N-связанные мочевины и карбаматы сложных гетероциклических тиоэфиров

1 Предпосылки изобретения 1. Область изобретения. Настоящее изобретение относится к нейротрофическим,низкомолекулярным,Nсвязанным мочевинам и карбаматам сложных гетероциклических тиоэфиров, имеющим молекулы маленького размера, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа, и к их использованию в качестве ингибиторов активности ферментов, связанной с активностью ферментов протеинов иммунофилинов, в частности с пептидил-пролил-изомеразы или ротомазы. 2. Описание известного уровня техники. Термин иммунофилин относится к ряду протеинов, которые служат рецепторами для основных иммуносуппрессантных лекарств,циклоспорина A (CsA), FR506 и рапамицина. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и FK506 связывающие протеины, или FKBP. Циклоспорин А связывается с циклофилином А, тогда как FK506 и рапамицин связываются с FKBP12. Такие иммунофилинлекарственные комплексы осуществляют взаимодействие с различными внутриклеточными системами трансдукции сигналов, особенно иммунной и нервной систем. Как известно, иммунофилины обладают ферментной активностью пептидил-пролилизомеразы (РРIазы), или ротамазы. Было обнаружено, что активность фермента ротамазы принимает участие в процессе катализа взаимопревращений цис- и транс-изомеров пептидных и протеиновых субстратов для протеинов иммунофилина. Исходно иммунофилины были обнаружены и изучены в иммунной ткани. Специалисты вначале указывали, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток, вызывая тем самым иммуносуппрессивную активность, которую проявляют такие иммуносуппрессантные лекарства, как циклоспорин A,FK506 и рапамицин. Дальнейшие исследования показали, что ингибирование ротамазной активности внутри и самой ротамазы не приводит к иммуносуппрессивной активности. Schreiber etal., Science, 1990, vol. 250, pp 556-559. Вместо этого иммуносуппрессия, по-видимому, возникает за счет образования комплексов иммуносуппрессантных лекарств и иммунофилинов. Было показано, что иммунофилин-лекарственные комплексы взаимодействуют с триадами протеиновых мишеней как их образ действия.Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp 807-815. В случае FKBP-FK506 и циклоспорин-CsA, иммунофилин-лекарственные комплексы связываются с ферментом кальцийнейрином и ингибируют возникновение сигнала рецепторов Т-клеток,что вызывает пролиферацию Т-клеток. Аналогично, иммунофилин-лекарственный комплексFRAP протеином и ингибирует сигнал IL-2 рецептора. Было обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе. Содержание иммунофилинов в центральной нервной системе в 1050 раз превышает их содержание в иммунной системе. В нервных тканях иммунофилины, повидимому, влияют на синтез окислов азота, высвобождение нейротрансмиттеров и развитие нервных процессов. Было обнаружено, что пикомолярные концентрации имуносуппрессанта,такого как FK506, и рапамицина стимулируют разрастание нейрита в РС 12 клетках и сенсорных нейронах, а именно, дорсальных корневых ганглиональных клетках (DRGs). Lyons et al.,Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp 3191-3195. Во всех экспериментах на животных было показано, что FK506 стимулируют регенерацию нервов, после поражения лицевых нервов. Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения с высоким сродством к FKBP являются эффективными ингибиторами ротамазы и демонстрируют превосходные нейротрофические эффекты. Кроме того, эти ингибиторы ротамазы лишены иммуносуппрессивной активности. Эти обнаруженные факты предполагают использование ингибиторов ротамазы для лечения различных периферических невропатий и усиления восстановления нейронов центральной нервной системы (ЦНС). Исследования продемонстрировали, что такие нейродегенеративные нарушения как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (FLC) могут возникать в связи с потерей или снижением доступности нейротропного вещества, специфического для конкретной популяции нейронов, пораженных при таком нарушении. Были идентифицированы некоторые нейротрофические факторы, влияющие на специфические нейрональные популяции в центральной нервной системе. Так, например, была выдвинута гипотеза, что болезнь Альцгеймера возникает в результате снижения или утраты фактора роста нервов (NGF). Таким образом было высказано предположение, что возможно лечение пациентов, страдающих старческим слабоумием типа Альцгеймера (SDAT), с экзогенным фактором роста нервов или другими нейротрофическими протеинами, такими как полученный из мозга фактор роста, фактор роста, полученный из глие, цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3, для повышения выживаемости дегенерирующей нейрональной популяции. Клиническое применение этих протеинов при различных нейрологических болезненных состояниях затрудняется трудностями доставки и биодоступности больших протеинов к мишеням нервной системы. Напротив, иммуносуппрессантные лекарства, обладающие нейротрофической активностью, относительно невелики 3 и демонстрируют превосходную биодоступность и специфичность. Однако при постоянном введении иммуносуппрессантные лекарства демонстрируют ряд потенциально серьезных побочных эффектов, включая нефротоксичность,такую как нарушения гломерулярной фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз(Корр et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162); нейрологический дефицит, такой как непроизвольные треморы, или не специфическую церебральную ангину, такие как нелокализованные головные боли (De Groen et al., N. Engl. J.Med., 1987, 317:861); и сосудистую гипертензию с возникающими из-за нее осложнениями (Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725). Для предотвращения побочных эффектов,связанных с использованием иммуносуппрессантных соединений, в настоящем изобретении предложены неиммуносуппрессантные соединения, содержащие маленькие молекулы FKBP ротамазных ингибиторов, для усиления разрастания нейритов и промотирования нейронального роста и регенерации в различных нейропатологических ситуациях, где можно облегчить восстановление нейронов, включая повреждения периферических нервов, вызванные физическим повреждением или заболеванием, таким как диабеты, физические повреждения центральной нервной системы (спинного мозга и головного мозга); мозговые нарушения, связанные с ударом; и неврологические нарушения,относящиеся к нейродегенерации, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера(SDAT), и боковой амиотрофический склероз. Краткое содержание изобретения Настоящее изобретение относится к нейротрофическим соединениям с низким молекулярным весом и с небольшими молекулами, которые обладают сродством к иммунофилинамFKBP-типа. Будучи связаны с этими протеинами, нейротрофические соединения становятся эффективными ингибиторами ферментативной активности, связанной с протеинами иммунофилинов, особенно ферментной активности пептидил-пролил-изомеразы или ротамазы. Ключевой особенностью соединений настоящего изобретения является то, что они не проявляют сколько-нибудь заметной иммуносупрессивной активности в дополнении к их нейротрофической активности. Другой отличительной особенностью является новая добавленная тиоэфирная связь и неожиданное повышение биодоступности и эффективности по сравнению с соединениями, в которых отсутствует эта тиоэфирная связь. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям,сложным эфирам или сольватам, где А и В, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее любую комбинацию СН 2, О, S, SO,SO2, NH или NR3;Y представляет простую связь с Z, C1-C6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино,галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом,сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом,сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1C6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил,где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой;Z представляет простую связь, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино,галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом,сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом,сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SО 2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1C6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1,и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где 5 указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой; С и D независимо представляют водород,Аr, C1-C6 разветвленный или неразветвленный алкил, или C2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положении С 3-С 8 циклоалкилом, С 5-С 7 циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аr, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены C1-С 6 алкилом, С 2-С 