Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая не растворимый в кислотах полимер и биоадгезивный полимер

012296 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением и способам приготовления таких композиций, предпочтительно содержащих в качестве активного ингредиента антибиотик(и), более предпочтительно амоксициллин, либо один, либо в комбинации с другим антибиотиком(ами). Композиции с контролируемым высвобождением относятся к типу распадающихся и дополнительно обладают мукоадгезивными свойствами. Композицию с контролируемым высвобождением применяют для обеспечения терапевтически эффективных уровней указанного активного ингредиента более длительного периода времени. Кроме того,ожидается, что биодоступность активного ингредиента указанной композиции не нарушается после еды или натощак. Уровень техники Амоксициллин является бета-лактамом, который широко используется как антибиотик широкого спектра действия для лечения разнообразных обычных бактериальных инфекций. Известно, что амоксициллин восприимчив к ингибированию бета-лактамазами, которые вырабатывают устойчивые микроорганизмы. Амоксициллин доступен в виде самых разнообразных препаративных формах, например капсул, таблеток, сухих порошков для восстановления, жевательных таблеток, диспергируемых таблеток и т.д. Амоксициллин доступен в виде таблеток с различными дозами, такими как 250, 500, 875 мг и т.д. Стандартная доза для взрослого составляет 250-500 мг три раза в сутки. Кроме того, 875 миллиграммовая таблетка предназначена для приема два раза в сутки вместо 500 мг 3 раза в сутки. Большая доза в 3 г 2 раза в сутки рекомендована для лечения рецидивирующей гнойной инфекции дыхательных путей. Применение 1 г амоксициллина рекомендуется как одно из направлений комбинированного лечения, направленного на эрадикацию Helicobacter pylori при язвенной болезни. В прошлом предпринимались попытки создать препараты амоксициллина с модифицированным высвобождением/контролируемым высвобождением. Такие таблетки с модицифированным/контролируемым высвобождением могли облегчить соблюдение пациентом схемы лечения, поскольку их нужно было принимать два раза в сутки, в отличие от дозы 500 мг, которую принимают трижды в сутки. В европейском патентеЕР 1044680 раскрыты двуслойные таблетки, состоящие из дозы части амоксициллина и клавуланата калия с немедленным высвобождением и второй дозы части амоксициллина с контролируемым высвобождением. Слой с контролируемым высвобождением представляет собой гидрофильную матрицу. Недостаток вышеупомянутой композиции состоит в том, что приготовление двуслойных таблеток требует избыточных количеств наполнителей. Результатом данного недостатка, а также высокой дозы амоксициллина, является продукт, который имеет большой размер, и его трудно принимать. В патенте США 5690959 раскрыта композиция, приготовленная с применением гидрофобного материала, полученная методом тепловой инфузии. Амоксициллин, будучи чувствительным к температуре, может разрушаться, если он подвергается воздействию высоких температур длительное время. В патенте США 6399086 раскрыта фармацевтическая композиция амоксициллина, где 50% лекарственного средства высвобождается в течение 3-4 ч. Упомянутая композиция основана на гидрофильных полимерах, подверженных разрушению. В патенте США 6368635 раскрыта твердая матричная композиция, твердая при температуре окружающей среды, которая содержит средство, создающее вязкость, такое как полимер акриловой кислоты, способный создавать вязкость при контакте с водой, которая диспергирована, по меньшей мере, по соседству с поверхностным слоем матричной частицы, содержащей сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты или липид и активный ингредиент. Матрица может быть такой, что частица матрицы,содержащая сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты или липид и активный ингредиент, покрыта композицией, содержащей по меньшей мере одно средство, создающее вязкость. Такая композиция может прилипать к пищеварительному тракту и оставаться там длительное время, тем самым увеличивая биодоступность активного ингредиента. Такие частицы, прилипающие к слизистой желудка, имели непредсказуемое время пребывания в желудке, и на них сильно влияло содержимое желудка. Биодоступность активных веществ таких композиций очень изменчива. В европейском патентеЕР 0526862 раскрыта фармацевтическая композиция амоксициллина с длительным пребыванием, обусловленным высокой плотностью композиции. Недостатком указанной композиции