Новые ароматические амиды, замещенные рибозой, способ их получения и их применение в качестве лекарств

1 Настоящее изобретение касается новых ароматических амидов, замещенных рибозой,способа их получения и их применения в качестве лекарств. Объектом изобретения являются соединения формулы (I) в которой R1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, O-алкил, O-алкенил или O-алкинил, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, возможно прерванный атомом кислорода, серы или азота, арил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, возможно замещенный, ароматический или неароматический гетероциклический радикал,моно- или полициклический, возможно замещенный, радикал NH2, NHalc1 или NHalc2, NHalc3 илиNHOalc4, при этом alc1, alc2, аlс 3 и аlс 4 обозначают алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,R2 обозначает атом водорода или атом галогена,R3 обозначает атом водорода, алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или атом галогена,R4 обозначает радикал NHR' или NHOR", в котором R' или R", одинаковые или разные, обозначают атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, арильный радикал, содержащий до 14 атомов углерода, возможно замещенный,R5 обозначает атом водорода или радикалO-алкил, содержащий до 8 атомов углерода,R6 обозначает радикал алкил или CH2-Oалкил, в котором алкил обозначает алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,R7 обозначает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,или R6 и R7 образуют вместе с атомом углерода,с которым они связаны, цикл, а также их основно-аддитивные соли. В качестве примера солей можно назвать соли, образованные с аминами, такими как аргинин, лизин, ионами Na+, K+, NН 3+, N(аlс)3+,при этом alc обозначает алкильный радикал,содержащий до 8 атомов углерода. В определении заместителей: алкильный, алкенильный или алкинильный радикал представляет собой, предпочтительно,радикал метил, этил, пропил, изопропил, нбутил, изобутил, трет-бутил, децил или додецил, 004304 2 винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил,циклопентил или циклогексил,галоген представляет собой предпочтительно фтор, или хлор, или бром,арильный радикал представляет собой,предпочтительно, радикал фенил. Более конкретно объектом изобретения являются соединения формулы (I), в которых R1 обозначает алкильный радикал, содержащий до 4 атомов углерода, например радикалR2 обозначает атом водорода, соединения формулы (I), в которых R3 обозначает метил, соединения формулы (I), в которых R5 обозначает радикал ОСН 3, соединения формулы (I), в которых R6 и R7 обозначают метил или этил, а также те, в которых R6 и R7 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, циклопентильный радикал. Среди предпочтительных соединений согласно изобретению, можно назвать соединения формулы (I), в которых R4 обозначает радикалNH-O-CH2-CCH. Еще более конкретно, изобретение относится к соединениям, получение которых дано ниже в экспериментальной части, и, в частности, к соединениям примеров 10 и 11. Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибактериальной активностью по отношению к анаэробным грамположительным бактериям, таким как стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки, листерии. Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарств при лечении инфекций, вызванных чувствительными к лекарствам возбудителями, и в частности стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые сепсисы, поверхностные или кожные злокачественные стафилококковые инфекции, пиодермиты, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожистые воспаления и угри, таких стафилококковых инфекций, как первичные или пост-гриппозные острые ангины, бронхопневмония, легочные нагноения, таких стрептококковых инфекций, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, таких пневмококковых инфекций, как пневмонии,бронхиты и дифтерия. Продукты настоящего изобретения активны также по отношению к инфекциям, вызываемым такими возбудителями, какHaemophilus influenzae. Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли в качестве лекарственного средства. Более конкретно, в качестве лекарственных средств заявляются соединения, указанные выше как предпочтительные соединения. 3 Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, описанных выше. Вышеупомянутые композиции могут быть введены орально, ректально, парентерально или локально при местном нанесении на кожу и слизистые оболочки, но предпочтительным путем введения является оральный путь или инъекция. Они могут быть твердыми или жидкими и находиться в фармацевтических формах, обычно используемых в терапии человека, таких,как, например, простые таблетки или драже,желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъецирования, мази, кремы, гели; их получают обычными способами. Действующее начало, или действующие начала, могут быть введены в них с эксципиентами, обычно используемыми в указанных фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза,крахмал, стеарат магния, какао-масло, водные или неводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели,диспергаторы или эмульгаторы, консерванты. Эти композиции, равным образом, могут находиться в форме порошка, предназначенного для растворения перед самым употреблением в подходящем растворителе, например, стерильной апирогенной воде. Назначаемая доза изменяется сообразно излечиваемому заболеванию, конкретному пациенту, пути введения и рассматриваемому препарату. Для взрослых, для предпочтительных препаратов, она может составлять, например, от 50 до 3000 мг в день, введенную оральным путем или путем инъекции. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II) 4 которое подвергают взаимодействию с соединением формулы(IV) с получением соединения формулы (I) Изобретение относится также к новым продуктам, представляющим собой соединения формул (II) и (III). В предпочтительной форме осуществления изобретения Hal обозначает собой атом хлора. Соединения формулы (II), используемые в качестве исходных продуктов для способа согласно изобретению, могут быть получены как указано ниже в экспериментальной части. Получение соединений формулы (II), описанное в экспериментальной части, схематически может быть представлено следующим образом: Изобретение относится также к способу,заключающемуся в том, что соединение формулы (V) в которой R1 имеет указанное выше значение иHal обозначает атом галогена, с образованием соединения формулы (III) в которой заместители имеют указанное выше значение и ОМ обозначает защищенный гидроксильный радикал, подвергают взаимодействию с соединением формулы R1COHal, в которой R1 имеет указанное выше значение и Наl обозначает атом галогена, затем обрабатывают агентом,освобождающим группу ОН, с получением соответствующего соединения формулы (I) Соединения формулы (V), используемые в качестве исходных продуктов, представляют собой новые соединения и также являются объектом изобретения. Соединения формулы (V) могут быть получены способом, указанным в экспериментальной части. Экспериментальная часть изложена ниже. Приготовление 1. 4,7-Дигидрокси-8-метил 3-(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-он. Стадия А. С 6 Н 5 N+N, ClПри 10 С в 138 мл 36%-ного раствора соляной кислоты вводят 30,86 мл анилина. Поддерживая температуру в интервале от 0 до 5 С,добавляют раствор, содержащий 23,32 г нитрита натрия и 123 мл воды. Получают раствор, который выдерживают в течение 45 мин при 5 С. Получают продукт, который используют как указано ниже. Стадия В. 4,7-Дигидрокси-8-метил-3(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-он. В 1,1 л этанола вводят 33,75 г 4,7-дигидро 8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-она. Добавляют 138,3 г ацетата натрия и добавляют 150 мл продукта, полученного на стадии А. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют 460 мл воды. Перемешивают в течение 1 ч. Промывают полученный продукт водой или метилцианидом и диэтиловым эфиром. Сушат и получают 87,34 г желаемого продукта. Приготовление 2. 