Дозированные формы для перорального применения, содержащие прогестерон, и способы их изготовления и использования

ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОГЕСТЕРОН, И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯUS-B1-6248363 ФИЛАТОВА Е.В. Противозачаточные контрацептические средства. Реферат на сайте Интернет: URL:http://hghltd.yandex.com/2000, с. 4, 6, 9 [Найдено 2008-05-19] ИВАНОВ Е.Г. Заместительная гормонотерапия (ЗГТ). AW, 4-5, 2001. Текстовый документ от 06.11.2003 [Найдено 06.02.2008]. Найдено из Интернет: Настоящее изобретение относится к фармацевтической дозированной форме для перорального применения, содержащей микронизированный прогестерон, пищевое масло, абсорбирующий дезинтегрант и гидрофильный эксципиент. В частности, изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, где дозированная форма представляет собой порошок и содержится в фармацевтически приемлемой капсуле. Настоящее изобретение также направлено на способы изготовления дозированной формы, способы использования дозированной формы и наборы,включающие в себя дозированную форму. 015155 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтической дозированной форме для перорального применения, содержащей микронизированный прогестерон, пищевое масло, дезинтегрант и гидрофильный эксципиент. В частности, изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, где дозированная форма представляет собой порошок и содержится в фармацевтически приемлемой капсуле. Уровень техники В Соединенных Штатах Prometrium является в настоящее время основной вводимой перорально дозированной формой прогестерона. Капсулы Prometrium имеются в продаже в виде капсул в 100 или 200 мг. Указанные мягкие желатиновые капсулы содержат суспензию прогестерона в жидкости, состоящей в основном из арахисового масла. Капсулы Prometrium показаны для использования при предупреждении гиперплазии эндометрия у женщин с неудаленной маткой в периоде постменопаузы, которые получают таблетки конъюгированного эстрогена и для использования в лечении вторичной аменореи. Однако капсулы Prometrium могут обладать непредсказуемым профилем всасывания, могут иметь утечку содержимого сквозь капсулу и являться непригодными для пациентов с аллергией на арахисовое масло. Имеются попытки производить дозированные формы, содержащие прогестерон, у которых отсутствуют некоторые недостатки современных продуктов. Таблетки, капсулы, порошок для ингаляций, масляные суспензии и другие дозированные формы, содержащие прогестерон, раскрыты в патентах США 4900735, 4963540, 5620705 и 6001336. Однако указанные дозированные формы не обладают преимуществами настоящего изобретения. Сущность изобретения Настоящее изобретение направлено на дозированную форму для перорального применения, способы изготовления дозированной формы, способы использования дозированной формы, способы обучения потребителей в отношении дозированной формы и на наборы, содержащие дозированную форму. Настоящее изобретение направлено на дозированные формы для перорального применения, содержащие прогестерон. Некоторые воплощения настоящего изобретения включают в себя дозированную форму для перорального применения, содержащую микронизированный прогестерон, пищевое масло,дезинтегрант и гидрофильный эксципиент; где дозированная форма представляет собой форму порошка и заключена в фармацевтически приемлемую капсулу. В некоторых воплощениях дезинтегрант представляет собой кросповидон. В некоторых воплощениях дозированные формы настоящего изобретения могут дополнительно содержать одно или более из следующего: абсорбент, антиоксидант, лубрикант или какие-либо другие эксципиенты, известные специалисту в данной области. В некоторых воплощениях дозированная форма настоящего изобретения представляет собой капсулу, наполненную порошком. В некоторых воплощениях порошок является свободно текучим. В некоторых воплощениях порошок не содержит арахисового масла или частиц арахиса. В некоторых воплощениях лекарственное вещество в порошке имеет средний размер частиц приблизительно в интервале от 1 до 15 мкм. В некоторых воплощениях дозированная форма настоящего изобретения создает стабильный профиль поглощения для уровней прогестерона в плазме крови у пациентов, получающих фармацевтическую дозированную форму для перорального применения. Настоящее изобретение также направлено на способы производства фармацевтической дозированной формы для перорального применения. В некоторых воплощениях способы предусматривают: 1) смешивание водного раствора гидрофильного эксципиента с пищевым маслом до получения масляной и водной смеси; 2) распыление масляной и водной смеси на порошковую подложку, содержащую микронизированный прогестерон до получения порошка; и 3) внесение порошка в капсулу для перорального применения. В других воплощениях порошковая подложка содержит микронизированный прогестерон и сформована в кипящем слое сушильного аппарата или в смесителе с высокой скоростью сдвига. В некоторых воплощениях полученный порошок пропускают через сито перед внесением в капсулы. Другие аспекты настоящего изобретения включают в себя способ терапии прогестероном при пероральном применении. Данный способ включает в себя введение дозированной формы для перорального применения пациенту. В некоторых воплощения пациент нуждается в чем-либо из следующего: 1) гормональной контрацепции, 2) лечении вторичной аменореи, 3) лечении эндометриоза, 4) лечении недостаточности лютеиновой фазы, 5) предупреждении преждевременных родов, 6) лечении патологического маточного кровотечения вследствие гормонального дисбаланса, 7) во вспомогательных репродуктивных методиках или 8) в предупреждении гиперплазии эндометрия. Настоящее изобретение дополнительно направлено на наборы, включающие в себя дозированную форму для перорального применения по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях набор дополнительно включает в себя печатную инструкцию по его применению. В некоторых воплощениях набор дополнительно включает в себя печатную продукцию, заранее записанное устройство хранения данных или схематическое описание использования фармацевтической дозированной формы для перораль-1 015155 ного применения настоящего изобретения для лечения или предупреждения состояния, при котором может быть оказана помощь посредством пероральной терапии прогестероном. В дополнительных аспектах настоящее изобретение представляет способ снабжения фармацевтической дозированной формой для перорального применения настоящего изобретения пациентов, которые в ней нуждаются, где способ предусматривает:(a) регистрацию в компьютерной базе данных врача, имеющего право назначить фармацевтическую дозированную форму для перорального применения;(b) предоставление пациенту консультативной информации относительно риска, сопутствующего приему фармацевтической дозированной формы для перорального применения;(c) получение информированного согласия пациента принимать фармацевтическую дозированную форму для перорального применения, несмотря на риск;(d) регистрацию пациента в компьютерной базе данных после получения информированного согласия;(e) допуск пациента к приему фармацевтической дозированной формы для перорального применения. В некоторых воплощениях указанного способа допуск к приему фармацевтической дозированной формы для перорального применения предписан. В других аспектах настоящее изобретение включает в себя способ обучения потребителя относительно фармацевтической дозированной формы для перорального применения по настоящему изобретению, где способ предусматривает распространение фармацевтической дозированной формы для перорального применения с потребительской информацией в точках реализации. Краткое описание чертежа Чертеж изображает примерный процесс, который может быть использован в производстве фармацевтической дозированной формы для перорального применения по настоящему изобретению. Подробное описание изобретения Как проиллюстрировано далее примерами, поступление прогестерона из капсул Prometrium в системное кровообращение пациента, получающего капсулу, может быть непредсказуемым. В то время как у большинства пациентов, получающих Prometrium, натощак уровни прогестерона в крови ниже желаемого интервала, иногда, индивидуально, будут выявлены уровни прогестерона в крови вследствие приема дозы Prometrium, которые могут быть намного выше, например выше в 3-7 раз. Указанный непредсказуемый профиль абсорбции может быть представлен как и у одного и того же пациента в разные дни, так и у различных пациентов.Prometrium также обнаруживает значительную зависимость от приема пищи. В частности, концентрации прогестерона в плазме крови после получения дозы Prometrium на полный желудок намного выше, например от 2 до 3 раз, чем, если та же доза была дана натощак. Высокая вариабельность профиля поглощения дозированной формы прогестерона и значительное влияние приема пищи являются нежелательными свойствами. Оба указанных обстоятельства могут приводить к более высоким уровням прогестерона в крови пациента, чем желательно. Указанное превышение уровней прогестерона в крови может приводить к нежелательным побочным эффектам, такому как сонливость. Маловероятно, что данные колебания уровней прогестерона способствуют эффективности дозированных форм, проявляющих указанные колебания, потому