является неравномерное высвобождение активного ингредиента, обусловленное вариабельным переходом таблетки в кишку под влиянием плотности, само приводит к значительной потере биодоступности.Hilton и Deasy [J. Pharm. Sci. 82(7):737-743 (1993)] описали таблетку с контролируемым высвобождением амоксициллина тригидрата, основанную на распадающемся в кишечнике полимере - ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Данный полимер подавлял высвобождение лекарственного средства при наличии желудочного рН, но мог увеличивать его высвобождение в тонкой кишке. По этой причине такой препарат не может дать желаемый эффект выброса, описанный в настоящем изобретении. Испытания разовой дозы натощак на группе людей показали, что относительная биодоступность табле-1 012296 ток составила только 64,4%, вероятно, из-за худшего всасывания амоксициллина в дистальной тощей кишке и подвздошной кишке, по сравнению с двенадцатиперстной кишкой и проксимальной тощей кишкой. Другие фармакокинетические параметры подтвердили отсутствие терапевтического преимущества данных факторов над эквивалентной дозой в обычной капсуле.Hilton и Deasy [Int. J. Pharm. 86(1):79-88 (1992)] также описали плавающую таблетку амоксициллина тригидрата. Вначале была создана двуслойная таблетка, в которой слой с контролируемым высвобождением лекарственного средства состоял из амоксициллина и гидроксипропилцеллюлозы. Данный слой был связан со слоем, генерирующим газ. Однако, когда оба слоя были соединены, композитная таблетка не смогла плавать и преждевременно расщеплялась по линии соединения двух слоев. В результате от данного подхода было решено отказаться в пользу однослойной плавающей таблетки. Такая таблетка оставалась на поверхности в течение 6 ч и имела удовлетворительное замедленное высвобождение invitro. Однако по сравнению с принятыми натощак обычными капсулами с дозой, эквивалентной 500 мг амоксициллина, относительная биодоступность составила 80,5%, и остальные параметры фармакокинетики Т (0,1 мкг/мл) и Т (0,5 мкг/мл), соответствующие продолжительности времени, для которого уровни в сыворотке остаются большими или равными 0,1 и 0,5 мкг/мл, соответственно, показали отсутствие улучшения эффективности.Uchida и др. [Chem. Pharm. Bull. 37 (12): 3416-3419 (1989)] описали приготовление амоксициллина,заключенного в микрокапсулы из этилцеллюлозы. Данные микрокапсулы, которые ввели собакам, показали эффект замедленного высвобождения. Однако такой эффект можно было предсказать, так как желудочный рН у собак, которые были испытуемыми, значительно выше, чем желудочный рН у человека (у гончих рН приблизительно 6, а у людей рН приблизительно 2). При рН 6 амоксициллин растворим намного меньше, чем при рН 2. Следовало ожидать очень быстрого высвобождения лекарственного средства из тех же самых микрокапсул, если бы их ввели людям. Таким образом, данная комбинация не обеспечила бы контролируемое высвобождение амоксициллина.Arancibia и др. [Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 25 (2):97-100 (1987)] исследовали фармакокинетику и биодоступность амоксициллина тригидрата. Они ссылались на таблетки с контролируемым высвобождением, состав которых не был описан. В любом случае, лекарственное средство не поддавалось обнаружению через 8 ч после перорального приема, и поэтому данный препарат не имел преимуществ перед обычными препаратами. Некоторые из композиций, рассмотренных в предшествующем уровне техники, получены, используя гидрофильные полимеры, способные к набуханию. Однако данные композиции требуют применения чрезмерных количеств средств, контролирующих высвобождение. Данный фактор, вместе с большой дозой амоксициллина, приводит к продукту, который слишком объемист для перорального приема. Кроме того, на данные продукты значительно влияет пища, приводя к вариабельной биодоступности. Другой подход, доступный в технике, включает применение биоадгезивных полимеров. Такие продукты очень непостоянны, так как биоадгезивность является свойством, которое сильно зависит от содержимого желудка. Наличие пищи в желудке уменьшает свойство биоадгезии, что приводит к сниженной биодоступности. В третьем подходе, рассмотренном в технике, используются полимеры, распадающиеся в кишечнике. Так как амоксициллин преимущественно всасывается в проксимальной части тонкой кишки, высвобождение лекарственного средства в кишечнике приводит к падению биодоступности. Следовательно, все еще существует потребность в разработке композиций амоксициллина (либо одного, либо в