Пероральные твёрдые лекарственные формы, содержащие низкую дозу эстрадиола

013262 Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в особенности к пероральным тврдым лекарственным формам, содержащим низкую дозу эстрадиола. Лекарственные формы настоящего изобретения позволяют получить хорошую химическую стабильность эстрадиола в процессе хранения, при этом все ещ достигая высокой скорости растворения эстрадиола в воде. Предпосылки создания изобретения Фармацевтические лекарственные формы, содержащие стероидные гормоны природного или синтетического происхождения, часто содержат низкую дозу этих активных ингредиентов. В настоящем изобретении доза эстрадиола значительно ниже, чем та, что до настоящего времени используется перорально при лечении физических состояний, связанных с недостаточными эндогенными уровнями эстрогенов у женщин. В соответствии с US 5891868 (Cummings et al.) риск переломов костей у женщин в постменопаузе был снижен путм применения трансдермально приблизительно 20 мкг эстрадиола или даже меньше чем приблизительно 20 мкг эстрадиола в сутки. Трансдермальное применение приводит к эффективным сывороточным уровням в интервале от 5 до 20 пг/мл, которые остаются в этом интервале в течение продолжительного периода времени. Cummings et al. также предложили применять экзогенный эстроген с помощью других приемлемых способов, например с помощью перорального или парентерального применения, однако авторы далее заявили, что "эстроген должен скорее применяться парентерально или трансдермально, чем перорально. Указанные первые пути применения лучше, чем пероралъное применение, потому что пероральное применение эстрогена может привести к повышению уровней половых гормонов, связывающих глобулин. Половые гормоны, связывающие глобулин, могут уменьшить положительные эффекты применения эстрогена у пациентов в постменопаузе, особенно у пациентов, показывающих признаки остеопороза или потери костной минеральной плотности". Таким образом, пероральное применение низких доз эстрогенов, таких как эстрадиол, считается проблематичным по причине,указанной Cumming и et al. Более того, в основном считается проблематичным использовать пероральное применение низкой дозы активного агента для того, чтобы обеспечить постоянные и низкие сывороточные уровни у индивида в течение продолжительного периода времени до 18-24 ч и достигнуть этого воспроизводимым способом среди большого женского населения. В особенности считается проблематичным, когда применение эстрогена, эстрадиола, который, несмотря на то что его обеспечивают в микронизированной форме, показывает крайне низкую биодоступность. Таким образом, биодоступность микронизированного эстрадиола составляет только приблизительно 3-5% после суточного перорального применения 1-3 мг эстрадиола. Эту низкую биодоступность в основном относят к экстенсивному метаболизму в пищеварительном тракте и в печени. По этой причине следует ожидать, что пероральное применение более низкой дозы эстрадиола приводит даже к большей потери эстрадиола в течение этого экстенсивного метаболизма,так как соотношение метаболических ферментов к эстрадиолу значительно выше. Поэтому квалифицированный специалист не будет ожидать, что соответствующая низкая доза эстрадиола, обеспечивающая постоянные сывороточные уровни в интервале 5-30 пг/мл, могла бы быть успешно определена путм проведения линейной экстраполяции известных сывороточных уровней, получаемых из суточного перорального применения 1-3 мг эстрадиола. При рецептировании тврдой пероральной лекарственной формы, предназначенной для немедленного высвобождения низкой дозы высокогидрофобного активного ингредиента, такого как эстрадиол,специалист, квалифицированный в области фармацевтики, будет учитывать i) повышение дезинтеграции пероральной лекарственной формы на меньшие фрагменты; ii) повышение высвобождения активного ингредиента в желудочную жидкость и iii) повышение скорости растворения активного ингредиента в желудочной жидкости таким образом, чтобы предотвратить попадание активного ингредиента в нижний желудочно-кишечный тракт до того, как он абсорбируется в верхнем желудочно-кишечном тракте, который представляет собой место первичной абсорбции больших молекул. Для того чтобы это сделать, специалисту, квалифицированному в области фармацевтики, следовало бы выбрать в качестве его первого варианта рецептирование тврдой лекарственной формы, используя микронизированный материал активного ингредиента для обеспечения большой площади поверхности. Большая площадь поверхности затем позволит получить быстрое растворение. В качестве его второго варианта учному следовало бы выбрать тврдую лекарственную форму, используя наполнители, промотирующие дезинтеграцию, в комбинации с наполнителями, промотирующими увлажнение/растворение активного ингредиента в воде или в желудочной жидкости. Как правило,учному следовало бы выбрать поливинилпирролидон (PVP), который является наполнителем, показывающим солюбилизирующий эффект (улучшающий смачиваемость), а также связывающую способность,делая этот наполнитель вариантом "первого выбора", в особенности при рецептировании пероральных тврдых лекарственных форм высоко гидрофобных лекарственных средств. Солюбилизирующий эффект поливинилпирролидона хорошо описан в литературе. Например, было показано, что поливинилпирролидон улучшает растворимость и скорость растворения атенолона (Moneghini et al. Int. J. Pharm., 175, 1998; 177-183) и значительно повышает растворение преднизолона, нитрофурантоина и нитрофурала из гелей,-1 013262 содержащих 1-10% мас./мас, поливинилпирролидона (Voigt et al. Pharmazie 35; 1980: 311-312).WO 01/52857 описывает производство пероральных лекарственных форм, содержащих 1-3 мг эстрадиола, с поливинилпирролидоном 25000. Однако изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что, когда более низкие дозы эстрадиола применяют в таблетковой композиции, подобной той, которая описана в примере 1 WO 01/52857, обнаружена значительная потеря эстрадиола в процессе хранения, т.е. эстрадиол больше не является химически стабильным. Поэтому цель настоящего изобретения заключается в обеспечении стабильных, пероральных тврдых лекарственных форм, содержащих низкую дозу эстрадиола, без риска получения быстрого высвобождения и растворения эстрадиола в желудочной жидкости таким образом, чтобы достигнуть наджных и достаточно низких сывороточных уровней эстрадиола в течение продолжительного периода времени приблизительно по крайней мере 18-24 ч после одноразового применения женщиной указанной лекарственной формы. Другими словами, цель настоящего изобретения заключается в обеспечении пероральных тврдых лекарственных форм, которые включают эстрадиол с низкой дозой и в то же время отвечают следующим требованиям: Немедленное высвобождение эстрадиола в желудочной жидкости после перорального применения для того, чтобы эстрадиол абсорбировался высокобиодоступным образом; химически и физически стабильный, в особенности по отношению к эстрадиолу; наджная и достаточная абсорбция эстрадиола таким образом, чтобы достигнуть сывороточных уровней эстрадиола, которые постоянно остаются в интервале от приблизительно 5 до 20 пг/мл; высокая гомогенность содержимого; предпочтительно доза эстрадиола ниже, чем применялась ранее при лечении женщины в постменопаузе. Ниже описаны документы предыдущего уровня техники, описывающие фармацевтические композиции без поливинилпирролидона, содержащие эстрогены в низких дозах.WO 02/47692 описывает композицию вагинальной таблетки, содержащей 10-30 мкг эстрадиола. Вагинальные таблетки, раскрытые в WO 02/47692, не подходят для перорального применения, и квалифицированный специалист сразу поймт, что эстрадиол будет медленно высвобождаться из таких композиций вагинальных таблеток.WO 97/12600 (эквивалентно US 6060077) относится к вагинальным капсулам, содержащим 2,5-15 мкг 17-эстрадиола. И снова такие вагинальные композиции не подходят для перорального применения.US 6326366 широко описывает пероральные лекарственные формы, содержащие смесь от 0,2 до 5 мг эстрогена, такого как эстрадиол, и изофлавона. Однако в рабочих примерах применяют 0,625 мг эстрогена. Пероральные тврдые лекарственные формы настоящего изобретения предпочтительно не содержат изофлавона.US 3318925 описывает фармацевтические композиции, содержащие 7-метил эстрон и 7-метил эстрон 3-метиловый эфир в количестве 50 мкг. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение касается описанных выше проблем. Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к пероральной тврдой лекарственной форме, содержащей эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, в количестве от 0,01 до 0,5 мг; и по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель при условии, что, когда присутствует поливинилпирролидон, массовое соотношение между поливинилпирролидоном и эстрадиолом составляет меньше чем 10:1. В другом аспекте настоящее изобретение относится к пероральной тврдой лекарственной форме в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственного средства. Когда пероральная тврдая лекарственная форма в соответствии с изобретением применяется женщиной перорально, получаемые сывороточные уровни остаются постоянно низкими в течение продолжительного периода времени и с достаточно эффективными уровнями для предотвращения ломкости костей у женщин, у которых эндогенные уровни эстрогена снижены. Соответственно в ещ одном аспекте настоящее изобретение относится к применению пероральной тврдой лекарственной формы в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для предотвращения потери костной минеральной плотности у женщины в постменопаузе. В аналогичном аспекте настоящее изобретение относится к применению пероральной тврдой лекарственной формы в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения симптомов недостаточных эндогенных уровней эстрадиола у женщины, в особенности у женщины в постменопаузе. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу производства пероральной тврдой лекарственной формы эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого про-2 013262 изводного в дозе от 0,01 мг до 0,25 мг, который включает стадии:a) обеспечение порошкообразной смеси эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного и, по крайней мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя;b) гранулирование указанной порошкообразной смеси в гранулят путм прибавления связующего агента при условии, что, когда используют поливинилпирролидон, массовое соотношение между поливинилпирролидоном и эстрадиолом составляет меньше чем 10:1; и необязательноc) смешивание полученного гранулята с дополнительными фармацевтически приемлемыми наполнителями; иd) превращение полученной смеси в тврдую лекарственную стандартную форму. Другие аспекты настоящего изобретения станут понятными из раскрытия, показанного ниже, и из приложенной формулы изобретения. Краткое описание чертежей На чертеже фигуры показаны средние сывороточные уровни эстрадиола (пг/мл) в течение периода времени до 48 ч. Ось ординат показывает сывороточную концентрацию эстрадиола (в пг/мл), и ось абсцисс показывает время (в часах) после применения единичной дозы эстрадиола. Сплошная и пунктирная линии показывают сывороточный профиль после перорального применения единичной дозы хемигидрата эстрадиола 190 и 100 мкг соответственно. Средний сывороточный уровень эндогенного эстрадиола(базовая линия) составляет 3-3,5 пг/мл. Детальное описание изобретения Как указано выше, квалифицированный специалист как его первый вариант предложил бы поливинилпирролидон в качестве связывающего агента при получении тврдой лекарственной формы, так как указанный наполнитель также увеличивает смачиваемость гидрофобного активного ингредиента. Как ясно из примера 1 данного описания, поверхность микронизированного хемигидрата эстрадиола является высокогидрофобной, потому что он практически не растворяется в воде, чего следовало бы ожидать благодаря повышению площади поверхности. Пример 1 дополнительно показывает значительное влияние на растворение путм добавления поливинилпирролидона к микронизированному эстрадиолу; микронизированный эстрадиол быстро растворяется, несмотря на массовое соотношение между эстрадиолом и поливинилпирролидоном. Абсолютно неожиданно изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что при использовании поливинилпирролидона в производстве тврдых лекарственных форм, содержащих низкую дозу эстрадиола, происходят неприемлемые проблемы со стабильностью (см. пример 3 в данном описании). Подобные тврдые лекарственные формы, содержащие более высокие дозы эстрадиола, такие как 1, 2 или 3 мг, были устойчивыми, как ожидалось квалифицированным специалистом (см. пример 4 в данном описании). Следовательно, квалифицированный специалист мог бы только из аспекта стабильности решить заменить содержание поливинилпирролидона на другие подходящие фармацевтически приемлемые ингредиенты. Однако приемлемых альтернатив поливинилпирролидону не существует в области техники фармацевтики, т.е. фармацевтически приемлемых наполнителей, обладающих связующими, а также солюбилизирующими эффектами, за исключением PVP, не существует. Поэтому, принимая во внимание разрушающее действие PVP, связующий агент может быть выбран среди тех, которые классифицированы как так называемые связующие агенты "второго выбора". Однако квалифицированный специалист отказался бы от использования этих менее эффективных связующих агентов, принимая во внимание, что они не обладают теми же превосходными свойствами смачиваемости, что и поливинилпирролидон. Несмотря на то что ожидал бы квалифицированный специалист, изобретатели данного изобретения в настоящее время обеспечили тврдую лекарственную форму быстрого высвобождения, содержащую низкую дозу эстрадиола, в которой эстрадиол является химически стабильным и показывает быстрое растворение в воде, без применения солюбилизаторов и даже без применения супердезинтегрантов (см. примеры 2 и 5 в данном описании). Более того, как показано в примере 6 в данном описании, одно простое пероральное применение женщиной таблетки настоящего изобретения, которая содержит или 100, или 190 мкг хемигидрата эстрадиола, приводит к получению сывороточных уровней эстрадиола в желаемом интервале от 5 до 20 пг/мл в течение продолжительного периода времени. Данные также показывают, что даже очень низкая доза хемигидрата эстрадиола (100 мкг) приводит к получению желаемых уровней, несмотря на тот факт, что эта низкая доза, как ожидается, метаболизируется значительно более экстенсивно, чем более высокая доза 190 мкг. Настоящее изобретение направлено на пероральные тврдые лекарственные формы, содержащие в качестве терапевтически активного ингредиента эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное, в очень низкой дозе. Лекарственная форма показывает следующие характеристики: быстрая дезинтеграция; быстрое растворение, что касается активного ингредиента; приемлемая биодоступность при пероральном применении; сывороточные значения активного ингредиента постоянно в интервале 2-30 пг/мл; таком как, например, 5-20 пг/мл: высокая химическая стабильность, что касается активного ингредиента, и высокое содержание гомогенного материала.-3 013262 В настоящем контексте термин "пероральные тврдые лекарственные формы" в основном относится к таблеткам (как только к глотательным, так и к жевательным формам), капсулам, гранулам, гранулам,заключнным в сашеты, и пилюли. Следовательно, тврдая лекарственная форма данного изобретения может быть в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, гранулы, сашета или пилюли. В предпочтительном воплощении данного изобретения пероральная тврдая лекарственная форма находится в форме таблетки или капсулы, в особенности в форме таблетки. В рассматриваемом воплощении данного изобретения активный ингредиент представляет собой фармацевтически приемлемое производное эстрадиола. Термины "его фармацевтически приемлемое производное" и "фармацевтически приемлемое производное эстрадиола" относятся к сложным эфирам,таким как сульфат-сложные эфиры, эстрадиола; солям эстрадиола и сложным эфирам эстрадиола, таким как натриевые соли, например натриевые соли сульфат-сложных эфиров; так же как к другим производным, известным в данной области техники. Как правило, сложный эфир эстрадиола находится в 3- или 7-м положении эстрадиола. Специфические примеры типичных сложных эфиров эстрадиола включают валерат эстрадиола, ацетат эстрадиола, пропионат эстрадиола, энантат эстрадиола, ундецилат эстрадиола, бензоат эстрадиола, ципионат эстрадиола, сульфат эстрадиола, сульфамат эстрадиола, а также его соли. Термин "эстрадиол", как предполагается, означает, что эстрадиол может быть в форме 17 эстрадиола или 17 эстрадиола. Предпочтительно эстрадиол находится в форме 17 эстрадиола. Термин "эстрадиол" также включает гидратированные формы эстрадиола, в особенности хемигидрат эстрадиола. Эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное предпочтительно применяют в форме, облегчающей гомогенное распределение эстрадиола по композиции, например в форме, имеющей увеличенную площадь поверхности. Таким образом, эстрадиол находится предпочтительно в микронизированной форме или может быть растворн в растворителе, таком как этанол, и далее распылен на поверхность частиц инертного носителя. Когда эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное обеспечивают в микронизированной форме, он имеет следующее распределение размеров частиц, как определено с помощью лазерной дифракции: 90% частиц имеют диаметр 20 мкм и 50% частиц имеют диаметр 10 мкм, предпочтительно 5 мкм. Следует понимать, что термин "микронизированный" также означает, что распределение размеров частиц, как определено с помощью лазерной дифракции, является таким, что 90% частиц имеют диаметр больше чем 0,1 мкм, предпочтительно 0,2 мкм. Определение размеров частиц с помощью лазерной дифракции может быть выполнено, используя Sympatec HELIOS, (дисперсия), приводимый в действие с помощью давления 1-4 бар. Как показано выше, лекарственная форма данного изобретения включает низкую дозу эстрадиола. Термин "низкая доза" относится к дозе эстрадиола в тврдой лекарственной форме и определяет дозу,которая ниже, чем суточная доза, которая, как известно до настоящего времени, является эффективной в лечении приливов крови у женщин в постменопаузе, т.е. доза ниже чем 1-3 мг эстрадиола. Поэтому в одном воплощении данного изобретения термин "низкая доза" относится к пероральной тврдой лекарственной форме, которая включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,01 до 0,5 мг. Предпочтительно пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,05 мг до 0,4 мг, например в количестве от 0,05 до 0,3 мг, например в количестве от 0,05 до 0,25 мг. Более предпочтительно пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,1 до 0,2 мг, например в количестве от 0,15 до 0,2 мг. В особенно предпочтительных воплощениях данного изобретения пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,11 мг,приблизительно 0,12 мг, приблизительно 0,13 мг, приблизительно 0,14 мг, приблизительно 0,15 мг,приблизительно 0,16 мг, приблизительно 0,17 мг, приблизительно 0,18 мг, приблизительно 0,19 мг или приблизительно 0,20 мг, предпочтительно приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,15 мг,приблизительно 0,19 мг и приблизительно 0,2 мг. Указанные выше дозы предпочтительно соответствуют суточной дозе. В предпочтительном воплощении данного изобретения активный ингредиент представляет собой хемигидрат эстрадиола. Однако в случае безводного эстрадиола используют соль эстрадиола или его фармацевтически приемлемое производное; для специалистов, квалифицированных в данной области техники, общепринятой практикой является определение фармакологически/терапевтически эквивалентных доз таких других форм, когда известна эффективная доза хемигидрата эстрадиола. Например, исследование Timmer и Geurts обеспечивает руководство по тому, как могут быть определены эквивалентные дозы (см. "Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in-4 013262 Как указано выше, пероральная лекарственная форма данного изобретения показывает немедленное высвобождение активного ингредиента. Выражения "немедленное высвобождение", "скоростное высвобождение" и "быстрое высвобождение" являются взаимозаменяемыми терминами, которые относятся к тому факту, что время дезинтегрирования является коротким, которое далее может обеспечить быстрое растворение активного ингредиента. Время дезинтегрирования должно быть менее чем 10 мин, предпочтительно менее чем 5 мин, как определено в соответствии с Фармакопеей Соединнных Штатов Америки(United States Pharmacopoeia) (USP 27; глава 701) без использования диска. Предпочтительно время дезинтегрирования должно быть менее чем 4 мин, даже более предпочтительно менее чем 3 или 2 мин. Более того, пероральная лекарственная форма показывает быстрое растворение эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного в воде. Термин "быстрое растворение",как предполагается, означает, что более чем 70% эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного растворяется из лекарственной формы в течение 30 мин после начала исследования растворения. Исследование растворения проводят в соответствии со стандартным способом Фармакопеи Соединнных Штатов Америки (USP 27; глава 711), используя 900 мл воды, доведнной до температуры 37 С, как среду растворения, 50 об/мин как скорость вращения и аппарат растворения,оснащнный лопастями. Предпочтительно более чем 80%, например более чем 90%, эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного растворяется из лекарственной формы в течение 30 мин после начала исследования растворения. Эстрадиол может быть растворн даже быстрее при условии, что более чем 70%, более чем 80%, более чем 85% или более чем 90% эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного растворяется в течение 15 мин при исследовании, описанном выше. При использовании в данной области термин "высокая химическая стабильность", как предполагают, означает, что по крайней мере 95 мас.% исходного количества активного ингредиента, такого как хемигидрат эстрадиола, присутствует в лекарственной форме после хранения при 40 С и 75% относительной влажности в темноте в течение 3 месяцев. В особенно предпочтительном воплощении данного изобретения по крайней мере 85 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.%, наиболее предпочтительно по крайней мере 95 мас.% исходного количества активного ингредиента, такого как хемигидрат эстрадиола, присутствует в лекарственной форме после хранения при 40 С и 75% относительной влажности в темноте в течение 6 месяцев. В более предпочтительном воплощении данного изобретения по крайней мере 85 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.%, наиболее предпочтительно по крайней мере 95 мас.% исходного количества активного ингредиента, такого как хемигидрат эстрадиола,присутствует в лекарственной форме после хранения при 40 С и 75% относительной влажности в темноте в течение 9 месяцев. В даже более предпочтительном воплощении данного изобретения по крайней мере 85 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.%, наиболее предпочтительно по крайней мере 95 мас.% исходного количества активного ингредиента, такого как хемигидрат эстрадиола, присутствует в лекарственной форме после хранения при 40 С и 75% относительной влажности в темноте в течение 12 месяцев. Термин "высокая гомогенность содержимого" означает, что относительное стандартное отклонение,что касается содержания эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного в лекарственной форме данного изобретения составляет менее чем 6%, предпочтительно менее чем 3%, например менее чем 2%, например менее чем 1%. Под термином "биодоступность" понимают количество эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного, которое абсорбировалось в циркулирующую кровь после перорального применения и часто определяется относительно количества, присутствующего в циркулирующей крови после внутривенного (i.v.) применения подобного количества того же активного ингредиента. Биодоступность может быть определена как соотношение AUC (пероральное применение)/AUC(i.v. применение) или соответствующее соотношение Tmax, Cmax или среднее время лечения (MRT). Настоящим изобретением было найдено, что пероральные тврдые лекарственные формы, которые содержат низкую дозу эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного, требуют соответствующей корректировки и выбора наполнителей для того, чтобы они были химически стабильными. Во-первых, было показано, что количество наполнителей, которые имеют возможности разложения, например окисления, больше, чем у поливинилпирролидона или аналогичные поливинилпирролидону, должно быть исключено или минимализировано в количествах. Соответственно рассматриваемые воплощения данного изобретения включают композиции/пероральные тврдые лекарственные формы, в которых поливинилпирролидон отсутствует или присутствует в основном в низких количествах. Например, содержание поливинилпирролидона ограничивают до той степени, что массовое соотношение между поливинилпирролидоном и эстрадиолом или его гидратом, солью или фармацевтически приемлемым производным составляет 10:1 или менее. Предпочтительно массовое соотношение между поливинилпирролидоном и эстрадиолом или его гидратом, солью или фармацевтически приемлемым производным менее чем 7:1, например менее чем 5:1, например менее чем 2:1. В особенно предпочтительном воплощении лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит поливинилпирролидона. Формулируя по-другому, количество эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтиче-5 013262 ски приемлемого производного составляет по крайней, мере 10 мас.