что они не происходят согласовано, и короткий период полувыведения прогестерона в организме возможно предотвращает воздействия указанных колебаний более длительно, чем один день. Следовательно, требуется капсулированная композиция для перорального применения, содержащая прогестерон, что устраняет данный непредсказуемый профиль поглощения, таким образом, уменьшая нежелательные побочные эффекты, возникающие из-за слишком высоких уровней прогестерона в организме пациента. Соответственно настоящее изобретение направлено на фармацевтическую дозированную форму для перорального применения, способы изготовления дозированной формы, способы использования дозированной формы, способы обучения людей относительно дозированной формы и наборы, содержащие дозированную форму; каждая из вышеупомянутых проблем связана с находящимися в продаже производными прогестерона. Все указанные аспекты настоящего изобретения обсуждаются более подробно ниже. Заголовки разделов предоставлены исключительно для организационных целей и не намерены обозначать какой-либо смысл или значение данного документа без специальных указаний. Фармацевтические дозированные формы для перорального применения Настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую дозированную форму для перорального применения с исключительными и неожиданными свойствами, которая приводит к достижению уровней прогестерона в крови пациента в границах желаемого интервала в контрасте с колебаниями,которые могут возникать при применении Prometrium. Настоящее изобретение также обладает меньшей зависимостью от приема пищи, чем Prometrium. Указанный улучшенный профиль поглощения позволяет настоящему изобретению обладать эффективностью Prometrium без колебаний уровней прогестерона в плазме крови.-2 015155 Настоящее изобретение обладает другими преимуществами в добавление к более предсказуемому профилю поглощения. Дозированная форма по настоящему изобретению не содержит арахисовое масло,что делает дозированную форму пригодной для введения людям с аллергией на арахисовое масло. В некоторых воплощениях дозированную форму настоящего изобретения также используют в виде капсулы,заполненной порошком, исключающей проблемы, связанные с утечкой жидкого содержимого сквозь желатиновые капсулы. Капсулы, заполненные порошком, обладают и другими преимуществами, потому что они могут быть раскрыты и смешаны с пищей, например с яблочным пюре, для удобства пациентов,которые имеют затруднения глотания при приеме дозированной формы по настоящему изобретению. Некоторые воплощения настоящего изобретения включают в себя фармацевтическую дозированную форму для перорального применения, содержащую микронизированный прогестерон, пищевое масло, дезинтегрант и гидрофильный эксципиент; где дозированная форма представляет собой форму порошка и содержится в фармацевтически приемлемой капсуле. В некоторых воплощениях дезинтегрантом является кросповидон. Прогестерон является стероидным гормоном, секретируемым в организме, например желтым телом или плацентой. Прогестерон может быть также химически синтезированным в форме, идентичной природному гормону. Прогестерон обладает следующей химической структурой: В добавление к прогестерону настоящее изобретение рассматривает использование других прогестинов, известных в настоящее время или которые будут известны специалисту в данной области. Указанные прогестины могут использоваться индивидуально или в сочетании с другими прогестинами, такими как прогестерон, в рамках дозированной формы настоящего изобретения. Приемлемые прогестины для использования в настоящем изобретении включают в себя, но не ограничены указанными, природные и синтетические соединения, обладающие гестагенной активностью, такие как прогестерон, ацетат хлормадинона, норетиндрон, ацетат ципротерона, ацетат норетиндрона, дезогестрел, левоноргестрел,дроспиренон, тримегестон, норгестрел, норгестимат, норелгестромин, этоногестрел, гестоден и другие природные и/или синтетические гестагены. Пролекарства приемлемых прогестинов также могут быть использованы в дозированных формах настоящего изобретения. Выражение "пролекарство" обозначает производное известного активного лекарственного средства, которое обладает свойствами улучшенной доставки и терапевтическими значениями по сравнению с лекарственным средством и превращается в активную лекарственную форму посредством ферментативных и химических процессов. Этинодиол диацетат, который преобразуется invivo в норэтиндрон, представляет собой, например, пролекарство прогестина, которое может быть использовано в настоящем изобретении. Дополнительные примеры прогестиновых пролекарств включают в себя, но не ограничены указанными, норгестимат (который превращается in vivo в 17-деацетил норгестимат, также известный как норелгестромин), дезогестрел (который превращается in vivo в 3-кетодезогестрел, также известный как этоногестрел) и норэтиндрона ацетат (который превращается in vivo в норэтиндрон). В некоторых воплощениях прогестин, использованный в настоящем изобретении, представлен в терапевтически эффективном количестве. Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", использующийся в данном документе, обозначает количество прогестиновой композиции, которое является эффективным для достижения намеченной цели после приема единичной дозы,где единичная доза содержит одну или более дозовых единиц, или после курсовой дозы, т.е. во время или в конце периода лечения. Таким образом, например, термин "терапевтически эффективное количество" прогестиновой композиции, использованный в способе лечения гиперплазии эндометрия, обозначает дозу прогестиновой композиции, которая уменьшает или предупреждает гиперплазию эндометрия при введении женщине, нуждающейся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от потребностей пациента, но указанное количество может быть легко определено специалистом в данной области, например врачом. В некоторых воплощениях прогестин, использованный в дозированной форме настоящего изобретения, может быть микронизированным. Использующийся в данном документе "микронизированный" обозначает, что частицы композиции уменьшены до частиц, диаметром только 5 мкм или менее. Например, микронизированный прогестерон означает, что частицы прогестерона уменьшены в размере так, что диаметр их только несколько микрометров (few) или менее. В некоторых воплощениях микронизированный прогестерон представлен в количественном интервале приблизительно от 1 до 95 мас.% содержимого капсулы. Использующееся в данном документе "содержимое капсулы" обозначает ингредиенты, которые расположены во внутренней части оболочки капсулы и затем инкапсулированы внутри капсулы. В некоторых воплощениях микронизированный прогес-3 015155 терон представлен в количественном интервале приблизительно от 20 до 70 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях количество микронизированного прогестерона представлено в приблизительном количественном интервале от 40 до 60 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях количество микронизированного прогестерона в содержимом капсулы составляет приблизительно 55 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях дозированная форма для перорального применения настоящего изобретения содержит дозу приблизительно от 10 до 500 мг микронизированного прогестерона. В некоторых воплощениях дозированная форма для перорального применения настоящего изобретения содержит дозу приблизительно 100 мг микронизированного прогестерона. В некоторых воплощениях дозированная форма для перорального применения настоящего изобретения содержит дозу приблизительно 200 мг микронизированного прогестерона. В некоторых воплощениях дозированная форма для перорального применения настоящего изобретения содержит дозу приблизительно 300 мг микронизированного прогестерона. В некоторых воплощениях дозированная форма для перорального применения настоящего изобретения содержит дозу приблизительно 400 мг микронизированного прогестерона. В некоторых воплощениях дозированная форма для перорального применения настоящего изобретения содержит дозу приблизительно 500 мг микронизированного прогестерона. Дозированная форма для перорального применения также содержит пищевое масло. Использующееся в данном документе "пищевое масло" представляет собой какое-либо масло, которое может безопасно употребляться млекопитающими. Указанные масла будут в общем случае выбраны из тех масел,которые считаются безопасными для фармацевтического и клинического использования. Подходящие пищевые масла настоящего изобретения включают в себя, но не ограничены указанным, сафлоровое масло, льняное масло, соевое масло, кукурузное масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, хлопковое масло, масло льняного семени, рыбий жир и их смеси. Дозированные формы настоящего изобретения могут также использовать какое-либо другое пищевое масло, известное в настоящее время или которое будет известно специалисту в данной области, исключая арахисовое масло. В некоторых воплощениях пищевое масло представлено в количественном интервале приблизительно от 1 до 95 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях пищевое масло представлено в количественном интервале приблизительно от 5 до 25 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях пищевое