.Kolaczkowski M et al., International Journal of Antimicrobial Agents (2003) vol 2, nr. 3 раскрывает transфлупентиксол среди ряда соединений - модуляторов множественной лекарственной устойчивости дрожжей.trans-флупентиксол как ингибиторы ВИЧ. Как показали, фенотиазины и тиоксантены обладают умеренной, но широкой противомикробной активностью. MIC (минимальная концентрация соединения, при которой ингибируется возбудитель инфекции) обычно выше клинически релевантных концентраций, поскольку обнаруженные минимальные эффективные концентрации in vitro составляют от приблизительно 20 до нескольких сотен мг/л. Релевантные уровни в сыворотке фенотиазинов и тиоксантенов обычно находятся в диапазоне от приблизительно 0,3 г/л до 0,5 мг/л (0,3 нг/мл-0,5 г/мл), чтобы избежать потенциальных побочных эффектов. Тиоксантены показывают геометрическую стереоизомерию. Cis и trans формы, как показали ранее,имели примерно равную умеренную противобактериальную активность. MIC обычно далеки от клинически релевантных концентраций.MortensenKristiansen (Acta Pathologica Microbiologica Scandinavia, section B, 95B, no. 6 (1987 показали, что cis/trans смесь N-деалкилклопентиксола обладала умеренным ингибиторным эффектом на различные лабораторные бактериальные штаммы. Бактериальные штаммы не были устойчивыми к противоинфекционным средствам (т.е. они не обладали какой-либо приобретенной устойчивостью и описывались как "чувствительные"). Ингибиторный эффект измеряли как значения IC50, дающие концентрации, при которых ингибируется 50% популяции отдельного бактериального штамма. Авторы утверждают, что cis/trans смесь N-деалкилклопентиксола была не способна ингибировать 50% тестируемых грамотрицательных штаммов, даже при концентрации 100 М (59,7 г/мл). Далее авторы утверждают, что для ингибирования всех тестируемых грамположительных штаммов требовалась концентрация 12,5 г/мл cis/trans смеси N-деалкилклопентиксола, измеренная по IC50. Вычисление IC50 основывается на полуколичественной оценке размера колоний, растущих в чашках, выполненной невооруженным глазом. Этот способ не одобрен NCCLS (Национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам) или европейскими директивами. MortensenKristiansen ничего не сообщают о минимальной ингибирующей концентрации (MIC) соединений. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) является международной одобренной мерой противоинфекционности соединений. MIC определена как самая низкая ингибирующая концентрация, показывающая видимое отсутствие роста согласно директивамNCCLS. Концентрации IC50 в большинстве случаев, если не всегда, в несколько раз ниже, чем соответствующее значение MIC. Согласно публикации Kristensen в Danish Medical Bulletin Vol. 37 No. 2, april 1990,основанной на результатах, например, вышеупомянутого исследования MortensenKristiansen, концентрации, необходимые для применения в качестве антибиотика, в 100-1000 раз превышают концентрации,допустимые для людей без побочных эффектов. Как видно на стр. 170, автор утверждает, что "концентрации психотерапевтических лекарственных средств, используемых в экспериментах in vitro (I, II, III,IV, V, VI, VII и VIII) по меньшей мере в 100-1000 раз выше, чем концентрации в плазме свободного лекарственного средства, чем могут быть измерены у психиатрических пациентов при лечении". Поэтому на стр. 176 автор заключает, что "оценка экспериментов in vitro с лечением trans-клопентиксолом мышей, инфицированных пневмококком, показывает, что трудно понять, как терапевтические дозы известных психотерапевтических лекарственных средств и отдельных их аналогов могли бы применяться как антибиотические лекарственные средства". Такие сообщения Kristiansen et al., что очевидно необходимы очень высокие уровни соединения для ингибирования роста бактерий, даже измеренные по IC50, вероятно объясняют отсутствие интереса у исследователей в применении этого типа производных фенотиазина и тиоксантена для лечения инфекционной болезни. Ясно, что повышение устойчивости к противоинфекционным средствам, таким как антибиотики,представляет главное препятствие в лечении инфекций. Таким образом, существует насущная потребность в новых противоинфекционных средствах. Целью данного изобретения является обеспечение противоинфекционных средств, способных-2 016886 убить или ингибировать рост клинически релевантных микроорганизмов, особенно устойчивых, включая множественно устойчивые, клеток или микроорганизмов введением клинически релевантных количеств таких противоинфекционных средств субъекту, нуждающемуся в этом. Описание изобретения Как будет понятно из обсуждения выше, в известном уровне техники до настоящего времени тиоксантены и фенотиазины считались неприемлемыми для лечения инфекций в качестве одиночного противоинфекционного средства, поскольку необходимое терапевтическое количество таких противоинфекционных средств вызвало бы тяжелые побочные эффекты. Таким образом, несмотря на предубеждение в данной области, что концентрации тиоксантена и фенотиазина намного выше клинического релевантного уровня, они были бы необходимы для борьбы с микроорганизмами, в частности устойчивыми или множественно устойчивыми микроорганизмами, в качестве одиночного противоинфекционного средства, поэтому в данном изобретении изучается этот вопрос в дополнительных деталях с помощью исследования эффекта такого противоинфекционного средства на клинически релевантные изоляты, включая устойчивые и множественно устойчивые штаммы, с использованием клинически релевантных количеств противоинфекционных средств, описанных здесь. Кроме того, в данном изобретении исследуется влияние стереоизомерии на активность. Обнаружили, что с применением клинически релевантных количеств противоинфекционных средств, описанных здесь, достигается эффективное уничтожение микроорганизмов, включая устойчивые или множественно устойчивые клинически релевантные изоляты. Вопреки существующему мнению,это открытие делает возможной эффективную борьбу с микроорганизмами с помощью применения противоинфекционных средств, описанных здесь, в качестве одиночного противоинфекционного средства. Следовательно, в первом аспекте данное изобретение касается применения клинически релевантного количества, обеспечивающего стабильную концентрацию в сыворотке менее 20,0 мг/л, средства общей формулы (I)n - целое число в диапазоне от 1 до 6; каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро,возможно замещенный C1-6-алкил и возможно замещенный C1-6-алкокси;R2 выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, CH2Y, CHY2 и CY3, где Y представляет собой атом галогена;R12 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный C1-6 алкил или факультативно замещенный C1-6-алкокси; или соли его для лечения или профилактики инфекционной болезни, вызванной возбудителем инфекции, выбранным из патогенных бактерий, грибов и вируса. Данное изобретение далее касается применения средства по данному изобретению для получения лекарства для лечения или профилактики инфекционной болезни. Данное изобретение далее касается применения средства по данному изобретению для лечения или профилактики инфекционной болезни. В предпочтительном аспекте W представляет собой C=CH, a R12 представляет собой водород, гидрокси, амино, нитро, галоген, CH2Y, CHY2 и CY3, где Y представляет собой атом галогена. Другой аспект данного изобретения будет очевиден из описания ниже и приложенной формул изобретения.-3 016886 Детальное описание изобретения Определения. В данном контексте выражение "C1-6-алкил" означает группу линейного или разветвленного насыщенного углеводорода, имеющую от одного до шести атомов углерода, такую как метил, этил, n-пропил,изопропил, n-бутил, изобутил, sec-бутил, tret-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил и n-гексил. В данном контексте выражение "C3-6-циклоалкил" охватывает трех-, четырех-, пяти- и шестичленные кольца, включающие только атомы углерода, тогда как выражение "гетероциклил" означает трех-,четырех-, пяти- и шестичленные кольца, где атомы углерода вместе с 1-3 гетероатомами составляют указанное кольцо. Гетероатомы независимо выбраны из кислорода, серы и азота. Кольца C3-6-циклоалкила и гетероциклила могут факультативно содержать одну или более ненасыщенных связей, расположенных таким образом, что не возникает ароматическая -электронная система. Иллюстративными примерами "C3-6-циклоалкила" являются карбоциклы циклопропан, циклобутан,циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиени 1,4 циклогексадиен. Иллюстративными примерами "гетероциклилов" являются содержащие азот гетероциклы 2 пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, 3 пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Связывание с гетероциклом может быть в положении гетероатома или через атом углерода гетероцикла. В данном контексте выражение "C2-6-алкенил" означает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от двух до шести атомов углерода и содержащую одну или более двойную связь. Иллюстративные примеры C2-6-алкенильных групп включают аллил, гомоаллил, винил, кротил, бутенил,пентенил и гексенил. Иллюстративные примеры C2-6-алкенильных групп с более чем одной двойной связью включают бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил. Положение двойной связи(ей) может быть любым положением вдоль углеродной цепи. В данном контексте выражение "C2-6-алкинил" означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от двух до шести атомов углерода и содержащую одну или более тройную связь. Иллюстративные примеры C2-6-алкинильных групп включают ацетилен, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Положение тройной связи(ей) может быть любым положением вдоль углеродной цепи. Более чем одна связь может быть ненасыщенной, так что "C2-6-алкинил" является диин или энедиин,как известно специалисту в данной области. Применяемое здесь выражение "C1-6-алкокси" означает C1-6-алкил-окси, такие как метокси, этокси,n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси, sec-бутокси, tret-бутокси, n-пентокси, изопентокси,неопентокси