6 алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино,алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом,тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно замещен в одном или более положениях кислородом с образованием карбонила,или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы,включающей водород,(С 1-С 6)разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3 С 6)-разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил,где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и кончая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой; где Аr представляет арильный или гетероарильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным;W представляет кислород или серу;U представляет О или N, причем если U представляет О, тогда R1 представляет свободную пару электронов, a R2 выбирают из группы,включающей Аr определенный выше, С 3-С 8 циклоалкил,C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С 1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положениях Аr, амино,галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, C1-С 6 разветвленным или неразветвленным алкилом, С 2-С 6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино,алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом,тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на S, SO, SO2, или NR2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где 6 указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой или С 3-C8 циклоалкилом; если U представляет N, R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, Аr,определенный выше, С 3-C8 циклоалкил, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положениях Аr, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, C1-С 6 разветвленным или неразветвленным алкилом, С 2-С 6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром,алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на S,SO, SO2, О или NR2, где R2 выбирают из группы,включающей водород, (C1-C6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6)разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-С 4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой или С 3-C8 циклоалкилом; или R1 и R2, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо. В предпочтительных вариантах Аr представляет циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо может быть незамещенным или может быть замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидрокси,нитро, трифторметилом, C1-C6 разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С 2-С 6 разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, C1-C6 алкокси, С 2-С 6 алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром,циано, имино, алкиламино, аминоалкилом,сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где отдельное кольцо может состоять из 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N или S; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующих N-оксидов. Особенно предпочтительные Аr группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил, 7 пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил. Предпочтительные гетероциклические группы можно выбрать из группы, состоящей из пирролила, пирролидинила, пиридинила, пиримидинила, пуринила, хинолинила, изохинолинила, фурила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тиенила, пиперидинила и пиперазинила. Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы II или его фaрмацевтически приемлемая соль,сложный эфир или сольват, где Е, F, G и Н независимо представляют СН 2,О, S, SO, SО 2, NH или NR3, где, по крайней мере, два из Е, F, G и Н представляют СН 2; Х представляет O или S;Y представляет простую связь с Z, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино,галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом,сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом,сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1 С 6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1,и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой;Z представляет простую связь, или C1-C6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино,галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом,сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом,сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода ука 002401 8 занного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1 С 6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1,и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой; С и D независимо представляют водород,Аr, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях С 3-С 8 циклоалкилом, С 5-С 7 циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аr, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены C1-С 6 алкилом, С 2-С 6 алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино,алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом,тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно замещен в одном или более положениях кислородом с образованием карбонила,или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой,где Аr представляет арильный или гетероарильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным;W представляет кислород или серу;U представляет O или N, причем если U представляет О, тогда R1 представляет свободную пару электронов, a R2 выбирают из группы,включающей Аr, определенный выше, С 3-С 8 циклоалкил, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аr, амино, галогеном, галогеналкилом,гидрокси, трифторметилом, C1-С 6 разветвленным или неразветвленным алкилом, С 2-С 6 разветвленным или неразветвленным алкенилом,карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром,сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циа 9 но, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом,сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на S, SO, SO2, O или NR2, гдеR2 выбирают из группы, включающей водород,(C1-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азотаNR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки,и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой или С 3-С 8 циклоалкилом; и если U представляет N, R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, Аr, определенный выше, С 3-С 8 циклоалкил,C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аr, амино,галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, C1-С 6 разветвленным или неразветвленным алкилом, С 2-С 6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино,алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом,тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на S, SO, SО 2, О или NR2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-С 4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой или С 3-С 8 циклоалкилом; или R1 и R2, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо. В предпочтительных вариантах Аr представляет циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо может быть незамещенным или может быть замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидрокси,нитро, трифторметилом, C1-С 6 разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С 2-С 6 разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, C1-С 6 алкокси, С 2-С 6 алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром,циано, имино, алкиламино, аминоалкилом,сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; 10 где отдельное кольцо может состоять из 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, N или S; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующих N-оксидов. Особенно предпочтительные Аr группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил,пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил. Предпочтительные гетероциклические группы можно выбрать из группы, состоящей из пирролила, пирролидинила, пиридинила, пиримидинила, пуринила, хинолинила, изохинолинила, фурила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тиенила, пиперидинила и пиперазинила. Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы III или его фрамацевтически приемлемая соль,сложный эфир или сольват, где Е, F, и G независимо представляют СН 2, О,S, SO, SO2, NH или NR3, где, по крайней мере,два из Е, F, и G представляют СН 2; Х представляет O или S;Y представляет простую связь с Z, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино,галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом,сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом,сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1 С 6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой;Z представляет простую связь, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил, или 11 С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино,галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом,сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом,сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1 С 6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой; С и D независимо представляют водород,Аr, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положении С 3-C8 циклоалкилом, С 5-С 7 циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аr, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены C1-C6 алкилом, С 2-С 6 алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино,алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом,тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно замещен в одном или более из положений кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 группы,включающей водород, (C1-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил,и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой; где Аr представляет арильный или гетероарильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным;W представляет кислород или серу;U представляет O или N, причем если U представляет О, тогда R1 представляет свободную пару электронов, а R2 выбирают из группы,включающей Аr, определенный выше, С 3-С 8 12 циклоалкил, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аr, амино, галогеном, галогеналкилом,гидрокси, трифторметилом, C1-C6 разветвленным или неразветвленным алкилом, С 2-С 6 разветвленным или неразветвленным алкенилом,карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром,сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом,сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на S, SO, SО 2, О или NR2, гдеR2 выбирают из группы, включающей водород,(C1-C6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-С 4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азотаNR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки,и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой или С 3-C8 циклоалкилом; и если U представляет N, R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, Аr, определенный выше, С 3-С 8 циклоалкил,C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аr, амино,галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, C1-С 6 разветвленным или неразветвленным алкилом, С 2-С 6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино,алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом,тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на S, SO, SО 2, О или NR2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-С 4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой или С 3-С 8 циклоалкилом; или R1 и R2, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо. В предпочтительных вариантах Аr представляет циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо может быть незамещенным 13 или может быть замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидрокси,нитро, трифторметилом, C1-C6 разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С 2-С 6 разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, C1-С 6 алкокси, С 2-С 6 алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром,циано, имино, алкиламино, аминоалкилом,сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где отдельное кольцо может состоять из 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N или S; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующих N-оксидов. Особенно предпочтительные Аr группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил,пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил. Предпочтительные гетероциклические группы можно выбрать из группы, состоящей из пирролила, пирролидинила, пиридинила, пиримидинила, пуринила, хинолинила, изохинолинила, фурила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тиенила, пиперидинила и пиперазинила. Еще одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль,сложный эфир или сольват, гдеY представляет простую связь с Z, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино,галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом,сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом,сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SО 2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1 С 6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый ал 002401 14 кил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой;Z представляет простую связь, или C1-C6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино,галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом,сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом,сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1 С 6) разветвленный или неразветвленный алкил,(С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой; С и D независимо представляют водород,Аr, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил, или С 2-С 6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях С 3-C8 циклоалкилом, C5-C7 циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аr, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены C1-C6 алкилом, С 2-С 6 алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино,алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом,тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно замещен в одном или более положениях кислородом с образованием карбонила,или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, NH, NR2, S, SO или SO2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C2-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой, 15 где Аr представляет арильный или гетероарильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным;W представляет кислород или серу;U представляет O или N, причем если U представляет О, тогда R1 представляет свободную пару электронов, a R2 выбирают из группы,включающей Аr, определенный выше, С 3-С 8 циклоалкил, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аr, амино, галогеном, галогеналкилом,гидрокси, трифторметилом, C1-C6 разветвленным или неразветвленным алкилом, С 2-С 6 разветвленным или неразветвленным алкенилом,карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром,сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом,сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на S, SO, SO2, О или NR2, гдеR2 выбирают из группы, включающей водород,(C1-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-C4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азотаNR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки,и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой или С 3-С 8 циклоалкилом; и если U представляет N, R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, Аr, определенный выше, С 3-С 8 циклоалкил,C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положениях Аr, амино,галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, C1-C6 разветвленным или неразветвленным алкилом, С 2-С 6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино,алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом,тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на S, SO, SO2, O или NR2, где R2 выбирают из группы, включающей водород, (C1-С 6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С 3-С 6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (C1-С 4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно 16 конденсировано с Аr группой или С 3-С 8 циклоалкилом; или R1 и R2, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо. В предпочтительных вариантах Аr представляет циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо может быть незамещенным или может быть замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидрокси,нитро, трифторметилом, C1-С 6 разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С 2-С 6 разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, C1-С 6 алкокси, С 2-С 6 алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром,циано, имино, алкиламино, аминоалкилом,сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где отдельное кольцо может состоять из 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, N или S; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующих N-оксидов. Особенно предпочтительные Аr группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил,пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил. Предпочтительные гетероциклические группы можно выбрать из группы, состоящей из пирролила, пирролидинила, пиридинила, пиримидинила, пуринила, хинолинила, изохинолинила, фурила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тиенила, питеридинила и пиперазинила. Наиболее предпочтительные соединения настоящего изобретения выбирают из группы,включающей 3-фенилпропил (2S)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (17); фенэтил (2S)-N-(циклогексилкарбамоил)2-пирролидинкарботиоат (18); 3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1-(1-адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат(40); 3-фенилпропил (2S)-1-(диметилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (41); 3-фенилпропил (2S)-1-(1-пирролидинилкарбонил)-2-пирролидинкарботиоат (42); 3-фенилпропил (2S)-1-(морфолинокарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (43); 3-фенилпропил (2S)-1-(диизопропилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (44); 3-фенилпропил (2S)-1-[метил(фенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (45); и 3-фенилпропил (2S)-1-(дифенилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (46). Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей нейротрофически эффективное количество соединения формулы I, II, III или IV и фармацевтически приемлемый носитель. Далее настоящее изобретение относится к способу воздействия на нейрональную активность у животных, включающему введение животному нейротрофически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV. Далее настоящее изобретение относится к использованию любого из соединений формул I,II, III или IV, или представленных далее в таблице I для получения лекарств для лечения заболеваний, таких как периферическая невропа 002401 18 тия, вызванная физическим поражением или болезненным состоянием, физическим повреждением мозга, физическим повреждением спинного мозга, ударом, связанным с повреждением мозга, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и боковым амиотрофическим склерозом. Настоящее изобретение также относится к способам получения новых соединений, в частности к способам, изображенным далее на схемах 1 и 2. Подробное описание изобретения Определения"Алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепочку, включающую указанное число атомов углерода. Например, C1-С 6 разветвленная или неразветвленная алкильная углеводородная цепочка содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает (но не ограничивается ими) заместители, такие как метил, этил, пропил, изопропил,бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п., если нет других указаний."Алкенил" означает разветвленную или неразветвленную ненасыщенную углеводородную цепочку, включающую указанное количество атомов углерода. Например, С 2-С 6 разветвленная или неразветвленная алкенильная углеводородная цепочка содержит от 2 до 6 атомов углерода и содержит, по крайней мере, одну двойную связь и включает (но не ограничивается ими) заместители, такие как этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, третбутенил, н-пентенил, н-гексенил и т.п., если нет других указаний."Алкокси" означает группу -OR, где R представляет алкил, определенный выше. Предпочтительно, чтобы R представлял разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода."Аr" означает арильный или гетероарильный фрагмент, который замещен или незамещен, особенно циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-,би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где это кольцо является незамещенным или замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидроксилом,нитро, трифторметилом, C1-C4 разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, C2-C6 разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, C1-C4 алкокси, С 2-С 6 алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром,циано, имино, алкиламино, аминоалкилом,сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где каждое кольцо может содержать 6-8 членов,где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, N или S; где ароматические или третичные амины могут быть окислены до соответствую 19 щих N-оксидов. Наиболее предпочтительные арильные или гетероарильные фрагменты включают (но не ограничиваются ими) фенил,бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил,изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил,оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил."Галоген" означает, по крайней мере, один из фтора, хлора, брома или йода, если нет других указаний."Фенил" включает все возможные изомерные фенильные радикалы, необязательно монозамещенные или полизамещенные заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, галогена, галогеналкила, гидрокси, трифторметила, C1-C6 разветвленной или неразветвленной алкильной цепочки, C2-C4 разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочки,карбонила, тиокарбонила, сложного эфира,сложного тиоэфира, алкокси, алкенокси, циано,нитро, имино, алкиламино, аминоалкила, сульфгидрила, тиоалкила, сульфонила, NR2, где R2 выбирают из группы, состоящей из водорода,(C1-С 6) разветвленной или неразветвленной алкильной цепочки, (С 3-С 6) разветвленной или неразветвленной алкенильной или алкинильной цепочки и (C1-C4) мостикового алкила, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота NR1 и кончая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аr группой. Термин "фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват" относится к солям, сложным эфирам или сольватам целевых соединений, которые обладают нужной фармакологической активностью и которые не являются нежелательными ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения. Такую соль,сложный эфир или сольваты можно получить при взаимодействии с неорганическими кислотами. Они включают такие как ацетат, адипат,альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат,бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентан-пропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат,глюкогептаноат, глюконат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид,гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат,нафтилат, 2-нафталинсульфонат, никотинат,оксалат, сульфат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли, сложные эфиры или сольваты включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, Nметил-D-глюкамина, и соли аминокислот, такие как аргинин, лизин и т.д. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватерни 002401 20 зованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфатами подобно диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатам; галогенидами с длинными цепочками, такими как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; аралкилгалогенидами, подобным бензилу и фенэтилбромидам, и другими. Таким образом, получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты. Соединения настоящего изобретения могут содержать, по крайней мере, один асимметричный центр и в результате могут быть получены как в виде смесей стереоизомеров, так и в виде индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров. Индивидуальные стереоизомеры можно получить, используя оптически активные исходные материалы, разделением рацемических или нерацемических смесей промежуточных соединений на соответствующих стадиях синтеза, или разделением соединения формулы (I). Понятно, что индивидуальные стереоизомеры, также как смеси (рацемические или нерацемические) стереоизомеров включены в объем настоящего изобретения. S-стереоизомер по атому 1 формулы I является наиболее предпочтительным благодаря его более высокой активности. Изомерами являются различные соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу и включают циклические изомеры, такие как (изо)индол и другие изомерные формы циклических фрагментов."Стереоизомерами" являются изомеры, которые отличаются только способом расположения атомов в пространстве."Энантиомерами" являются пары стереоизомеров, которые являются взаимоненалагаемыми зеркальными изображениями друг друга."Диастереоизомерами" являются стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Термин "рацемическая смесь" относится к смеси, содержащей равные части индивидуальных стереоизомеров. "Нерацемическая смесь" представляет собой смесь, содержащую неравные части индивидуальных энантиомеров или стереоизомеров. Термин "предотвращение нейродегенерации" в том смысле, как здесь использован, означает способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов с новым диагнозом нейродегенеративного заболевания или подверженных риску развития нового нейродегенеративного заболевания и для предотвращения дальнейшей нейродегенерации у пациентов, которые уже больны или имеют симптомы нейродегенеративного заболевания. Термин "лечение" в том смысле, как здесь использован, включает любое лечение заболе 21(i) предотвращение заболевания и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию и/или состоянию, но это еще не диагносцировано;(iii) ослабление степени заболевания и/или состояния, т.