Способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ИСТОРИЕЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ ИЛИ ТРЕПЕТАНИЯ ПРЕДСЕРДИЙ, ИЛИ СУЩЕСТВУЮЩИМИ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ИЛИ ТРЕПЕТАНИЕМ ПРЕДСЕРДИЙ, ПРЕДОТВРАЩАЮЩИЙ ГОСПИТАЛИЗАЦИЮ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ Годэн Кристоф, Амдани Насера, Радзик Давиде (FR), Ван Айкельс Мартин (DE) Представитель:from Any Cause in Patients with Atrial Fibrillation/Atrial Flutter", Данное изобретение относится к способу лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий,предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение, включающий введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 800 мг, принимаемой в один или несколько приемов с пищей утром и вечером, причем указанное лекарственное средство противопоказано для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, на которую указывает любой из следующих признаков: ухудшение симптомов сердечной недостаточности в покое или при минимальном физическом напряжении,существующие симптомы или история симптомов застойной сердечной недостаточности в покое, или симптомы сердечной недостаточности при минимальном физическом напряжении в пределах последнего месяца, класс IV NYHA, класс III NYHA в пределах последнего месяца, недавняя декомпенсация, о чем свидетельствует необходимость госпитализации или внутривенной терапии, недавняя декомпенсация,требующая госпитализации или внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности. Данный способ позволяет уменьшить частоту госпитализаций в сердечно-сосудистое отделение и уменьшить смертность у пациентов с ассоциированными факторами риска. 025017 Данное изобретение относится к применению дронедарона или его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для применения в предотвращении госпитализации в кардиологическое отделение (отделение сердечно-сосудистых заболеваний) и/или в предотвращении смертности. 2-н-Бутил-3-[4-(3-ди-н-бутиламинопропокси)бензоил]-5-метилсульфонамидобензофуран, или дронедарон, и его фармацевтически приемлемые соли описаны в европейском патенте ЕР 0471609 В 1. Дронедарон блокирует калиевые, натриевые и кальциевые каналы, а также имеет антиадренергические свойства. Дронедарон является ингибирующим аритмию средством, которое эффективно в поддержании синусового ритма у пациентов, обнаруживающих фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию) или трепетание предсердий. Заявитель клинически доказал, что дронедарон значимо уменьшает частоту госпитализаций в отделение сердечно-сосудистых заболеваний (кардиологическое отделение) и/или смертность пациентов,имеющих историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, благодаря его способности модулировать уровень калия в крови безопасным и эффективным образом. Действительно, применение производных бензофурана для уменьшения постинфарктной смертности у пациентов, имеющих уменьшенную функцию левого желудочка после инфаркта миокарда, без какого-либо нарушения ритма, требующего противоаритмического лечения, известно из патентных заявокWO 98/40067 и WO 97/34597. Однако эти заявки не раскрывали и не предполагали применения дронедарона для уменьшения частоты госпитализаций в кардиологическое отделение и для уменьшения смертности в случае пациентов,имеющих историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, в частности, благодаря его способности модулировать уровень калия в крови. Калий является основным внутриклеточным ионом и играет существенную роль в физиологии. Конкретно, этот ион является основным осмотически активным внутриклеточным ионом и играет важную роль в регуляции внутриклеточного объема. Постоянная и стабильная концентрация калия является существенной для функции ферментных систем, а также для хорошего роста и деления клеток. Калий способствует установлению потенциала покоя клеточной мембраны и, следовательно, изменения в концентрации калия, в частности во внеклеточном пространстве, влияют на возбудимость клеток в нервной, мышечной и сердечной системе. Известно, что уменьшение концентрации калия увеличивает сердечную повышенную возбудимость на уровне желудочков, что может приводить к серьезным, потенциально смертельным нарушениям ритма. Вредная роль уменьшения концентрации калия была документирована в различных клинических ситуациях. Например, у пациентов, страдающих от сердечной недостаточности, уменьшение концентрации калия может приводить к смертельным нарушениям ритма; диуретики, имеющие "калий-сберегающее" действие, продемонстрировали благоприятное действие в этой популяции. Быстрое уменьшение концентраций калия, встречающееся после внезапной остановки интенсивного физического упражнения, могло бы также быть ответственным за некоторые случаи внезапной смерти. Возможное влияние уменьшения концентраций калия упоминалось при внезапной смерти пациентов, принимающих антипсихотические (нейролептические) средства, а также при острых синдромах отмены алкоголя. Привычки применения уменьшенного поглощения калия с едой могут приводить к внезапной смерти у предрасположенных индивидуумов, даже без какой либо органической сердечной патологии. Риск смертельной сердечной повышенной возбудимости является особенно большим у пациентов,которые получают антиаритмическое лечение, которое продлевает продолжительность реполяризации клеток, такое как соталол (Sotalex). Эти агенты могут фактически индуцировать трепетание-мерцание желудочков, которое является тяжелой и потенциально смертельной желудочковой тахикардией. Трепетание-мерцание усиливается уменьшением концентрации калия. Наконец, было показано, что уменьшение концентрации калия индуцирует фибрилляции предсердий (Manoach М., J. Mol. Cell. Cardiol., 1998, 30(6): А 4[8]). Другая клиническая ситуация, в которой риск потенциально смертельного сердечного ритма является высоким, представлена пациентами, принимающими диуретики (мочегонные средства), причем эти лекарственные средства, которые широко предписываются во многих показаниях, наиболее часто являющихся артериальной гипертензией, но также сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью, нефротическим синдромом, циррозом и глаукомой, подвергают пациента риску уменьшения концентрации калия, за исключением "калий-сберегающих" диуретиков. Осложнением уменьшения концентрации калия после лечения диуретиками может быть внезапная смерть, в частности, у пациентов, которые обнаруживают ухудшение сократительной функции сердца-1 025017 или дисфункции левого желудочка, или у пациентов после инфаркта миокарда. Таким образом, регуляция концентрации калия могла бы играть важную полезную роль, в частности, в популяции пациентов, которые требуют антиаритмического лечения (для мерцательной аритмии) и которые, возможно, имеют другие факторы риска. До сих пор, ни одно антиаритмическое средство в терапии не обнаруживало действий в отношении регуляции уровня калия в крови. Фибрилляция предсердий (AF) поражает приблизительно 2,3 миллиона людей в Северной Америке и 4,5 миллионов людей в Европейском Союзе и становится растущей озабоченностью общественного здравоохранения вследствие старения этой популяции.AF является состоянием, в котором верхние полости сердца сокращаются некоординируемым и дезорганизованным образом, приводя к очень нерегулярному и быстрому ритму (т.