и n-гексокси. Выражение "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. В данном контексте выражение "арил" означает карбоциклическое ароматическое кольцо или систему колец. Более того, выражение "арил" включает конденсированные кольцевые системы, где по меньшей мере два арильных кольца, или по меньшей мере один арил и по меньшей мере один C3-6 циклоалкил, или по меньшей мере один арил и по меньшей мере один гетероциклил участвуют по меньшей мере в одной химической связи. Иллюстративные примеры "арильных" колец включают фенил,нафталенил, фенантренил, антраценил, аценафтиленил, тетралинил, фторенил, инденил, индолил, кумаранил, кумаринил, хроманил, изохроманил и азуленил. В данном контексте выражение "гетероарил" означает арильную группу, где один или более атом углерода в ароматическом кольце замещен одним или более гетероатомом, выбранным из группы, включающей азот, серу, фосфор и кислород. Кроме того, в данном контексте выражение "гетероарил" включает конденсированные кольцевые системы, где по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо, по меньшей мере два гетероарила, по меньшей мере один гетероарил и по меньшей мере один гетероциклил или по меньшей мере один гетероарил и по меньшей мере один C3-6 циклоалкил участвуют по меньшей мере в одной химической связи. Иллюстративные примеры гетероарила включают фуранил, тиенил, пирролил, феноксазонил, осказолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил изотиазолил, оксадиазолил, фуразанил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил и триазинил, изоиндолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензопиразолили,индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пиринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинилтиенофуранил, карбазолил,акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и тиантренил. В данном контексте выражение "возможно замещенный" означает, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, например 1-5 раз, предпочтительно 1-3 раза, наиболее предпочтительно 1-2 раза одной или более группами, выбранными из группы, включающей C1-6-алкил,C1-6-алкокси, оксо (которая может быть представлена в таутомерной енольной форме), карбоксил, амино,гидрокси (которая, когда присутствует в енольной системе, может быть представлена в таутомерной кето-форме), нитро, сульфоно, сульфанил, C1-6-карбоксил, C1-6-алкоксикарбонил, C1-6-алкилкарбонил, формил, арил, арилокси, арилоксикарбонил, арилкарбонил, гетероарил, амино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино,-4 016886 карбамоил, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбонил, амино-C1-6-алкиламинокарбонил, моно- и ди(C1-6 алкил)амино-C1-6-алкиламинокарбонил, C1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, C1-6 алканоилокси, C1-6-алкилсульфонилокси, дигалоген-C1-6-алкил, тригалоген-C1-6-алкил и галоген, где арили гетероарил-заместители сами могут быть замещены 1-3 раза C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, нитро, циано,гидрокси, амино или галогеном. Обычно вышеуказанные заместители могут быть дополнительно факультативно замещены. Выражение "возбудитель инфекции" означает патогенные микроорганизмы, такие как бактерии,вирусы, грибы и внутри- или экстраклеточные паразиты. В предпочтительном аспекте данного изобретения выражение "возбудитель инфекции" означает патогенные микроорганизмы, такие как бактерии, грибы и вирусы. В более предпочтительном аспекте данного изобретения выражение "возбудитель инфекции" означает только патогенные бактерии, грибы и вирусы. В еще более предпочтительном аспекте данного изобретения выражение "возбудитель инфекции" означает только патогенные бактерии, грибы и вирусы. В одном аспекте данного изобретения выражение "возбудитель инфекции" означает только патогенные бактерии. В одном аспекте данного изобретения выражение "возбудитель инфекции" означает только патогенные грибы. В одном аспекте данного изобретения выражение "возбудитель инфекции" означает только патогенные вирусы. Аналогично, выражение "инфекционная болезнь" применяется к болезни, вызванной возбудителем инфекции. В данном контексте выражение "противоинфекционное средство" охватывает средства, способные убить, ингибировать или иным путем замедлить рост возбудителя инфекции. В предпочтительном аспекте данного изобретения выражение "противоинфекционное средство" охватывает средства, способные убить, ингибировать или иным путем замедлить рост возбудителя инфекции при введении субъекту в количествах, не превышающих 20 мг/л. Выражение "противоинфекционное средство", таким образом,охватывает средства, которые показывают значение MIC, равное или меньшее 20 г/мл, при определении как описано здесь в примерах. Выражение "противоинфекционное средство" можно применять взаимозаменяемо с выражением "антибиотик" или "противовирусное средство" или "противогрибковое средство" в зависимости от природы возбудителя инфекции. Специфические примеры антибиотиков, обычно применяемых для лечения бактериальных и грибковых инфекций, включают, но не ограничиваются,аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин и тобрамицин; кабецефемы, такие как лоракарбеф; карбапенемы, такие как эртапенем, имипенем/циластатин и меропенем; цефалоспорины, такие как цефадроксил, цефазолин, цефалексин, цефаклор, цефамандол, цефалексин, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим, цефиксим, цефдинир, цефдиторен,цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидин, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон и цефепим; макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин и тролеандомицин; монобактам; пенициллины, такие как амоксициллин, ампициллин, карбенициллин, клоксациллин,диклоксациллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин и тикарциллин; полипептиды, такие как бацитрацин, колистин и полимиксин B; хинолоны, такие как ципрофлоксацин,эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и тровафлоксацин; сульфонамиды, такие как мафенид, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфосалазин, сульфисоксазол и триметоприм-сульфаметоксазол; тетрациклины, такие как демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин и тетрациклин. Специфические примеры противовирусных средств, обычно применяемых для лечения вирусных инфекций, включают, но не ограничиваются, ацикловир, амантадин, цидофовир фамцикловир, фомивирсен, фоскарнет, ганцикловир, интерферон альфа, осельтамивир, пенцикловир, рибавирин, римантадин,трифлуридин, валацикловир, валганцикловир, видарабин и занамивир. Специфические примеры противогрибковых средств, обычно применяемых для лечения тяжелых грибковых инфекций, включают, но не ограничиваются, амфотерицин B, каспофунгин, флуконазол, флуцитозин, итраконазол, кетоконазол и вориконазол. В данном контексте возбудитель инфекции является "устойчивым" или "устойчивым к лекарственному средству", если возбудитель инфекции претерпел изменение, которое снижает или элиминирует эффективность противоинфекционного средства, обычно применяемого для лечения инфекций, вызванных возбудителем инфекции. Аналогично, выражение "лекарственная устойчивость" означает случай,когда болезнь, например инфекционная болезнь, не отвечает на терапевтическое средство, такое как противоинфекционное средство. Лекарственная устойчивость может быть свойственной, означающей, что болезнь никогда не отвечала на терапевтическое средство, или приобретенной, означающей, что болезнь прекращает отвечать на терапевтическое средство, на которое ранее она отвечала. В данном контексте возбудитель инфекции является "множественно устойчивым", если возбудитель инфекции претерпел изменение, которое снижает или элиминирует эффективность двух или более противоинфекционных средств, которые обычно применяются для лечения инфекций, вызываемых возбудителем инфекции. Аналогично, "множественная лекарственная устойчивость" является типом лекарственной устойчивости, где болезнь, например инфекционная болезнь, устойчива к ряду лекарственных средств, такому как ряд противоинфекционных средств.-5 016886 Выражение "клинически релевантное количество" означает, что противоинфекционное средство вводится пациенту в количестве, которое, с одной стороны, способно ослабить симптомы инфекционной болезни или лечить инфекционную болезнь пациента, но, с другой стороны, является нетоксичным для пациента и не приводит к неприемлемым побочным эффектам. Как определено выше, многие, если не все, из противоинфекционных средств, описанных здесь, как известно, вызывают тяжелые побочные эффекты у пациентов, когда вводятся в слишком высоких концентрациях, т.е. в количествах, которые не являются "клинически релевантными". В данном контексте выражение "натуральное происхождение", когда используется применительно к выражению "возбудитель инфекции", т.е. применительно к патогенным микроорганизмам, означает,что возбудитель инфекции, вызывающий инфекционную болезнь, является микроорганизмом, который можно обнаружить в природе, включая человека. Будет подразумеваться, что возбудители инфекции,такие как ген-манипулированные лабораторные штаммы, или возбудители инфекции, которые были изменены другими средствами и/или манипулированные человеческим вмешательством, не охвачены выражением "натуральное происхождение". Выражение "сыворотка" применяется в ее обычном значении, т.е. как плазма крови без фибриногена и других факторов свертывания крови. Здесь выражение "стабильная концентрация в сыворотке" (противоинфекционного средства) подразумевает такие значения свободного несвязанного лекарственного средства, которые снова возникают с каждой дозой и находятся в состоянии равновесия между количеством вводимого противоинфекционного средства и количеством, выведенным в данный интервал времени. В данном контексте выражение "лечение" касается введения лекарственного средства субъекту и включает: i) предотвращение инфекционной болезни (т.е. причинные клинические симптомы инфекционной болезни не развиваются), ii) ингибирование инфекционной болезни (т.