е. обеспечение регрессии заболевания и/или состояния. Система, которую используют для наименования соединений настоящего изобретения,представлена далее на соединении формулы IV в качестве примера. Соединение настоящего изобретения, в частности соединение формулы IV, где n=1, Х представляет О, Y представляет (СН 2), Z представляет СН, С представляет 3-пиридил, D 22 представляет Н, W представляет О, U представляет N, R1 представляет Н, а R2 представляет 2 метилбутил,называется 3-(3-пиридил)-1 пропилмеркаптил (2S)-1-[(2-метилбутил)-карбамоил]пирролидин-2-карбоксилат. Соединения настоящего изобретения Нейротрофические, низкомолекулярные,небольшие молекулы FKBP ингибиторных соединений настоящего изобретения, обладают сродством к иммунофилинам FKBP-типа, таким как FKBP12. Если нейротрофические соединения настоящего изобретения связываются с иммунофилином FKBP-типа, они, как было обнаружено, ингибируют активность пролилпептидил цис-транс-изомеразы или ротамазы,активность связывающего протеина и неожиданно стимулируют рост нейритов. Конкретные примеры этих соединений представлены в табл. I. Таблица I(СН 2)2 простая связь простая связь простая связьCH СН СН СН СН СНC 3-пиридил 3-пиридил 4-метоксифенил фенил 4-метоксифенил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил фенил фенил фенил 2-фенилэтил 2-фенилэтил 2-фенилэтил 4-метоксифенил фенил фенил 2,3,5-триметилфенил 2,3,5-триметилфенил 3-фторфенил 2-фторфенил 2-фторфенил 4-метилфенил 4-метилфенил 4-метилфенил 2-хлорфенил 3,5-диметилоксифенил фенил циклогексил циклогексил фенил 3,5-диметоксифенил фенилR2 2-метилбутил 1,1-диметилпропил 1,1-диметилпропил 1,1-диметилпропил циклогексил циклогексил циклогексил 1-адамантил 1,1-диметилпропил 1,1-диметилпропил 1,1-диметилпропил фенил фенил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил циклогексил адамантил циклогексил циклогексил адамантил циклогексил циклогексил адамантил трет-бутил циклогексил 1-нафтилэтил 1,1,3,3-тетраметилбутил 2,6-диизопропилфенил гексил 2,4-диметоксифенил 2-фенилциклопропил 2,4-диметоксифенил фенил фенил фенил 3,4,5-триметоксифенил 3,4,5-триметоксифенил фенил фенил Соединения настоящего изобретения существуют в виде стереоизомерных форм, либо в виде энантиомеров, либо в виде диастереоизомеров. В объем настоящего изобретения включены энантиомеры, рацемические формы и диастереоизомерные смеси. Энантиомеры и диастереоизомеры можно разделить известными специалистам способами. Способы использования соединений настоящего изобретения Соединения настоящего изобретения обладают сродством к FK506 связывающему протеину, особенно к FKBP12, который присутствует в нервной ткани. Когда соединения изобретения связываются с FKBP в нервной ткани, они демонстрируют превосходную нейротрофическую активность. Эта активность полезна для стимуляции поврежденных нейронов, ускорения регенерации нейронов, предотвращения нейродегенерации и для лечения некоторых неврологических нарушений, которые, как известно,связаны с дегенерацией нейронов и периферическими невропатиями. По указанным выше причинам настоящее изобретение относится далее к способу действия на нейрональную активность у животных,включающему введение животному нейротрофически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV. В предпочтительном варианте нейрональную активность выбирают из группы, состоящей из стимуляции поврежденных нейронов,промотирования регенерации нейронов, предотвращения нейродегенерации и лечения неврологических нарушений. Соединения настоящего изобретения особенно полезны для предотвращения нейродегенерации у пациентов, которые страдают нейродегенеративными заболеваниями, или тех, у которых обнаружены симптомы нейродегенеративного заболевания. Эти соединения полезны также для предотвращения нейродегенерации у пациентов, которым был поставлен новый диагноз нейродегенеративного заболевания, или тем,для которых существует риск развития нейродегенеративного заболевания. Эти соединения также полезны, но не ограничены этим, для предотвращения нейродегенерации у пациентов,страдающих болезнью Паркинсона или тем, у которых проявляются симптомы болезни Паркинсона. Эти способы лечения проиллюстрированы на модели МРТР и эти данные приведены далее. Неврологические нарушения, которые можно лечить, включают, но не ограничиваются ими, тригеминальную невралгию, глоссофарингеальную невралгию; Bell's Palsy; миастению(гравис); мышечную дистрофию; боковой амиотрофический склероз; прогрессивную мышечную атрофию; прогрессивную бульбарную наследственную мышечную атрофию; грыжу; дискогенную радикулопатию; нарушения сплетения; синдром нарушения грудной клетки; периферическую невропатию, такую как те, которые вызваны свинцом, dapsone; тики; порфирия; или синдром Жуллиана-Барра; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона. Соединение настоящего изобретения особенно полезны для лечения неврологических нарушений, выбранных из группы, состоящей из периферической невропатии, вызванной физическим повреждением или болезненным состоянием, физическим повреждением мозга,физическим повреждением спинного мозга,ударом, связанным с повреждением мозга, и неврологическим нарушением, связанным с нейродегенерацией. Примерами неврологических нарушений, связанных с нейродегенерацией, являются болезнь Aльцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Фармацевтические композиции изобретения Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей:(i) нейротрофически эффективное количество соединения формулы I, II, III или IV, и(ii) фармацевтически приемлемый носитель. Вышеприведенное обсуждение, относящееся к применению и введению соединений настоящего изобретения, применимо также к фармацевтическим композициям настоящего изобретения. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" в том смысле, как здесь использован,относится к любому носителю, разбавителю, 25 эксципиенту, суспендирующему агенту, смазывающему агенту, адьюванту, наполнителю, системе доставки, эмульгатору, разрыхлителю, абсорбенту, консерванту, поверхностно-активному агенту, красителю, отдушке или подслащивающему агенту. Для этих целей соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парэнтерально, с помощью распыления из ингалятора, местно, ректально, через нос, за щеку, вагинально или через имплантированный резервуар в виде дозированных препаративных форм, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и наполнители. Термин парэнтерально, в том смысле как здесь использован, включает подкожное,внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, через трахею, внутривентрикулярное,через нос введение, внутричерепную инъекцию или вливания. Для перорального введения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в любой подходящей дозированной форме,известной специалистам. Например, композиции могут быть включены в таблетки, порошки,гранулы, шарики, жевательные пастилки, капсулы, жидкости, водные суспензии или растворы, или подобные дозированные формы, с использованием обычного оборудования и способов, известных специалистам. Предпочтительны дозированные формы в виде таблеток. Таблетки могут содержать носители, такие как лактоза и кукурузный крахмал, и/или смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Капсулы могут содержать разбавители, включая лактозу и кукурузный крахмал. Водные суспензии могут содержать эмульгрующие и суспендирующие агенты в сочетании с активным ингредиентом. При приготовлении дозированных форм,включающих композиции настоящего изобретения, соединения можно также смешивать с обычными эксципиентами, такими как связующие, включая желатин, предварительно желатинизированный крахмал и т.п.; смазывающие,такие как гидрированное растительное масло,стеариновая кислота, и т.п.; разбавители, такие как лактоза, манноза и сахароза; разрыхлители,такие как карбоксиметилцеллюлоза и натрийкрахмалгликолат; суспендирующие агенты, такие как повидон, поливиниловый спирт и т.п.; абсорбенты, такие как двуокись кремния; консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и бензоат натрия; поверхностно-активные агенты, такие как натрийлаурилсульфат, полисорбат 80 и т.п.; красители, такие как F.DС красители и т.