2,3-Циклокарбонат и 1(2,2,2-трихлорэтанимидат) 6-дезокси-5-С-метил 4-О-метил-L-ликсогексапиранозы. Стадия А. 2,3-Циклокарбонат 6-дезокси-5 С-метил-4-О-метил-L-ликсогексапиранозы. В 2 л 1,2-дихлорэтана вводят 50 г 6 дезокси-5-С-метил-4-О-метил-L-ликсогексапиранозы. Добавляют 44,3 г карбонилдиимидазола. Кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Дают возвратиться к комнатной температуре. Концентрируют и получают 120 г продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлоридацетон 9-1. Таким образом получают 23,19 г желаемого продукта. Стадия В. 2,3-Циклокарбонат и 1-(2,2,2 трихлорэтанимидат) 6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-L-ликсогексапиранозы. В 250 мл метиленхлорида вводят 276 г карбоната цезия, 18,17 г продукта, полученного на стадии А, и 16 мл трихлорметилцианида. Перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч. Добавляют 7 мл трихлорметилцианида. Перемешивают в течение 1 ч и полученный продукт 6 доводят до сухого состояния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (5-5). Таким образом получают 27,01 г желаемого продукта. Пример 1. 3'-Циклопропилкарбамат N-[7[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2 оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]циклопропанамида. Стадия А. 7-[(2,3-O-карбонил-6-дезокси-5 С-метил-4-O-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-3-(фенилазо)-2 Н 1-бензопиран-2-он. В 500 мл метиленхлорида вводят 36,7 г продукта, полученного в приготовлении 1, и 25 г продукта, полученного в приготовлении 2. Добавляют 1,2 мл ВF3, Et2O. Перемешивают в течение 20 ч при 20 С. Добавляют 100 мл воды, перемешивают, фильтруют и декантируют. Промывают осадок метиленхлоридом, декантируют, промывают органические фазы водой, объединяют их, сушат их и концентрируют. Добавляют 500 мл простого этилового эфира. Перемешивают в течение 1 ч при 20 С и 15 мин при 0 С. Центрифугируют, промывают и моют простым этиловым эфиром. Таким образом получают целевой продукт в количестве 30 г (71%). Стадия В. 3-Амино-7-[(2,3-O-карбонил-6 дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2 Н-1 бензопиран-2-он. В суспензию, содержащую 1,5 г продукта предыдущей стадии и 15 мл этанола, добавляют 30 мл воды, 1,8 г ацетата натрия и 1,7 г дитионита. Доводят до кипения с обратным холодильником за 30 мин. Кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. Фильтруют. Возвращают к 20 С, охлаждают до 0 С. Центрифугируют, сгущают в простом этиловом эфире, обезвоживают и сушат. Таким образом получают желаемый продукт (858 мг). Стадия С. N-[7-[(2,3-O-карбонил-6-дезокси-5-С-метил-4-O-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1 бензопиран-3-ил]циклопропанкарбоксамид. К 1 г продукта предыдущей стадии добавляют 20 мл этилацетата. Растирают шпателем. Добавляют 250 мг пиридина. Добавляют 256 мг хлорида циклопропанкарбоновой кислоты. Перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 20 С. Разбавляют 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Декантируют, промывают с бикарбонатом натрия, водой и соляной кислотой. Сушат, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (1-1). Таким образом получают желаемый продукт. Стадия D. 3'-Циклопропилкарбамат N-[7[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2 оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]циклопропанамида. В раствор, содержащий 453 мг продукта предыдущей стадии и 10 мл ДМФ, добавляют 82 мкл циклопропиламина и 283 мкл 1,8 7 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Перемешивают в течение 20 ч при 20 С. Вливают в разбавленный раствор мононатрийфосфата. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 563 мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью гептан/этилацетат 30-70. Извлекают метанолом, получают 312 мг продукта, который сгущают в смеси этилацетат/метанол 8-2. Обезвоживают. Концентрируют и получают 113 мг желаемого продукта. Rf=0,18, гептан/этилацетат 30-70. Пример 2. N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Oметил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4 гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3 ил]циклопропанкарбоксамид-3'-(1-метилэтокси)карбамат. Добавляют 102 мг гидрида натрия в суспензию, содержащую 237 мг хлоргидрата изопропилоксиамина и 7,5 мл ДМФ. Перемешивают в течение 1 ч при 20 С. Добавляют 0,25 мл триэтиламина и