% количества поливинилпирролидона, предпочтительно по крайней мере 15%, например по крайней мере 25%, например по крайней мере 50%, более предпочтительно по крайней мере 75%, например по крайней мере 100%, например по крайней мере 200 мас.% количества поливинилпирролидона. Под термином "поливинилпирролидон" понимают синтетический полимер, имеющий эмпирическую формулу (C6H9NO)n и молекулярную массу в интервале от 2500 до 3000000 и который в основном состоит из линейных 1-винил-2-пирролидоновых групп. Очевидно, что другие наполнители, имеющие такую же окисляющую силу, что и поливинилпирролидон, по отношению к эстрадиолу или его гидрату,соли или фармацевтически приемлемому производному должны быть исключены или использоваться в ограниченном количестве в лекарственных формах данного изобретения. Примером такого другого наполнителя может быть кросповидон. При использовании в пероральной тврдой лекарственной форме поливинилпирролидон имеет целый ряд функций, таких как действие в качестве дезинтегранта, в качестве вспомогательного растворению агента (солюбилизатор, улучшение смачиваемости), в качестве суспендирующего агента и в качестве связующего таблетку агента. Поливинилпирролидон в особенности используют в связи с высокогидрофобными лекарственными средствами для того, чтобы преодолеть критическую стадию растворения активного лекарственного средства в желудочной жидкости перед тем,как может произойти фактическое растворение. Настоящим изобретением было найдено, что солюбилизаторы, такие как поливинилпирролидон,должны быть заменены другими наполнителями, которые не имеют возможностей разложения, например окисления, больше, чем у поливинилпирролидона, но которые при этом сохраняют высокую скорость растворения эстрадиола. Поэтому в рассматриваемых воплощениях данного изобретения поливинилпирролидон заменяют так называемыми связующими агентами "второго выбора". Термин "связующий агент", как он используется в данном описании, в основном применяют для того, чтобы описать агент, который может придать порошкообразному(ым) материалу(ам) связующих свойств, таким образом связывая первичные частицы порошкообразных материалов во вторичные агрегаты. При производстве таблеток, используя способ, который включает прямое прессование порошкообразной смеси активного ингредиента в таблетки, связующий агент добавляют к порошкообразной смеси с тем, чтобы повысить когезию в таблетке в процессе стадий прессования. Соответственно было решено включать связующий агент во "внешнюю фазу". Наоборот, при производстве лекарственных форм, в которых активный ингредиент смешивают с наполнителями в гранулят, т.е. в которых производственный процесс включает стадию гранулирования, связующий агент может быть добавлен к грануляционной смеси для того, чтобы стабилизировать полученные гранулы. Затем было решено, что связующий агент должен присутствовать во "внутренней фазе". Связующий агент также может быть добавлен после завершения стадии гранулирования, что относится к связующему агенту во "внешней фазе". Таким образом, следует понимать, что термин "внутренняя фаза" относится к композиции внутри гранул и термин"внешняя фаза" относится к композиции снаружи гранул. В некоторых рассматриваемых воплощениях данного изобретения связующий агент предпочтительно находится во "внутренней фазе". При желании иметь связующий агент во "внешней фазе" специалист, квалифицированный в данной области техники,знает, что связующий агент необязательно может быть добавлен в виде сухого порошка к смеси порошкообразных материалов. Другой вариант заключается в том, чтобы растворить или суспендировать связующий агент в воде или любом другом приемлемом растворителе или смеси растворителей, включая водные растворы, которые затем используют в качестве грануляционной жидкости. Ещ один другой вариант заключается в том, чтобы добавить связующий агент частично в виде сухого порошка к порошкообразной смеси и частично в растворнной или суспендированной форме в качестве грануляционной жидкости. Термин "связующий агент первого выбора" включает связующий агент, который действует в качестве связующего агента (в сухой, а также в смоченной, набухшей и растворнной форме) и который также имеет солюбилизирующие свойства. Поливинилпирролидон является единственным примером такого связующего агента. Термин "связующий агент второго выбора" включает связующие агенты, которые действуют в качестве связующего агента, в сухой, смоченной, набухшей и растворнной форме, в получении пероральной лекарственной формы. Они характеризуются отсутствием или наличием ограниченных свойств смачиваемости. Другими словами, при контактировании эстрогена, такого как микронизированный эстрадиол, со средой (такой как водный раствор), включающей "связующий агент второго выбора", контактный угол между средой и эстрогеном не является эффективно уменьшенным или не является уменьшенным совсем. Более того, такой связующий агент не повышает скорость растворения микронизированного эстрадиола. Обычно используемые связующие агенты включают гуммиарабик; альгининовую кислоту; альгинат щелочного металла; карбомер; декстрин; гидрофосфат кальция; желатин; глюкозу; гуаровую смолу; гидрогенизированное растительное масло; магний-алюминиевый силикат; маннитол, отвержднный распылением; зеин; крахмал, такой как маисовый крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал,маниоковый крахмал или пшеничный крахмал; частично или полностью модифицированный или пепти-6 013262 зированный крахмал; производные крахмала, такие как мальтодекстрин; частично или полностью модифицированный или пептизированный крахмал; целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилцеллюлоза; и их смеси. Под термином "крахмал" в основном понимают вещество, имеющее эмпирическую формулу(С 6 Н 10 О 5)n, где n представляет собой 300-1000 и молекулярная масса составляет 50000-160000, и состоящее из амилозы и амилопектина, оба из которых представляют собой полисахариды на основе единиц-глюкозы. Крахмал получают из растительных материалов и обычно находится в форме крошечных микроскопичных гранул (5-25 мкм в диаметре), состоящих из стратифицированных слоев молекул крахмала, находящихся вокруг центра слоистости крахмального зерна. Гранула крахмала может быть по форме круглой, овальной или угловатой и состоит из радиально ориентированного кристаллического агрегата из двух безводных D-глюкозных полимеров: амилозы и амилопектина. Первая представляет собой полимер с линейной цепью из нескольких сотен глюкозных единиц, соединнных с помощью-1-4-гликозидных связей. Амилопектин представляет собой полимер с разветвлнной цепью из нескольких тысяч глюкозных единиц с -1-6-гликозидными связями в местах разветвления и-1-4 связями в линейных областях. Отдельные ответвления могут иметь от 20 до 30 глюкозных остатков. В специфических воплощениях данного изобретения крахмал выбирают из крахмалов, которые имеют содержание амилозы в интервале от 10 до 40 мас.%. Типичными примерами являются маисовый крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, маниоковый крахмал и пшеничный крахмал. В одном воплощении данного изобретения крахмал используют в качестве связующего агента в концентрации 1-5 мас.% ядра таблетки, предпочтительно в интервале от 2 до 3 мас.%, например приблизительно 2,5% (мас./мас.). Крахмал может быть использован в набухшей, суспендированной или растворнной форме в грануляционной жидкости или в форме сухого порошка. Крахмал может быть использован в его немодифицированной, модифицированной, а также частично модифицированной форме. При использовании в данном описании для цели гранулирования порошкообразной смеси эстрадиола и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя крахмал находится предпочтительно в немодифицированной форме. Как будет понятно из примеров, представленных в этом описании, общее количество крахмала может быть, однако, значительно выше, чем показано выше, например в интервале от 5 до 25 мас.