е. к нерегулярным сердечным сокращениям). Когда кровь не полностью выкачивается из полостей сердца, она может накапливаться и свертываться. Если сгусток крови образуется в предсердии, покидает сердце и блокирует артерию в головном мозге, происходит инсульт. Таким образом, приблизительно 15 процентов инсультов происходят из AF. AF является все более частой с увеличением возраста и часто вызывается возрастными изменениями в сердце, физическим или психологическим стрессом, агентами, которые стимулируют сердце, такими как кофеин, или является следствием сердечно-сосудистого заболевания. Ожидается, что указанное количество удвоится в течение следующих 20 лет. Без должного лечения AF может приводить к серьезным осложнениям, таким как инсульт и застойная сердечная недостаточность. Известно, что сама фибрилляция предсердий может вызывать изменения в электрических параметрах сердца, известные как электрическое ремоделирование миокарда, и в структуре полостей сердца,известные как структурное ремоделирование, которые имеют тенденцию уменьшения шансов пациента в возврате к нормальному синусовому ритму. Этот патологический круг, посредством которого "фибрилляция предсердий производит фибрилляцию предсердий" был хорошо документирован с 1990-ых гг.awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct 1; 92(7):1954-68.). Он объясняет, почему, когда пациенты находились в состоянии фибрилляции предсердий в течение продолжительного времени, они развивают долговременную фибрилляцию предсердий с малым шансом или вообще с отсутствием шанса на восстановление из этой аритмии, которая становится хронической. Таким образом, предметом данного изобретения является способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение, включающий введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 800 мг, принимаемой в один или несколько приемов с пищей утром и вечером, причем указанное лекарственное средство противопоказано для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, на которую указывает любой из следующих признаков: ухудшение симптомов сердечной недостаточности в покое или при минимальном физическом напряжении,существующие симптомы или история симптомов застойной сердечной недостаточности в покое,или симптомы сердечной недостаточности при минимальном физическом напряжении в пределах последнего месяца,класс IV NYHA,класс III NYHA в пределах последнего месяца,недавняя декомпенсация, о чем свидетельствует необходимость госпитализации или внутривенной терапии,недавняя декомпенсация, требующая госпитализации или внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности. Согласно изобретению пациентами могут являться пациенты, у которых в настоящем или в анамнезе есть фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, лечение которых осуществлялось посредством регуляции уровня калия в крови. Пациентами также могут быть пациенты, у которых в настоящем или в анамнезе есть пароксизмальные или постоянные фибрилляции предсердий или трепетания предсердий. Указанные пациенты могут иметь синусовый ритм. В одном из вариантов осуществления, госпитализация в кардиологическое отделение является госпитализацией из-за фибрилляции предсердий. Пациенты, лечение которых проводится в соответствии с настоящим изобретением, могут быть пациентами со структурным заболеванием сердца. Кроме того, пациенты могут иметь застойную сердечную недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии. Указанная застойная сердечная недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии может определяться уменьшенной фракцией выброса левого желудочка ниже 0,35.-2 025017 В одном из вариантов осуществления пациенты не имеют тяжелой сердечной недостаточности или пациенты проявляют ассоциированные факторы риска. В частности, пациенты могут проявлять по меньшей мере один из следующих факторов риска: возраст, равный 70 годам или больший, чем 70 лет,диабет,в анамнезе церебральный инсульт или системная эмболия,диаметр левого предсердия, больший или равный 50 мм при измерении эхокардиографией,фракция выброса левого желудочка, меньшая чем 40% при измерении двухмерной эхографией. В соответствии с изобретением указанные пациенты могут иметь по меньшей мере одну из следующих патологий: гипертензию,структурное заболевание сердца,тахикардию,коронарную болезнь сердца,неревматическое заболевание сердечного клапана,дилатационную кардиомиопатию ишемического происхождения,суправентрикулярную тахикардию,неишемическую дилатационную кардиомиопатию,гипертрофическую кардиомиопатию,ревматическое заболевание клапана,устойчивую желудочковую тахикардию,врожденную кардиопатию. В понятиях клинического исследования предотвращение "госпитализаций в кардиологическое отделение или смертности" или "госпитализаций в кардиологическое отделение или смертности от сердечно-сосудистого заболевания" или "госпитализаций в кардиологическое отделение или внезапной смерти" включает в себя то, что называют составными (композиционными) критериями или объединенным конечным результатом. Все проценты, приведенные выше, соответствуют средним величинам. Диуретики (мочегонные средства) широко предписываются из-за их эффективности в лечении разнообразных состояний, таких как артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, нефротический синдром цирроз или глаукома. Одним из основных осложнений лечения на основе диуретиков за исключением калийсберегающих диуретиков является увеличенная экскреция калия, которая приводит к гипокалиемии. В настоящее время известно, что кипокалиемия увеличивает сердечную возбудимость приводя у некоторых пациентов к желудочковой экстрасистолии и внезапной смерти (Cooper et al., Circulation,1999, 100, pages 1311-1315). Преимущественно предметом данного изобретения является также применение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения в предотвращении госпитализаций в сердечно-сосудистое (кардиологическое) отделение и/или смертности у пациентов, имеющих историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий и получающих лечение на основе диуретиков, в частности лечение на основе не являющихся калийсберегающими диуретиков. Предметом данного изобретения является также применение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для регуляции уровня калия в крови, в частности, для применения в предотвращении гипокалиемии, особенно у пациентов, имеющих истории болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, и/или пациентов, получающих лечение на основе диуретиков, в частности, лечение на основе не являющихся калий-сберегающими диуретиков. Указанный диуретик вводят в терапевтически активных дозах, выбранных между 1 мг/день и 2 г/день. Среди фармацевтически приемлемых солей дронедарона может быть упомянут гидрохлорид. Термин, "не являющийся калий-сберегающим диуретик", обозначает диуретик, который увеличивает экскрецию калия. Термин "госпитализация в сердечно-сосудистое (кардиологическое) отделение" означает госпитализацию, которая обусловлена по меньшей мере одной из следующих патологий (Hohnloser et