продукт, полученный на стадии С примера 1. Выдерживают 3 ч при 50 С, добавляют 150 мг ДМАП (диметиламинопропиламина) и выдерживают в течение ночи при 50 С. Добавляют 150 мг ДМАП и 132 мг хлоргидрата изопропилоксиамина. Перемешивают 20 ч при 50 С. Доводят до 20 С. Вливают в охлажденный нормальный раствор соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 253 мг продукта,который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан/этилацетат 3-7. Получают 48 мг желаемого продукта. Rf=0,15. Пример 3. N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Oметил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4 гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3 ил]циклопропанкарбоксамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат. Добавляют 1,0 мл раствора 3 М LiClO4 вEt2O в суспензию, содержащую 302 мг продукта, полученного на стадии С примера 1, и 5 мл простого этилового эфира. Растирают смесь. В течение 15 мин облучают ультразвуком. Перемешивают в течение 5 ч, добавляют 15 мл раствора LiClO4/Et2O. Перемешивают 16 ч при 20 С, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 365 мг продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (4-6), затем смесью метанол/этилацетат 40-60. Получают 36 мг желаемого продукта. Действуя как описано выше, получают следующие продукты: 8 си-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3 ил]бензолацетамид-3'-этоксикарбамат,N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-O-метилальфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2,2 димeтил-3-этeнилциклoпpoпaнaмид-3'-(1Rтранс)этоксикарбамат,N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-O-метилальфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]бензолацетамид-3'-циклопропилкарбамат,N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-O-метилальфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]бензолпропанамид-3'-циклопропилкарбамат,N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-O-метилальфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]бензолпропанамид-3'-(1-метилэтокси)карбамат,N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-O-метилальфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид-3'-бутоксикарбамат,N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-O-метилальфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид-3'-пропоксикарбамат,N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-O-метилальфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]циклобутанамид-3'-циклопропилкарбамат. Приготовление 3. 3-Aмино-7-6-дезокси 5-С-метил-4-O-метил-3-O-(2-пропинилокси) амино]карбонил]-2-O-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2 ил)окси]-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4 гидрокси-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Стадия А. 7-6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси]-3 О-[(триэтилсилил)окси]-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Подвергают гидрированию при пониженном давлении в присутствии палладия на угле 28,0 г продукта Р, получаемого ниже. Отфильтровывают палладий и промывают ТГФ. Концентрируют при пониженном давлении и получают 32,48 г продукта, который очищают на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат 64. Стадия В. 7-6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси]-3 О-[(триэтилсилил)окси]-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-3-(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-он. К 143 мл нормального раствора соляной кислоты при 0 С добавляют 3,54 г анилина. Перемешивают при 0 С в течение 15 мин, добавляют раствор 2,9 г нитрита натрия в 30 см 3 воды. Добавляют раствор 14,39 г ацетата натрия в 150 мл воды. Перемешивают в течение 15 мин,добавляют раствор, содержащий продукт предыдущей стадии в 150 мл этанола. Перемеши 9 вают в течение 15 мин при 0 С, добавляют 300 мл AcOEt. Декантируют, промывают гидрофосфатом натрия, сушат и концентрируют. Получают 34 г продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя гексаном, затем смесью гексан/этилацетат 60-40. Получают 17,55 г продукта. Стадия С. 