е. задержка развития клинических симптомов инфекционной болезни) и iii) облегчение болезни (т.е. обеспечение регрессии клинических симптомов инфекционной болезни), а также их комбинации. Выражения "профилактика" или "профилактическое лечение" касается лечения субъекта, который не инфицирован, но который может быть восприимчивым или подвергаться риску инфицирования. Выражение "субъект", как применяется здесь, означает живое позвоночное животное, например млекопитающее, такое как человек."Фармацевтически приемлемый" означает приемлемый для применения для млекопитающего, в частности приемлемый для применения для человека. Противоинфекциониые средства В общей формуле (I) выше заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13 и R14, каждый отдельно, выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный C1-6-алкил, факультативно замещенный C2-6-алкенил, факультативно замещенный C2-6 алкинил и факультативно замещенный C1-6-алкокси, факультативно замещенный C2-6-алкенилокси, карбокси, факультативно замещенный C1-6-алкоксикарбонил, факультативно замещенный C1-6-алкилкарбонил, фомил, факультативно замещенный C1-6-алкилсульфониламино, факультативно замещенный арил, факультативно замещенный арилоксикарбонил, факультативно замещенный арилокси, факультативно замещенный арилкарбонил, факультативно замещенный ариламино, арилсульфониламино, факультативно замещенный гетероарил, факультативно замещенный гетероарилоксикарбонил, факультативно замещенный гетероарилокси, факультативно замещенный гетероарилкарбонил, факультативно замещенный гетероариламино, гетероарилсульфониламино, факультативно замещенный гетероциклил,факультативно замещенный гетероциклилоксикарбонил, факультативно замещенный гетероциклилокси,факультативно замещенный гетероциклилкарбонил, факультативно замещенный гетероциклиламино,гетероциклилсульфониламино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино, карбамоил, моно- и ди(C1-6-алкил)аминокарбонил, амино-C1-6-алкиламинокарбонил, моно- и ди(C1-6-алкил)амино-C1-6-алкиламинокарбонил, C1-6 алкилкарбониламино, амино-C1-6-алкилкарбониламино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино-C1-6-алкилкарбониламино, амино-C1-6-алкиламино, моно- и ди(C1-6-алкил)амино-C1-6-алкиламино, циано, гуанидино, карбамидо, C1-6-алканоилокси, C1-6-алкилсульфонил, C1-6-алкилсульфинил, C1-6-алкилсульфонилокси,аминосульфонил, моно- и ди(C1-6-алкил)аминосульфонил и факультативно замещенный C1-6-алкилтио.R12 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный C1-6 алкил или факультативно замещенный C1-6-алкокси. Предпочтительно R12 выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро и факультативно замещенный C1-6-алкил. Более предпочтительно R12 представляет собой водород, гидрокси, амино, нитро, галоген, CH2Y, CHY2 и CY3, где каждый Y отдельно выбран из водорода, гидрокси,амино, нитро или галогена. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения R12 выбран из группы, включающей водород, CH3 и CH2OH. В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения R12 выбран из группы,включающей водород и CH3. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R12 представляет собой водород.-6 016886 В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения R2 заместитель представляет собой электроноакцепторную группу, такую как галоген, нитро или галогензамещенный C1-6-алкил. Более предпочтительно R2 выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, CH2Y, CHY2 и CY3 (где Y представляет атом галогена), такой как CH2Cl, CH2F, CHCl2, CHF2, CCl3 или CF3, в частности CCl3 или CF3. Наиболее предпочтительно R2 представляет собой Cl или CF3. Заместители R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13 и R14, каждый отдельно, предпочтительно выбраны из группы, включающей водород, факультативно замещенный C1-6-алкил и факультативно замещенный C1-6-алкокси. Более предпочтительно все из R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13 и R14 представляют собой водород. Следовательно, в высокопредпочтительном варианте осуществления данного изобретения R2 представляет собой Cl или CF3, а каждый из R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13 и R14 представляет собой водород. Как упомянуто выше, V выбран из группы, включающей S, SO2, SO, O и NH, такие как S или SO. В высокопредпочтительном варианте осуществления данного изобретения V представляет собой S. Как будет понятно, в случае, когда W представляет собой N, а V представляет собой S, противоинфекционное средство общей формулы (I) является фенотиазином общей формулы (II) где n - целое число в диапазоне от 2 до 6, такое как 2, 3, 4, 5 или 6, и каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный C1-6-алкил и факультативно замещенный C1-6-алкокси. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения n представляет собой 2 или 3, X представляет собой водород или CH3, а R12 представляет собой водород или CH3. В особенности, как показали, когда n представляет собой 2, каждый X представляет собой водород, a R12 представляет собой водород или CH3, средства общей формулы (II) показывают сильную противоинфекционную активность. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, формирует алкильную цепь (N-(CHX)n-) с факультативно замещенной пиперазинильной группой. Пиперазинильная группа предпочтительно незамещена или замещена в пара-положении (R12). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой N-(CH2)3-4-метилпиперазинил, NCH2-CH(CH3)-4-метилпиперазинил, N-(CH2)3-пиперазинил или N-CH2-CH(CH3)-4-метилпиперазинил. В частности, структура, где W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой N-(CH2)3-пиперазинил, предпочтительна. Специфические примеры вышеупомянутых фенотиазинов включают перфеназин и прохлорфеназин. Как также будет понятно, в случае, когда W представляет собой C=CH, n - целое число в диапазоне от 1 до 5, а V представляет собой S, противоинфекционное средство общей формулы (I) является тиоксантеном общей формулы (III) Тиоксантен общей формулы (III) образует cis- и trans-изомеры. В данном контексте средства общей формулы (IIIa), как говорят, находятся в cis-конфигурации (где пиперазинильная группа должна интерпретироваться как находящаяся на той же стороне двойной связи, что и часть молекулы, содержащей R2 группу), тогда как средства общей формулы (IIIb), как говорят, находятся в trans-конфигурации (где пиперазинильная группа должна интерпретироваться как находящаяся на противоположной стороне двойной связи от части молекулы, содержащей R2 группу) где n - целое число в диапазоне от 1 до 5, такое как 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, факультативно замещенный C1-6-алкил и факультативно замещенный C1-6-алкокси. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения n представляет собой 2 или 3, X представляет собой водород или CH3, а R12 представляет собой водород или CH3. В особенности, показано, что, когда n представляет собой 2, каждый X представляет собой водород, a R12 представляет собой водород или CH3, средства общей формулы (IIIa) и (IIIb) показывают сильную противоинфекционную активность при клинически релевантных концентрациях. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему,-8 016886 формирует алкенильную цепь (C=C-(CHX)n-) с факультативно замещенной пиперазинильной группой. Пиперазинильная группа предпочтительно незамещена или замещена в пара-положении (R12)-. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой CCH-(CH2)2-4-метилпиперазинил, CCH-CH2-CH(CH3)-4-метилпиперазинил, CCH-(CH2)2-пиперазинил или CCH-CH2-CH(CH3)-пиперазинил. В частности, структура, гдеW вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой CCH-(CH2)2-4-метилпиперазинил, предпочтительна. Специфические примеры тиоксантенов по данному изобретению включают N-деалкилфлупентиксол (4-[3-(2-(трифторметил)тиоксантен-9-илиден)пропил]-1-пиперазин), N-деалкилклопентиксол (4-[3-(2-хлортиоксантен-9-илиден)пропил]-1-пиперазин), N-деметилфлупентиксол (4-[3-(2-(трифторметил)тиоксантен-9-илиден)пропил]-1-метилпиперазин), N-деметилклопентиксол (4-[3-(2-хлортиоксантен-9-илиден)пропил]-1-метилпиперазин). В особенности предпочтительным противоинфекционным средством для применения по данному изобретению являются N-деалкилфлупентиксол и N-деалкилклопентиксол. Наиболее предпочтительным является N-деалкилклопентиксол. Показали, что тиоксантеновые противоинфекционные средства данного изобретения повышают эффективность как противоинфекционные средства с увеличением степени изомерной чистоты. Другими словами, показали, что в то время как и средства общей формулы (IIIa) (cis-изомеры), и средства общей формулы (IIIb) (trans-изомеры) проявляют сильные противоинфекционные свойства, изомерные смеси средств общей формулы (IIIa) и (IIIb) показывают сниженную противоинфекционную активность. Этот удивительный эффект можно видеть, например, в примерах 6, 7 и 8. В особенности, во время серии экспериментов, проведенных для данного изобретения, показали,что присутствие trans-изомера ингибирует противоинфекционные свойства cis-изомера и что присутствие cis-изомера ингибирует противоинфекционные свойства trans-изомера. Даже небольшие количества изомерной примеси одного изомера может ингибировать противоинфекционные свойства других релевантных противоинфекционных изомеров. Следовательно, большей частью предпочтительно, что соединения общей формулы (III) применяются как чистые или в значительной степени чистые изомеры. Следовательно, соединения по данному варианту осуществления предпочтительно применяются при изомерной чистоте по меньшей мере 60%,например по меньшей мере 70%, например по меньшей мере 80%, например по меньшей мере 90% или даже по меньшей мере 95% или даже по меньшей мере 98%. Специфические примеры вышеупомянутых тиоксантенов включают N-деалкил-trans-флупентиксолcis-1-(3-(2-хлортиоксантен-9-илиден)пропил)пиперазин), N-деметил-trans-флупентиксол, N-деметил-cis-флупентиксол,N-деметил-trans-клопентиксол и N-деметил-cis-клопентиксол. Во время серии экспериментов, проведенных для данного изобретения, показали, что trans-формы соединений по данному изобретению являются самыми сильными противоинфекционными средствами. Кроме того, видимое отсутствие антипсихотической активности или экстрапирамидных побочных эффектов trans-форм делает их в особенности привлекательными для применения в качестве противоинфекционных средств. Следовательно, в целом предпочтительно, что соединения общей формулы (III) имеют trans-конфигурацию, т.