al., Journalof cardiovascular electrophysiology, January 2008, vol. 19, No. 1, pages 69-73): имеющая отношение к атеросклерозу,инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия (грудная жаба),стабильная стенокардия (грудная жаба) или атипичная торакальная (грудная) боль,синкопе,транзиторный ишемический приступ или церебральный инсульт (за исключением внутричерепного кровотечения (кровоизлияния),фибрилляция предсердий и другие нарушения суправентрикулярного ритма,-3 025017 несмертельная остановка сердца,желудочковая экстрасистолия,сердечно-сосудистая хирургия, за исключением трансплантации сердца,трансплантат сердца,имплантация кардиостимулятора (пейсмекера),имплантируемого дефибриллятора ("ICD") или другого сердечного устройства,чрескожное коронарное, цереброваскулярное или периферическое вмешательство,вариации в артериальном давлении (гипотензия, гипертензия, за исключением синкопе),сердечно-сосудистая инфекция,массивное кровотечение/кровоизлияние (требующее два или более осадков эритроцитов, или любое внутричерепное кровоизлияние),легочная эмболия или тромбоз глубоких вен,ухудшение застойной сердечной недостаточности, включающее в себя острый отек легких или одышку (диспноэ) вследствие кардиологических причин. Таким образом, предотвращение госпитализации в кардиологическое отделение следует понимать как предотвращение госпитализации в кардиологическое отделение по меньшей мере для одной из вышеупомянутых патологий. Можно упомянуть предотвращение госпитализации в кардиологическое (сердечно-сосудистое) отделение по поводу фибрилляции предсердий или трепетания предсердий и/или других нарушений суправентрикулярного ритма. Можно также упомянуть предотвращение госпитализации в кардиологическое (сердечнососудистое) отделение по поводу транзиторного ишемического приступа или церебрального инсульта. Таким образом, предметом данного изобретения является также применение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предотвращения госпитализации в кардиологическое (сердечно-сосудистое) отделение по поводу одной из вышеуказанных патологий, таких как фибрилляция предсердий и/или другие нарушения суправентрикулярного ритма и/или инсульта. Термин "смертность" или "смерть" являются эквивалентными и включают в себя смертность вследствие любой причины, независимо от того, является она сердечно-сосудистой или не сердечнососудистой или смертью от неизвестной причины. Термин "сердечно-сосудистая смертность" (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) включает в себя, в контексте этого изобретения, смертность вследствие любой из сердечно-сосудистых причин (любую смерть, за исключением смертей вследствие не сердечно-сосудистой причины), в частности аритмическую смерть, также называемую смертью от аритмии, и, более конкретно, внезапную смерть от сердечно-сосудистых причин, также называемую внезапной смертью или внезапной сердечной смертью. Сердечно-сосудистая смертность может быть обусловлена, например, такими причинами, как расслоение/аневризма аорты,тампонада сердца,кардиогенный шок,застойная сердечная недостаточность,смерть во время сердечно-сосудистой чрезкожной инвазивной процедуры или сердечнососудистого хирургического вмешательства,кровотечение (за исключением тампонады сердца),инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия (в том числе осложнения инфаркта миокарда, за исключением аритмий),легочная или периферическая эмболия,инсульт,внезапная сердечная смерть (например, незамеченная смерть или документированная асистолия(остановка сердца,желудочковая аритмия, субклассифицированная как трепетание-мерцание желудочков, желудочковая экстрасистола, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (неустойчивая и устойчивая желудочковая тахикардия) или другая желудочковая аритмия,неизвестная причина смерти. Термин "внезапная смерть" относится обычно к смерти, происходящей в пределах часа или менее одного часа после появления новых симптомов, или неожиданной смерти без предупреждения. Следует также указать, что выражение "пациенты, имеющие историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий", "пациенты с историей болезни или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий" или "пациенты с недавней историей или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий" или "пациенты с пароксизмальными или устойчивыми фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий" или "пациенты с историей болезни или существующими парксизмальными фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий" или "паци-4 025017 енты с недавней историей или существующими пароксизмальными фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий или устойчивыми фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий" или"пациенты с пароксизмальными или перемежающимися фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий и недавним приступом фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, которые находятся в синусовом ритме и которые будут подвергнуты электрической дефибрилляции предсердий", относится к пациенту, который, в прошлом, имел один или несколько приступов фибрилляции или трепетания предсердий, и/или который страдает от фибрилляции предсердий или трепетания предсердий во время применения дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, это выражение относится к пациентам с документацией наличия у них как фибрилляции или трепетания предсердий, так и синусового ритма в пределах последних 6 месяцев, предшествующих началу лечения. Пациенты могут находиться либо в синусовом ритме, либо в фибрилляции или трепетании предсердий во время начала введения дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли. Следует указать, что термины "устойчивая" и "перемежающаяся" являются эквивалентными. Пациенты в "постоянной (долговременной) фибрилляции предсердий или в постоянном (долговременном) трепетании предсердий" являются пациентами, которые имеют все включенные в план ЭКГ в этом ритме на протяжении периода введения дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли. Термин "коронарная (ишемическая) болезнь" или "коронарная (ишемическая) болезнь сердца относится к: 1) болезни коронарной артерии: документированной истории острого инфаркта миокарда и/или значительного (70%) стеноза коронарной артерии и/или истории процедуры реваскуляризации (чрескожной чреспросветной коронарной ангиопластики, имплантации стента в коронарную артерию, обходного шунтирования коронарной артерии и т.д.) и/или положительного теста физической нагрузки и/или положительного ядерного скана сердечной перфузии,2) ишемической застойной (дилатационной) кардиомиопатии: клинически значимой дилатации левого желудочка, вторичной относительно болезни коронарной артерии. Конечно, должно быть понятно, что "предотвращение госпитализации в сердечно-сосудистое (кардиологическое) отделение и/или смертности" приводит к уменьшению риска госпитализации в сердечнососудистое (кардиологическое) отделение и/или смертности или к уменьшению необходимости госпитализации в сердечно-сосудистое (кардиологическое) отделение и/или смертности. Среди пациентов с недавней историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, можно упомянуть пациентов с недавней историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или с существующими недолговременными фибрилляцией или трепетанием предсердий. Среди пациентов, особенно пациентов, имеющих историю фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, можно упомянуть также пациентов, проявляющих также по меньшей мере один из следующих факторов риска: возраст предпочтительно равный 70 годам или даже выше 75 лет,гипертензию,диабет,историю церебрального инсульта или системной эмболии, т.