масло представлено в количественном интервале приблизительно от 10 до 15 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях пищевое масло составляет примерно 11% содержимого капсулы. Дозированная форма для перорального применения настоящего изобретения также включает в себя дезинтегрант. Использующийся в данном документе термин "дезинтегрант" обозначает вещество, которое обладает способностью абсорбировать масляные или жировые вещества для поддержания свободной текучести композиции, несмотря на высокий процент содержания в композиции масел или жиров с низкой температурой плавления. Дезинтегранты включают в себя, но не ограничены указанными, крахмалы,глины, целлюлозы, альгинаты, камеди и поперечно-сшитые полимеры, включая, например, кросповидон,натриевую соль гликолята крахмала, кроскармеллозу, метилцеллюлозу, агар, бентонит, целлюлозу и продукты из древесины, природную губку, катионобменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую смолу, мякоть цитрусовых, карбоксиметилцеллюлозу и их сочетания. В некоторых воплощениях настоящего изобретения в содержимом капсулы присутствует кросповидон. Кросповидон представляет собой нерастворимый в воде, синтетический, поперечно-сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидона. Поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), NF находится в продаже под торговой маркой POLYPLASDONE XL (ISP Technologies, WAYNE, NJ). В некоторых воплощениях кросповидон представлен в количестве, приблизительно от 1 до 95 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях кросповидон представлен в количестве приблизительно от 5 до 25 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях кросповидон представлен в количестве приблизительно от 10 до 20 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях кросповидон составляет приблизительно 15 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях дозированная форма для перорального применения включает в себя гидрофильный эксципиент. Использующееся в данном документе понятие "гидрофильный эксципиент" означает эксципиент или смесь эксципиентов, которые могут быть отнесены к гидрофильным, т.е. к соединениям, которые легко растворимы в воде. Использующееся в данном документе понятие "эксципиент" относится к добавкам, используемым для превращения активного соединения в форму, подходящую для намеченной цели. Для композиций настоящего изобретения, подходящих для введения людям, термин"эксципиент" означает содержание, но не ограничен указанным, тех ингредиентов, которые описаны вRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott and Wilkins, 19th ed. (1995) (ниже Ремингтон),который здесь упомянут посредством ссылок. Подходящие гидрофильные эксципиенты для настоящего изобретения включают в себя Avicel(микрокристаллическая целлюлоза), кукурузный крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, повидон, полисорбат, маннит, натриевую соль гликолята крахмала и их смеси. Дозирован-4 015155 ные формы настоящего изобретения могут также использовать другой какой-либо гидрофильный эксципиент, известный в настоящее время или который будет известен специалисту в данной области. В некоторых воплощениях гидрофильный эксципиент представлен в количестве, приблизительно от 1 до 95 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях гидрофильный эксципиент представлен в количестве приблизительно от 5 до 50 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях гидрофильный эксципиент представлен в количестве приблизительно от 10 до 25 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях гидрофильный эксципиент составляет приблизительно 15 мас.% содержимого капсулы. В некоторых воплощениях дозированные формы настоящего изобретения дополнительно содержат абсорбент. Подходящие абсорбенты включают в себя Soloid (W.R. Grace and Co., Columbia, MD), диоксид кремния и их производные, микронизированный кремний, лактозу, моногидрат лактозы, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахара, мальтодекстрин и их смесь. Дозированные формы настоящего изобретения могут также использовать другой какой-либо абсорбент, известный в настоящее время или который будет известен специалисту в данной области. В некоторых воплощениях дозированная форма настоящего изобретения может дополнительно содержать антиоксидант. Подходящие антиоксиданты включают в себя адипиновую кислоту, альфалипоевую кислоту, аскорбилпальминат, биотин, бор, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, каротиноиды, цитрат кальция, метабисульфат натрия, токоферолы и их смеси. Дозированные формы настоящего изобретения могут также использовать какой-либо другой легко смешиваемый с маслом антиоксидант, который известен в настоящее время или который будет известен специалисту в данной области. В некоторых воплощениях дозированные формы настоящего изобретения дополнительно содержат лубрикант. Подходящие лубриканты включают в себя стеарат магния, коллоидный диоксид кремния,силикагель, стеарат алюминия, тальк, стеариновую кислоту, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и их смеси. Дозированные формы настоящего изобретения могут также использовать другой какой-либо лубрикант, известный в настоящее время или который будет известен специалисту в данной области. В некоторых воплощениях дозированная форма настоящего изобретения инкапсулирована. Инкапсуляция лекарственных веществ остается популярной альтернативой таблеткам или другим способам введения лекарств. Капсулы обладают рядом преимуществ, например они безвкусны, легко вводятся и легко заполняются в больших производственных количествах. Более того, некоторые люди считают, что они легче проглатываются, чем таблетки, и, следовательно, предпочтительнее использовать капсулы,когда это возможно. Капсулы бывают двух основных видов, твердые желатиновые капсулы и мягкие эластичные капсулы. Твердые желатиновые капсулы, также упоминаемые как капсулы с сухим наполнением (DFC), состоят из двух секций. Указанные две секции, тело и колпачок, передвигаются относительно друг друга до формирования запечатанной капсулы. После того как твердые желатиновые капсулы заполнены и колпачки надеты, капсулы могут быть точечно спаяны или окаймлены расплавленным желатином по шву запаиваемой капсулы. Указанное предупреждает капсулы от разрыва, если они подвергаются вибрации или грубому обращению, как может быть, например, во время высокоскоростного процесса подсчета или во время упаковки. Другим подходом, использующимся для разрешения проблемы капсульного разрыва,является использование скрепления кольцами, образованными на колпачке и теле для запаивания капсулы. Мягкая эластичная капсула представляет собой мягкие, сферические, желатиновые оболочки, которые толще, чем оболочки твердых желатиновых капсул. Желатин может быть пластифицирован добавлением, например, глицерина, сорбита или сходных полиолов для формования мягкой, эластичной капсулы. Указанная дозированная форма может быть использована с композицией, в которой суспендирующая среда или растворитель представляют собой масло. Таким образом, содержимое может быть жидким, порошком, пастой или другой формой. Указанные капсулы являются запаянными по шву для предупреждения их преждевременного открытия из-за разрыва. Любой тип капсулы находится в продаже любого размера. Указанные размеры в интервале от 000 до 5, как описано у Ремингтона. Подходящий размер капсулы легко определяется специалистом в данной области в зависимости от количества и объема лекарства, например количества миллиграммов или объема лекарства в капсуле, которое внесено специалистом в капсулу. В некоторых воплощениях дозированные формы настоящего изобретения представляют собой наполненные порошком фармацевтические капсулы. В некоторых воплощениях порошок является свободнотекучим. Дополнительно, порошок не содержит арахисовое масло или арахисовые частицы. В некоторых воплощениях лекарственное средство в порошке имеет средний размер частиц приблизительно от 1 до 15 мкм. Термин "размер частиц" указывает на диаметр частиц. Использующийся в данном документе термин "диаметр" является волюметрическим измерением, основывающимся на предположительно сферической форме лекарственных частиц. Использующийся в данном документе термин "средний диаметр", когда употребляется ссылкой на размер частиц лекарственного средства, указывает суммарный-5 015155 измеренный диаметр всех измеримых частиц, деленный на общее число измеренных частиц. Использующийся в данном документе термин "срединный диаметр", когда употребляется ссылкой на размер частиц лекарственного средства, показывает, что около 50% всех измеренных измеряемых частиц имеют диаметр частиц менее чем определенная средняя величина диаметра частиц и что около 50% всех измеренных измеряемых частиц имеют диаметр более чем определенная средняя величина диаметра частиц. В некоторых воплощениях порошок содержит корпускулярное вещество в форме шариков для фармацевтической доставки лекарственного средства. В некоторых воплощениях настоящее изобретение представляет композиции прогестерона, обладающие желаемым фармакокинетическим профилем при пероральном введении пациенту, т.