комбинации с другим антибиотиком(ами с контролируемым высвобождением, лишенных рассмотренных выше ограничений. Сущность изобретения Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить быстрораспадающуюся пероральную фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, содержащую по меньшей мере один активный ингредиент, и полимерную систему, состоящую по меньшей мере из двух полимеров, где один является нерастворимым в кислотах полимером, а второй является биоадгезивным полимером, которые задерживают высвобождение активного ингредиента в желудке, при этом обеспечивая быстрое высвобождение упомянутого активного ингредиента при рН выше 5,5, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить быстрораспадающуюся пероральную фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, содержащую по меньшей мере один активный ингредиент, предпочтительно антибиотик, более предпочтительно амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, сложные эфиры и их производные. Дополнительная цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить композицию с контролируемым высвобождением, содержащую в качестве активного ингредиента антибиотик в комбинации с по меньшей мере еще одним антибиотиком. Еще одна цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ приготовления такой композиции, который включает следующие стадии:i) смешивание активного ингредиента(ов) и полимера(ов),ii) необязательное добавление одного и более других фармацевтически приемлемых наполнителей,-2 012296 иiii) приготовление из смеси подходящей лекарственной формы. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к быстрораспадающейся пероральной фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей по меньшей мере один активный ингредиент или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, сложные эфиры и их производные; и полимерной системе, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Полимерная система содержит по меньшей мере два полимера, где один представляет собой нерастворимый в кислотах полимер, а второй - биоадгезивный полимер. Полимерная система задерживает высвобождение активного ингредиента в желудке, при этом обеспечивая быстрое высвобождение указанного активного ингредиента при рН выше 5,5. В варианте осуществления настоящего изобретения описывается мукоадгезивный препарат амоксициллина (преимущественно в форме тригидрата) распадающегося типа. Указанная композиция распадается на частицы, которые обладают увеличенным временем пребывания в желудке, тем самым поддерживая концентрации выше эффективных уровней более длительное время. Препаративная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает лучшее соблюдение пациентом режима приема, поскольку его необходимо принимать два раза в сутки, а дозу 500 мг - трижды в сутки. Настоящее изобретение также относится к композициям с контролируемым высвобождением, предпочтительно антибиотика, более предпочтительно амоксициллина тригидрата, либо одного, либо в комбинации с другим антибиотиком(ами), поддерживающим концентрации выше эффективных уровней более длительно. Механизм высвобождения вовлекает преимущественно диффузию, и продукт предпочтительно находится в форме быстрораспадающейся таблетки. Композиции с контролируемым высвобождением, приготовленные по настоящему изобретению,обеспечивают получение быстрораспадающейся таблетки, где гранулы ведут себя как частицы с контролируемым высвобождением. Данные частицы имеют уникальную полимерную комбинацию, задерживающую высвобождение в желудке, при этом обеспечивающую быстрое растворение в щелочном содержимом тонкой кишки. Кроме того, композиции с контролируемым высвобождением обладают биоадгезивными свойствами. В варианте осуществления настоящего изобретения композиция с контролируемым высвобождением содержит в качестве активного ингредиента антибиотик в комбинации с по меньшей мере еще одним антибиотиком. Антибиотики выбираются из группы, но не ограничены этой группой, состоящей из амоксициллина, ампициллина, клоксациллина, клавулановой кислоты, цефалоспоринов и т.