е. перед цереброваскулярным приступом,диаметр левого предсердия, больший или равный 50 мм при измерении, например, эхокардиографией,фракцию выброса левого желудочка, меньшую чем 40, при измерении, например, двухмерной эхографией. Эффективность дронедарона в уменьшении госпитализации в сердечно-сосудистое отделение или в уменьшении смертности теперь клинически доказана у пациентов с вышеуказанными ассоциированными факторами риска. Вышеуказанные факторы риска могут быть определены как сердечно-сосудистые факторы риска,которые ассоциированы с фибрилляцией предсердий. Среди пациентов, особенно пациентов, имеющих историю фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, можно упомянуть пациентов, также проявляющих по меньшей мере одну из следующих патологий: гипертензию,лежащее в основе структурное заболевание сердца,тахикардию,коронарное заболевание,неревматическое заболевание сердечного клапана,дилатационную кардиомиопатию ишемического происхождения,удаление фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, например катетерное уделение или эндомиокардиальное удаление,суправентрикулярную тахикардию, другую, чем фибрилляция или трепетание предсердий,историю хирургии сердечного клапана,неишемическую дилатационную кардиомиопатию,-5 025017 гипертрофическую кардиомиопатию,ревматическое заболевание клапана,устойчивую желудочковую тахикардию,врожденную кардиопатию,удаление, например, катетерное удаление, в отношении тахикардии, другое, чем для фибрилляции или трепетания предсердий,фибрилляцию желудочков,и/или по меньшей мере одно кардиологическое устройство, выбранное из кардиостимулятора,имплантируемого дефибриллятора ("ICD"). Выражение "регуляция уровня калия в крови" обозначает предотвращение этого заболевания или возможное увеличение указанного уровня. Основными классами калий-сберегающих диуретиков являются тиазидные диуретики,петлевые диуретики,проксимальные диуретики (осмотические агенты, ингибиторы карбангидразы). Для их терапевтического применения дронедарон и его фармацевтически приемлемые соли обычно вводят в фармацевтические композиции. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанная фармацевтическая композиция может вводиться один раз или два раза в день с пищей. Доза дронедарона, вводимая в день перорально, может достигать 800 мг, принимаемых в один или несколько приемов, например один или два приема. Более конкретно, эта доза вводимого дронедарона может приниматься с пищей. Более конкретно, доза дронедарона, вводимая в день перорально, может достигать 800 мг, принимаемых в два приема с едой. Доза дронедарона, вводимая в день перорально, может приниматься при норме два раза в день с едой, например с утренней и вечерней едой. Более конкретно, эти два приема могут содержать одно и то же количество дронедарона. Могут быть конкретные случаи, в которых подходящими являются более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выпадают из контекста этого изобретения. В соответствии с обычной практикой доза, подходящая для каждого пациента, определяется лечащим врачом в соответствии со способом введения, массой, патологией, поверхностью тела, минутным сердечным выбросом и реакцией пациента. Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с желаемыми фармацевтической формой и способом введения из обычных эксципиентов, которые известны квалифицированным в данной области специалистам. В указанных фармацевтических композициях для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения дронедарон или его соль могут вводиться в форме унифицированной(стандартной) дозы, в виде смеси с общепринятыми фармацевтическими эксципиентами животным и людям в вышеуказанных случаях. Подходящие унифицированные (стандартные) формы содержат формы для перорального введения,такие как таблетки, мягкие или жесткие желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы подъязычного, буккального, интратрахеального, внутриглазного или интраназального введения, формы для введения ингаляцией, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения, ректальные формы введения и имплантаты. Для местнодействующего введения, дронедарон и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в кремах, гелях, мазях или лосьонах. В качестве примера унифицированная (стандартная) форма дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли, в форме таблетки, может соответствовать одному из следующих примеров: Согласно другому из его аспектов это изобретение относится также к способу лечения вышеуказанных патологий, предусматривающему введение пациенту эффективной дозы дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли. Один способ этого изобретения включает в себя уменьшение риска смертности, госпитализаций в кардиологическое отделение (отделение сердечно-сосудистых заболеваний) или их комбинаций у пациента, причем этот способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей.-7 025017 В одном варианте осуществления этой смертностью является смертность от сердечно-сосудистого заболевания. В одном варианте осуществления этой смертностью является внезапная смерть. Другим способом этого изобретения является способ регуляции уровня калия в крови пациента,имеющего историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующие фибрилляции предсердий или трепетание предсердий, причем указанный способ предусматривает введение указанному пациенту дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению этот пациент имеет историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующие фибрилляцию предсердий, или трепетание предсердий. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению этот пациент имеет недавнюю историю пароксизмальных или устойчивых фибрилляций предсердий или трепетания предсердий, или существующие пароксизмальные или устойчивые фибрилляции предсердий или трепетания предсердий. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению этот пациент имеет историю непостоянных фибрилляций предсердий или трепетания предсердий, или существующие непостоянные фибрилляции предсердий или трепетания предсердий. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли предотвращает госпитализации в кардиологическое отделение. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет постоянные (хронические) фибрилляцию предсердий или трепетание предсердий. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет структурное (органическое) сердечное заболевание. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет застойную сердечную недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет застойную сердечную недостаточность, определенную как класс III NYHA, в стабильном гемодинамическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент имеет застойную сердечную недостаточность, определенную по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35, в стабильном гемодинамическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных способов по этому изобретению указанный пациент обнаруживает также один или несколько вышеупомянутых ассоциированных факторов риска. Другим способом этого изобретения является способ предотвращения ишемической болезни сердца у пациента с историей болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, причем указанный способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления указанный пациент дополнительно получает лечение не являющимися калий-сберегающими диуретиками. В некоторых вариантах осуществления, указанный пациент обнаруживает один или несколько вышеуказанных ассоциированных факторов риска. Данное изобретение иллюстрируется приведенными далее данными со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых: фиг. 1 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или смерти от любой причины на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 2 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или сердечно-сосудистой смерти на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 3 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или внезапной смерти на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 4 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 5 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью смерти от любой причины на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 6 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью сердечно-сосудистой смерти на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 7 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью внезапной смерти на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 8 представляет средние изменения в калии между первым и последним введениями на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 9 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или смерти на протяжении периода 30 месяцев; фиг. 10 представляет кривую Каплана-Мейера с кумулятивной степенью госпитализации или смерти от любой причины у пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса III NYHA на протяжении периода 30 месяцев. Эффективность относительно плацебо, дронедарона или его фармацевтически приемлемых солей в предотвращении госпитализаций в кардиологическое отделение или смертности демонстрировали, с ис-8 025017 пользованием гидрохлорида дронедарона в проспективном, многонациональном, многоцентровом, двойном слепом клиническом исследовании со случайным распределением в двух группах лечения (группе,лечившейся гидрохлоридом дронедарона, и группе, лечившейся плацебо) пациентов, имеющих историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий.I. Выбор пациентов Пациенты должны были иметь историю болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий и/или могли быть в состоянии нормального синусового ритма или в состоянии фибрилляции предсердий или трепетании предсердий при включении в исследование. Рекрутинг проводили с учетом следующих критериев включения в исследование: Критерии включения: 1) Должен был присутствовать один из следующих факторов риска: возраст, равный 70 годам или больший чем 70 лет,гипертензия (прием антигипертензивных лекарственных средств по меньшей мере двух разных классов),диабет,история болезни церебрального инсульта (транзиторного ишемического приступа или завершившегося церебрального инсульта) или системной эмболии,диаметр левого предсердия, больший чем 50 мм или равный 50 мм, измеренный эхокардиографией,фракция выброса левого желудочка, меньшая чем 40%, измеренная двухмерной эхографией; или возраст, равный 70 годам или больший чем 70 лет, возможно, в сочетании по меньшей мере с одним фактором риска ниже: гипертензия (прием антигипертензивных лекарственных средств по меньшей мере двух разных классов),диабет,история болезни церебрального инсульта (транзиторного ишемического приступа или завершившегося церебрального инсульта) или системной эмболии,диаметр левого предсердия, больший чем 50 мм или равный 50 мм, измеренный эхокардиографией,фракция выброса левого желудочка, меньшая чем 40%, измеренная двухмерной эхографией; 2) доступность электрокардиограммы, проводимой во время последних 6 месяцев, для документирования присутствия истории болезни фибрилляции предсердий или трепетания предсердий; 3) доступность электрокардиограммы, проводимой во время последних 6 месяцев, для документирования присутствия или отсутствия нормального синусового ритма. Критерии исключения из исследования Общие критерии Отказ или невозможность дать информированное согласие на участие в этом исследовании. Любые не сердечно-сосудистые болезнь или нарушение, которые могли бы предотвратить участие или сильно ограничивать выживание, включающие в себя рак с метастазами и трансплантацию органов,требующую иммунносупрессии. Беременные женщины (тест на беременность должен быть отрицательным) или женщины с потенциалом беременности, но недостаточным контролем рождаемости: только женщины с высокоэффективным способом контрацепции (пероральной контрацепцией) или (IUD) или бесплодные женщины могут быть рандомизированы для исследования. Кормящие женщины. Предыдущее (2 предшествующих месяца) участие или участие в настоящее время в другом исследовании с испытуемым лекарственным средством (находящемся в разработке) или с испытуемым устройством. Предыдущее участие в таком исследовании. Критерии, связанные с сердечно-сосудистым состоянием Пациенты в постоянной (хронической) фибрилляции предсердий. Пациенты в нестабильном гемодинамическом состоянии, таком как острый отек легких в пределах 12 ч перед началом исследования лекарственного средства; кардиогенный шок; лечение IV сосудосуживающими агентами в пределах последних 4 недель; неизлеченное, гемодинамически значимое первичное обструктивное клапанное заболевание; гемодинамически значимая обструктивная кардиомиопатия; операция на сердце или процедура реваскуляризации в пределах 4 недель перед рандомизацией. Плановая большая операция не на сердце или на сердце, в том числе операция по поводу клапанной болезни сердца, шунтирование коронарных артерий (CABG), чрескожное коронарное вмешательство(PCI) или лист ожидания срочной трансплантации сердца. Острый миокардит или констриктивный перикардит. Брахикардия 50 ударов в минуту и/или PR-интервал 0,28 с на последней ЭКГ с 12 отводящими электродами. Значительное синусно-предсердное заболевание (документированная пауза 3 с или более) или атриовентрикулярная блокада (AV-блокада) сердца 2-ой или 3-ей степени, если не лечить пейсмекером.-9 025017 Критерии, связанные с сопутствующими лекарственными средствами Необходимость сопутствующего введения лекарственных средств, которые запрещены в этом исследовании, в том числе необходимость антиаритмических лекарственных средств Класса I и III VaughanWilliams, которые могли бы мешать применению лекарственного средства исследования во время запланированного периода исследования, т.