е. женщине. Желаемый фармакокинетический профиль, сходный с фармакокинетическим профилем Prometrium,может включать в себя одну или более следующих характеристик: 1) более устойчивые уровни прогестерона в плазме крови у пациента; 2) отсутствие разницы в AUC(0-T) прогестерона у каждого пациента день ото дня; 3) отсутствие разницы в AUC(0-T) прогестерона между пациентами; 4) отсутствие разницы в Смакс для прогестерона у каждого пациента день ото дня; 5) отсутствие разницы в Смакс прогестерона между пациентами или 6) незначительное влияние приема пищи. Для определения фармакокинетического профиля дозированной формы, например дозированной формы настоящего изобретения, дозированная форма может быть введена натощак женщине в периоде постменопаузы, тогда в специфические временные точки, например в 0, 0,5, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 и 24 ч после введения дозированной формы, достигаются уровни прогестерона в плазме. Уровни прогестерона в плазме могут быть проанализированы использованием высокоселективного способа LC-MS-MS с ограничением количественного анализа 0,1 нг/мл. В некоторых воплощениях AUC(0-T) не превышает 250 нгч/мл при введении дозы в 400 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. Индекс массы тела (BMI) является показателем отношения веса к росту. В настоящее время взрослые североамериканки с (BMI) ниже 18,5 кг/м 2 рассматриваются как со сниженным весом, 18,5-24,9 кг/м 2 имеют нормальный вес,25-29,9 кг/м 2 имеют избыточный вес и 30 кг/м 2 страдают ожирением, см., например, James, P.T. et al.,Obes. Res. 9 (Suppl. 4): 228S-233S (2001). В некоторых других воплощениях AUC(0-T) не превышает 200 нгч/мл при введении дозы в 400 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В еще некоторых других воплощениях AUC(0-T) не превышает 150 нгч/мл при введении дозы в 400 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В некоторых воплощениях AUC(0-T) не превышает 200 нгч/мл при введении дозы в 200 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В некоторых других воплощениях AUC(0-T) не превышает 175 нгч/мл при введении дозы в 200 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В еще некоторых других воплощениях AUC(0-T) не превышает 150 нгч/мл при введении дозы в 200 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В некоторых других воплощениях AUC(0-T) не превышает 100 нгч/мл при введении дозы в 100 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В некоторых других воплощениях AUC(0-T) не превышает 90 нгч/мл при введении дозы в 100 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В еще некоторых других воплощениях AUC(0-T) не превышает 80 нг/мл при введении дозы в 100 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В некоторых воплощениях AUC(0-T) составляет приблизительно от 5 до 115 нгч/мл с коэффициентом изменчивости около 90 при введении дозы в 400 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В других воплощениях AUC(0-T) составляет приблизительно от 1 до 135 нгч/мл с коэффициентом изменчивости около 140 при введении дозы в 200 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистическая, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. Еще в других воплощениях AUC(0-T) составляет приблизительно от 1 до 80 нгч/мл с коэффициентом изменчивости около 140 при введении дозы в 100 мг микронизированного прогестерона пациенту натощак, например пациентом является среднестатистиче-6 015155 ская, здоровая, взрослая североамериканка с нормальным индексом массы тела. В некоторых воплощениях Смакс не превышает 60 нг/мл при введении дозы в 400 мг микронизированного прогестерона пациенту. В некоторых других воплощениях Смакс не превышает 50 нг/мл при введении дозы в 400 мг микронизированного прогестерона пациенту. Еще в некоторых других воплощениях Смакс не превышает 45 нг/мл при введении дозы в 400 мг микронизированного прогестерона пациенту. В некоторых воплощениях Смакс не превышает 60 нг/мл при введении дозы в 200 мг микронизированного прогестерона пациенту. В некоторых других воплощениях Смакс не превышает 50 нг/мл при введении дозы в 200 мг микронизированного прогестерона пациенту. Еще в некоторых других воплощениях Смакс не превышает 45 нг/мл при введении дозы в 200 мг микронизированного прогестерона пациенту. В некоторых воплощениях Смакс не превышает 45 нг/мл при введении дозы в 100 мг микронизированного прогестерона пациенту. В некоторых других воплощениях Смакс не превышает 35 нг/мл при введении дозы в 100 мг микронизированного прогестерона пациенту. Еще в некоторых других воплощениях Смакс не превышает 30 нг/мл при введении дозы в 100 мг микронизированного прогестерона пациенту. В некоторых воплощениях Смакс составляет приблизительно от 1 до 45 нг/мл с коэффициентом изменчивости около 107 при введении дозы в 400 мг микронизированного прогестерона пациенту. В других воплощениях Смакс составляет приблизительно от 1 до 43 нг/мл с коэффициентом изменчивости около 158 при введении дозы в 200 мг микронизированного прогестерона пациенту. Еще в других воплощениях Смакс составляет приблизительно от 1 до 30 нг/мл с коэффициентом изменчивости около 168 при введении дозы в 100 мг микронизированного прогестерона пациенту. Способы производства дозированных форм для перорального применения Дозированные формы для перорального применения настоящего изобретения могут быть получены и заполнены использованием крупномасштабных производственных способов. Подходящие способы включают в себя способы наполнения капсул по мере надобности и способы заполнения с использованием аппаратуры, как раскрыто в Ремингтоне. В некоторых воплощениях дозированная форма изготовлена с использованием способа, включающего в себя: 1) смешивание водного раствора гидрофильного эксципиента с пищевым маслом для получения масляной и водной смеси; 2) распыление масляной и водной смеси на порошковую подложку, содержащую микронизированный прогестерон для создания порошка; 3) инкапсуляцию порошка в капсулы для перорального применения. В некоторых воплощениях порошковая подложка содержит микронизированный прогестерон и получена в кипящем слое сушильного аппарата или смесителе с высокой скоростью сдвига. В некоторых воплощениях полученный порошок просеивается через сито, перед тем как его инкапсулируют. Способы использования дозированных форм для перорального применения Настоящее изобретение направлено на способы пероральной прогестиновой терапии. Использующееся в данном документе понятие "пациент (субъект)" включает в себя какое-либо млекопитающее,нуждающееся в прогестиновой терапии. Использующееся в данном документе понятие "женщина (самка)" указывает на какое-либо животное, классифицированное как млекопитающее, включая людей и животных, таких как, но не ограничено указанными, домашние животные и животные на фермах, животные из зоопарка, животные, участвующие в спортивных состязаниях, и комнатные животные."Женщина в период перименопаузы" указывает на женщину, у которой еще не наступила менопауза, но у которой проявляются симптомы и признаки, связанные с менопаузой. "Перименопауза" обозначает "время, близкое к периоду менопаузы" и охватывает годы, предшествующие последней менструации, во время которых овуляционная функция нарушается и, в конце концов, прекращается и может включать в себя симптомы или признаки менопаузы и нерегулярный цикл. "Женщина в период менопаузы" указывает на женщину, которая достигла периода менопаузы и у которой проявляются симптомы и признаки, связанные с менопаузой. Менопауза или постменопауза являются постоянным прекращением менструаций после потери овуляционной функции и в общем случае проявляется клинически как отсутствие менструаций в течение одного года. Менопауза может происходить естественным путем у женщины или может быть вызвана искусственно, например хирургическими или химическими методами. Например, удаление яичников, например при гистерэктомии, часто приводит к симптомам и признакам,связанным с менопаузой ("хирургическая менопауза"). Термины "лечить" и "лечение" относятся и к терапевтическому лечению, и к профилактическим или предупреждающим мероприятиям, где объектом является предупреждение или замедление (сокращение) нежелательного физиологического состояния, расстройства или заболевания или получение благоприятного или желаемого клинического результата. Для целей указанного изобретения благоприятный или желаемый клинический результат включает в себя, но не ограничивается указанным, смягчение симптомов и признаков, связанных с состоянием, расстройством или заболеванием, уменьшение степени выраженности состояния, расстройства или заболевания; стабилизацию состояния, расстройства или заболевания (когда состояние, расстройство или заболевание не прогрессирует); задержку наступления или прогрессирования состояния, расстройства или заболевания; улучшение состояния при расстройстве или заболевании; ремиссию (частичную или полную, и явную или скрытую) при состоянии, расстройстве или заболевании; или улучшение или исправление состояния, расстройства или заболевания. Лечение вклю-7 015155 чает в себя достижение клинически значимого ответа в отсутствие чрезмерных побочных эффектов. Лечение также включает в себя длительное проявление эффекта по сравнению с ожидаемым проявлением эффекта в том случае, если данное лечение не проводилось. Использующееся здесь "приблизительно" указывает плюс или минус 10% от указанного числа. Например, "приблизительно 20 