е. структура представлена общей формулой (IIIb). Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, где n представляет собой 2, каждый X представляет собой водород, а R12 представляет собой водород или CH3,средства общей формулы (IIIb) показывают сильную противоинфекционную активность при клинически релевантных концентрациях. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, формирует алкенильную цепь(C=C-(CHX)n-) с факультативно замещенной пиперазинильной группой в trans-конфигурации. Пиперазинильная группа предпочтительно незамещена или замещена в пара-положении (R12)-. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой CCH-trans-(CH2)2-4-метилпиперазинил, CCH-trans-CH2-CH(CH3)-4-метилпиперазинил, CCH-trans-(CH2)2-пиперазинил или CCH-trans-CH2-CH(CH3)-пиперазинил. В частности,структура, где W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой CCHtrans-(CH2)2-4-пиперазинил, предпочтительна. Особенно предпочтительными противоинфекционными средствами для применения по данному изобретению являются N-деалкил-trans-флупентиксол и N-деалкил-trans-клопентиксол. Наиболее предпочтительным являетсяtrans-1-(3-(2-хлортиоксантен-9 илиден)пропил)пиперазин). Как видно из формул, показанных здесь, и определений, связанных с ними, некоторые из противоинфекционных средств, описанных здесь, являются хиральными. Более того, присутствие определенных ненасыщенных или циклических фрагментов или нескольких стереогенных атомов предусматривает существование диастереомерных форм некоторых из противоинфекционных средств. Данное изобретение-9 016886 имеет целью включать все стереоизомеры, включая оптические изомеры и их смеси, а также чистые, частично обогащенные или, где нужно, рацемические формы. В частности, многие из противоинфекционных средств, описанных здесь, могут быть в форме E- или Z-стереоизомеров или смесей таких изомеров. Кроме того, следует понимать, что противоинфекционные средства, описанные здесь, включают возможные их соли, из которых фармацевтически приемлемые соли, конечно, особенно релевантны для терапевтических применений. Соли включают кислотные аддитивные соли и основные соли. Примерами кислотных аддитивных солей являются гидрохлоридные соли, фумарат, оксалат и т.п. Примерами основных солей являются соли, где (оставшийся) противоион представляет собой выбранный из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальциевые соли, калиевые соли, и аммонийных ионов (+N(R')4, где R' независимо обозначают факультативно замещенный C1-6 алкил, факультативно замещенный C2-6-алкенил, факультативно замещенный арил или факультативно замещенный гетероарил. Фармацевтически приемлемые соли, например, описаны в Remington's - TheScience and Practice of Pharmacy, 20th Ed. Alfonso R.Gennaro (Ed.), Lippincott, WilliamsWilkins; ISBN: 0683306472, 2000, и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Эффект противоинфекционных средств можно испытать, как описано здесь, и эффективность противоинфекционного средства против выбранных микроорганизмов можно выразить как значение MIC. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) согласно директивам NCCLS определяется как наименьшая ингибирующая концентрация, не показывающая видимого роста. Противоинфекционность противоинфекционных средств, описанных здесь, можно оценить любым из способов, доступных специалисту в данной области, включая in vitro испытания, описанные здесь в примерах. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения противоинфекционное средство и возбудитель инфекции (и, следовательно, инфекционная болезнь, которую лечат) показывают значение MIC, равное или меньше 20 г/мл при определении, как описано здесь в примерах. Более предпочтительно противоинфекционное средство и возбудитель инфекции показывают значение MIC, равное или меньшее 16 г/мл, при определении, как описано здесь в примерах. Еще более предпочтительно значение MIC равно или меньше 8 г/мл, например равно или меньше 4 г/мл, например максимум 4,0. Еще более предпочтительно значение MIC равно или меньше 2 г/мл, например максимум 2,0, максимум 1,0 или даже максимум 0,5. Терапия, фармацевтические композиции и дозировки Как объясняется выше, противоинфекционные средства, описанные здесь, полезны для лечения инфекционных болезней. Таким образом, противоинфекционные средства, описанные здесь, можно применять для получения лекарства для лечения инфекционной болезни, где противоинфекционные средства являются одиночным противоинфекционным средством. Таким образом, в одном варианте осуществления данное изобретение касается противоинфекционных средств, описанных здесь, для применения при лечении инфекционной болезни, где противоинфекционные средства являются одиночным противоинфекционным средством. Кроме того, противоинфекционные средства, описанные здесь, полезны для профилактического лечения инфекционных болезней. Они могут быть особенно релевантны в ситуациях, где субъект имеет высокий риск получения инфекций, например пациенты с ослабленным иммунитетом или пациенты,перенесшие хирургическое вмешательство. Таким образом, противоинфекционные средства, описанные здесь, также можно применять для получения лекарства для профилактического лечения инфекционной болезни, где противоинфекционные средства являются одиночным противоинфекционным средством. Таким образом, в другом варианте осуществления данное изобретение касается противоинфекционных средств, описанных здесь, для применения в профилактическом лечении инфекционной болезни,где противоинфекционные средства являются одиночным противоинфекционным средством. В дополнительном аспекте данное изобретение направлено на противоинфекционные средства,описанные здесь, для применения в качестве лекарств для лечения инфекционной болезни. В дополнительном аспекте данное изобретение направлено на противоинфекционные средства,описанные здесь, для применения в качестве лекарств для лечения множественно устойчивых инфекций. Дополнительный аспект данного изобретения касается способа лечения или предотвращения инфекционной болезни у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту противоинфекционного средства, как описано здесь. Терапия. Как будет понятно из приведенного описания, инфекционная болезнь, подлежащая лечению, обычно вызывается возбудителем инфекции, таким как бактерия, вирус, гриб или внутри- или внеклеточный паразит, в частности бактерия. Возбудитель инфекции типично имеет природное происхождение, т.е. бактерия природного происхождения, вирус природного происхождения, гриб природного происхождения или внутри- или внеклеточный паразит природного происхождения, в частности бактерия природного происхождения. Конкретнее, возбудителем инфекции может быть грамотрицательная или грамположительная бактерия.- 10016886 Специфические примеры включают грамотрицательные бактерии рода, выбранного из группы,включающей Escherichia, Proteus, Salmonella, Klebsiella, Providencia, Enterobacter, Burkholderia, Pseudomonas, Acinetobacter, Aeromonas, Haemophilus, Yersinia, Neisseria, Erwinia, Rhodopseudomonas иBurkholderia. Специфические примеры грамположительных бактерий включают бактерии из рода, выбранного из группы, включающей Lactobacillus, Azorhizobium, Streptococcus, Pediococcus, Photobacterium, Bacillus,Enterococcus, Staphylococcus, Clostridium, Butyrivibrio, Sphingomonas, Rhodococcus и Streptomyces. В других вариантах осуществления возбудитель инфекции, например, из рода, выбранного из группы, включающей Methanobacierium, Sulfolobus, Archaeoglobu, Rhodobacter и Sinorhizobium. В следующих вариантах осуществления возбудителем инфекции является гриб, такой как из родаneoformans; или из рода Aspergillus, например A. fumingatus. В других вариантах осуществления возбудителем инфекции являются протозоа, такие как малярийный или криптоспоридиевый паразит. Токсичность и терапевтическую эффективность противоинфекционных средств, описанных здесь,можно определить с помощью стандартных фармацевтических методик на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, с помощью определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная в 50% популяции). Дозовое соотношение между токсическими и терапевтическими эффектами является терапевтическим индексом, и его можно выразить как соотношение между LD50 и ED50 (LD50/ED50). Предпочтительны противоинфекционные средства, которые показывают большие терапевтические индексы. Данные, полученные из испытаний этой клеточной культуры или исследований на животных, можно применять в формулировании диапазона дозировки для применения на людях. Дозировка таких противоинфекционных средств лежит предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или ее отсутствием. Дозировка может варьировать в этом диапазоне в зависимости от используемой дозированной формы и используемого пути введения. Фармацевтические композиции. Противоинфекционные средства, описанные здесь, типично сформулированы в фармацевтическую композицию перед применением в качестве лекарственного вещества. Следовательно, в дополнительном аспекте данное изобретение касается фармацевтической композиции, включающей противоинфекционное средство, как описано здесь, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Путь введения противоинфекционных средств, описанных здесь, может быть любым приемлемым путем, который приводит к концентрации в крови или ткани, соответствующей клинически релевантной концентрации. Таким образом, например, могут применяться следующие пути введения, хотя данное изобретение не ограничивается ими: оральный путь, парентеральный путь, кожный путь, назальный путь, ректальный путь, вагинальный путь и окулярный путь. Специалисту в данной области будет ясно,что путь введения зависит от конкретного рассматриваемого противоинфекционного средства, в особенности, выбор пути введения зависит от физико-химических свойств противоинфекционного средства, а также возраста и веса пациента, от конкретной болезни или состояния и тяжести его. Однако обычно предпочтительными являются оральный и парентеральный пути. Противоинфекционные средства, описанные здесь, могут содержаться в любом соответствующем количестве в фармацевтической композиции и обычно содержатся в количестве около 0,1-95 вес.