% ядра таблетки. Термины "модифицированный крахмал" и "пептизированный крахмал" являются взаимозаменимыми терминами и их понимают как крахмал, который был химически и/или механически обработан для дробления всех или части гранул в присутствии воды и впоследствии высушен. Некоторые типы пептизированного крахмала могут быть модифицированы для придания им улучшенной характеристики прессуемости и текучести. Как правило, пептизированный крахмал содержит 5% свободной амилозы, 15% свободного амилопектина и 80% немодифицированного крахмала. Пептизированный крахмал может представлять собой маисовый крахмал, который обработан описанным выше химическим и/или механическим способом. Могут быть пептизированы и другие, чем маисовый крахмал, типы крахмала, такие как рисовый или картофельный крахмал. Термины "частично модифицированный крахмал" и "пептизированный крахмал" являются взаимозаменимыми терминами и их понимают как пептизированный крахмал, который модифицирован в меньшей степени, чем пептизированный крахмал. Фармацевтические сорта полностью пептизированного крахмала не применяют добавок и получают распылением водной суспензии непептизированного крахмала на горячие валики, где происходит клейстеризация и последующая сушка. Подвергание увлажннного крахмала механическому давлению приводит к получению частично пептизированного крахмала. Термин "немодифицированный крахмал" понимают как необработанный крахмал, как определено для термина "крахмал" выше. Термин "производные целлюлозы", как предполагается, включает целлюлозу, в которой часть или все из свободных гидроксигрупп были заменены на эфирные и/или сложноэфирные группы. Таким образом, производное целлюлозы представляет собой сложный целлюлозы эфиры и/или целлюлозы эфиры. Эфирные или сложноэфирные группы могут иметь различную длину углеродной цепи, например цепи с количеством до 10 атомов углерода, предпочтительно до 8, 6, 5 или 4 атомов углерода. Типичные примеры производных целлюлозы представляют собой карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу. Рассматриваемые связующие агенты представляют собой низкозамещнные производные целлюлозы, в особенности гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Термин "низкозамещнные" показывает, что не менее чем 5% и не более чем 16% гидроксильных групп заменены на эфирные и/или сложноэфирные группы. Производные целлюлозы могут быть выбраны в соответствии с их полученной вязкостью в 2% водном растворе. Как правило, производные целлюлозы, подходящие в качестве связующих агентов,показывают интервал полученной вязкости в 2% водном растворе 1-20 мПас, предпочтительно 2-12 мПас, наиболее предпочтительно приблизительно 3-6 мПас. Производное целлюлозы, как правило,-7 013262 используют в концентрации 0,5-5 мас.% ядра таблетки. В рассматриваемом воплощении данного изобретения гидроксипропилцеллюлозу, такую как низкозамещнная гидроксипропилцеллюлоза, используют в концентрации 0,5-5 мас.% ядра таблетки, предпочтительно в интервале от 1 до 3 мас.%, например, приблизительно 2% (мас./мас.). В предпочтительном воплощении данного изобретения связующий агент присутствует в так называемой "внутренней фазе" гранулированной смеси вместе с активным ингредиентом и необязательно одним или более дополнительными фармацевтически приемлемыми наполнителями. Таким образом,связующий агент может быть суспендирован или растворн в подходящей грануляционной жидкости,которую затем распыляют на порошкообразную смесь активного ингредиента. Когда связующий агент используют для получения гранулированного вещества, связующий агент предпочтительно выбирают из немодифицированного крахмала, мальтодекстрина, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Таким образом, следует понимать, что связующий агент в некоторых воплощениях данного изобретения присутствует только во внутренней фазе, т.е. внутренне, и/или на поверхности гранулированной формы активного ингредиента. В других воплощениях данного изобретения связующий агент присутствует во внешней фазе, т.е. только снаружи гранул. В других воплощениях данного изобретения связующий агент присутствует во внутренней фазе, так же как и во внешней фазе. Пероральные тврдые лекарственные формы данного изобретения готовят без добавления супердезинтегрантов. Не желая ограничиваться специфической теорией, добавление супердезинтегрантов не является необходимым из-за приемлемых характеристик дезинтеграции лекарственных форм в соответствии с изобретением. Специфические примеры супердезинтегрантов включают натрия крахмал гликолят, кроскармеллозу и перекрстно-связанный поливинилпирролидон. Соответственно в предпочтительном воплощении лекарственная форма данного изобретения не содержит супердезинтегрантов. Термин "дезинтегрант", как подразумевают, означает агент, обеспечивающий процесс дезинтеграции, при котором лекарственная форма распадается на фрагменты и частицы, подвергая большую площадь поверхности активного ингредиента желудочной жидкости и, таким образом, приводя к тому, что растворение происходит более быстро. Типичными примерами "нормальных" дезинтегрантов являются агар-агар; альгининовая кислота; альгинаты; бентонит; витум; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия; желатин; пектины; производные полиметакриловой кислоты крахмала; немодифицированный, модифицированный, а также частично модифицированный крахмал; полимерные производные сахара, такие как соевые полисахариды; полимерный циклодекстрин; и ксилан. Дезинтегрант может присутствовать во внутренней или внешней фазе. В рассматриваемом воплощении данного изобретения дезинтегрант представляет собой крахмал, такой как смесь немодифицированного крахмала и модифицированного крахмала. При условии, что тврдая лекарственная форма находится в форме таблетки, дополнительным критическим параметром, который необходимо рассматривать для того, чтобы обеспечить быструю дезинтеграцию, является тврдость таблетки. Прессованная таблетка может показывать достаточную тврдость для того, чтобы противостоять физической нагрузке в процессе упаковывания, транспортировки и применения. С другой стороны, тврдость должна позволять прохождение быстрой дезинтеграции таблетки. Таким образом, в одном воплощении данного изобретения добавляют отверждающий агент. В настоящем контексте термин "отверждающий агент" означает наполнитель, который введен в композицию прессованной таблетки для придания ей повышенной тврдости. Примеры отверждающих агентов включают карбонат кальция; фосфат кальция и гидрофосфат кальция; сульфат кальция; микрокристаллическую целлюлозу; порошкообразную целлюлозу; декстраты; декстрин; сахара, такие как декстроза, фруктоза, лактоза, маннитол, сорбит и сахароза; глицерил пальмитостеарат; каолин; карбонат магния; оксид магния; мальтодекстрин; хлорид калия, хлорид натрия; крахмал; пептизированный крахмал; тальк и гидрогенированное растительное масло. В предпочтительном воплощении отверждающий агент представляет собой модифицированный крахмал."Тврдость" таблетки измеряется как сила в ньютонах (Н), необходимая для того, чтобы разрушить таблетку. В рассматриваемом воплощении таблетка данного изобретения имеет тврдость в интервале от 25 до 120 Н, предпочтительно в интервале от 35 до 90 Н, наиболее предпочтительно в интервале от 40 до 80 Н, что относится к круглому ядру таблетки приблизительно 80 мг по массе. Специалистам, квалифицированным в данном уровне техники, хорошо известно, что определение приемлемых интервалов тврдости зависит от размера и формы таблеток. Лекарственные формы данного изобретения могут содержать, кроме того, дополнительные активные ингредиенты и/или наполнители. Соответственно в некоторых воплощениях лекарственная форма дополнительно включает один или более гормонов, таких как прогестин. Прогестин может быть выбран из дроспиренона, левоноргестрела, норгестрела, гестодена, диеногеста, ципротерона ацетата, норетистерона, норетистерона ацетата, дезоргестрела или 3-кетодезоргестрела. Предпочтительно такие прогестины находятся в микронизированной форме. Предпочтительно лекарственная форма данного изобретения не содержит изофлавона.