е. пациенты должны прекращать прием других антиаритмических средств, таких как антиаритмические лекарственные средства Класса I и III Vaughan Williams, например,амиодарон, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, солатол. Критерии, связанные с отклонениями лабораторных показателей от нормы Калий плазмы 3,5 ммоль/л (поскольку антиаритмические лекарственные средства могут быть аритмогенными у пациентов с гипокалиемией, это должно корректироваться перед рандомизацией. Рассчитанный GFR при фоне 10 мл/мин с использованием формулы Cockroft Gault (GFR[мл/мин]=(140 - возраст [лет]масса [килограмм]константа/креатинин [мкмоль/л], где константа равна 1 для мужчин и 0,85 для женщин). Кроме того, было запрещено одновременное применение сока грейпфрута и всех сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол.II. Продолжительность и лечение Лечение начинали с использованием таблеток, содержащих либо плацебо, либо количество гидрохлорида дронедарона, соответствующее 400 мг дронедарона, при норме два раза в день с утренней и вечерней едой и, более конкретно, при норме одна таблетка утром во время завтрака или вскоре после завтрака и одна таблетка вечером во время обеда или вскоре после обеда. Ожидаемая продолжительность этого лечения была вариабельной в соответствии со временем, при котором каждый пациент включался в это исследование, и могло находиться в диапазоне от (минимально) 12 месяцев для последнего включенного пациента до (максимально) всей продолжительности этого исследования (12 месяцев + продолжительность включения), т.е. приблизительно 30 месяцев для первых включенных пациентов.III. Результаты Результаты, полученные в этом исследовании, анализировали способом Каплана Мейера для этих фигур и относительный риск (RR) оценивали с использованием модели Кокса регрессии пропорционального эффекта. Относительный риск (RR) является отношением степеней встречаемости госпитализации или смерти среди пациентов, принимающих дронедарон, относительно пациентов, принимающих плацебо. Процентное уменьшение х конкретного события (госпитализации, смерти, сердечно-сосудистой смерти и т.д.) рассчитывают следующим образом: х=1 - относительный риск.(главный критерий оценивания) Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 917 событий регистрировали в группе плацебо против 734 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,758 с р=210-8, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертей составляло 24,2% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона,причем этот результат был высоко значимым. Фиг. 1, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.III.2. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение и к сердечнососудистой смертности Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 892 события регистрировали в группе плацебо, против 701 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,745 с р=4510-10, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертей составляло 25,5% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона,причем этот результат был высоко значимым. Фиг. 2, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.III.3. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение и к внезапной смерти Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей ле- 10025017 чение гидрохлоридом дронедарона. 873 события регистрировали в группе плацебо, против 684 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,743 с р=4810-10, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертей составляло 25,5% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона,причем этот результат был высоко значимым. Фиг. 3, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.III.4. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 859 событий регистрировали в группе плацебо, против 675 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,745 с р=910-10, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертей составляло 25,5% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона,причем этот результат был высоко значимым. Фиг. 4, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.III.5. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение по поводу фибрилляции предсердий и суправентрикулярной аритмии Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 457 событий регистрировали в группе плацебо против 296 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,616, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение по поводу фибрилляции предсердий составляло 38,4%.III.6. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение по поводу транзиторного ишемического события или инсульта Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 61 событие регистрировали в группе плацебо, против 43 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,66 с р=0,027, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение по поводу транзиторного ишемического события или инсульта составляло 34% в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона.III.7. Результаты, относящиеся к смертности от любой причины Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 139 событий регистрировали в группе плацебо против 116 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,844 с р=0,1758, т.е. уменьшение смертей составляло 15,6% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона. Фиг. 5, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.III.8. Результаты, относящиеся к смертности от сердечно-сосудистого заболевания Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 94 смертей от сердечно-сосудистого заболевания регистрировали в группе плацебо, против 65 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,698 с р=0,0252, т.е. уменьшение смертности от сердечно-сосудистого заболевания составляло 30,2% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона. Фиг. 6, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.III.9. Результаты, относящиеся к смертности от аритмии Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 48 смертей от аритмии сердца регистрировали в группе плацебо, против 26 в группе, получавшей- 11025017 гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,55 с р=0,001, т.е. уменьшение смертей от аритмии составляло 0,45% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона.III.10. Результаты, относящиеся к внезапной смерти Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 35 внезапных смертей регистрировали в группе плацебо, против 14 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,405 с р=0,0031, т.е. уменьшение смертности от сердечно-сосудистого заболевания составляло 59,5% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона. Фиг. 7, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.III.11. Регуляция уровня калия крови Модулирующий концентрацию калия эффект ясно документирован в этом изобретении на основании результатов анализов регулярных проб крови, берущихся на протяжении этого исследования в контексте мониторинга жизненных параметров. Варьирования калия (в ммоль/л) между первым и последним введением лекарственного средства этого исследования включены в фиг. 8, в которой В обозначает уровень фона, D обозначает день и М обозначает месяц. Дисперсионный анализ изменения уровня калия в крови, учитывающий исходную величину во время этого исследования после 24-го месяца, показывает значимое различие в пользу дронедарона в сравнении с плацебо (р 0,0001). Таким образом, дронедарон позволяет регулировать уровень калия в крови.III.12. Результаты, относящиеся к пациентам в этом исследовании, получавшим, кроме того, лечение на основе диуретика Клинические результаты этого исследования подтверждают гипотезу, что модуляция калия уменьшает риск внезапной смерти, в частности у пациентов, подвергаемых риску уменьшения калия, обостренному введением лечения диуретиками: уменьшение риска внезапной смерти дронедароном, т.