% общего веса композиции. Композиция может находиться в дозированной форме, такой как стандартная лекарственная форма,которая приемлема для орального, парентерального, ректального, кожного, назального, вагинального и/или окулярного пути введения. Таким образом, композиция может быть в форме, например, таблеток,капсул, пилюль, порошков, гранул, суспензий, эмульсий, растворов, гелей, включая гидрогели, паст, мазей, кремов, пластырей, примочек, доставляющих устройств, суппозиториев, клизм, инъекций, имплантатов, спреев, аэрозолей, и в другой приемлемой форме. Фармацевтические композиции могут быть сформулированы согласно традиционной фармацевтической практике, см., например, "Remington's Pharmaceutical Sciences" и "Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology", edited by Swarbrick, J.J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988. Типично, противоинфекционные средства, описанные здесь, сформулированы, по меньшей мере, с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители известны специалисту в данной области. Фармацевтические композиции для орального применения включают таблетки, содержащие противоинфекционное средство, как описано здесь, факультативно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным противоинфекционным средством, в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями. Эти наполнители могут быть, например, инертными разбавителями или заполнителями, такими как сахароза, сорбитол, сахар, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы,- 11016886 включая картофельный крахмал, кальция карбонат, натрия хлорид, лактоза, кальция фосфат, кальция сульфат или натрия фосфат; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы, включая картофельный крахмал, кроскармеллозу натрия, альгинаты или альгиновую кислоту; связывающие средства, например сахароза,глюкоза, сорбитол, аравийская камедь, альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин, крахмал, пептизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, магния алюминия силикат, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль; и смазывающие средства, включая глиданты и антиадгезивы, например магния стеарат, цинка стеарат, стеариновая кислота, диоксид кремния, гидрогенизированные растительные масла или тальк. Другими фармацевтически приемлемыми наполнителями могут быть красители, ароматизаторы,пластификаторы, увлажнители, буферные средства и т.п. Таблетки могут быть непокрытыми, или их можно покрыть известными методами, факультативно для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, для обеспечения длительного действия за более длительный период. Покрытие может применяться для высвобождения противоинфекционного средства по предопределенной модели, например, для достижения состава регулируемого высвобождения (см. ниже), или его можно применять, чтобы активное лекарственное вещество высвобождалось только после прохождения через желудок (энтеросолюбильное покрытие). Покрытие может быть сахарным покрытием, пленочным покрытием (например, на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, акрилатных сополимеров (Eudragit E), полиэтиленгликолей и/или поливинилпирролидона) или энтеросолюбильным покрытием (например, на основе сополимера метакриловой кислоты(Eudragit L и S), целлюлозы ацетат фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината, поливинилацетат фталата, шеллака и/или этилцеллюлозы). Кроме того, может использоваться материал задержки во времени, такой как, например, глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. В дополнение, твердые таблетированные композиции, как упомянуто выше, могут быть обеспечены покрытием для защиты композиции от нежелательных химических изменений, например химической деградации, до высвобождения противоинфекционного средства. Покрытие может применяться на твердой дозированной форме подобно описанному в "AqueousSwarbrick, J.J. C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988. Составы для орального применения также могут быть представлены как жевательные таблетки или как твердые желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например картофельным крахмалом, лактозой, микрокристаллической целлюлозой, кальция карбонатом, кальция фосфатом или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Порошки и гранулы можно получить с помощью ингредиентов, упомянутых выше под таблетками и капсулами, традиционным способом с помощью, например, смесителя, аппарата псевдоожиженного слоя или оборудования сушки распылением. Композиции регулированного высвобождения для орального применения можно, например, сформировать для высвобождения активного лекарственного вещества с помощью регулирования растворения и/или диффузии активного лекарственного вещества. Регулированное высвобождение растворением или диффузией можно достичь с помощью соответствующего покрытия таблетированного, капсульного, пилюльного или гранулированного состава противоинфекционного средства или с помощью заключения рассматриваемого противоинфекционного средства, например, в соответствующую матрицу. Покрытие регулируемого высвобождения может включать одно или более из покрывающих веществ, упомянутых выше, и/или, например, шеллак, пчелиный воск, гликовоск, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, стеариловый спирт, глицерил моностеарат, глицерил дистеарат, глицерин пальмитостеарат, этилцеллюлоза, акриловые смолы, dl-полимолочная кислота, целлюлозы ацетат бутират, поливинилхлорид, поливинилацетат, винилпирролидон, полиэтилен, полиметакрилат, метилметакрилат, 2-гидроксиметакрилат, метакрилатные гидрогели, 1,3-бутиленгликоль, этиленгликоль метакрилат и/или полиэтиленгликоли. В матричном составе регулируемого высвобождения противоинфекционного средства материал матрицы может включать, например, гидратированную метилцеллюлозу, карнаубский воск и стеариловый спирт, карбопол 934, силикон, глицерил тристеарат, метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид, полиэтилен и/или галогенированный фтороуглеводород. Композиция регулируемого высвобождения противоинфекционных средств, описанных здесь, также может находиться в форме плавучей таблетки или капсулы, т.е. таблетки или капсулы, которая после- 12016886 орального введения плавает сверху содержимого желудка в течение определенного периода времени. Состав плавучей таблетки рассматриваемого противоинфекционного средства можно получить гранулированием смеси противоинфекционного средства, наполнителей и 20-75% вес./вес. гидроколлоидов, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Затем полученные гранулы можно прессовать в таблетки. При контакте с желудочным соком таблетка может формировать в значительной степени водонепроницаемый гелевый барьер вокруг своей поверхности. Гелевый барьер участвует в поддержании плотности менее единицы, тем самым позволяя таблетке удерживаться на плаву в желудочном соке. Порошки, дисперсные порошки или гранулы, приемлемые для получения водной суспензии путем добавления воды, также являются приемлемыми дозированными формами. Состав в виде суспензии представляет противоинфекционное средство в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством,суспендирующим средством и одним или более консервантом. Приемлемыми диспергирующими или увлажняющими средствами являются, например, фосфатиды природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации этилен оксида, например, с жирной кислотой, длинноцепочечным алифатическим спиртом или неполным эфиром, происходящим от жирных кислот, и гексит или гексита ангидриды, например полиоксиэтилена стеарат, плиоксиэтилена сорбитол моноолеат, полиоксиэтилена сорбитан моноолеат и т.п. Приемлемыми суспендирующими средствами являются, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрия альгинат и т.п. Фармацевтическую композицию также можно вводить парентерально инъекцией, инфузией или имплантацией (внутривенно, внутримышечно, внутрисуставно, подкожно или т.д.) в дозированных формах, составах или, например, приемлемыми устройствами доставки или имплантатами, содержащими общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и адъюванты. Состав и получение таких композиций хорошо известны специалисту в данной области фармацевтического состава. Специфические составы можно найти в пособии под названием "Remington's Pharmaceutical Sciences". Композиции для парентерального применения могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, например в ампулах, или во флаконах, содержащих несколько доз, и в которых может быть добавлен приемлемый консервант (см. ниже). Композиция может быть в форме раствора, суспензии, эмульсии, устройства для инфузии или устройства для доставки для имплантации, или она может быть представлена в виде сухого порошка, подлежащего восстановлению водой или другой приемлемой средой перед применением. Кроме противоинфекционных средств, описанных здесь, композиции могут включать приемлемые парентерально допустимые носители и/или наполнители, или активное лекарственное вещество может быть заключено в микросферы, микрокапсулы, наночастицы, липосомы или подобное для регулируемого высвобождения. Кроме того, композиция может в дополнение удобно включать суспендирующие, растворяющие, стабилизирующие, регулирующие pH средства и/или диспергирующие средства. В другом рассматриваемом варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция является твердой дозированной формой, такой как таблетка, полученная из зернистого материала, описанного в WO 03/004001 и WO 2004/062643. Как показано выше, фармацевтические композиции могут содержать противоинфекционное средство в форме стерильной инъекции. Для приготовления такой композиции противоинфекционное средство растворяют или суспендируют в парентерально приемлемой жидкой среде. Приемлемыми средами и растворителями, которые можно использовать, являются вода, вода для регулирования pH до приемлемого значения путем добавления соответствующего количества хлороводородной кислоты, гидроксида натрия или приемлемого буфера, 1,3-бутандиола, раствора Рингера и изотонического раствора хлорида натрия. Водный состав также может содержать один или более консервант, например метил, этил или nпропил р-гидроксибензоат. В случаях, когда противоинфекционное средство слабо или плохо растворяется в воде, можно добавить улучшающее растворение или повышающее растворимость средство, или растворитель кроме воды может включать 10-60% вес./вес. пропиленгликоля или подобного. Дозировки. Как подробно обсуждалось ранее, важным аспектом данного изобретения является то, что противоинфекционные средства, описанные здесь, способны убить возбудителей инфекции, когда вводятся в клинически релевантных количествах, т.