мкм" указывает интервал от 180 до 220 мкм; "приблизительно 10%" указывает интервал от 9 до 11%. Термин "постоянный" или "непрерывный" в отношении "введения" означает, что частота введения по меньшей мере раз в день. Обращает внимание, однако, что частота введения может быть больше, чем раз в день и еще более "постоянно", например два или три раза в день, до превышения специфических дозовых пределов. Термин "уровень дозирования" означает общее количество прогестерона, введенного за день. Таким образом, например "постоянное введение" прогестерона женщине на "уровне дозирования" 400 мг означает, что женщина получает всего 400 мг прогестерона ежесуточно, и/или прогестерон вводится в виде однократной дозы 400 мг или, например, двумя отдельными дозами в 200 мг. Общепринятым способом длительного введения прогестерона является однократный прием в сутки пероральной дозы до установленного уровня дозирования. Настоящее изобретение дополнительно заключает в себе способ контрацепции, который включает в себя пероральное введение женщине детородного возраста фармацевтической формы настоящего изобретения. Использующееся в данном документе "гормональная контрацепция" означает введение дозированной формы, содержащей гормон, например прогестерон, женщине, способной забеременеть, для предупреждения наступления беременности. Гормональные способы контрацепции очень надежны и обратимы при прекращении лечения. Наиболее популярная гормональная контрацепция представляет собой маленькую таблетку, которая обычно содержит сочетание эстрогена и прогестерона. Альтернативами с недавнего времени являются патчи(пластыри), инъекции и импланты. Для женщин, которые не могут принимать эстроген или хотят избегать эстрогена, лечение только прогестином является альтернативой, как лечение таблеткой, содержащей только прогестин. В таких случаях, таблетку, содержащую только прогестин, принимают длительно без перерыва. Женщина, принимающая контрацептив, может быть, например, детородного возраста или в перименопаузе. В некоторых воплощениях дозированная форма настоящего изобретения может быть использована в способе контрацепции только прогестероном. В некоторых воплощениях фармацевтическая форма для перорального применения будет только прогестероновой дозированной формой. Использующееся в данном документе "дозированная форма, содержащая только прогестерон" представляет собой форму, содержащую природный или синтетический прогестерон, но не содержит терапевтически эффективного количества какого-либо другого гормона, пригодного к использованию для гормональной контрацепции. В указанных воплощениях дозированная форма, содержащая только прогестерон, доставляет дневную дозу приблизительно от 0,1 мг до 1,0 мг прогестерона женщине. В указанных воплощениях дозированная форма, содержащая только прогестерон, может приниматься длительно. Настоящее изобретение также предполагает наборы, включающие в себя дозированную форму, содержащую только прогестерон. В некоторых воплощениях дозированная форма настоящего изобретения может быть использована в способе гормональной контрацепции, содержащем прогестин в сочетании с другим гормоном. В указанных воплощениях фармацевтическая дозированная форма будет содержать прогестин и другой гормон, например эстроген, который может быть использован в гормональной контрацепции. В некоторых из указанных воплощений дозированная форма доставляет суточную дозу от 0,1 до 1 мг в день прогестерона женщине в сочетание с дозой другого гормона. Другие гормоны, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя эстроген, конъюгированный эстроген, селективный модулятор рецепторов эстрогена или прогестин. В указанных воплощениях дозированная форма может быть принимаема постоянно или циклами. Настоящее изобретение также охватывает наборы, содержащие дозированную форму, включающую в себя прогестин в сочетании с другим гормоном. Подходящие эстрогены в настоящем изобретении включают в себя, но не ограничены перечисленными, природные и синтетические соединения, обладающие эстрогенной активностью, такие как, например, эстрадиол (17-эстрадиол); 17-эстрадиол; эстриол; эстрон; сложные эфиры эстрадиола (17 эстрадиола), 17-эстрадиол, эстриол и эстрон (например, ацетат, сульфат, валерат или бензоат эфиры указанных соединений, таких как эстрадиол 17-ципионат, эстрадиол 17-пропионат, эстрадиол-3-бензоат и пиперазинэстрона сульфат); этинилэстрадиол; коньюгированные эстрогены (природные и синтетические); местранол; агонисты антиэстрогенов; селективные модуляторы эстрогенов и их смеси. Пролекарства подходящих эстрогенов могут также быть использованы в расширенной циклической схеме согласно настоящему изобретению. Примеры эстрогенных пролекарств, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя, но не ограничены перечисленными, эстрадиола ацетат (который превращается in vivo в 17-эстрадиол) и местранол (который превращается in vivo в этинилэстрадиол). Подходящие конъюгированные эстрогены для использования в настоящем изобретении включают в-8 015155 себя, но не ограничены ими, природные и синтетические соединения, обладающие эстрогенной активностью, такие как, например эстрон сульфат, эквилин сульфат, 17-дигидроэквилин сульфат, 17 эстрадиол сульфат, 17-дигидроэквилин сульфат, 17-дигидроэквилин сульфат, 17-дигидроэквилин сульфат, 17-эстрадиол сульфат, 8,9-дигидроэстрон сульфат, эквилин сульфат и смесь их. В некоторых воплощениях может быть использована натриевая соль конъюгированного эстрогена. Подходящие селективные модуляторы рецепторов эстрогена для настоящего изобретения включают в себя, но не ограничены ими, природные или синтетические соединения, чья эстрогенная активность на ткани селективна, такие, например, как ралоксифен, тамоксифен, торемифен и их смесь. В некоторых воплощениях дополнительное фармацевтическое вещество может быть введено в качестве части способов гормональной контрацепции настоящего изобретения. Примеры других фармацевтически активных веществ, которые могут быть введены использующимся контрацептивными способами изобретения, включают в себя, но не ограничены ими, одно или более витаминов комплекса В, такими как В 3 (фолиевая кислота или фолаты), витамин В 6 и/или витамин В 12; железо; бисфосфонаты (например,алендронат); и терипаратид (например, FORTEO). Дозированные формы настоящего изобретения могут быть использованы для лечения вторичной аменореи. Вторичная аменорея представляет собой состояние, при котором менструация начинается в соответствующем возрасте, но позднее прекращается на 6 или более месяцев при отсутствии причин,таких как беременность, лактация или менопауза. Настоящее изобретение предоставляет способ лечения вторичной аменореи введением дозированной формы настоящего изобретения женщине, которая в этом нуждается. Настоящее изобретение является выработанным способом лечения эндометриоза у женщины, нуждающейся в этом, способом, включающим в себя введение женщине фармацевтической дозированной формы настоящего изобретения. Женщина может быть, но не ограничено указанным, женщиной детородного возраста или женщиной в периоде перименопаузы. При гормональном лечении эндометриоза эндометриозные ткани чувствительны к неблагоприятной эндокринной среде (низкая эстрогенная и/или высокая прогестиновая концентрация). Прогестины способствуют выработке факторов атрофии эндометрия и эктопических эндометриозных тканей и уменьшению интраперитонеального воспаления, связанного с эндометриозом. Американской коллегией акушеров и гинекологов установлено, что прогестины, одни или в сочетании с эстрогенами, как пероральные контрацептивы являются оптимальным выбором для контролирования эндометриоза у женщины, которая нуждается в контрацепции (Американская Коллегия Акушеров и Гинекологов, ACOG Practice Bulletin11 (декабрь 1999. Так как боль, связанная с эндометриозом, является эпизодической и относится к маточному кровотечению, использование дозированной формы, соответствующей настоящему изобретению, является благотворной для лечения эндометриоза. Изобретение дополнительно приводит способ снижения риска эндометриального рака у женщины при необходимости посредством введения женщине дозированной формы, соответствующей настоящему изобретению. Женщина может быть, например, детородного возраста, в периоде перименопаузы и в менопаузе. Изобретение также приводит способ предоставления контрацепции и снижения риска эндометриального рака у женщины при необходимости посредством введения женщине дозированной формы,соответствующей настоящему изобретению. Женщина может быть, например, детородного возраста, в периоде перименопаузы. Дефицит лютеиновой фазы (ДЛФ) характеризуется неадекватной секреторной трансформацией эндометрия в результате повторяющегося дефицита образования прогестерона (Soules, M.R. et al., LutealMetab., Vol. 69, 804-812 (1989. ДЛФ подразумевает и бесплодие, и повторные самопроизвольные прерывания беременности. Настоящее изобретение приводит способ лечения дефицита лютеиновой фазы у женщины, нуждающейся в этом, где способ предусматривает введение женщине фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению. Настоящее изобретение предоставляет способ лечения преждевременных родов у женщины, нуждающейся в этом, где способ предусматривает введение женщине фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению. Без ограничения указанным женщина может иметь предполагаемый риск преждевременных родов. Женщина может иметь предполагаемый риск преждевременных родов,если рождение предыдущего ребенка было преждевременным или если другие обстоятельства позволяют предполагать, что у нее могут быть преждевременные роды. Настоящее изобретение предоставляет способ лечения нерегулярных кровотечений вследствие гормонального дисбаланса у женщины, нуждающейся в нем, где способ предусматривает введение женщине фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению. Настоящее изобретение предоставляет способ поддержки вспомогательной репродуктивной методики, например оплодотворения in vitro, женщине, нуждающейся в нем, где способ предусматривает введение женщине фармацевтической дозированной формы по настоящему изобретению. Использующееся в данном документе "вспомогательный репродуктивный метод" подразумевает какой-либо извест-9 015155 ный в настоящее время или открытый в дальнейшем метод, предназначенный способствовать обладанию потомством млекопитающему, которое может быть неспособно иметь потомство. Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способы предупреждения гиперплазии эндометрия. Подавляющее большинство женщин, длительно получающих низкие дозы эстрогенов, могут не иметь менструаций в течение многих месяцев или даже лет; тем не менее представляется явный риск обычно бессимптомного развития "гиперплазии эндометрия"(т.е. без проявления явных симптомов или признаков). Последний термин указывает на гиперплазию оболочки, выстилающей матку, которая может приводить к малигнизации, связанной с возможностью развития рака оболочки, выстилающей полость матки даже при таком режиме приема низких доз (Gusberg et al., Obstetrics and Gynaecology 17: 397-412(1961. Добавление прогестина в виде дозированной формы, соответствующей настоящему изобретению,будет фактически устранять проблему развития гиперплазии эндометрия и уменьшать риск развития карциномы эндометрия ниже предела в общей популяции, не подвергающейся лечению. Подходящие эстрогены, которые сочетаются с прогестероном для использования в настоящем изобретении, включают в себя, но не ограничены указанными, природные и синтетические соединения, обладающие эстрогенной активностью, такие как, например эстрадиол (17-эстрадиол); 17-эстрадиол; эстриол; эстрон; сложные эфиры эстрадиола (17-эстрадиола), 17-эстрадиол, эстриол и эстрон (например, ацетат, сульфат, валерат или бензоат эфиры указанных соединений, таких как эстрадиол 17-ципионат, эстрадиол 17 пропионат, эстрадиол-3-бензоат и пиперазинэстрона сульфат); этинилэстрадиол; коньюгированные эстрогены (природные и синтетические); местранол; агонисты антиэстрогенов; селективные модуляторы эстрогенов и их смеси. Настоящий способ пероральной прогестероновой терапии может также быть использован для лечения какого-либо другого состояния, известного в настоящее время или которое будет известно специалисту в данной области, при котором прогестероновая терапия смягчает или уменьшает по меньшей мере один симптом состояния. Наборы, содержащие дозированную форму для перорального применения В добавление к набору, упомянутому в предыдущей части, изобретение также предоставляет наборы, включающие в себя фармацевтическую композицию для перорального применения настоящего изобретения. Указанные наборы могут включать в себя один или более контейнеров, заполненных одним или более ингредиентами фармацевтических дозированных форм настоящего изобретения. В некоторых изобретениях набор включает в себя контейнер для дозированной формы настоящего изобретения. Подходящий контейнер включает в себя, например, флакон, коробку, блистер, пакет из фольги или их сочетание. Набор также необязательно содержит указания для правильного введения дозированной формы. Наборы могут также быть сконструированы таким образом, что они являются устойчивыми к повреждению или сконструированы так, чтобы указывать, если появляется повреждение. Необязательно, набор настоящего изобретения может содержать дозированную форму настоящего изобретения в сочетании с другой фармацевтической композицией. Необязательно связанные с контейнером (контейнерами) в наборах настоящего изобретения могут быть надпись или напечатанные инструкции. Такие напечатанные инструкции могут быть в форме предписаний государственного агентства регулирующего производство, использование или продажу фармацевтических или биологических продуктов, которые отражают разрешение агентством, регулирующим производство, использование или продажу для введения человеку с целью лечения состояния, которое может быть леченым пероральной терапией прогестероном. В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит печатную продукцию, которая, например, предоставляет информацию относительно использования дозированной формы для лечения состояния или заболевания, или включает в себя предварительно записанное устройство хранения данных, которое, например, предоставляет информацию относительно использования дозированной формы для лечения состояния или заболевания, или содержит схему приема."Печатная продукция" может быть, например, одним из книги, буклета, брошюры или листовки. Печатная продукция может описывать использование дозированной формы для лечения состояния или заболевания. Возможная структура печатной продукции включает в себя, но не ограничена перечисленным, список ключевых моментов, список часто задаваемых вопросов или схему приема. В добавление,передаваемая информация может быть проиллюстрирована нетекстовыми элементами, используя рисунки, графики или другие символы."Предварительно записанное устройство хранения данных" может быть, например, визуальным устройством хранения данных, таким как видеокассета, DVD (цифровой видеодиск), диафильм, 35-мм фильм или каким-либо другим визуальным устройством хранения данных. Также предварительно записанное устройство хранения данных может быть программным обеспечением для работы в интерактивном режиме, таким как CD-ROM (компактное считывающее запоминающее устройство) или дискета. Также предварительно записанное устройство хранения данных может быть, например, звуковым устройством хранения данных, таким как запись, аудиокассета или компактный аудиодиск. Информация,- 10015155 содержащаяся на предварительно записанном устройстве хранения данных, может описывать использование дозированной формы настоящего изобретения для лечения состояния или заболевания."Схема приема" может быть, например недельной, месячной, многомесячной, рассчитанной на год или на много лет схемой. Схема приема может быть использована как дневник для контролирования дозовых количеств, отслеживания вводимых доз или для получения информации в будущем о том, где регулярное введение дозированной формы может быть затруднительным. Также схема приема может быть календарем, который будет средством для контролирования приема и пропусков приема дозы. Указанный тип схемы приема будет, в частности, полезен для пациентов, обладающих необычным режимом введения лекарственного средства. Дополнительно схема приема может быть полезна для пожилых людей, детей или другой группы пациентов, которые могут вводить себе лекарство и могут стать забывчивыми. Специалистом в данной области будут оценены различные типы схемы приема, которые будут подходящими для использования совместно с настоящим изобретением. Набор может также включать в себя контейнер для хранения других компонентов набора. Контейнер может быть, например, пакетом, коробкой, оберткой или каким-либо другим контейнером, который будет подходящим для использования в настоящем изобретении. Предпочтителен большой контейнер,достаточный для размещения каждого компонента и/или какого-либо устройства для введения, которое может сопровождать дозированную форму настоящего изобретения. Однако в некоторых случаях может быть желательным иметь меньший контейнер, который может быть скрыт в дамской сумочке, портфеле или кармане. В некоторых воплощениях настоящее изобретение включает в себя набор, содержащий фармацевтическую дозированную форму для перорального введения настоящего изобретения. В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит печатные инструкции для ее использования. В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит печатную продукцию, предварительно записанное устройство для хранения данных или схему приема, описывающие использование фармацевтической дозированной формы для перорального введения настоящего изобретения для лечения или предупреждения состояния, при котором может помочь пероральная прогестероновая терапия. В дополнительных аспектах настоящее изобретение представляет способ снабжения фармацевтической дозированной формой для перорального применения настоящего изобретения пациентов, которые в ней нуждаются, где способ предусматривает:(a) регистрацию в компьютерной базе данных врача, имеющего право назначить фармацевтическую дозированную форму для перорального применения;(b) предоставление пациенту консультативной информации относительно риска, сопутствующего приему фармацевтической дозированной формы для перорального применения;(c) получение информированного согласия пациента принимать фармацевтическую дозированную форму для перорального применения, несмотря на риск;(d) регистрацию