Замещенные 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины – антаго­нисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения

ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫАНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ 6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ(RU), Иващенко Александр Васильевич (US), Савчук Николай Филиппович (RU) Шмакова Н.М. (RU) Данное изобретение относится к новым замещенным 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5a]пиримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам, способам их получения, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС,патогенез которых связан с нарушением моноаминоэргических сигнальных путей, в частности гипер- или гипоактивацией серотониновых 5-HT6 рецепторов. В общей формуле 1 где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, C1-C3 алкилом или незамещенные пиридинил, тиенил; R1 и R3 независимо друг от друга представляют собой C1C3 алкил или фенил; R2 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкил; R41, R42 независимо друг от друга, представляют собой атом водорода; C1-C3 алкил, необязательно замещенный ди(C1C3)алкиламиногруппой, или фенил, необязательно замещенный C1-C3 алкилом; или R41 и R42 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинил, необязательно замещенный C1C3 алкилом, C1-C3 алкоксикарбонилом.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ИВАЩЕНКО АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ (RU) Область техники Данное изобретение относится к новым арилсульфонилпиразоло[1,5-a]иримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам, способам их получения и применения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - замещенным 2 амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинам, лекарственным субстанциям и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные субстанции в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных когнетивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных субстанций лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнетивных расстройств и ожирения. Предшествующий уровень техники Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [HolenzJ., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем, главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge'rard С., Martres M.-P.,Lefe'vre K., Miquel M.-C, Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immunolocalisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746: 207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или патологической памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirstobject discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторовand ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах,но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов[Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов (молекулярных инструментов), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (табл. 1) Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish СТ. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5: 377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-HT6 receptor. Drug Future. 2005; 30: 479-495]; его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-HT6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3: 59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (табл. 1)[http://integrity.prous.com]. В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных препаратов для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств. В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так,например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонилпиразолы общей формулы A1, как лиганды серотониновых 5-HT2C рецепторов [WO 2003057674 A1] и замещенные 7-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины A2, как антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов [EP 941994 A1, 1999]A1: Ar = алкил, арил; R1 и R2 = H, ОН, алкил, алкокси; R3 и R4 = Н, алкил, арил. А 2: Ar = арил, гетероциклил; R1 = Н, алкил, алкилтио; R2 = Н, алкил, галоген; R3 = Н, алкил, гидроксиалкил; R4 и R5 = Н; NR4R5 = пиперазинил. С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинов, найдены новые лекарственные субстанции, представляющие собой антагонисты 5-HT6 рецепторов. Раскрытие изобретения Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения: Агонисты означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки. Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил,гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси,аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-,RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNC(=S)-, RkaRk+1aNSO2, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой "заместители аминогруппы", значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил,циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил,карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси,арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил,аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Алкокси означает алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси. Аминогруппа означает RkaRk+1aN - группу, замещенную или незамещенную заместителем аминогруппы Rka и Rk+1a, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино. Аннелированный цикл (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он аннелирован, имеют как минимум два общих атома. Антагонисты означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и, тем самым, блокируют передачу специфического рецепторного сигнала. Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Арилсуль-3 017968 фонил означает арил-SO2-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Гетероциклил означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот,кислород, сера. Приставка аза, окса или тиа перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или Sдиоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин,тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др. Гидрат означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя. Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту),например заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы, значения которых определено в данном разделе. Заместитель аминогруппы означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил,ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил,аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Замещенная аминогруппа означает RkaRk+1aN-группу, в которой Rka и Rk+1a представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе. Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder) означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memoryimpairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства. Лекарственная субстанция (лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства). Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лиганды (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал. Нейродегенеративное заболевание (НЗ) означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит (коровье бешенство, Creutzfeld-JakobDisease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы. Сульфонил означает R-SO2-группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил,аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. Рецепторы (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ. Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания. Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей,вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты,загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза,метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например таких, как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального,внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала,одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы,пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные,внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты,нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты,пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин,трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин,орнитин и аргинин. Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидратыR1 и R3 независимо друг от друга представляют собой C1-C3 алкил или фенил;R2 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкил;R41, R42 независимо друг от друга, представляют собой атом водорода; C1-C3 алкил, необязательно замещенный ди(C1-C3)алкиламиногруппой, или фенил, необязательно замещенный C1-C3 алкилом; илиR41 и R42 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинил, необязательно замещенный C1-C3 алкилом, C1-C3 алкоксикарбонилом. Предпочтительными замещенными 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинами являются замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, где R41 и R42 имеют вышеуказанное значение; R15 представляет собой один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранные из атома водорода, низшего алкила, трифторметила или атома галогена. Более предпочтительными соединениями общей формулы 1.1 являются 5,7-диметил-2-метиламино 3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1(1), 5,7-диметил-2-диметиламино-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1(2), 5,7-диметил-2-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5a]пиримидин 1.1(3), 5,7-диметил-2-диметиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1 (4), 5,7-диметил-2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1 (5), 5,7 диметил-2-диметиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)пиразоло [1,5-a]пиримидин 1.1(6), 5,7-диметил-2 метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1 (7), 5,7-диметил-2-диметиламино 3 -(3-хлорфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 2-амино 3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинов общей формулы 1 взаимодействием 3-амино-4-сульфонил-2Hпиразолов общей формулы 2 с -дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции (1 А, 1 В) по схеме, представленной ниже. где Ar, R1, R2, R3, R41 и R42 имеют вышеуказанное значение. В случае если дикетоны 3 являются симметричными (R1=R3), то образуется только один продукт реакции. Если же дикетоны 3 являются не симметричными (R1R3 ), то образуется два продукта реакции 1A и 1B, которые разделяют общеизвестными способами, например, с помощью препаративной хроматографии или перекристаллизации. Цель настоящего изобретения заключается в создании новых антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов и новых биологически активных субстанций. Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющими собой замещенные 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины общей формулы 1, 1.1, 1.1(1),1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. Предметом данного изобретения является также лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм, представляющая собой по крайней мере один 2-амино-3 сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6),1.1(7), 1.1(8) или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество новой лекарственной субстанции, представляющей собой по крайней мере один 2-амино-3 сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6),1.1(7), 1.1(8) или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственной субстанцией общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций. При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы). Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты,дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные аген-7 017968 ты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы,стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственной субстанции, представляющей собой по крайней мере один 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин общей формулы 1,1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Предметом данного изобретения является также лекарственный препарат в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав лекарственную субстанцию, представляющую собой по крайней мере один 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, включающую эту лекарственную субстанцию, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-HT6 рецепторов. Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственный препарат для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона. Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственный препарат для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении. Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственный препарат для профилактики и лечения ожирения. Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний, введением теплокровному животному или человеку новой лекарственной субстанции или новой фармацевтической композиции, или нового лекарственного препарата. Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно,подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2),1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 - 500 мг, предпочтительно 50 - 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 - 500 мг лекарственной субстанции общей формулы 1, 1.1, 1.1(1),1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), предпочтительно - 50 - 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз). Лучший вариант осуществления изобретения Изобретение поясняется чертежами: Фиг. 1. Концентрационные зависимости ингибирования субстанцией формулы 1.1(1) серотониновых 5-HT6 рецепторов и Метиотепина как контроля. Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Пример 1. Общий способ получения замещенных 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5a]пиримидинов общей формулы 1, 1.1. Кипятят 0,005 моль замещенного 3,4-диаминопиразола 2 и 0,0055 моль соответствующего дикетона 3 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению. Выход 3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинов общей формулы 1,1.1 составляет от 70 до 85%. В табл. 2 представлены некоторые примеры новых замещенных 2-амино-3 сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6),1.1(7), 1.1(8) и данные их LC MS анализов и ЯМР спектров. Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Вещества общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE cAMP (PerkinElmer), по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MANLANCEcAMP384KitUser.pdf]. Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином. В табл. 2 представлены данные по % ингибирования 5-HT6 рецепторов 10 М растворами соединений общей формулы 1. Как видно из представленных данных, испытанные соединения проявляют заметную активность по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам. В табл. 3 представлены IC50 ингибирования стимулированного серотонином производства внутриклеточного цАМФ некоторыми субстанциями общей формулы 1, свидетельствующие об их антагонистической активности в условиях функционального эссея. Таблица 3. IC50 ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-HT6 рецепторов в условиях функционального эссея Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6 использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-HT6 рецептор,путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Monsma FJ Jr, Shen Y., Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR,Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. MolPharmacol. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 nM [3H] Lysergic acid diethylamide) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 мин при 37C в среде, состоящей из 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM AscorbicAcid, 0,001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Millipor, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика MicroBeta 340 (PerkinElmer, USA). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 М Serotonin (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Methiothepin. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле: где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, СА -это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 М). В табл. 4 и на фиг. 1, в качестве одного из примеров представлены результаты испытаний 5,7 диметил-2-метиламино-3-фенилсульфонилпиразоло [1,5-a]пиримидина 1.1(1) и Метиотепина как контроля, свидетельствующие о высокой активности (4.61 nM) этого антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов. Таблица 4. Концентрационные зависимости ингибирования субстанцией формулы 1.1(1) серотониновых 5-HT6 рецепторов и значения IC50 и K1 в условиях конкурентного эссея Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5,7-диметил 2-метиламино-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-a]пиримидина формулы 1-1(1) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 1416 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают 5,7 диметил-2-метиламино-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин формулы 1.1(1) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера. Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций Смешивают 500 мг гидрохлорида 5,7-диметил-2-метиламино-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5a]пиримидина формулы 1.1(1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве. Промышленная применимость Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Замещенные 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидратыR1 и R3 независимо друг от друга представляют собой C1-C3 алкил или фенил;R2 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкил;R41, R42 независимо друг от друга представляют собой атом водорода; C1-C3 алкил, необязательно замещенный ди(C1-C3)алкиламиногруппой, или фенил, необязательно замещенный C1-C3 алкилом; илиR41 и R42 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинил, необязательно замещенный C1-C3 алкилом, C1-C3 алкоксикарбонилом. 2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-5,7 диметилпиразоло[1,5-a]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидратыR15 представляет собой один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранные из атома водорода, C1-C3 алкила, трифторметила или атома галогена. 3. Соединения по п.2,представляющие собой 5,7-диметил-2-метиламино-3 фенилсульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1(1), 5,7-диметил-2-диметиламино-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1(2), 5,7-диметил-2-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5a]пиримидин 1.1(3), 5,7-диметил-2-диметиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1(4), 5,7-диметил-2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1(5), 5,7 диметил-2-диметиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1-1(6), 5,7-диметил-2 метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1(7), 5,7-диметил-2-диметиламино 3-(3-хлорфенилсульфонил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 1.1 (8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты 4. Способ получения соединений по любому из пп.1-3, включающий взаимодействие 3-амино-4 сульфонил-2H-пиразолов общей формулы 2 с -дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции где Ar, R1, R2, R3, R41 и R42 имеют значение, указанное в п.1. 5. Применение замещенных 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины общей формулы 1 по любому из пп.1-3 в качестве антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов. 6. Замещенные 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины общей формулы 1 по любому из пп.1-3 в качестве лекарственной субстанции для фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, обладающих свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество замещенных 2-амино 3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинов общей формулы 1 по п.6. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, включающий смешивание замещенных 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинов общей формулы 1 по п.6 с инертным наполнителем или растворителем. 9. Лекарственный препарат, обладающий свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, для лечения или предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, в форме таблеток,капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий замещенные 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины общей формулы 1 по п.6 или фармацевтическую композицию по п.7 в эффективном количестве. 10. Способ профилактики и лечения заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, заключающийся во введении в эффективном количестве теплокровному животному или человеку замещенных 2-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидинов общей формулы 1 по п.6, или фармацевтической композиции по п.7, или лекарственного препарата по п.9.