п.; вкусовые агенты и подслащивающие агенты. Для композиций и способов настоящего изобретения можно также использовать методы контролируемого выделения. Так, например,соединения настоящего изобретения можно включать в гидрофобные полимерные матрицы 26 для контролируемого выделения в течение нескольких дней. Такие пленки с контролируемым выделением хорошо известны специалистам. Наиболее предпочтительны системы доставки через кожу. Другие примеры полимеров, которые обычно используют для этих целей, и которые можно использовать в настоящем изобретении, включают неразлагающийся сополимер этиленвинилацетата и разлагающиеся сополимеры молочной кислоты - гликолевой кислоты,которые можно использовать как для наружного, так и для внутреннего употребления. Можно также использовать некоторые гидрогели, такие как поли(гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт, но для более коротких циклов выделение, нежели системы выделения с другими полимерами, такими как указаны выше. Для более эффективного терапевтического воздействия на центральную нервную систему соединения настоящего изобретения должны быстро проникать через гемато-энцефалический барьер при периферическом введении. Соединения, которые не могут проникать через гемато-энцефалический барьер, можно эффективно вводить внутривентрикулярным способом или с помощью другой подходящей системы доставки, пригодной для введения в мозг. Соединения настоящего изобретения можно вводить в форме стерильных препаратов для инъекций, например, в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Эти суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также быть стерильными растворами или суспензиями для инъекций в нетоксичных парэнтерально приемлемых разбавителях или растворителях, например, в виде растворов в 1,3 бутандиоле. Среди подходящих носителей или растворителей, которые можно использовать,можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того,стерильные, фиксированные масла обычно используют в качестве растворителей или суспендирующих сред. Для этих целей можно использовать любые нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения препаратов для инъекций можно использовать такие жирные кислоты, как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, включая оливковое масло и касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированной форме. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергирующие агенты. Соединения настоящего изобретения можно также вводить ректально в форме суппозиториев. Такие композиции можно приготовить,смешивая лекарство с подходящим нераздражающим эксципиентом, который остается твер 27 дым при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Соединение настоящего изобретения можно также вводить местно, особенно, если подлежащее лечению состояние включает участки или органы, легко доступные при местном введении, включая неврологические нарушения глаз, кожи или нижней части желудочнокишечного тракта. Подходящие препаративные формы для местного введения легко готовить для каждого из этих участков. Для местного введения в глаз или для офтальмологического применения соединения можно приготовить в виде микроизмельченных суспензий в изотоническом с нужной величиной рН стерильном физиологическом растворе или предпочтительно в виде растворов в изотоническом с нужной величиной рН стерильном физиологическом растворе, либо с добавлением,либо без добавления консервантов, таких как бензилалконийхлорид. Альтернативно для офтальмологического применения эти соединения можно приготовить в виде мази, такой как вазелин. Для местного введения на кожу соединения можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или более из минерального масла, вазелинового масла, вазелина, пропиленгликоля, полиоксиэтилен-полиоксипропилен соединения, эмульгируемого воска и воды. Альтернативно соединения могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, включающего активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или нескольких из минерального масла, моностеарата сорбита, полисорбата 60,воска цетилового сложного эфира, цетеарилового спирта, 2-октилдодеканола, бензилового спирта и воды. Местное введение в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта можно обеспечить с помощью формы ректального суппозитория (см. выше) или в виде подходящей клизмы. Уровень вводимой дозы от около 0,1 до около 10000 мг активного ингредиентасоединения можно использовать для лечения вышеуказанных состояний, причем предпочтительные уровни составляют от около 0,1 до около 1000 мг. Количество активного ингредиента,которое можно объединить с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет меняться в зависимости от подлежащего лечению организма и конкретного способа введения. Понятно, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента будет зави 002401 28 сеть от различных факторов, включая активность конкретно используемого соединения,возраст, вес тела, общее состояние здоровья,пол, диету, время введения, скорость выведения,сочетание лекарств и степень тяжести подлежащего лечению конкретного заболевания и форму введения. Соединение настоящего изобретения можно вводить вместе с другими нейротрофическими агентами, такими как нейротрофический фактор роста (NGF), полученный из нейроглие фактор роста, полученный из мозга фактор роста, цилиарный нейротрофический фактор роста и нейротропин-3. Уровень доз других нейротрофических лекарств будет зависеть от ранее указанных факторов и нейротрофической эффективности сочетания лекарств. Настоящее изобретение относится к использованию любого из соединений, представленных в табл. I, для приготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний,таких как периферическая невропатия, вызванная физическим повреждением или болезненным состоянием, физическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга,удар, связанный с повреждением мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Настоящее изобретение включает также способы получения новых соединений, в частности, способы, представленные на схемах 1 и 2. Способы получения соединений настоящего изобретения Новые соединения настоящего изобретения можно легко получить с помощью стандартных методик органической химии, используя общие схемы синтеза, представленные далее. Как видно на схеме 1, циклические аминокислоты 1, защищенные подходящими блокирующими группами Р по азоту аминокислоты,можно подвергнуть взаимодействию с тиоламиRSH для получения сложных тиоэфиров 2. После удаления защитной группы, свободную аминокислоту 3 можно подвергнуть взаимодействию с различными изоцианатами или изотиоцианатами для получения целевых мочевин или тиомочевин, соответственно. Схема 1(R'NCS) 4 можно удобно получить из легко доступных аминов, подвергая их взаимодействию с 29 фосгеном или тиофосгеном, как представлено на схеме 2. Схема 2 Тиолы R-SH можно удобно получить из соответствующих легко доступных спиртов или галогенидов с помощью двухстадийного замещения галогенида на серу, как представлено на схеме 3. Галогениды можно подвергнуть взаимодействию с тиомочевиной, и соответствующие алкилтиоурониевые соли гидролизовать с получением тиолов RSH. Если в качестве исходных материалов используют спирты, их можно вначале превратить в соответствующие галогениды стандартными способами. Схема 3 Примеры Нижеприводимые примеры являются иллюстрацией настоящего изобретения, но не ограничивают его. Если нет других указаний, все проценты даны в расчете на 100 вес.% конечного соединения. Пример 1. Получение 3-(3-пиридил)-1 пропилмеркаптил 2S-1-[(2-метилбутил)карбамоил]пирролидин-2-карбоксилата (1).(3-Пиридил)-1-пропилхлорид. К раствору 3-(3-пиридил)-1-пропанола (10 г; 72,4 ммоля) в хлороформе (100 мл) добавляют по каплям раствор тионилхлорида (12,9 г; 108,6 ммоля) в хлороформе (50 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают в охлажденный льдом 50% водный гидроксид натрия (150 мл). Слои разделяют и органическую фазу сушат,концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя 40% этилацетатом в гексане,получая 10 г (65%) хлорида в виде прозрачного масла. 1(м, 1 Н); 8,45 (м, 2 Н). 3-(3-Пиридил)-1-пропилмеркаптан. Смесь 3-(3-пиридил)-1-пропилхлорида (3 г,19,4 ммоля) и тиомочевины (1,48 г, 19,4 ммоля) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют водный гидроксид натрия (15 мл 0,75 н. раствора) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме. В результате хроматографической очистки сырого тиола на колонке с силикагелем,элюируя 50% этилацетатом в гексане, получают 1,2 г 3-(3-пиридил)-1-пропилмеркаптана в виде прозрачной жидкости.N-(трет-бутилоксикарбонил)-(S)пролина (3,0 г; 13,9 ммоля); 3-(3-пиридил)-1 пропилмеркаптана (3,20 г; 20,9 ммоля), дициклогексилкарбодиимида (4,59 г; 22,24 ммоля),камфорсульфоновой кислоты (1,08 г; 4,63 ммоля) и 4-диметиламинопиридина (0,60 г; 4,63 ммоля) в сухом метиленхлориде (100 мл) перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (50 мл) и водой(100 мл) и слои разделяют. Органическую фазу промывают водой (3100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют, а сырой остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 4,60 г (95%) сложного тиоэфира в виде густого масла. 1(60 мл) и трифторуксусную кислоту (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют насыщенный карбонат калия до тех пор, пока pH не принимает основные значения, и реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (трижды). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют, получая 2,36 г (75%) свободного амина в виде густого масла. 