п. В варианте осуществления активный ингредиент настоящей фармацевтической композиции является цефалексином или его фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, полиморфами, сложными эфирами и их производными. Полимерная система по настоящему изобретению содержит полимерную систему, содержащую полимеры, выбранные из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилацетата, полимеров метакриловой кислоты, полимеров акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата фталата целлюлозы, ацетата бутирата целлюлозы,ацетата пропионата целлюлозы и альгинатов, производных целлюлозы, полиэтиленоксида, хитозанов и поликарбофила или их смесей. Предпочтительно полимерная система содержит полимер метакриловой кислоты и поликарбофил. Нерастворимый в кислотах полимер по настоящему изобретению выбран из, но не ограничен группой, состоящей из полимеров метакриловой кислоты, полимеров акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата фталата целлюлозы, ацетата бутирата целлюлозы, ацетата пропионата целлюлозы и альгинатов и т.п. или их смесей, а второй является биоадгезивным полимером, выбранным из, но не ограниченный группой, состоящей из поликарбофила, такого как Noveon AA1 (В. F. Goodrich Specialty Polymers), и хитозанов или их смесей. Поликарбофил представляет собой полиакриловую кислоту, поперечно сшитую дивинилгликолем. Полимер метакриловой кислоты выбран из группы, включающей, но не ограниченной Eudragit(Degussa), таким как Eudragit L-100, сополимером аммония метакрилата типа A USP (Eudragit RL),сополимером аммония метакрилата типа В USP (Eudragit RS), Eudragit RSPO, Eudragit RLPO иEudragit RS30D. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения быстрораспадающаяся пероральная фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением содержит амоксициллина тригидрат и полимерную систему, содержащую полимер метакриловой кислоты и поликарбофил, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями. В варианте осуществления настоящего изобретения соотношение полимера метакриловой кислоты и поликарбофила составляет от 20:1 до 1:20 по массе композиции. Предпочтительно соотношение полимера метакриловой кислоты и поликарбофила составляет от 10:1 до 1:10 по массе композиции. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция допол-3 012296 нительно содержит производное целлюлозы, выбранное из, но не ограниченное группой, состоящей из алкилцеллюлозы, такой как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п.; карбоксиалкилцеллюлозы, такой как карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксипропилцеллюлоза и т.п., и гидроалкилцеллюлозы, такой как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п., и гидроксипропилалкилцеллюлозы, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п. Предпочтительно производное целлюлозы представляет собой алкилцеллюлозу, такую как этилцеллюлоза или пропилцеллюлоза. Фармацевтически приемлемые наполнители по настоящему изобретению выбираются из группы,состоящей из разрыхлителей, разбавителей, связующих, наполнителей, средств, увеличивающих объем,покровных средств, пластификаторов, органических растворителей, красителей, стабилизаторов, консервантов, смазывающих веществ, скользящих веществ, хелатирующих агентов и т.п., известных в технике. В варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ приготовления композиции, описанной в данном документе, который включает следующие стадии:i) смешивание активного ингредиента(ов) и полимера(ов),ii) необязательное добавление одного и более других фармацевтически приемлемых наполнителей,иiii) приготовление из смеси подходящей лекарственной формы. В варианте осуществления композиция по настоящему изобретению находится в форме таблеток. Таблетки могут быть приготовлены либо прямым прессованием, сухим компактированием (агрегированием), либо гранулированием. Методика гранулирования либо водная, либо неводная. Предпочтительно таблетки по настоящему изобретению изготовляют методикой неводного гранулирования. Используемый неводный растворитель выбирают из группы, содержащей этанол или изопропиловый спирт. Еще в одном варианте осуществления препаративные формы с контролируемым высвобождением,приготовленные по настоящему изобретению, распадаются на частицы, которые прилипают к слизистой оболочке желудка. Данные частицы обеспечивают контролируемое высвобождение амоксициллина до тех пор, пока они остаются в желудке. Попадание данных гранул в тонкую кишку приводит к растворению полимеров, контролирующих высвобождение, тем самым к освобождению любого остаточного лекарственного средства, заключенного в частицах. Данная уникальная комбинация полимеров обеспечивает получение препарата с контролируемым высвобождением, который не приводит к значимой потере биодоступности. Такой препарат не вовлекает применение способных к набуханию полимеров, гидрофобных воскообразных материалов. Такой продукт можно приготовить, используя полимеры, подобные поливинилпирролидону, поливинилацетату, полимерам метакриловой кислоты, полимерам акриловой кислоты и т.