-8 013262 Примеры дополнительных наполнителей включают заполнители (сахара, такие как лактоза, сахароза, декстроза и декстраты; сахарные спирты, такие как маннитол, сорбит и ксилит; карбонаты и фосфаты щелочно-земельных металлов, такие как кальция карбонат и кальция фосфат; целлюлозы, такие как порошкообразная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; коллоидный кремнезм; диоксид титана; каолин; тальк) и лубриканты (такие как стеарат магния). Ядро таблетки может быть обеспечено плночным покрытием для облегчения проглатывания таблетки. Плночное покрытие может содержать агенты плночного покрытия, такие как гидроксипропилметил целлюлоза, макрогол (macrogol), тальк и красящие вещества, такие как диоксид титана, желтый пигмент оксида железа. Как указано выше, изобретатели настоящего изобретения достигли успеха в получении приемлемых пероральных тврдых лекарственных форм без применения солюбилизаторов. Однако лекарственная форма данного изобретения может содержать один или более солюбилизаторов, таких как фосфатиды природного происхождения, например лецитин или соевый лецитин; продукты конденсации оксида этилена, например с жирной кислотой, жирным спиртом с длинной цепочкой, или частичный сложный эфир, полученный из жирных кислот и гексита или ангидрида гексита, например полиоксиэтилен стеарат, полиоксиэтилен сорбит моноолеат, полиоксиэтилен сорбита моноолеат, и т.д.; или соли длинноцепочечных алифатических фосфатов, такие как натрия лаурил сульфат. Однако в предпочтительном воплощении лекарственная форма данного изобретения не содержит солюбилизатора. Как будет понятно, различные воплощения, представленные в данном описании, могут быть скомбинированы. Таким образом, в предпочтительном воплощении пероральная тврдая лекарственная форма данного изобретения включает:i) эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, в количестве от 0,01 до 0,25 мг;ii) наполнитель в количестве 50-90 мас.%, например 55-85 мас.%. Наполнитель может представлять собой сахар (как правило, такой как лактоза, глюкоза или сахароза), сахарный спирт (как правило, такой как маннитол), крахмал (как правило, такой как маисовый или картофельный крахмал) или их смеси;iv) связующий агент в количестве 1-5 мас.%, связующий агент, как правило, представляет собой крахмал, производные крахмала, частично или полностью пептизированный крахмал, целлюлозу, производные целлюлозы. В особенно предпочтительном воплощении пероральная тврдая лекарственная форма данного изобретения включает:i) эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,1 до 0,2 мг. Наиболее предпочтительно эстрадиол находится в форме хемигидрата эстрадиола;v) связующий агент, предпочтительно гидроксипропил целлюлозу, в количестве 1-5 мас.%. Как показано для примера выше, в рассматриваемом воплощении лекарственная форма данного изобретения находится в гранулированной форме. Фраза "гранулированная форма" показывает, что полученная физическая форма, когда порошкообразную смесь активного ингредиента и одного или более наполнителей преобразовывают в частично агломерированные частицы и/или гранулы, имеет размер частиц больше, чем необработанная порошкообразная смесь. Преобразование может происходить с использованием любого подходящего прибора, известного квалифицированному специалисту, предпочтительно путм приведения в контакт порошкообразной смеси с грануляционной жидкостью с использованием подходящего оборудования для гранулирования, такого как гранулирование в псевдоожиженном слое. Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу производства пероральной тврдой лекарственной формы эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного в дозе от 0,01 до 0,25 мг, который включает стадии:a) обеспечение порошкообразной смеси эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого производного и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя;b) гранулирование указанной порошкообразной смеси в гранулят путм прибавления связующего агента при условии, что, когда используют поливинилпирролидон, массовое соотношение между поливинилпирролидоном и эстрадиолом составляет менее чем 10:1; и необязательноc) смешивание полученного гранулята с дополнительными фармацевтически приемлемыми наполнителями; иd) превращение полученной смеси в тврдую лекарственную стандартную форму.-9 013262 Под термином "гранулирование" понимают механический процесс, в соответствии с которым порошок, содержащий активный компонент и наполнители, частично агломерируют в частицы и/или гранулы, имеющие больший размер частиц, чем необработанный порошок. В одном воплощении порошкообразную смесь эстрадиола и наполнителей приводят в контакт с грануляционной жидкостью, которая может содержать связующий агент, набухший, частично растворнный или полностью растворнный в грануляционной жидкости. Грануляционная жидкость может представлять собой любой приемлемый растворитель, но подходящими являются в основном водные растворы или только вода. В одном воплощении порошкообразную смесь приводят в контакт с грануляционной жидкостью, используя подходящее оборудование для влажного гранулирования, такое как оборудование с псевдоожиженным слоем. Кроме того, грануляция с большим усилием сдвига может быть использована вместо гранулирования в псевдоожиженном слое. В другом подходящем воплощении данного изобретения грануляционная жидкость не содержит связующего агента. Далее связующий агент добавляют в сухой форме к порошкообразной смеси эстрадиола одновременно с грануляционной жидкостью. Все утверждения, сделанные выше касательно предпочтительных воплощений, такие как предпочтительные лекарственные формы, предпочтительные связующие агенты и т.д., включая предпочтительные концентрации таких наполнителей, применяются с соответствующими изменениями к производственному аспекту данного изобретения. В ещ одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к применению пероральной тврдой лекарственной формы данного изобретения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики физического состояния у женщины, вызванного недостаточными эндогенными уровнями эстрогена, такого как эстрадиол. Эти состояния включают, не ограничиваясь приведенными, остеопороз, головные боли, тошноту, депрессию, приливы крови, уменьшение в костной минеральной плотности и повышенный риск или случаи перелома костей, включая переломы позвоночника и/или бедра. Предпочтительно указанная женщина является женщиной в постменопаузе. Таким образом, более предпочтительно настоящее изобретение также относится к применению пероральной тврдой лекарственной формы данного изобретения для получения лекарственного средства для профилактики потери костной минеральной плотности у женщины в постменопаузе. Более того настоящее изобретение также относится к применению пероральной тврдой лекарственной формы данного изобретения для получения лекарственного средства для лечения симптомов недостаточных эндогенных уровней эстрогена, такого как эстрадиол, у женщины. Аналогично, настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения физического состояния у женщины, вызванного недостаточными эндогенными уровнями эстрогена, такого как эстрадиол, указанный способ включает пероральное применение пероральной тврдой лекарственной формы данного изобретения женщиной, которой это необходимо. Эти состояния включают, не ограничиваясь приведенными, остеопороз, головные боли, тошноту, депрессию, приливы крови, уменьшение в костной минеральной плотности и повышенный риск или случаи перелома костей, включая переломы позвоночника и/или бедра. Предпочтительно указанная женщина является женщиной в постменопаузе. Таким образом, более предпочтительно настоящее изобретение также относится к способу профилактики потери костной минеральной плотности у женщины в постменопаузе, который включает пероральное применение пероральной тврдой лекарственной формы данного изобретения женщиной, которой это необходимо. Более того настоящее изобретение также относится к способу лечения симптомов недостаточных эндогенных уровней эстрогена, такого как эстрадиол, у женщины, который включает пероральное применение пероральной тврдой лекарственной формы данного изобретения женщиной, которой это необходимо. В то время как настоящее изобретение было описано главным образом со ссылкой на эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное, квалифицированный специалист поймт, что принципы, описанные в этом описании, могут быть легко расширены для того, чтобы также включать другие эстрогены, в особенности такие эстрогены, которые являются чувствительными к поливинилпирролидону, т.