1(м, 1 Н); 7,32 (м, 1 Н); 7,60 (м, 1 Н); 8,57 (м, 2 Н). 3-(3-Пиридил)-1-пропилмеркаптил 2S-1[(2-метилбутил)карбамоил]пирролидин-2-карбоксилат (1). Раствор 2-метилбутиламина (113 мг, 1,3 ммоля) и триэтиламина (132 мг, 1,3 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляют к раствору трифосгена (128 мг, 0,43 ммоля) в метиленхлориде (5 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 3-(3-пиридил)-1-пропилмеркаптил пирролидин-2-карбоксилат (300 мг, 1,3 ммоля) в 5 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем разделяют между водой и смесью 1:1 этилацетата и гексана. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают на хроматографической колонке (50% этилацетат/гексан), в результате чего получают 1 31 250 мг (55%) соединения примера 1 (1, табл. I) в виде масла. 1 Н ЯМР (300 МгГц, CDCl3):0,89-0,93 (м,6H); 1,10-1,20 (м, 1H); 1,27 (с, 1 Н); 1,36-1,60 (м,2 Н); 1,72 (с, 2 Н); 1,97-2,28 (м, 6 Н); 2,70-2,75 (м,2 Н); 2,92-3,54 (м, 6 Н); 4,45-4,47 (м, 1H); 7,217,29 (м, 1H); 7,53-7,56 (дд, 1H); 8,46-8,48 (с, 2 Н). Пример 2. Получение 3-(3-пиридил)-1 пропил 2S-1-[(1',1'-диметилпропил)карбамоил] пирролидин-2-карбоксилата (2). В результате взаимодействия 3-(3 пиридил)-1-пропилмеркаптил пирролидин-2 карбоксилата с изоцианатом, полученным из трет-амиламина и трифосгена по способу примера 1, получают соединение примера 2 (2,табл. I) с 62% выходом. 1H ЯМР (300 МгГц, CDCl3):0,83 (т, 3 Н); 1,27 (с, 6 Н); 1,64-1,71 (м, 2 Н); 1,91-2,02 (м, 7H); 2,66-2,71 (т, 2 Н); 2,85 (м, 2 Н); 3,29-3,42 (м, 2 Н); 4,11 (шир, 1H); 4,37-4,41 (м, 1H). Пример 3. Получение 3-(3-пиридил)-1 пропилмеркаптил 2S-1-[(циклогексил)тиокарбамоил]пирролидин-2-карбоксилата (7). Смесь циклогексилизотиоцианата (120 мг,0,9 ммоля), 3-(3-пиридил)-1-пропилмеркаптил пирролидин-2-карбоксилата (200 мг, 0,9 ммоля) и триэтиламина (90 мг, 0,09 ммоля) в 20 мл метиленхлорида перемешивают в течение 1 ч, а затем разделяют между водой и смесью 1:1 этилацетата и гексана. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают на хроматографической колонке (50% этилацетат/гексан), получая 160 мг (47%) соединения примера 3 (7,табл. I). 1H ЯМР (300 МгГц, СDСl3):1,16-1,40 (м,6 Н); 1,50-1,71 (м, 4 Н); 1,95-2,08 (м, 7 Н); 2,702,75 (т, 2 Н); 3,03 (м, 2 Н); 3,40-3,60 (м, 2 Н); 4,954,98 (д, 1 Н); 5,26-5,29 (д, 1H); 7,17-7,25 (м, 1 Н). Пример 4. Получение 3-фенилпропил (2S)1-(1-циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (17). Это соединение получают в соответствии со способами вышеприведенных примеров. Его получают как оптически чистое соединение в виде липкого белого твердого вещества химической формулы C21H30N2O2S с молекулярной массой 375,56. 1 Н ЯМР (300 МгГц, СDСl3):1,10-1,19 (м,4 Н); 1,30-1,38 (м, 3 Н); 1,61-1,71 (м, 2 Н); 1,842,03 (м, 6 Н); 2,6 (т, 2 Н, J=7,75); 2,87 (т, 2 Н,J=7,57); 3,33-3,39 (м, 1 Н); 3,46-3,50 (м, 1H); 3,63-3,67 (м, 1 Н); 4,18 (д, 2 Н, J=7,85); 4,55 (дд,1H, J=2,14, 6,05); 7,11-7,29 (м, 5 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,43 (50% ЕТОАс/гексан). Пример 5. Получение фенэтил (2S)-N(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (18). Это соединение получают в соответствии с процедурами, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как 32 оптически чистое соединение в виде прозрачного масла молекулярной формулы C26H28N2O2S, с молекулярной массой 360,63. 1(м, 5 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,18 (50% гексан:ЕТОАс). Пример 6. Получение 3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1-(1-адамантилкарбамоил)-2 пирролидинкарботиоата (19). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы C28H40N2O2S, с молекулярной массой 468,66. 1(с, 3 Н); 2,63 (т, 2 Н, J=6,66); 3,30 (м, 1 Н); 3,42 (м,1 Н); 4,15 (с, 1 Н); 4,52 (м, 1 Н); 7,01 (д, 2 Н,J=10,48). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,82 (80% ЕТОАс /гексан). Пример 7. Получение 3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1-(циклогексилкарбамоил)-2 пирролидинкарботиоата (20). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы C24H36N2O2S 0,75 Н 2O, с молекулярной массой 430,13. 1(c, 3H); 2,63 (т, 2 Н, J=7,98); 2,90 (т, 2 Н); 3,38 (кв,1 Н); 3,40-3,43 (м, 1 Н); 3,61-3,69 (м, 1 Н); 4,19 (д,1 Н, J=8,22); 4,56 (д, 1 Н); 6,95 (д, 2H, J=12,05). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,47 (80% ЕТОАс /гексан). Пример 8. Получение 3-(3-фторфенил) пропил (2S)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (21). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы 33 Пример 9. Получение 3-(2-фторфенил) пропил (2S)-1-(1-адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (22). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы C26H32N2O2SF с молекулярной массой 444,64. 1(м, 1 Н); 7,05 (м, 2 Н); 7,18 (м, 2 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,70 (ЕТОАс). Пример 10. Получение 3-(2-фторфенил) пропил (2S)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (23). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы(м, 2 Н); 7,15-7,24 (м, 2 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,65. Пример 11. Получение 3-(4-метилфенил) пропил (2S)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (24). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулыH ЯМР (300 МгГц, CDCl3):1,01-1,21 (м,3 Н); 1,30-1,44 (м, 2 Н); 1,61-1,69 (м, 2 Н); 1,752,13 (м, 8 Н); 2,30 (с, 3 Н); 2,63 (т, 2 Н); 2,84 (т,2 Н); 3,61 (кв, 1 Н); 3,65-3,69 (м, 1 Н); 3,72-3,76 (м,1 Н); 4,21 (д, 1 Н); 4,59 (д, 1 Н); 7,05-7,25 (м, 4 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,84 (80% ЕТОАс /гексан). Пример 12. Получение 3-(4-метилфенил) пропил (2S)-1-(адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (25). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы С 26 Н 37N2O2S 0,10 EtOAc с молекулярной массой 450,46. 1(м, 4 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,68 (80% ЕТОАс /гексан). Пример 13. Получение 3-(4-метилфенил) пропил (2S)-1-(трет-бутилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (26). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы C20H30N2O2S 0,3 Н 2 О с молекулярной массой 367,94. 1H ЯМР (300 МгГц, CDCl3):1,45 (с, 9 Н); 1,82-1,91 (м, 2 Н); 1,95-2,18 (м, 4 Н); 2,31 (с, 3 Н); 2,76 (т, 2 Н); 2,89 (т, 2 Н); 3,41-3,43 (м, 1 Н); 3,463,49 (м, 1 Н); 4,24 (шир с, 1 Н); 4,61 (д, 1 Н); 7,097,12 (м, 4 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,50 (50% ЕТОАс /гексан). Пример 14. Получение 3-(2-хлорфенил) пропил (2S)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (27). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде светлой пены молекулярной формулы С 21 Н 29N2 О 2SСl с молекулярной массой 408,99. 1H ЯМР (СDСl3, 400 МгГц,):1,05-1,42 (м,7 Н); 1,61-1,78 (м, 3 Н); 1,83-2,17 (м, 5 Н); 2,87 (т,2 Н); 3,05 (кв, 2 Н); 3,42 (кв, 1 Н); 3,57 (м, 1 Н); 3,61-3,67 (м, 1 Н); 4,21 (д, 1 Н); 4,64 (д, 1 Н); 7,207,31 (м, 3 Н); 7,56-7,59 (м, 1 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,78 (ЕТОАс). Пример 15. Получение 3-(3,5-диметоксифенил)пропил (2S)-1-[(1S)-1-(1-нафтил)этил]карбамоил-2-пирролидинкарботиоата (28). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы C29H34N2O3S 0,75 Н 2 О - 0,60 EtOAc с молекулярной массой 573,04. 1(2S)-1-[(1,1,3,3-тетраметилбутил)карбамоил]-2 пирролидинкарботиоата (29). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы C29H40N2O2S 0,25 EtOAc с молекулярной массой 502,74.(т, 1H, J=7,83); 4,32 (с, 1H); 4,53 (дд, 1H, J=1,96,7,92); 7,10-7,27 (м, 10 Н). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,43 (50% ЕТОАс/ гексан). Пример 17. Получение 3-циклогексилпропил (2S)-1-[(2,6-диизопропилфенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоата (31). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы(2S)-1-(гексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (32). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы C21H38N2O2S 0,05 Н 2 О с молекулярной массой 483,51. 1(2S)-1-[(2,4-диметоксифенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоата (33). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы 36 Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде масла молекулярной формулы C26H32N2O4S - 0,4 Н 2 О с молекулярной массой 475,82. 1(2S)-1-[(2,4-диметоксифенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоата (35). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде масла молекулярной формулы C23H29N2O4S с молекулярной массой 428,57. 1(2S)-1-(1-адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (36). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы C25H34N2O2S с молекулярной массой 426,64. 1(2S)-1-(1-циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (37). Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде липкого твердого белого вещества молекулярной формулы C21H30N2O2S с молекулярной массой 375,56. 1H ЯМР (300 МгГц, CDCl3):1,10-1,19 (м,4 Н); 1,30-1,38 (м, 3 Н); 1,61-1,71 (м, 2 Н); 1,842,03 (м, 4 Н); 2,65 (т, 2 Н, J=7,75); 2,87 (т, 2H,J=7,57); 3,33-3,39 (м, 1 Н); 3,46-3,50 (м, 1 Н); 3,63-3,67 (м, 1 Н); 4,18 (д, 2 Н, J=7,85); 4,55 (дд, 37 1 Н, J=2,14, 6,05); 7,11-7,29 (м, 5H). Результат тонкослойной хроматографии: Rf = 0,43 (50% ЕТОАс /гексан). Методика теста определения Ki Ингибирование пептидилпролил изомеразной (ротамазной) активности соединениями настоящего изобретения можно оценить известными способами, описанными в литературеal., J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). Эти значения получают как кажущиеся Ki, и они представлены в табл. II. Цис-транс-изомеризация аланин-пролиновой связи в модельном субстрате, N-сукцинил-Ala-Ala-Pro-Phe-n-нитроанилиде, фиксируется спектрофотометрически в анализе связывания химотрипсина, в котором выделяет пара-нитроанилид из транс-формы субстрата. Определяют ингибирование этой реакции, вызванное добавлением различных концентраций ингибитора, и полученные результаты анализируют как изменение константы скорости первого порядка, как функции концентрации ингибитора, получая кажущиеся Ki значения. В пластиковую кювету добавляют 950 мл охлажденного льдом аналитического буфера (25 мМ HEPES, рН 7,8, 100 мМ NaCl), 10 мл FKBP(2,5 мМ в 10 мМ Трис-HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl,1 мМ дитиотреитола), 25 мл химотрипсина (50 мг/мл в 1 мМ НСl) и 10 мл тестируемого соединения в различных концентрациях в диметилсульфоксиде. Реакцию инициируют, добавляя 5 мл субстрата(сукцинил-Ala-Phe-Pro-Pheпаранитроанилида, 5 мг/мл в 2,35 мМ LiCl в трифтороэтаноле). Поглощение на 390 нм в зависимости от времени регистрируют в течение 90 с, используя спектрофотометр, и константы скорости определяют из данных, полученных для поглощения,как функции времени. Результаты этих экспериментов для соединений представлены в табл. II в колонке "Ki". Нейротрофическое действие соединений настоящего изобретения можно продемонстрировать в биологических экспериментах на клетках in vitro, как будет описано ниже. Культуры дорсальных корневых ганглий цыпленка и разрастание нейритов Дорсальные корневые ганглии иссекают из десятидневного эмбриона цыпленка. Целые эксплантаты ганглий культивируют на покрытых тонким слоем Матригеля 12 ячеечных пластинах со средой Лейбовича L15 с высоким содержанием глюкозы, дополненной 2 мМ глутамина и 10% фетальной телячьей сывороткой, и также содержащей 10 мкМ цитозин -D арабинофуранозида (Аrа С) при 37 С в среде, содержащей 5% СO2. Спустя 24 ч DRGs обрабатывают различными иммунофилиновыми лигандами. Через 48 ч после обработки лекарством, ганглии визуализируют под фазовым контрастом или 38 ращенного микроскопа Zeiss Axiovert. Получают фотомикрографии эксплантатов, и количественно оценивают разрастание нейритов. Нейриты, длина которых больше, чем диаметр DRG,рассматривают как позитивные, причем полное число нейритов количественно подсчитывают для каждых условий экспериментов. От трех до четырех DRG культивируют на ячейку, и каждую обработку дублируют. Результаты этих экспериментов для соединений представлены в табл. II в столбце "ЕД 50". Таблица II(а) Результат теста in vitro ПримерКi, нМ 1X. Относительные эффективности соединений оценивают в соответствии со следующей шкалой:означает Ki или ЕД 50 1 нМ;означает Ki или ЕД 50 порядка 1-50 нМ;означает Ki или ЕД 50 порядка 51-200 нМ; + означаетKi или ЕД 50 порядка 201-500 нМ;означает Ki или ЕД 50500 нМ. МРТР модель болезни Паркинсона Значительное нейротрофическое и нейрорегенеративное действие соединений настоящего изобретения можно далее продемонстрировать на модели животных с нейродегенеративными заболеваниями. МРТР поражение допаминергических нейронов у мышей используют в качестве модели болезни Паркинсона у животных. Четырехнедельным самцам белых мышей вида CD1 вводят внутрибрюшинно 30 мг/кг МРТР в течение 5 дней. Тестируемые соединения (4 мг/кг) или носитель вводят подкожно вместе с МРТР в течение 5 дней, а также в течение еще 5 дней после прекращения обработки МРТР. На 18 день после обработки МРТР животных умерщвляют и иссекают полосатое тело и фиксируют перфузией. Осуществляют иммуноокрашивание на саггитальной и корональной секциях мозга, используя 1 г антитирозин 40 гидроксилазы для количественного определения выживания и восстановления допаминергических нейронов. У животных, обработанных МРТР и носителем, наблюдается существенная потеря функциональных допаминергических окончаний по сравнению с животными без поражений. Животные с поражениями, которым вводили тестируемые соединения, демонстрируют значительное восстановление ТНокрашенных допаминергических нейронов. Результаты, полученные для этой модели, представляют количественную оценку восстановления ТН-позитивных допаминергических нейронов в стриатуме животных, которым вводили соединения настоящего изобретения. Результаты, полученные для контрольных животных и животных с поражениями, которым не вводили тестируемые лекарственные средства, также представляют количественную оценку эффектов в отсутствии соединений настоящего изобретения. Фраза "предотвращение нейродегенерации" относится к заметной способности соединений настоящего изобретения существенно предотвращать поражение нерва, в тех случаях,когда эти соединения вводят одновременно с агентом, вызывающим поражение, таким как МРТР. Также предлагается разумная корреляция между объемом формулы изобретения и способностью предотвращать нейродегенерацию у пациентов с новым диагнозом нейродегенеративного заболевания или у пациентов, подверженных риску развития нейродегенеративного заболевания. Эти соединения обеспечивают также способы предотвращения дальнейшей нейродегенерации у пациентов, которые уже страдают от нейродегенеративного заболевания,или у которых проявляются симптомы такового. После такого обсуждения изобретения становится очевидно, что его можно варьировать различными способами. Такие варианты не следует рассматривать как выходящие за рамки объема и сути изобретения, и все такие модификации должны быть включены в объем прилагаемой формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль,сложный эфир или сольват, гдеY представляет простую связь с Z, C1-C6 разветвленный или неразветвленный алкилен;Z представляет собой C1-C6 разветвленный или неразветвленный алкилен; С и D независимо представляют водород,Аr, или С 6 циклоалкил, или C1-С 6 алкил, замещенный Аr; где Аr представляет собой 3-пиридил, адамантил, нафтил или фенил, необязательно замещенный по одному или трем положениям метокси, C1-С 3 алкилом, фтором или хлором;W представляет кислород или серу; иR1 и R2 независимо выбирают из группы,включающей водород, Аr, С 3-С 6 циклоалкил,необязательно замещенный фенилом, C1-С 6 разветвленный или неразветвленный алкил или C1 С 8 разветвленный или неразветвленный алкил,необязательно замещенный по одному или более положениям Аr; или R1 и R2, взятые вместе, образуют пирролидин или морфолин. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 3-фенилпропил (2S)-1-(1-циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (17); фенэтил (2S)-N-(циклогексилкарбамоил)2-пирролидинкарботиоат (18); 3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1-(1-адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат(40); 3-фенилпропил (2S)-1-(диметилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (41); 3-фенилпропил (2S)-1-(1-пирролидинилкарбонил)-2-пирролидинкарботиоат (42); 3-фенилпропил (2S)-1-(морфолинокарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (43); 3-фенилпропил (2S)-1-(диизопропилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (44). 3. Фармацевтическая композиция, включающая нейротрофически эффективное количество соединения по любому из пп.1, 2 и фармацевтически приемлемый носитель. 4. Способ воздействия на нейронную активность у животного, включающий введение животному нейротрофически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 2. 5. Способ по п.4, где нейронную активность выбирают из группы, включающей стимуляцию поврежденных нейронов, усиление регенерации нейронов, предотвращение нейродегенерации и лечение неврологических нарушений. 6. Способ по п.5, где неврологические нарушения выбирают из группы, включающей периферическую невропатию, вызванную физическим повреждением или болезненным состоянием, физическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга, удар, связанный с повреждением мозга и неврологическое нарушение, относящееся к нейродегенерации. 7. Способ по п.6, где неврологическое нарушение, относящееся к нейродегенерации, выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.