п., либо по отдельности, либо в комбинации. Из композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению можно приготовить пероральную лекарственную форму, такую как таблетки, капсулы и т.п. Примеры, приведенные ниже, служат для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако не предполагается, что они будут ограничивать объем настоящего изобретения. Примеры Пример 1. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii). 2. Растворяют (iv) в смеси 1:2 (v) и (vi). 3. Гранулируют смесь со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (i) и (ii). 2. Пропускают (vi) через сито 120. 3. Диспергируют массу со стадий 1 и 2 в смеси 1:2 (iv) и (v). 4. Добавляют (iii) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы части А в FBC раствором В. С. Прессование. Порядок действий. 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 2. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii). 2. Растворяют (iv) в (v). 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. Порядок действий: 1. Смешивают (i) и (ii). 2. Пропускают (vi) через сито 120. 3. Диспергируют массу со стадии 1 и 2 в смеси 1:2 (iv) и (v). 4. Добавляют (iii) к массе со стадии 3 и перемешивают в течение 45 мин. 5. Покрывают в FBC гранулы из части А раствором В. С. Прессование Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 3. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Растворяют (iv) в воде. 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30.-6 012296 В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii) и (iv). 2. Пропускают массу со стадии 1 через сито 100. 3. Диспергируют массу со стадии 2 в (v) и пропускают через коллоидную мельницу. 4. Добавляют (i) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование. Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 4. А. Ядра. Порядок действий. 1. Смешивают (i), (ii) и (iii) и пропускают через сито 30. 2. Диспергируют (iv) в воде. 3. Гранулируют массу со стадии 1 с дисперсией со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30.-7 012296 В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii) и (v). 2. Пропускают массу со стадии 1 через сито 100. 3. Диспергируют массу со стадии 2 в (vi) и пропускают через коллоидную мельницу. 4. Добавляют (i) и (iv) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование. Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 5. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Диспергируют (iv) в воде. 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2.-8 012296 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii) и (v). 2. Пропускают массу со стадии 1 через сито 100. 3. Диспергируют массу со стадии 2 в (vi) и пропускают через коллоидную мельницу. 4. Добавляют (i) и (iv) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 6. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Пропускают (ii) через сито 100 и смешивают с массой со стадии 1. 3. Диспергируют (iv) в очищенной воде. 4. Гранулируют массу со стадии 2 раствором со стадии 3.-9 012296 5. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 6. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (iii) и (v). 2. Пропускают массу со стадии 1 через сито 100. 3. Диспергируют массу со стадии 2 в (v) и пропускают через коллоидную мельницу. 4. Добавляют (i) и (iii) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 7. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i) , (iii) и (iv), пропускают через сито 30. 2. Пропускают (ii) через сито 100 и смешивают с массой со стадии 1. 3. Диспергируют (v) в очищенной воде. 4. Гранулируют массу со стадии 2 раствором со стадии 3.- 10012296 5. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 6. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii) и (v). 2. Пропускают массу со стадии 1 через сито 100. 3. Диспергируют массу со стадии 2 в (vi) и пропускают через коллоидную мельницу. 4. Добавляют (i) и (iv) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 8 А. Ядра Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Диспергируют (iv) в очищенной воде. 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (i) и (ii) и пропускают через сито 100. 2. Пропускают (vi) через сито 120. 3. Диспергируют массу со стадии 1 и 2 в смеси 1:2 (iv) и (v). 4. Добавляют (iii) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование. Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 9. А. Ядра Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Диспергируют (iv) в очищенной воде. 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (i) и (ii), пропускают через сито 100. 2. Пропускают (vi) через сито 120. 3. Диспергируют массу со стадии 1 и 2 в смеси 1:2 (iv) и (v) 4. Добавляют (iii) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 10. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Диспергируют (iv) и (v) в воде. 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (i) и (ii), пропускают через сито 100. 2. Пропускают (vi) через сито 120. 3. Диспергируют массу со стадии 1 и 2 в 1:2 смеси (iv) и (v). 4. Добавляют (iii) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 11. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Диспергируют (iv) и (v) в очищенной воде. 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii) и (v). 2. Пропускают массу со стадии 1 через сито 100. 3. Диспергируют массу со стадии 2 в (vi) и пропускают через коллоидную мельницу. 4. Добавляют (i) и (iv) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Растворяют (iv) в смеси (v) и (vi) (отношение 6:4). 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое).- 15012296 Порядок действий: 1. Смешивают (i) и (ii) и пропускают через сито 100. 2. Пропускают (vi) через сито 120. 3. Диспергируют массу со стадии 1 и 2 в смеси 1:2 (iv) и (v) . 4. Добавляют (iii) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 13. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Растворяют (iv) в смеси (v) и (vi) (отношение 6:4) 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Нанесение покрытия на гранулы в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое).- 16012296 3. Диспергируют массу со стадии 1 и 2 в смеси 1:2 (v) и (vi) . 4. Добавляют (iv) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Прессование Порядок действии: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i). 3. Прессуют смешанные гранулы в таблетки. Пример 14. А. Ядра. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii) и (iii), пропускают через сито 30. 2. Растворяют (iv) в смеси (v) и (vi) (отношение 6:4). 3. Гранулируют массу со стадии 1 раствором со стадии 2. 4. Пропускают влажную массу через сито 20 и сушат. 5. Пропускают высушенные гранулы через сито 30. В. Покрытие гранул в FBC (устройстве для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое). Порядок действий: 1. Смешивают (i) и (ii) и пропускают через сито 100. 2. Пропускают (vi) через сито 120. 3. Диспергируют массу со стадии 1 и 2 в смеси 1:2 (iv) и (v). 4. Добавляют (iii) к массе со стадии 3 и перемешивают. 5. Покрывают гранулы из части А в FBC раствором со стадии 4. С. Приготовление гранул амоксициллина SR. Порядок действий: 1. Смешивают (ii), (iii), (iv) и (v). 2. Пропускают смесь со стадии 1 через сито 40 и смешивают с (i).D. Приготовление гранул клавуланата калия. Порядок действий: 1. Смешивают (i), (ii), (iii) и (iv). 2. Агрегируют и деагрегируют смесь со стадии 1 и пропускают через сито 30. Е. Прессование в мозаичные таблетки. Прессуют гранулы амоксициллина SR и гранулы клавуланата калия в мозаичные таблетки, где гранулы клавуланата калия вкраплены в таблетку, состоящую из гранул амоксициллина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Быстрораспадающаяся пероральная фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая по меньшей мере один пенициллиновый антибиотик или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, сложные эфиры и производные в качестве активного ингредиента и полимерную систему, содержащую по меньшей мере два полимера, где один представляет собой не растворимый в кислоте полимер, а другой является биоадгезивным полимером, которые задерживают высвобождение активного ингредиента в желудке, при этом обеспечивая быстрое высвобождение указанного активного ингредиента при рН выше 5,5, необязательно вместе с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 2. Композиция по п.1, где указанный пенициллиновый антибиотик выбран из группы, включающей амоксициллин, ампициллин, клоксациллин и клавулановую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, сложные эфиры и их производные. 3. Композиция по п.1 или 2, где указанный активный ингредиент представляет собой тригидрат амоксициллина. 4. Композиция по п.1, которая содержит по меньшей мере два пенициллиновых антибиотика или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, производные сложные эфиры или их производные. 