пациента в компьютерной базе данных после получения информированного согласия и(e) допуск пациента к приему фармацевтической дозированной формы для перорального применения. В некоторых воплощениях указанного способа допуск к приему фармацевтической дозированной формы для перорального применения предписан. Еще в других аспектах настоящее изобретение включает в себя способ обучения потребителя относительно фармацевтической дозированной формы для перорального применения настоящего изобретения, где способ предусматривает распространение фармацевтической дозированной формы для перорального применения с потребительской информацией в точках реализации. В некоторых воплощениях потребительская информация представлена в виде выбранной из группы, состоящей из следующего: текст на английском языке, текст на иностранном языке, визуальное изображение, диаграмма, телефонная запись, веб-сайт и доступ к лицу, представляющему потребительский сервис. В некоторых воплощениях потребительская информация представляет собой указания для использования, подходящий возраст для использования, показания, противопоказания, подходящие дозы,предосторожности, телефонный номер или адрес веб-сайта. В некоторых воплощениях способ обучения потребителя дополнительно включает в себя предоставление профессиональной информации соответствующему индивиду в виде ответа на вопрос потребителя относительно фармацевтической дозированной формы для перорального применения. В некоторых воплощениях соответствующий индивид является врачом, помощником врача, медицинской сестрой,фармацевтом или представителем потребительского сервиса. В некоторых воплощениях распространение фармацевтической дозированной формы для перорального применения представляет собой ее размещение совместно с фармацевтом или медицинским представителем. Изобретение описано в общих чертах, дополнительное понимание может быть достигнуто посредством ссылки на примеры, представленные здесь. Указанные примеры представлены с целью только иллюстрации и не ограничивают изобретение.- 11015155 Примеры Пример 1. Капсулы прогестерона были получены посредством способа, проиллюстрированного чертежом. Повидон, полисорбат и вода были смешаны в контейнере из нержавеющей стали до получения прозрачного раствора. В другом контейнере из нержавеющей стали сафлоровое масло, бутилированный гидротолуол (ВНТ) и ацетат витамина Е были смешаны до получения прозрачного раствора. Затем масляная дисперсия была смешана с водным раствором с использованием воздушного миксера. В кипящий слой сушильного аппарата затем были загружены кросповидон NF, микронизированный прогестерон USP и моногидрат лактозы NF для получения порошковой подложки. Предварительно полученная масляная дисперсия и водный раствор затем были распылены на порошковую подложку. Полученный порошок затем был пропущен через QuadroComil сито и затем смешан с кросповидоном. Затем Cab-O-Sil и стеарат магния были смешаны и полученный порошок был затем попущен через сито 30. Порошок затем был инкапсулирован в подходящую фармацевтическую капсулу, например в твердую желатиновую капсулу. Пример 2. При помощи способа, описанного в примере 1 и на чертеже, могут быть получены дозированные формы для перорального применения согласно некоторым воплощениям настоящего изобретения, изображенные в табл. 1. Таблица 1 Рецептура композиций для 100MG, 200MG и 300MG капсул прогестерона Не является частью конечного продукта. Пример 3. Дозированные формы настоящего изобретения были введены испытуемым в рандомизированном,пятипроходном, перекрестном исследовании пропорциональности доз. Испытуемыми были здоровые взрослые женщины в периоде постменопаузы. Цель исследования, проект и методология представлены ниже. В добавление, табл. 2-5 иллюстрируют некоторые результаты, полученные в данном исследовании. Указанные таблицы содержат данные для капсул настоящего изобретения в 100 мг (композиция А в табл. 2 и 3), 200 мг (композиция В в табл. 4 и 5) и 400 мг (композиция В в 2200 мг табл. 2 и 3) дозах в добавление к данным для капсул Prometrium в 200 мг (табл. 2 и 3) и 400 мг (табл. 2 и 3) дозах.- 12015155 Цель исследования. Основной целью указанного исследования было оценить дозу, пропорциональную отдельным 100,200 и 400 мг дозам капсул прогестерона настоящего изобретения, после введения в условиях исследования. Вторичной целью указанного исследования было оценить для сравнения дозу, пропорциональную отдельной 100 и 400 мг дозам 100 мг и 2200 мг капсул Prometrium, после введения натощак и оценить для сравнения относительную биодоступность капсул прогестерона настоящего изобретения по сравнению с 100 мг и 2200 мг капсул Prometrium после введения натощак. Схема исследования. Исследование было с открытой меткой, рандомизированным, однодозовым, пятипроходным, перекрестным исследованием пропорциональности дозы, выполненным на 30 здоровых не курящих женщинах-добровольцах в периоде постменопаузы. Всего 29 испытуемых вошли в клиническую фазу исследования. В каждый период испытуемые были госпитализированы по меньшей мере с 20 ч перед введением дозы до 24 ч после него, во время которых производился забор проб крови. Между периодами был 7-дневный разрыв. Способы.AUC(0-T), AUCinf, AUC/AUCinf, Смакс, tmax, период полувыведения и расчетные фармакокинетических параметров были подсчитаны для прогестерона в плазме. Оценить пропорциональность дозы для исследуемой (100 мг композиции А и 400 мг композиции В) и контрольной (100 мг и 400 мг Prometrium) продукции, статистическая линейная зависимость между логарифмом фармакокинетических параметров AUC(0-T) и Смакс прогестерона в плазме и логарифмом дозы были установлены использованием расширения модели анализа вариантностей (ANOVA). Анализ был выполнен отдельно для исследуемого и контрольного продукта. Модель включала в себя последовательность и длительность как постоянные влияния, субъект внесен в последовательность как произвольное влияние и логарифм дозы как ковариата. На первом этапе статистическая линейная зависимость между логарифмом фармакокинетических параметров AUC(0-T) и Смакс прогестерона в плазме и логарифмом дозы были верифицированы посредством включения (в дозе)2 значения в модель для исследования квадратичного результата при 5% уровне достоверности. Для исследуемого продукта статистическая линейная зависимость была выведена, если квадратичное значение было статистически незначимо. Первый этап не применялся для контрольного продукта, где только две различные дозы (100 мг и 400 мг) были доступны. Статистическая линейная зависимость была предположена для контрольного продукта. Если статистическая линейная зависимость была установлена на первом этапе, тогда был выполнен второй этап. В качестве второго шага были высчитаны 95% доверительные интервалы для угла наклона логарифмических фармакокинетических параметров для плазменного прогестерона. Для определения относительной биодоступности прогестероновых капсул настоящего изобретения в 100 мг (рецептура А) и 2200 мг (рецептура В) дозировках по сравнению с Prometrium в 100 мг и 2200 мг дозировках натощак, ANOVA, включающая в себя последовательность, рецептуру и длительность как постоянные влияния, субъект внесен в последовательность как произвольное влияние, был выполнен на логарифмах AUC(0-T), AUCinf и Смакс 90% доверительные интервалы для степеней квадратов наименьших значений (LSM) были выведены посредством потенцирования доверительных интервалов,полученных для разницы между композицией LSM вследствие анализа на логарифмах AUC(0-T), AUCinf и Смакс. Фармакокинетический и статистический анализ были выполнены на данных, полученных у исследуемых. Указанные данные частично содержатся в следующих таблицах. Фармакокинетические параметры определены, как следующие:AUC(0-T): площадь под концентрацией в плазме против кривой времени, от времени 0 до последней измеряемой концентрации вводимого лекарственного средства, высчитанная посредством линейного метода трапеций;AUCinf: площадь под концентрацией в плазме против кривой времени, от времени 0 до бесконечности. AUC была высчитана как сумма AUC(0-T) плюс отношение последней измеряемой концентрации вводимого лекарственного средства к константа скорости элиминации; Смакс: максимум измеренной концентрации в плазме вводимого лекарственного средства; Таблица 4 Концентрации прогестерона в плазме (нг/мл) в последующие 0-4 ч после лечения композицией В (200 мг)M: BLQ величина отсутствует. Т: время установлено, основываясь на последнем заборе крови.BLQ: ниже предела определения. Если не указано иначе, BLQ величины были приняты нулевыми для статистики. Таблица 5- 15015155 Концентрации прогестерона в плазме (нг/мл) в последующие 5-24 ч после лечения композицией В (200 мг)M: BLQ величина отсутствует. Т: время установлено, основываясь на последнем заборе крови.BLQ: ниже предела определения. Если не указано иначе, BLQ величины были приняты нулевыми для статистики. Указанные примеры иллюстрируют возможные способы настоящего изобретения. Хотя изобретение было подробно показано и раскрыто ссылками на его некоторые воплощения, оно также будет понятно специалисту в данной области только посредством примеров и не ограничено ими, и различные изменения в форме и подробностях могут быть произведены в рамках настоящего изобретения. Таким образом, объем и границы настоящего изобретения не ограничены какими-либо вышеописанными примерными воплощениями, но будут определяться только в соответствии со следующей формулой изобретения и ее эквивалентами. Все документы, указанные в данном описании, включая журнальные статьи или рефераты, опубликованные или соответствующие патентным заявкам США или иностранным патентным заявкам, выданные или иностранные патенты или какие-либо другие документы включены посредством ссылок в данное изобретение, включая все данные, таблицы, рисунки и тексты в указанных документах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая дозированная форма для перорального применения в форме порошка, содержащегося в фармацевтически приемлемой капсуле, содержащая:(a) микронизированный прогестерон в количестве от приблизительно 40 до приблизительно 70 мас.