е. в количествах, достаточно небольших, чтобы избежать тяжелых побочных эффектов, обычно связанных с противоинфекционными средствами, описанными здесь. Будет понятно, что вводимая дозировка будет зависеть формы введения (см. ниже). Независимо от формы введения противоинфекционное средство должно вводится в клинически релевантных количествах, т.е. в количествах, которые, с одной стороны, оказывают релевантный терапевтический эффект, а с другой стороны, не дают тяжелых побочных эффектов. Предпочтительно противоинфекционное средство, как описано здесь, вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке менее 20 мг/л. Более предпочтительно противоинфекционное средство вводится в релевантном количестве, обеспечивающем- 13016886 стабильную концентрацию в сыворотке менее 10 мг/л, например менее 8,0 мг/л. Более предпочтительно противоинфекционное средство вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке менее 7,0 мг/л, таком как менее 6,0 мг/л, например менее 5,0 мг/л. Еще более предпочтительно противоинфекционное средство вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке менее 4,0 мг/л, таком как менее 3,0 мг/л, например менее 2,0 мг/л. Наиболее предпочтительно противоинфекционное средство вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке менее 1,5 мг/л, например около 1,0 мг/л или около 0,5 мг/л. Другими словами, противоинфекционное средство предпочтительно вводится в клинически релевантном количестве, обеспечивающем стабильную концентрацию в сыворотке в интервале от 0,01 г/л до менее 20,0 мг/л, например от 0,01 г/л до менее 10,0 мг/л и, например, от 0,01 г/л до менее 8,0 мг/л,например в интервале от 0,02 г/л до 7,0 мг/л, например в интервале от 0,04 г/л до 6,0 мг/л. Более предпочтительно стабильная концентрация в сыворотке противоинфекционного средства находится в интервале от 0,06 г/л до 5,0 мг/л, например находится в интервале от 0,08 г/л до 4,0 мг/л, например в интервале от 0,1 г/л до 3,0 мг/л. Еще более предпочтительно стабильная концентрация в сыворотке противоинфекционного средства находится в интервале от 0,2 г/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 0,4 г/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 0,5 г/л до 2,0 мг/л. Еще более предпочтительно стабильная концентрация в сыворотке противоинфекционного средства находится в интервале от 0,6 г/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 0,8 г/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 0,9 г/л до 2,0 мг/л. Наиболее предпочтительно стабильная концентрация в сыворотке противоинфекционного средства находится в интервале от 1,0 г/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 1,5 г/л до 2,0 мг/л, например в интервале от 1,5 г/л до 1,5 мг/л. Противоинфекционное средство предпочтительно вводится в количестве от около 0,1 до 3000 мг в день, таком как от около 0,5 до 2000 мг в день. Как будет понятно специалисту, фактическое вводимое количество будет inter alia зависеть от пути введения, т.е. вводится ли противоинфекционное средство орально, внутривенно, внутримышечно и т.д. Для композиции, применяемой для орального введения систематического применения, дозировка обычно составляет от 1 мг до 3 г на дозу, вводимую 1-4 раза ежедневно в течение от 1 дня до 12 месяцев в зависимости от инфекционной болезни, которую лечат. Для парентерального введения, в частности внутривенного введения, подходящей является доза от около 0,1 до около 2000 мг в день. Для внутривенного введения подходящей является доза от около 0,1 до около 2000 мг в день, которую вводят в течение от 1 дня до 12 месяцев. Вышеупомянутые стабильные концентрации в сыворотке и дозировки будут вызывать желательные клинические эффекты и в то же время избегать тяжелых побочных эффектов, обычно связанных с противоинфекционными средствами, описанными здесь. Некоторые из противоинфекционных средств, описанных здесь, в частности противоинфекционные средства общей формулы IIIb, могут, однако, вводиться в более высоких количествах, тем самым вызывая стабильные концентрации в сыворотке выше уровней, определенных выше. Это потому, что данные противоинфекционные средства, как ожидают, не показывают тяжелых побочных эффектов, даже когда вводятся в более высоких количествах. Данное изобретение дополнительно проиллюстрировано ниже неограничивающими примерами. Материалы и способы Бактерии. Клинические изоляты были получены из США, Канады, Европы и Среднего Востока, а стандартные контрольные штаммы были получены из АТСС (Коллекция американских типичных культур США) иCCUG (Университет контрольных культур Гетеборга, Швеция). Коллекция включает множественно устойчивые изоляты и представляет клинически важные бактерии и грибы. Устойчивые клетки были в приблизительно 10-1000 раз более устойчивы по сравнению с чувствительными клеточными линиями и поддерживали фенотип стабильной лекарственной устойчивости при росте на среде без лекарственного средства. Всех стафилококков типировали, чтобы гарантировать, что изоляты не представляют один и тот же клон/штамм. Лекарственные средства. Лекарственные средства растворили в небольших количествах воды или 1% DMSO (диметилсульфоксид) (финальная концентрация DMSO в культуре менее 0,05%) перед растворением средой. Растворы готовили заново для каждого эксперимента. Чистота соединений составляла 95%. Эффект лекарственных средств на рост микробных клеток. Клеточный рост тестировали с помощью тестов чувствительности к минимальной ингибирующей концентрации (MIC) с помощью метода микроразведения питательной среды согласно директивамAerobically; Approved Standard, Sixth Edition, Volume 23; Number 2). Минимальная ингибирующая концентрация (MIC), определенная как самая низкая концентрация лекарственного средства, которая ингибирует рост тестируемого организма, в том смысле, что заметный рост не наблюдался (полное ингибиро- 14016886 вание роста). В примере 2 MIC соединений, применяемых на грибковых микроорганизмах, определили по измерениям IC90 согласно директивам NCCLS. Культуру бактерий в логарифмической фазе разбавили свежей предварительно нагретой средой Мюллера-Хинтона и отрегулировали до определенной OD при 600 нм, чтобы получить финальную концентрацию 1104-5 бактерий/мл среды. Бактериальную культуру перенесли в микропланшеты, добавив культуру в каждую лунку. Лекарственное средство добавили в бактериальную культуру в лунки как серии двукратных разведений лекарственного средства для получения финальных концентраций, изменяющихся от 0,03 до 128 г/мл. Планшеты инкубировали при 37C со встряхиванием в автоматическом анализаторе PowerWavex, программное обеспечение KC4, Kebo.Lab, Копенгаген, в течение 16 ч и измеряли оптическую плотность при 600 нм во время инкубации для составления кривых роста. Лунки, содержащие бактериальные культуры без лекарственного средства, использовали как контроли для обеспечения поправки размера инокулюма и бактериального роста во время инкубации. Культуры тестировали для выявления контаминации. Каждый эксперимент провели в трех повторностях. Значения MIC представляют средние значения двух отдельных экспериментов в трех повторностях. Отклонение между испытаниями и внутри испытаний было 5%. Определение ингибирующего рост эффекта противоинфекционных средств. Рост бактерий в лунках описывается лагфазой, т.е. периодом до(перед) начала роста, логфазой, т.е. периодом с максимальной скоростью роста, стационарной фазой с последующей фазой отмирания. Эти параметры применяют при оценке ингибирующего эффекта лекарственного средства на рост бактерий,путем сравнения кривых роста с лекарственным средством и без лекарственного средства. Полное ингибирование роста бактерий определяют как OD (16 ч) = OD (0 ч) или отсутствие видимого роста согласно директивам NCCLS. Ингибирование 90 (IC90) определяют как OD, отвечающая за 90% ингибирование роста. Примеры Пример 1. Эффект деалкилированных или деметилированных фенотиазинов и тиоксантенов на клинически релевантный изолят. Клинически релевантный изолят Staphylococcus epidermidis культивировали и испытывали, как описано выше, по чувствительности к соединениям, приведенным в табл. 1. Результаты показаны в табл. 1. Таблица 1 Эффект деалкилированных или деметилированных фенотиазинов и тиоксантенов на множественно устойчивый клинический изолят Staphylococcus epidermidis Пример 2. Противобактериальный эффект деметилированных/деалкилированных фенотиазиновых или тиоксантеновых соединений на клинические изоляты грибов. Противобактериальный эффект деметилированных/деалкилированных фенотиазиновых или тиоксантеновых соединений исследовали с помощью ингибирования роста клеток, подверженных 0-32 г/мл лекарственного средства. Каждый эксперимент провели в трех повторностях. Значения MIC представляют средние значения двух отдельных экспериментов в трех повторностях. 