е. которые являются химически нестабильными в присутствии поливинилпирролидона. Соответственно в ещ одном аспекте настоящее изобретение относится к пероральной тврдой лекарственной форме, которая включает эстроген в количестве, терапевтически эквивалентном эстрадиолу хемигидрату, в количестве от 0,01 до 0,5 мг и по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при условии, что, когда присутствует поливинилпирролидон, массовое соотношение между поливинилпирролидоном и эстрадиолом составляет менее чем 10:1. Термин "эстроген", как предполагается, включает все соединения (природные или синтетические,стероидные или нестероидные соединения), показывающие эстрогеновую активность. Такие соединения включают природный и синтетический эстрадиол и его производные; конъюгированные эстрогены; специфические агонисты эстрогенового рецептора и нестероидные соединения, показывающие эстрогеновую активность. Далее указанный термин, как предполагается, включает все изомерные и физические формы эстрогенов, включая гидраты, такие как хемигидрат; сольваты; соли; и комплексы, такие как комплексы с циклодекстринами. Предпочтительно эстроген является чувствительным к поливинилпирроли- 10013262 дону, т.е. эстроген является химически нестабильным в присутствии поливинилпирролидона. Такие эстрогены могут быть определены путм производства лекарственных форм в присутствии и в отсутствии поливинилпирролидона и контроля химической стабильности эстрогена в процессе хранения лекарственной формы в течение периода приблизительно 3 месяцев в темноте при температуре 40 С и относительной влажности 75%. Под термином "конъюгированный эстроген" понимают природные конъюгированные эстрогены,такие как эстрон и эквилин и другие, полученные из мочи жеребой кобылы. Конъюгированные эстрогены получают также синтетически. Примеры синтетически полученных эстрогенов включают эстропипат и этинил эстрадиол. Дополнительно, термин "конъюгированные эстрогены" относится к сложным эфирам таких соединений, таким как сульфат-сложные эфиры, к солям таких соединений, таким как натриевые соли, и к сложным эфирам солей таких соединений, таким как натриевые соли сульфат-сложного эфира, а также к другим производным, известным в данной области техники. Некоторые специфические примеры включают 17- и -дигидроэквилин, эквиленин, 17- и -дигидроэквиленин, эстрон и их натрий сульфат-сложные эфиры. Таким образом, все утверждения, сделанные выше в связи с аспектами, включающими эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное применяются с соответствующими изменениями к аспекту, который касается эстрогенов. Таким образом, всякий раз, когда термин "эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемое производное" применяют в настоящем контексте, следует понимать, что указанный термин может быть заменн термином "эстроген". Далее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами. Примеры Пример 1. In vitro растворение микронизированного эстрадиола. Характеристики растворения микронизированного эстрадиола и смеси микронизированного эстрадиола и поливинилпирролидона соответственно исследуют в in vitro тестовой системе растворения. Испытательным прибором для растворения является USP аппарат 2 (лопастная система) (см. USP 27,711), используя 900 мл очищенной воды, которую поддерживают при температуре 37 С, в качестве среды растворения, и скорость вращения 50 об/мин. Эстрадиол и смеси в порошкообразной форме помещают в колбы для растворения в количестве, соответствующем 100 мкг микронизированного хемигидрата эстрадиола. Таблица 1 Результаты исследования растворения Означает, что количество эстрадиола ниже границы количественного определения (3 мкг). Результаты показывают значительное влияние поливинилпирролидона на растворение микронизированного эстрадиола. Пример 2. Получение пероральных тврдых лекарственных форм с низкой дозой эстрадиола. Получают ядра таблеток 80 мг, имеющих следующую композицию. Маисовый крахмал, обозначенный "V", может быть заменн другим связующим агентом "второго выбора", таким как гидроксипропилцеллюлоза (низкозамещнная) в количестве 1,6 мг Пероральные тврдые лекарственные формы получают путм загрузки гранулятора с псевдоожиженным слоем ингредиентами I-IV (эстрадиол, моногидрат лактозы, маисовый крахмал и модифицированный крахмал) и активирования указанного псевдоожиженного слоя. Водный раствор ингредиента V(маисовый крахмал) далее распыляют непрерывно на псевдоожиженный слой, при этом сушат путм нагревания воздушного потока псевдоожиженного слоя таким образом, чтобы нанести 2 мг на ядро таблетки 80 мг. В конце процесса стеарат магния вводят в гранулятор и перемешивают с гранулами путм поддержания псевдоожиженного слоя. Альтернативно, стеарат магния может быть добавлен, используя блендер. Полученные гранулы сжимают в ядра таблеток путм прессования, используя пресс для таблеток. Пример 3. Стабильность лекарственных форм с низкой дозой эстрадиола. Три различные композиции таблеток, А, В и С исследуют на химическую стабильность эстрадиола(хемигидратная форма и микронизированный) в течение периода 12 месяцев хранения в темноте при температуре 40 С и относительной влажности 75%. В процессе хранения таблетки держат в закрытых контейнерах. Все композиции таблеток (А, В и С) содержат номинально 0,05 мг микронизированного хемигидрата эстрадиола в начале исследования на стабильность и обеспечены плночным покрытием, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол, тальк, диоксид титана и жлтый пигмент оксида железа. Ядра таблеток 80 мг имеют следующую композицию ("+" показывает присутствие данного компонента). Композиция таблетки А идентична композиции, показанной в примере 2 (с 0,05 мг эстрадиола и 2 мг маисового крахмала (V. Композиции таблеток В и С идентичны композиции таблетки А, за исключением того, что 2 мг маисового крахмала (ингредиент V) заменяют на 4 мг поливинилпирролидона и 1,6 мг гидроксипропил целлюлозы соответственно. Таблица 2 Содержание неповрежднного эстрадиола после хранения при 40 С/75% атмосферной влажности Количество эстрадиола (%) в интервале 98-102% соответствует 100%. Полученные данные чтко иллюстрируют, что поливинилпирролидон имеет дестабилизирующее влияние на эстрадиол. Пример 4.Стабильность таблетки с высоким содержанием эстрадиола и присутствием поливинилпирролидона. Композицию таблетки R исследуют на химическую стабильность эстрадиола (хемигидратная форма и микронизированный) в течение периода 6 месяцев хранения в темноте при температуре 40 С и относительной влажности 75%. В процессе хранения таблетки держат в закрытых контейнерах. Композиция таблетки R содержит номинально 1 мг микронизированного хемигидрата эстрадиола в начале исследования на стабильность. Требование - 0,9-1,050 мг на таблетку. Композиция таблетки R идентична композиции таблетки В (4 мг PVP), как описано в примере 3, за исключением того, что композиция таблетки R содержит 1 мг микронизированного хемигидрата эстрадиола. Найдено, что количество неповрежднного эстрадиола составляет 98% после хранения в течение 1,3 и 6 месяцев соответственно при 40 С и относительной влажности 75%. Эти данные показывают, что- 12013262 эстрадиол является химически стабильным, когда он обеспечен в композиции таблетки R. Можно предположить, что срок хранения композиции таблетки R составляет приблизительно 4 года. Пример 5. Характеристики растворения лекарственной формы с низкой дозой эстрадиола. Профиль растворения композиции таблеток А, В, С и D определяют с помощью in vitro тестовой системы растворения, используя USP аппарат 2 (лопастная система) (см. USP 27, 711), используя 900 мл очищенной воды, которую поддерживают при температуре 37 С, в качестве среды растворения и скорость вращения 50 об/мин. Композиции таблеток А, В и С являются такими, как описано в примере 3, и композиция таблеткиD идентична композиции таблетки А с такой модификацией, что пленочное покрытие не содержит макрогол. Таблица 3 Результаты исследования растворения Количество эстрадиола (%) в интервале 98-102% соответствует 100%. Результаты в табл. 3 показывают, что все четыре композиции таблеток А, В, С и D показывают тот же профиль растворения в воде. Пример 6. Фармакокинетические конечные точки (биодоступность) для композиций таблеток с низкой дозой эстрадиола. Исследование биодоступности проводят для того, чтобы определить сывороточные уровни эстрадиола после разового применения композиции таблетки, идентичной той, которая описана в примере 2,содержащей 190 и 100 мкг микронизированного хемигидрата эстрадиола соответственно. Модель исследования представляет собой открытый меченый, 3 периода, 3 лечения, перекрстный метод с разовым применением каждого лечения и двухнедельной промывкой между каждым периодом. Вошедшая в исследование популяция представляет собой 24 здоровые женщины в постменопаузе, возраст 55-75 лет. Выполняется условие воздержания от пищи. На фигуре показаны средние сывороточные уровни эстрадиола (пг/мл) в течение периода до 48 ч. Сплошная линия относится к средним сывороточным уровням эстрадиола, которые достигаются путм применения разовой дозы 190 мкг к вошедшей в исследование популяции, и пунктирная линия относится к средним сывороточным уровням эстрадиола, которые достигаются путм применения разовой дозы 100 мкг к вошедшей в исследование популяции. Средний сывороточный уровень эндогенного эстрадиола составляет 3-3,5 пг/мл. Результаты показывают, что пероральное применение 100 или 190 мкг микронизированного хемигидрата эстрадиола приводит к получению средних сывороточных уровней в желаемом интервале 5-20 пг/мл в течение продолжительного периода времени. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пероральная тврдая лекарственная форма, включающая эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,01 до 0,5 мг и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, причем указанная лекарственная форма не содержит поливинилпирролидон или кросповидон, в которой указанный эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир находится в микронизированной форме или растворен в растворителе, таком как этанол, и затем распылен на поверхности частиц инертного носителя, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель является связующим агентом, выбранным из группы, включающей гуммиарабик; альгининовую кислоту; альгинат щелочного металла; карбомер; декстрин; гидрофосфат кальция; желатин; глюкозу; гуаровую смолу; гидрогенизированное растительное масло; магний-алюминиевый силикат; маннитол, отвержднный распылением; зеин; крахмал; частично или полностью модифицированный или пептизированный крахмал; производные крахмала, целлюлозу, производные целлюлозы и их смеси. 2. Лекарственная форма по п.1, в которой фармацевтически приемлемый сложный эфир эстрадиола выбирают из группы, включающей эстрадиола валерат, эстрадиола ацетат, эстрадиола пропионат, эстрадиола энантат, эстрадиола ундецилат, эстрадиола бензоат, эстрадиола ципионат, эстрадиола сульфат и- 13013262 эстрадиола сульфамат или их соль. 3. Лекарственная форма по п.1, в которой гидрат эстрадиола представляет собой хемигидрат эстрадиола. 4. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой более чем 70% эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира растворяется из лекарственной формы в течение 30 мин, как определено с помощью USP 27 (лопастная система), используя 900 мл воды при 37 С в качестве среды растворения и 50 об/мин как скорость вращения. 5. Лекарственная форма по п.4, в которой более чем 80% эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира растворяется из лекарственной формы в течение 30 мин. 6. Лекарственная форма по п.5, в которой более чем 90% эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира растворяется из лекарственной формы в течение 30 мин. 7. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой более чем 70% эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира растворяется из лекарственной формы в течение 15 мин, как определено с помощью USP 27 (лопастная система), используя 900 мл воды при 37 С в качестве среды растворения и 50 об/мин как скорость вращения. 8. Лекарственная форма по п.7, в которой более чем 80% эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира растворяется из лекарственной формы в течение 15 мин. 9. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,05 до 0,4 мг. 10. Лекарственная форма по п.9, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,05 до 0,3 мг. 11. Лекарственная форма по п.10, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,05 до 0,25 мг. 12. Лекарственная форма по п.11, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,1 до 0,2 мг. 13. Лекарственная форма по п.12, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, от 0,15 до 0,2 мг. 14. Лекарственная форма по п.13, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, приблизительно 0,2 мг. 15. Лекарственная форма по п.13, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, приблизительно 0,19 мг. 16. Лекарственная форма по п.13, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, приблизительно 0,15 мг. 17. Лекарственная форма по п.12, в которой пероральная тврдая лекарственная форма включает эстрадиол или его гидрат, соль или фармацевтически приемлемый сложный эфир, в количестве, терапевтически эквивалентном хемигидрату эстрадиола, приблизительно 0,1 мг. 18. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой по крайней мере 95 мас.% исходного количества эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира присутствует в лекарственной форме после хранения при 40 С и 75% относительной влажности в темноте в течение 3 месяцев. 19. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой по крайней мере 85 мас.% исходного количества эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира присутствует в лекарственной форме после хранения при 40 С и 75% относительной влажности в темноте в течение 12 месяцев. 20. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой связующий агент выбран из группы, которая включает крахмал, производные крахмала, частично или полностью модифицированный или пептизированный крахмал, целлюлозу, производные целлюлозы и их смеси. 21. Лекарственная форма по п.20, в которой крахмал выбирают из группы, включающей маисовый крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, маниоковый крахмал и пшеничный крахмал. 22. Лекарственная форма по п.21, в которой крахмал представляет собой маисовый крахмал. 23. Лекарственная форма по п.20, в которой производное крахмала представляет собой мальтодекстрин. 24. Лекарственная форма по п.20, в которой целлюлоза представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.- 14013262 25. Лекарственная форма по п.20, в которой производное целлюлозы выбирают из группы, которая включает карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу. 26. Лекарственная форма по п.25, в которой производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. 27. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой лекарственная форма не содержит изофлавон. 28. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой лекарственная форма не содержит солюбилизатор. 29. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой лекарственная форма не содержит супердезинтегранта. 30. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой лекарственная форма находится в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, гранулы, сашета или пилюли. 31. Лекарственная форма по п.30, в которой лекарственная форма находится в форме таблетки. 32. Лекарственная форма по п.31, в которой таблетка покрыта плнкой. 33. Способ производства пероральной тврдой лекарственной формы, определенной в п.1, который включает стадии:a) обеспечение порошкообразной смеси микронизированного эстрадиола или его гидрата, соли или фармацевтически приемлемого сложного эфира и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя;b) гранулирование указанной порошкообразной смеси в гранулят путм прибавления связующего агента, выбранного из группы, включающей гуммиарабик; альгининовую кислоту; альгинат щелочного металла; карбомер; декстрин; гидрофосфат кальция; желатин; глюкозу; гуаровую смолу; гидрогенизированное растительное масло; магний-алюминиевый силикат; маннитол, отвержднный распылением; зеин; крахмал; частично или полностью модифицированный или пептизированный крахмал; производные крахмала, целлюлозу, производные целлюлозы и их смеси; и необязательноc) смешивание полученного гранулята с дополнительными фармацевтически приемлемыми наполнителями иd) превращение полученной смеси в тврдую лекарственную стандартную форму. 34. Способ по п.33, где указанное связующее вещество является таким, как определено в любом из пп.20-26. 35. Применение пероральной тврдой лекарственной формы, как определено в любом из пп.1-32,для получения лекарственного средства для лечения или профилактики физического состояния у женщины, вызванного недостаточными эндогенными уровнями эстрогена. 36. Применение по п.35, в котором физическое состояние представляет собой остеопороз, головные боли, тошноту, депрессию, приливы крови, снижение в костной минеральной плотности или повышенный риск или случаи переломов костей. 37. Применение по п.35 или 36, в котором женщина представляет собой женщину в постменопаузе.