% содержимого капсулы;(b) пищевое масло в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 25 мас.% содержимого капсулы;(c) дезинтегрант в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 25 мас.% содержимого кап- 16015155 сулы и(d) гидрофильный эксципиент. 2. Дозированная форма по п.1, в которой микронизированный прогестерон присутствует в количестве приблизительно 55 мас.% содержимого капсулы. 3. Дозированная форма по п.1, в которой пищевое масло присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 15 мас.% содержимого капсулы. 4. Дозированная форма по п.1, в которой пищевое масло присутствует в количестве приблизительно 11 мас.% содержимого капсулы. 5. Дозированная форма по п.1, в которой дезинтегрант присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 20 мас.% содержимого капсулы. 6. Дозированная форма по п.1, в которой дезинтегрант присутствует в количестве приблизительно 15 мас.% содержимого капсулы. 7. Дозированная форма по п.1, в котором пищевое масло выбрано из группы, состоящей из сафлорового масла, льняного масла, соевого масла, кукурузного масла, подсолнечного масла, кунжутного масла, оливкового масла, хлопкового масла, масла льняного семени, рыбьего жира и их смесей. 8. Дозированная форма по п.1, в которой дезинтегрант представляет собой кросповидон. 9. Дозированная форма по п.1, в которой гидрофильный эксципиент выбран из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, повидона, полисорбата, маннита, микрокристаллической целлюлозы, натриевой соли гликолята крахмала и их смесей. 10. Дозированная форма по п.1, дополнительно содержащая абсорбент, выбранный из группы, состоящей из диоксида кремния и его производных, микронизированного кремния, лактозы, моногидрата лактозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, сахаров, мальтодекстрина и их смесей. 11. Дозированная форма по п.1, дополнительно содержащая антиоксидант, выбранный из группы,состоящей из адипиновой кислоты, альфа-липоевой кислоты, пальмитата аскорбиновой кислоты, биотина, бора, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, каротиноидов, цитрата кальция, натрия метабисульфата, токоферолов и их смесей. 12. Дозированная форма по п.1, дополнительно содержащая антиоксидант, выбранный из группы,состоящей из магния стеарата, коллоидного диоксида кремния, силикагеля, стеарата алюминия, талька,стеариновой кислоты, стеарата натрия, стеарата кальция, натрия стеарилфумарата и их смесей. 13. Дозированная форма по п.1, в которой порошок является свободнотекучим. 14. Дозированная форма по п.1, в которой дозированная форма не содержит арахисовое масло или частицы арахиса. 15. Дозированная форма по п.1, в которой лекарственное вещество имеет размер частиц примерно от 1 до 15 мкм. 16. Дозированная форма по п.1, которая содержит 400 мг микронизированного прогестерона. 17. Дозированная форма по п.16, в которой AUC(0-T) для прогестерона не превышает 250 нгч/мл при введении дозированной формы пациенту. 18. Дозированная форма по п.16, в которой AUC(0-T) для прогестерона не превышает 200 нгч/мл при введении дозированной формы пациенту. 19. Дозированная форма по п.16, в которой AUC(0-T) для прогестерона не превышает 150 нгч/мл при введении дозированной формы пациенту. 20. Дозированная форма по п.16, в которой Смакс для прогестерона не превышает 60 нг/мл при введении дозированной формы пациенту. 21. Дозированная форма по п.16, в которой Смакс для прогестерона не превышает 50 нг/мл при введении дозированной формы пациенту. 22. Дозированная форма по п.16, в которой Смакс для прогестерона не превышает 45 нг/мл при введении дозированной формы пациенту. 23. Способ производства фармацевтической дозированной формы по п.1 для перорального применения, предусматривающий:(a) смешивание водного раствора гидрофильного эксципиента с пищевым маслом для образования масляной и водной смеси;(b) распыление масляной и водной смеси на порошковую подложку, содержащую микронизированный прогестерон, для образования порошка;(c) инкапсуляцию порошка в фармацевтически приемлемую капсулу. 24. Способ по п.23, в котором порошковая подложка содержит микронизированный прогестерон,образованный в кипящем слое сушильного аппарата или в смесителе с высокой скоростью сдвига. 25. Способ по п.23, в котором порошок, полученный на этапе (b), пропускают через сито перед инкапсуляцией. 26. Способ по п.23, в котором порошковая подложка дополнительно содержит гидрофильный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, повидона, полисорбата, маннита, микрокристаллической целлюлозы, на- 17015155 триевой соли гликолята крахмала и их смесей. 27. Способ по п.23, в котором пищевое масло выбрано из группы, состоящей из сафлорового масла,льняного масла, соевого масла, кукурузного масла, подсолнечного масла, кунжутного масла, оливкового масла, хлопкового масла, масла льняного семени, рыбьего жира и их смесей. 28. Способ по п.23, в котором лубрикант добавляют после образования порошка, но перед инкапсуляцией порошка. 29. Способ по п.28, в котором лубрикант выбран из группы, состоящей из магния стеарата, коллоидного диоксида кремния, силикагеля, стеарата алюминия, талька, стеариновой кислоты, стеарата натрия, стеарата кальция, натрия стеарилфумарата и их смесей. 30. Способ по п.23, дополнительно предусматривающий добавление антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из адипиновой кислоты, альфа-липоевой кислоты, пальмитата аскорбиновой кислоты, биотина, бора, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, каротиноидов,цитрата кальция, натрия метабисульфата, токоферолов и их смесей. 31. Способ по п.23, дополнительно предусматривающий добавление гидрофильного эксципиента,выбранного из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, прежелатинизированного крахмала, повидона, полисорбата, маннита, микрокристаллической целлюлозы, натриевой соли гликолята крахмала и их смесей. 32. Способ по п.23, дополнительно предусматривающий добавление абсорбента, выбранного из группы, состоящей из диоксида кремния и его производных, микронизированного кремния, лактозы, моногидрата лактозы, метиллцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, сахаров, мальтодекстрина и их смесей. 33. Способ пероральной терапии прогестероном, предусматривающий введение дозированной формы по п.1 пациенту, нуждающемуся в этом. 34. Способ по п.33 для гормональной контрацепции. 35. Способ по п.33 для лечения вторичной аменореи. 36. Способ по п.33 для лечения или защиты от эндометриоза. 37. Способ по п.33 для лечения недостаточности лютеиновой фазы. 38. Способ по п.33 для предупреждения преждевременных родов. 39. Способ по п.33 для лечения патологических маточных кровотечений вследствие гормонального дисбаланса. 40. Способ по п.33 для поддержки вспомогательной репродуктивной методики. 41. Способ по п.33 для предупреждения гиперплазии эндометрия. 42. Способ пероральной терапии прогестероном, предусматривающий введение дозированной формы по п.16 пациенту, нуждающемуся в этом. 43. Способ по п.42, в которой AUC(0-T) для прогестерона не превышает 250 нгч/мл при введении дозированной формы пациенту. 44. Способ по п.42, в которой AUC(0-T) для прогестерона не превышает 200 нгч/мл при введении дозированной формы пациенту. 45. Способ по п.42, в которой AUC(0-T) для прогестерона не превышает 150 нгч/мл при введении дозированной формы пациенту. 46. Способ по п.42, в которой Смакс для прогестерона не превышает 60 нг/мл при введении дозированной формы пациенту. 47. Способ по п.42, в которой Смакс для прогестерона не превышает 50 нг/мл при введении дозированной формы пациенту. 48. Способ по п.42, в которой Смакс для прогестерона не превышает 45 нг/мл при введении дозированной формы пациенту. 49. Набор, содержащий фармацевтическую дозированную форму для перорального применения по п.1 и напечатанную инструкцию по использованию. 50. Набор по п.49, дополнительно содержащий печатную продукцию, описывающую использование композиции для лечения состояния, требующего пероральной терапии прогестероном, предварительно записанное устройство хранения данных, описывающее использование композиции для лечения состояния, требующего пероральной терапии прогестероном, или схему приема. 51. Набор по п.50, в котором печатной продукцией является книга, буклет, брошюра или листовка. 52. Набор по п.50, в котором предварительно записанное устройство хранения данных представляет собой DVD, видеокассету, CD-ROM, аудиокассету или компактный аудиодиск.