5. Композиция по п.4, где два пенициллиновых антибиотика являются амоксициллином и клавулановой кислотой или их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, полиморфами, сложными эфирами или их производными. 6. Композиция по п.1, где полимерная система содержит полимеры, выбранные из группы, включающей поливинилпирролидон, поливинилацетат, полимеры метакриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и альгинаты,производные целлюлозы, полиэтиленоксид, хитозаны, поликарбофил или их смеси. 7. Композиция по п.1, где не растворимый в кислоте полимер выбран из группы, состоящей из по- 18012296 лимеров метакриловой кислоты, полимеров акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата фталата целлюлозы, ацетата бутирата целлюлозы, ацетата пропионата целлюлозы и альгинатов или их смесей. 8. Композиция по п.1, где биоадгезивный полимер выбран из группы, включающей поликарбофил и хитозаны. 9. Композиция по п.6, где полимерная система содержит полимер метакриловой кислоты и поликарбофил. 10. Композиция по п.9, где полимер метакриловой кислоты выбран из группы, состоящей изEudragit L-100, Eudragit RS и Eudragit LS. 11. Композиция по пп.1-10, которая дополнительно содержит производное целлюлозы. 12. Композиция по п.11, где производное целлюлозы выбрано из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, такой как этилцеллюлоза, и карбоксиалкилцеллюлозы. 13. Композиция по п.12, где алкилцеллюлоза является этилцеллюлозой. 14. Композиция по п.9, где соотношение полимера метакриловой кислоты и поликарбофила составляет от 10:1 до 1:10 по массе композиции. 15. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемые наполнители выбраны из группы, включающей разбавители, разрыхлители, связующие, наполнители, средства, увеличивающие объем, средства для покрытия, пластификаторы, органические растворители, красители, стабилизаторы, консерванты,смазывающие вещества, глиданты и хелатирующие агенты. 16. Композиция по пп.1-15, которая представлена в препаративной форме таблеток или капсул. 17. Способ приготовления композиции по п.1, который включает следующие стадии:i) смешивание активного ингредиента(ов) и полимера(ов),ii) необязательное добавление одного и более других фармацевтически приемлемых наполнителей иiii) приготовление из смеси подходящей лекарственной формы. 18. Способ по п.17, где указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей пенициллиновые антибиотики и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, сложные эфиры и их производные. 19. Способ по п.18, где указанный пенициллиновый антибиотик выбран из группы, включающей амоксициллин, ампициллин, клоксациллин и клавулановую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, сложные эфиры и их производные. 20. Способ по п.19, где указанным пенициллиновым антибиотиком является тригидрат амоксициллина. 21. Способ по п.17, который включает по меньшей мере два пенициллиновых антибиотика или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, сложные эфиры и их производные. 22. Способ по п.21, в котором два пенициллиновых антибиотика являются амоксициллином и клавулановой кислотой или их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, полиморфами, сложными эфирами или их производными. 23. Способ по п.17, в котором полимерная система содержит полимеры, выбранные из группы,включающей поливинилпирролидон, поливинилацетат, полимеры метакриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и альгинаты, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, хитозаны и поликарбофил или их смеси. 24. Способ по п.17, в котором не растворимый в кислоте полимер выбран из группы, включающей полимеры метакриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и альгинаты или их смеси. 25. Способ по п.17, в котором биоадгезивный полимер выбран из группы, включающей поликарбофил и хитозаны. 26. Способ по п.23, в котором полимерная система содержит полимер метакриловой кислоты и поликарбофил. 27. Способ по п.26, в котором полимер метакриловой кислоты выбран из группы, состоящей изEudragit L-100, Eudragit RS и Eudragit LS. 28. Способ по пп.17-27, в котором композиция дополнительно содержит производное целлюлозы. 29. Способ по п.28, в котором производное целлюлозы выбрано из группы, включающей алкилцеллюлозу и карбоксиалкилцеллюлозу. 30. Способ по п.29, в котором алкилцеллюлой является этилцеллюлоза. 31. Способ по пп.26-29, в котором соотношение полимера метакриловой кислоты и поликарбофила составляет от 10:1 до 1:10 по массе композиции. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2