4 клинических изолята Candida sp. (включая 3 устойчивых к флуконазолу изолята) перед тестированием чувствительности пересеяли в течение 24 ч на глюкозный агар Сабуро. Выполнили тесты микроразведения среды согласно документу NCCLS M27-A (Ref: National Commitee for Clinical LaboratoryStandard M27-A. NCCLS, Wayne, PA.). Микротитровальные планшеты считывали спектрофотометрически при 530 нм, после смешивания лунок путем пипетирования для ресуспендирования дрожжевых седиментов. В этом эксперименте MIC определили как самое низкое растворение лекарственного средства,приводящее к 90% ингибированию роста. Результаты показаны в табл. 2 ниже.- 15016886 Таблица 2 Противобактериальный эффект на клинические изоляты грибовFR: устойчивые к флуконазолу. Результаты показывают, что тестируемые тиоксантеновые соединения показывают сильную противогрибковую активность на клинические изоляты Candida sp., включая все множественно устойчивые изоляты. Показана некоторая ингибирующая активность фенотиазиновых соединений, однако, эффект был хуже при сравнении с эффектом тиоксантеновых соединений. Пример 3. Противобактериальный эффект N-деалкилклопентиксола на широкий спектр видов бактерий. Широкий спектр бактерий культивировали и испытывали, как описано выше, по чувствительности к N-деалкилклопентиксолу. Результаты показаны в табл. 3 ниже. Таблица 3a Противобактериальный эффект N-деалкилклопентиксола Как видно, N-деалкил-trans-флупентиксол показывает сильный противомикробный эффект к множественно устойчивым изолятам бактерий. Результаты в табл. 3a и 3b показывают, что тестируемые соединения N-деалкилклопентиксола и Nдеалкил-trans-флупентиксола показывают сильную противомикробную активность ко всем из 60 грамположительных клинических изолятов, включая все множественно устойчивые изоляты. Кроме того, показано, что соединения также показывают сильную противомикробную активность ко всем 25 грамотрицательным клиническим изолятам, включая устойчивые изоляты. Показано преимущество N-деалкил-transклопентиксола по сравнению с cis-соединением N-деалкил-cis-клопентиксолом. Не было замечено никаких различий в чувствительности к N-деалкил-trans-клопентиксолу и N- 16016886 деалкил-trans-флупентиксолу между устойчивыми и чувствительными изолятами. Пример 4. Противомикробный/противогрибковый эффект trans-форм и cis-форм соединений по данному изобретению на множественно устойчивые бактерии и грибы. Культивируемые микроорганизмы испытывали, как описано выше. Cis- и trans-изомеры N-деалкилклопентиксола добавляли в культуры. Результаты показаны в табл. 4 ниже. Таблица 4 Противомикробный эффект cis-форм и trans-форм Результаты в табл. 4 показывают, что cis-изомер является более слабым противомикробным средством по сравнению с trans-изомером. В этом эксперименте эффект чистого trans-изомера был в 32 раза выше, чем эффект cis-изомера. Пример 5. Эффект N-деалкил-trans-клопентиксола на устойчивые клинические изоляты Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Клинически релевантные изоляты культивировали и испытывали, как описано выше. Результаты показаны в табл. 5. Таблица 5 Эффект N-деалкил-trans-клопентиксола на устойчивые клинические изолятыVanB: Этот изолят показывает vanB-гликопептидную устойчивость, которая затрагивает,прежде всего, ванкомицин, а не тейкопланин.VanA: Этот изолят показывает vanA-гликопептидную устойчивость, которая затрагивает и ванкомицин, и тейкопланин.HLAR: Этот изолят показывает высокий уровень аминогликозидной устойчивости.BLR,CR: Этот изолят показывает беталактамную и карбапенемную устойчивость.- 17016886 Эксперимент показывает, что тестируемое соединение N-диалкил-trans-клопентиксола показывает сильную противомикробную активность к устойчивым и множественно устойчивым изолятам, включая ванкомицинустойчивые, тейкопланинустойчивые и с высоким уровнем аминогликозидной устойчивости виды Enterococcus. Как видно, противомикробная активность trans-формы превосходит cis-форму. Пример 6. Противобактериальный эффект смеси cis-trans метаболитных соединений по сравнению с эффектом отдельных cis- и trans-соединений. Чтобы проверить недельный эффект cis/trans-изомерной смеси N-деалкилклопентиксола, ранее описанный в литературе (Kristensen et al.), и для сравнения с противобактериальным эффектом cis- и transизомеров отдельно, cis- и trans-изомеры N-деалкилклопентиксола исследовали отдельно и в 1:1 смеси с помощью тестов микроразведения питательной среды, выполненных согласно директивам NCCLS, как описано выше. Результаты представлены в табл. 6. Таблица 6 Эффект смеси cis-trans N-деалкил-клопентиксола по сравнению с эффектом Как видно из табл. 6, обнаружили очень сильную противомикробную активность trans-соединения отдельно, недельный эффект cis-соединения отдельно и только недельный эффект 1:1 смеси, даже при том, что она содержит сильное trans-соединение в концентрации, много выше концентрации, необходимой для 100% ингибирования бактериального роста, при тестировании отдельно (наблюдаемая MIC смеси составила 2 г/мл trans-соединения + 2 г/мл cis-соединения по сравнению с 0,5 г/мл transсоединения при тестировании отдельно). Это открытие показывает, что cis-соединение обладает ингибиторным эффектом на противоинфекционность trans-соединения. Это может быть одним из объяснений слабого эффекта изомерной смеси, о котором сообщают Kristiansen et al. Пример 7. Ингибирование противомикробного эффекта trans-соединения cis-соединением. Чтобы проверить результаты, представленные в примере 6, что cis-соединения обладают ингибиторным эффектом на противоинфекционность trans-соединения, выполнили дополнительный эксперимент с использованием другого клинически релевантного устойчивого бактериального изолята S. aureus. Испытание выполнили, как описано выше, а результаты представили в табл. 7 ниже. Таблица 7 Присутствие N-деалкил-cis-клопентиксола обладает ингибиторным эффектом на противомикробный эффект соответствующей trans-формы N-деалкил-trans-клопентиксола Индекс 100 trans-соединения: минимальная концентрация, необходимая для 100% ингибирования (MIC), когда trans-соединение применяется отдельно, = 0,5 г/мл. Если 100% ингибирование не достигнуто, эффект отмечают как ноль. Индекс эффекта trans-соединения: MIC (trans отдельно)/MIC (trans в trans-cis смеси)100. Результаты в табл. 7 подтверждают открытие, что cis-соединение ингибирует противомикробный эффект trans-соединения. В этом эксперименте противомикробный эффект присутствует при концентрации trans-соединения 3,0 г/мл в присутствии 0,5 г/мл cis-соединения, тогда как противомикробный эффект присутствует при 0,50 г/мл в отсутствие cis-соединения. Следовательно, противоинфекционная активность снижается на 83% от 100 до 17. Пример 8. Ингибирование противомикробного эффекта cis-соединения trans-соединением. Чтобы проверить, обладают ли trans-соединения ингибиторным эффектом на противоинфекционность cis-соединения, выполнили дополнительный эксперимент с использованием клинически релевантного устойчивого бактериального изолята S. aureus. Испытание выполнили, как описано выше, и результаты показаны в табл. 8 ниже.- 18016886 Таблица 8 Ингибирование противомикробного эффекта N-диалкил-cis-клопентиксола соответствующей Индекс 100 cis-соединения: минимальная концентрация, необходимая для 100% ингибирования (MIC), когда cis-соединение применяется отдельно, = 16 г/мл. Если 100% ингибирование не достигнуто, эффект отмечают как ноль. Индекс эффекта cis-соединения: MIC (cis отдельно)/MIC (cis в cis-trans смеси)100. Результаты в табл. 8 подтверждают открытие, что trans-соединение ингибирует противомикробный эффект cis-соединения. Противомикробный эффект cis-соединения снижается на 11% от 100 до 89 в присутствии незначительных количеств (менее чем значения MIC trans-соединения) trans-соединения. Эти результаты предполагают, что и cis-, и trans-формы соединений по данному изобретению обладают противоинфекционными свойствами, тогда как смесь двух изомеров является менее противоинфекционной. Пример 9. Противомикробный эффект Т-деалкил-trans-клопентиксола модели перитонита/сепсиса мыши. Бактерии. Использовали клинический множественно устойчивый изолят Enterococcus faecalis BG VSE-92 из мочи человека. Животные. Использовали самок мышей NMRI (возраст - приблизительно 6-8 недель; вес - 302 г) для модели пневмонии/перитонита мыши (как описано ниже). Бактериальные суспензии приготовили из свежих ночных культур (полученных из замороженных маточных культур) на планшетах с 5% кровяным агаром, как описано выше. Инокулюм для модели перитонита мыши приготовили непосредственно перед применением и отрегулировали при 540 нм для получения плотности приблизительно 107 КОЕ/мл. Размер инокулюма определили подсчетом выживаемости на 5% кровяном агаре. Мышей инъецировали внутриперитониально 0,5 мл энтерококковой суспензии, вызывающей бактериемию за 1 ч инокуляции. Антибиотическую терапию начали через 1 ч после инокуляции. N-деалкилtrans-клопентиксол ввели подкожно в область шеи в объеме 0,7 мл на дозу. В каждой опытной группе было десять мышей. Инокулированные контрольные мыши без лечения были включены во все опыты.(Ссылка метода: Erlandsdottir et al.; Antimicrob Agents Chemother. 