е. предотвращение внезапной смерти в сравнении с плацебо,было равно 70,4% у пациентов, получавших диуретики, и 34% у пациентов, не получавших диуретики. Кроме того, уменьшение этого риска было более высоким в группах пациентов, обязанных лечиться диуретиками, таких как гипертензивные пациенты, где уменьшение этого риска было равно 62% против уменьшения 45,5%, наблюдаемого у пациентов, которые не были гипертензивными.III.13. Результаты, относящиеся к госпитализациям в кардиологическое отделение и к смертности у пациентов, которые развивали "постоянные фибрилляцию предсердий/трепетание предсердий" Среди 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 294 пациента, которые развивали постоянные фибрилляцию предсердий/трепетание предсердий,обрабатывали плацебо против 178 пациентов в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона (р 0,001). 74 события регистрировали в группе плацебо против 29 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск равен 0,67 с р=0,06, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение и смертности пациентов с постоянными фибрилляцией предсердий/трепетанием предсердий составляло 33% в группе, принимавшей гидрохлорид дронедарона. Фиг. 9, которая воспроизводит эти полученные результаты, показывает явное разделение этих двух кумулятивных кривых очень скоро после начала лечения, причем это разделение сохраняется на протяжении всей продолжительности этого исследования.III.14. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение или смерти пациентов со структурным заболеванием сердца Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 629 событий регистрировали в группе плацебо против 486 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,76, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение или смерти составляло 24%.III. 15. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение пациентов со структурным заболеванием сердца Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 583 события регистрировали в группе плацебо против 452 в группе, получавшей гидрохлорид дро- 12025017 недарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,76, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение или смерти составляло 24%.III.16. Результаты, относящиеся к предотвращению смерти пациентов со структурным заболеванием сердца Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 106 событий регистрировали в группе плацебо против 77 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,76, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение или смерти составляло 24%.III.17. Результаты, относящиеся к предотвращению сердечно-сосудистой смерти пациентов со структурным заболеванием сердца Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 75 событий регистрировали в группе плацебо против 48 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,67, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 33%.III.18. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение и смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, определяемой как класс III NYHA, в стабильном гемодинамическом состоянии Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. При рандомизации 109 пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса III NYHA в гемодинамическом состоянии были частью группы плацебо, и 91 пациент с застойной сердечной недостаточностью класса III NYHA были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 71 событие регистрировали в группе плацебо против 40 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,56, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 44%. Фиг. 10 показывает, что это действие дронедарона происходит рано и увеличивается на протяжении времени.III. 19. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение и смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, определяемой как имеющая уменьшенную фракцию выброса левого желудочка ниже 0,35, в стабильном гемодинамическом состоянии Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. При рандомизации 87 пациентов с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35, были частью группы плацебо, и 92 пациента с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35,были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 47 событий регистрировали в группе плацебо против 39 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,68, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 32%.III.20. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение и смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, определяемой как класс III NYHA Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. При рандомизации 109 пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса III NYHA в гемодинамическом состоянии были частью группы плацебо, и 91 пациент с застойной сердечной недостаточностью класса III NYHA были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 21 событие регистрировали в группе плацебо против 12 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,66, т.е. уменьшение смертей составляло 34%.III.21. Результаты, относящиеся к предотвращению смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой как имеющая уменьшенную фракцию выброса левого желудочка ниже 0,35 Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона.- 13025017 При рандомизации 87 пациентов с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35, были частью группы плацебо, и 92 пациента с застойной сердечной недостаточностью в стабильном гемодинамическом состоянии, определяемой по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35,были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 16 событий регистрировали в группе плацебо против 10 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,55, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 45%.III.22. Результаты, относящиеся к предотвращению смерти у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, определяемой как класс III NYHA и по уменьшенной фракции выброса левого желудочка ниже 0,35III. 23. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение,ассоциированных с застойной сердечной недостаточностью, т.е. для пациентов, которые развили застойную сердечную недостаточность Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 132 события регистрировали в группе плацебо против 112 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,855, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение, ассоциированных с застойной сердечной недостаточностью, составляло 14,5%.III.24. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение,ассоциированных с застойной сердечной недостаточностью класса IV, т.е. для пациентов, которые развили застойную сердечную недостаточность Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 54 события регистрировали в группе плацебо против 42 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,78, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение, ассоциированных с застойной сердечной недостаточностью класса IV, составляло 22%.III.25. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение или смерти у пациентов с ишемической (коронарной) болезнью сердца Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. При рандомизации 737 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы плацебо, и- 14025017 668 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 350 событий регистрировали в группе плацебо против 252 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,733, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение или смертей составляло 27% у пациентов с ишемической болезнью сердца (Р=0,0002).III.26. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализации в кардиологическое отделение у пациентов с ишемической (коронарной) болезнью сердца Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. При рандомизации 737 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы плацебо, и 668 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 321 событие регистрировали в группе плацебо против 233 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,740, т.е. уменьшение госпитализаций в кардиологическое отделение составляло 27% для пациентов с ишемической болезнью сердца (Р=0,0005).III.27. Результаты, относящиеся к предотвращению смерти для пациентов с ишемической (коронарной) болезнью сердца Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. При рандомизации 737 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы плацебо, и 668 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 66 событий регистрировали в группе плацебо против 39 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,643, т.е. уменьшение смертей составляло 36% у пациентов с ишемической болезнью сердца (Р=0,0273).III.28. Результаты, относящиеся к предотвращению сердечно-сосудистой смерти для пациентов с ишемической (коронарной) болезнью сердца Из 4628 пациентов, включенных в это исследование, 2301 были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. При рандомизации 737 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы плацебо, и 668 пациентов с ишемической болезнью сердца были частью группы, получавшей лечение гидрохлоридом дронедарона. 47 событий регистрировали в группе плацебо против 26 в группе, получавшей гидрохлорид дронедарона. Рассчитанный относительный риск был равен 0,602, т.е. уменьшение сердечно-сосудистых смертей составляло 40% (Р=0,0355). Таким образом, эти результаты показывают уменьшение, соответственно, 25, 23, 25, 20, 23, 28% госпитализций и смерти в случае пациентов по меньшей мере с одним из вышеуказанных сердечнососудистых факторов риска.III.31. Результаты, относящиеся к предотвращению госпитализаций в кардиологическое отделение,не обусловленных суправентрикулярной аритмией, такой как фибрилляция предсердий или трепетание предсердий Например, дронедарон ассоциировался с 14,5% уменьшением риска госпитализации в кардиологическое отделение не вследствие суправентрикулярной аритмии (HR [95% CI] 0,855 [0,753-0,972]). Как указано ниже, более низкое число не -AF/AFL-госпитализаций при приеме дронедарона было обусловлено в основном меньшим числом госпитализаций по поводу ухудшения сердечной недостаточности, MI или нестабильной стенокардии или инсульта или TIA (транзиторного ишемического приступа).- 17025017 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения пациентов с историей фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, или существующими фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, предотвращающий госпитализацию в кардиологическое отделение, включающий введение дронедарона или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 800 мг, принимаемой в один или несколько приемов с пищей утром и вечером,причем указанное лекарственное средство противопоказано для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, на которую указывает любой из следующих признаков: ухудшение симптомов сердечной недостаточности в покое или при минимальном физическом напряжении,существующие симптомы или история симптомов застойной сердечной недостаточности в покое,или симптомы сердечной недостаточности при минимальном физическом напряжении в пределах последнего месяца,госпитализация по поводу сердечной недостаточности в пределах последнего месяца,класс IV NYHA,класс III NYHA в пределах последнего месяца,недавняя декомпенсация, требующая госпитализации или внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности. 2. Способ по п.1, где пациентами являются пациенты, у которых в настоящем или в анамнезе есть фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, лечение которых осуществлялось посредством регуляции уровня калия в крови. 3. Способ по п.1 или 2, где пациентами являются пациенты, у которых в настоящем или в анамнезе есть пароксизмальные или постоянные фибрилляции предсердий или трепетания предсердий. 4. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, характеризующийся тем, что пациенты имеют синусовый ритм. 5. Способ по любому из пп.1, 2, 3 и 4, характеризующийся тем, что госпитализация в кардиологическое отделение является госпитализацией из-за фибрилляции предсердий. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что пациенты имеют структурное заболевание сердца. 7. Способ по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что пациенты имеют застойную сердечную недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии. 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанная застойная сердечная недостаточность в стабильном гемодинамическом состоянии определяется уменьшенной фракцией выброса левого желудочка ниже 0,35. 9. Способ по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что пациенты не имеют тяжелой сердечной недостаточности. 10. Способ по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что эти пациенты проявляют ассоциированные факторы риска. 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где пациенты также проявляют по меньшей мере один из следующих факторов риска: возраст, равный 70 годам или больший чем 70 лет,диабет,в анамнезе церебральный инсульт или системная эмболия,диаметр левого предсердия, больший или равный 50 мм при измерении эхокардиографией,фракция выброса левого желудочка, меньшая чем 40% при измерении двухмерной эхографией. 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где пациенты также имеют по меньшей мере одну из следующих патологий: гипертензию,структурное заболевание сердца,тахикардию,коронарную болезнь сердца,неревматическое заболевание сердечного клапана,дилатационную кардиомиопатию ишемического происхождения,суправентрикулярную тахикардию,неишемическую дилатационную кардиомиопатию,гипертрофическую кардиомиопатию,ревматическое заболевание клапана,устойчивую желудочковую тахикардию,врожденную кардиопатию.