2001 Apr; 45(4):1078-85). Таблица 9a Режимы лечения инфицированных мышей Эффекты различных режимов лечения определяли в течение 6 ч лечения путем оценки подсчетов бактерий в перитонеальной жидкости. Затем мышей забили, кровь немедленно разбавили в 10 раз соляным раствором, из которой 20 л высеяли на планшеты с 5% кровяным агаром пятнами с последующим подсчетом колоний после инкубации в течение ночи при 35C. Самые низкие определяемые уровни для подсчета бактерий в крови составляли 50 КОЕ/мл. Бактерицидные эффективности режимов лечения на моделях мышей вычислили путем вычитания результатов каждый обработанной мыши из средних результатов для контрольной мыши в конце лечения (6 ч). Значение P 0,05 считали достоверным. Все статистические сравнения были двусторонними. Бактерицидная активность N-деалкил-trans-клопентиксола в крови мыши показана в табл. 9b. Как видно, когда мышь лечили N-деалкил-trans-клопентиксолом, число бактерий на 1 мл крови снизилось приблизительно 2 log (p0,05), что, таким образом, показывает сильную противомикробную активность: N-деалкил-trans-клопентиксол. Пример 10. Противомикробные эффекты тиоксантеновых производных на грибки. Противомикробный эффект N-деалкил-trans-клопентиксола и N-деалкил-trans-флупентиксола изучали, подвергая клетки 0-8 г/мл соединений в двукратных разбавлениях. Каждый эксперимент выполнили в трех повторностях. Значения MIC представляют средние значения двух экспериментов. Штамм грибка. Клинический изолят устойчивой к флуконазолу Candida albicans от пациента с кандидемией. Изоляты субкультивировали в течение 24 ч на глюкозном агаре Сабуро перед тестированием чувствительности. Тесты микроразведения питательной среды выполнили согласно документу NCCLS M27-A(Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам (1997). Reference Method for BrothDilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts: Approved Standard M27-A. NCCLS, Wayne, PA.). Микротитровальные планшеты считывали спектрофотометрически при 530 нм после перемешивания лунок путем пипетирования для ресуспендирования дрожжевых седиментов. MIC определили как самое низкое растворение лекарственного средства, приводящее к 80% ингибированию роста. Таблица 10 Как видно, N-деалкил-trans-флупентиксол и N-деалкил-trans-клопентиксол показывают сильный противогрибковый эффект. Пример 11. Усиленные эффекты тиоксантеновых производных на противовирусные соединения. Противовирусный эффект N-деалкил-trans-флупентиксола и N-деалкил-trans-клопентиксола исследовали методом "шахматной доски", подвергая ВИЧ-инфицированные клетки 0-3 М transклопентиксола. Каждый эксперимент выполнили в трех повторностях. Значения MIC представляли средние значения двух отдельных экспериментов. Способы. Вирусы и клетки. Штамм HTLV-IIIB ВИЧ-1 размножали в клетках H9 при 37C, 5% CO2 с использованием RPMI 1640 с 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (FCS) и антибиотиками (ростовая среда). Культуральный супернатант отфильтровали (0,45 нм), разделили на аликвоты и хранили при -80C до применения. Штамм ВИЧ-1 получили по программе исследования и контроля СПИДа Национального института здоровья. Соединения.N-деалкил-trans-флупентиксол и N-деалкил-trans-клопентиксол. Ингибирование репликации ВИЧ-1. Соединения проверяли по возможной противовирусной активности против штамма IIIB ВИЧ-1 с использованием клеток МТ 4 в качестве мишеневых клеток. Клетки МТ 4 инкубировали с вирусом (0,005MOI) и ростовой средой, содержащей тестируемые растворения соединения(й) в течение шести дней параллельно с инфицированными вирусом и неинфицированными контрольными культурами без добавления соединения. Экспрессию ВИЧ в культурах определяли количественно косвенно с помощью анализа МТТ (на основе 3-4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтетразолий бромида), как описано ранее. Соединения, обеспечивающие менее чем 30% снижение экспрессии ВИЧ, рассматривали как не имеющие биологической активности. Соединения тестировали параллельно по цитотоксическому эффекту в неинфицированных культурах МТ 4, содержащих тестируемые растворения соединения, как описано выше. Культуры для теста и противовирусной активности и цитотоксического эффекта проводили в трех повторностях по 200 мл на культуру в микротитровальных планшетах. 30% ингибирование клеточного роста относительно контрольных культур считали существенным. 50% ингибирующую концентрацию определили интерполяцией от наблюдений процентного ингибирования против концентрации соединения.EC50 определяют как эффективную концентрацию, которая ингибирует 50% вирусного продуциро- 20016886 вания, 50% вирусной инфекционности или 50% индуцированного вирусом цитопатического эффекта.CC50 определяют как ингибирующую концентрацию, которая снижает клеточный рост или жизнеспособность неинфицированных клеток на 50%. Результаты. Как видно из табл. 11, N-деалкил-trans-флупентиксол и N-деалкил-trans-клопентиксол показывают противовирусный эффект in vitro и, таким образом, могут быть достаточными для ингибирования вирусных штаммов in vivo. Таблица 11 Противовирусный эффект N-деалкил-trans-флупентиксола и N-деалкил-trans-клопентиксола Концентрации в M (см. текст)EC50 определяют как эффективную концентрацию, которая ингибирует 50% вирусной продукции,50% вирусной инфекционности или 50% индуцированного вирусом цитопатического эффекта.CC50 определяют как ингибирующую концентрацию, которая снижает клеточный рост или жизнеспособность неинфицированных клеток на 50%. Ссылка на метод вирусного теста: Petersen L., Jorgensen P.T., Nielsen С., Hansen T.H., Nielsen J.,Pedersen E.B. Synthesis and Evaluation of Double-Prodrags against HIV. Conjugation of D4T with 6-Benzyl-l(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (MKC-442, Emivirine) Type Reverse Transcriptase Inhibitors via the SATEProdrug Approach. J. Med. Chem. 2005, 48, 1211-1220. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение клинически релевантного количества, обеспечивающего стабильную концентрацию в сыворотке менее 20,0 мг/л, средства общей формулы (I)n представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 6; каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро,возможно замещенный C1-6-алкил и возможно замещенный C1-6-алкокси;R2 выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, CH2Y, CHY2 и CY3, где Y представляет собой атом галогена;R12 представляет собой водород, гидрокси, амино, нитро, галоген, CH2Y, CHY2 и CY3, где каждый Y отдельно выбран из водорода, гидрокси, амино, нитро или галогена; или его соли для лечения или профилактики инфекционной болезни, вызванной возбудителем инфекции, выбранным из патогенных бактерий, грибов и вируса. 2. Применение по п.1, где R2 выбран из группы, включающей F, Cl, CF3 и CCl3. 3. Применение по п.2, где R2 представляет собой Cl или CF3. 4. Применение по п.3, где R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13 и R14 представляют собой водород. 5. Применение по любому из предыдущих пунктов, где V представляет собой S или SO. 6. Применение по п.5, где V представляет собой S.- 21016886 7. Применение по любому из пп.1-6, где n - целое число в диапазоне от 1 до 5. 8. Применение по п.7, где n представляет собой 2 или 3. 9. Применение по п.8, где n представляет собой 2. 10. Применение по любому из пп.1-9, где R12 выбран из группы, включающей водород, CH3 иCH2OH. 11. Применение по п.10, где R12 выбран из группы, включающей водород и CH3. 12. Применение по п.11, где W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой CCH-(CH2)2-4-метилпиперазинил, CCH-CH2-CH(CH3)-4-метилиперазинил, CCH-(CH2)2 пиперазинил или CCH-СН 2-CH(CH3)-пиперазинил. 13. Применение по п.12, где W вместе с функциональной группой, присоединенной к нему, представляет собой CCH-(CH2)2-пиперазинил. 14. Применение по пп.1-13, где указанное средство выбрано из группы, включающей Nдеалкилфлупентиксол, N-деалкилклопентиксол, N-деметилфлупентиксол, N-деметилклопентиксол. 15. Применение по п.14, где указанное средство выбрано из группы, включающей Nдеалкилфлупентиксол и N-деалкилклопентиксол. 16. Применение по п.15, где указанное средство представляет собой N-деалкилклопентиксол. 17. Применение по любому из пп.1-16, где указанное средство обладает изомерической чистотой выше 60%. 18. Применение по любому из пп.1-17, где указанное средство имеет trans-конфигурацию. 19. Применение по любому из пп.1-18, где указанное средство имеет cis-конфигурацию. 20. Применение по любому из пп.1-19, где указанная стабильная концентрация в сыворотке находится в интервале от 0,01 г/л до менее 20,0 мг/л. 21. Применение по любому из пп.1-20, где указанная инфекционная болезнь вызвана возбудителем инфекции. 22. Применение по п.21, где указанный возбудитель инфекции является устойчивым к лекарственному средству. 23. Применение по п.22, где указанный возбудитель инфекции является мультилекарственно устойчивым. 24. Способ лечения или предотвращения инфекционной болезни, вызванной возбудителем инфекции, выбранным из патогенных бактерий, грибов и вируса, у субъекта, причем при указанном способе вводят указанному субъекту клинически релевантное количество, обеспечивающее стабильную концентрацию в сыворотке менее 20,0 мг/л, средства общей формулы (I)n - целое число в диапазоне от 1 до 6; каждый X отдельно выбран из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, амино, нитро,возможно замещенный C1-6-алкил и возможно замещенный C1-6-алкокси;R2 выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, CH2Y, CHY2 и CY3, где Y представляет собой атом галогена;R12 представляет собой водород, гидрокси, амино, нитро, галоген, CH2Y, CHY2 и CY3, где каждый Y отдельно выбран из водорода, гидрокси, амино, нитро или галогена; или его соли. 25. Способ по п.24, где указанное средство определено в любом из пп.1-19. 26. Способ по п.24 или 25, где указанное средство вводят, как определено в п.20.- 22016886 27. Способ по любому из пп.24-26, где указанная инфекционная болезнь вызвана возбудителем инфекции. 28. Способ по п.27, где указанный возбудитель инфекции определен в п.22 или 23. 29. Фармацевтическая композиция с противоинфекционной активностью, включающая клинически релевантное количество, обеспечивающее стабильную концентрацию в сыворотке менее 20,0 мг/л, средства, указанного в любом из пп.1-19, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, где указанная композиция не включает дополнительные противоинфекционные средства. 30. Фармацевтическая композиция по п.29, где указанная композиция имеет стандартную лекарственную форму. 31. Фармацевтическая композиция по п.30, где указанная композиция имеет форму таблетки. 32. Фармацевтическая композиция по п.30, где указанная композиция имеет форму стерильного раствора.