7-6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси]альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-3-(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-он. В раствор, содержащий продукт, полученный на предыдущей стадии, в 400 мл ТГФ, добавляют 57,5 мл молярного раствора Bu4NF в ТГФ. Перемешивают при 0 С в течение 5 ч. Промывают насыщенным раствором NaH2PO4,декантируют, концентрируют и сушат. Получают 34 г продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат 60-40. Получают 17,55 г желаемого продукта. Стадия D. 7-6-Дезокси-5-С-метил-4-Oметил-3-O-2-(пропинилокси)амино]карбонил]2-O-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси]-альфа-Lликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-3-(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-он. а) При 0 С в 250 мл метиленхлорида растворяют 17,55 г продукта предыдущей стадии. Добавляют 9,62 г ДМАП (DMAP) и 9 г хлорформиата паранитрофенола. Перемешивают в течение 1 ч и добавляют 1,40 г хлорформиата паранитрофенола. Концентрируют при пониженном давлении. б) Во второй колбе в атмосфере азота при 0 С в 250 мл ДМФ суспендируют хлоргидрат пропаргилоксиламина. Добавляют 6,7 г гидрида натрия. Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч. Продукт, полученный на стадии а), извлекают 250 мл ДМФ при 0 С и добавляют к нему предыдущий раствор. Перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в смесь водного раствора гидрофосфата натрия и простого этилового эфира. Фильтруют, промывают простым эфиром исушат. Стадия Е. 3-Aмино-7-6-дезокси-5-С-меил-4-O-метил-3-O-(2-пропинилокси)амино] карбонил]-2-O-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил) окси]-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4 гидрокси-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Суспензию, содержащую 16 г продукта предыдущей стадии, 22,7 г дитионита натрия,10,7 г ацетата натрия, 400 мл воды и 90 мл этилового спирта, погружают в масляную баню при 85 С. Перемешивают в течение 60 мин. Фильтруют. Выдерживают фильтрат в течение 2 ч на ледяной бане. Полученные кристаллы сушат и промывают водой. Сушат и получают 10,26 г желаемого продукта. Продукт Р. 7-6-Дезокси-5-С-метил-4-Oметил-2-O-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)-3-O(триэтилсилил)-альфа-L-ликсогексапиранозил] 10 окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Стадия А. 4-(Дифенилметокси)-8-метил-7(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)-2 Н-1-бензопиран-2 он. Вводят 55 г 4-гидрокси-8-метил-7-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)-2 Н-1-бензопиран-2-она в 250 мл безводного диметилформамида, нагретого до 40 С, и по каплям добавляют раствор 58,3 г дифенилдиазометана в 250 мл ДМФ. Добавление осуществляют в течение 3 ч, поддерживая температуру 40 С. Вновь несколькими порциями добавляют 3 г дифенилдиазометана и перемешивают один час при 40 С. Выливают реакционную среду в 2 л диэтилового эфира. Промывают органический раствор водным раствором бикарбоната натрия, раствором гидроксида натрия (0,1 М), водой и рассолом. Упаривают досуха. Остаток перемешивают в смеси простой изопропиловый эфир-гексан (1-2). Нерастворимый продукт отжимают и сушат. Получают 20,5 г желаемого продукта. ТСХ CH2Cl2-AcOEt (955), Rf=0,44. Стадия В. 4-(Дифенилметокси)-7-гидрокси-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Добавляют 35 мл 0,9 М раствора соляной кислоты в метаноле к раствору, содержащему смесь 20 г продукта стадии А, 100 мл дихлорметана и 100 мл метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре и выпаривают растворители. Остаток диспергируют в абсолютном этаноле, охлажденном до 0 С. Нерастворимый продукт отжимают и промывают ледяным спиртом, затем диэтиловым эфиром. Сушат и собирают 15,53 г продукта, который диспергируют в простом эфире, отжимают и сушат. Получают 14,54 г желаемого продукта. ЯМР 1 Н (МГц, CDCl3, м.д.)2,31 (с, 3 Н), 5,62 (с, 1 Н), 6,35 (с, 1 Н), 6,78(д, 1 Н, J= Гц), 7,75 (д, 1 Н, J= Гц), 6,99-7,10 (м,Н), 7,30-7,42 (м, Н). Стадия С. 7-6-Дезокси-5-С-метил-4-Oметил-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Охлаждают до 0 С смесь 91,13 г продукта стадии В, 58,6 г 6-дезокси-5-С-метил-4-Oметил-L-ликсогексапиранозы и 80 г трифенилфосфина в 900 мл дихлорметана. Добавляют по каплям 60 мл диизопропилазодикарбоксилата. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 34 г трифенилфосфина и 25 мл диизопропилазодикарбоксилата. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 34 г трифенилфосфина и 25 мл диизопропилазодикарбоксилата и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме. Хроматографируют, элюируя смесью толуол/изопропиловый спирт (95-5). После объединения фракций и выпаривания растворителей собирают, после перекристаллизации из простого изопропилового эфира, 86,33 г желаемого продукта.(д, 1 Н), 7,39 (м, 10 Н). Стадия D. 7-6-Дезокси-5-С-метил-4-Oметил-3-O-(триэтилсилил)-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил 2 Н-1-бензопиран-2-он. Добавляют 26,6 г имидазола и 70,15 мл диизопропилэтиламина в раствор, охлажденный до 0 С, содержащий 80 г продукта предыдущей стадии и 600 мл дихлорметана. По каплям добавляют 33,5 мл триэтилсилилхлорида. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Промывают 1 М водным раствором дигидрофосфата натрия, водой и рассолом. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Собирают 98,58 г продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния,элюируя смесью дихлорметан/ацетон (от 0,8 до 1%). Получают 46,5 г продукта. ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3-d6, м.д.)0,60 (кв, H, J=Гц), 0, 74 (кв, H, J=Гц),0, 97 (т, Н, J=Гц), 1,00 (т, Н, J=Гц), 1,10 (с,3 Н), 1,32 (с, 3 Н), 2,24 (с, 2 Н), 2,74 (с, 1 Н), 3,31(дд, 1 Н, J= Гц), 5,50 (с, 1 Н), 5,65 (д, 1 Н, J= Гц),6,35 (с, 1 Н), 7,28 (д, 1 Н, J= Гц), 7,81 (д, 1 Н,J=Гц), 7,40 (м). Стадия Е. 7-6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)-3-О(триэтилсилил)-альфа-L-ликсогексапиранозил] окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Добавляют 19 мл дигидропирана и 400 мг ПТСК (пара-толуолсульфокислоты) в раствор,содержащий 67 г продукта предыдущей стадии и 1 л дихлорметана. Перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре, добавляют 300 мг ПТСК. Через 30 мин добавляют 100 мг ПТСК, затем еще 100 мг ПТСК. Перемешивают в течение дополнительных 20 мин, затем вводят тонкоизмельченный гидрокарбонат натрия. Перемешивают в течение 10 мин, разбавляют реакционную среду смесью гексан/этилацетат (12), промывают водой и рассолом. Сушат. Фильтруют и выпаривают растворители. Хроматографируют полученный продукт, элюируя смесью гептан/этилацетат (4-1). Собирают 77,9 г желаемого продукта. ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.)0,64 (кв, H, J=Гц), 0,73 (кв, H, J=Гц),0,95-1,32 (Н), 2,25 (с, Н), 2,27 (с, Н), 3,30 (д,Н, J= Гц), 3,4 (д, Н, J= Гц), 3,50 (м, 2 Н), 3,93 12 Пример 4. N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Oметил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4 гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3 ил]бензамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат. Добавляют 60 мкл триэтиламина и 50 мкл бензилхлорида в раствор, содержащий 200 мг продукта приготовления 3 и 4 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 0 С. Дают температуре подняться до 20 С. Выливают на смесь мононатрийфосфата со льдом. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат, фильтруют и концентрируют. Добавляют 400 мл метанола при 20 С, добавляют 40 мг TsOH, H2O. Перемешивают в течение 2 ч при 20 С. Разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 90 мг продукта. Экстрагируют водную фазу этилацетатом, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 75 мг продукта. Объединяют 90 мг и 75 мг продукта. Хроматографируют на диоксиде кремния,элюируя смесью метиленхлорид/этилацетат/уксусная кислота 80-20-1. Получают 105 мг желаемого продукта. Пример 5. N-[7-[(6-Дезокси-6-С-метил-4O-метил-альфа-L-маннопиранозил)окси]-4-гидрокси-3-[1-(метоксиимино)этил]-8-метил-2 Н-1 бен-зопиран-3-ил-2-он]-3'-(2-пропинилокси) карбамат. При 20 С в 10 мл метиленхлорида растворяют 139 мг 2-метоксииминопропановой кислоты и 250 мг пентафторфенола. Добавляют 270 мг DCC (N,N-дициклогексилкарбодиимида),растворенного в 10 мл метиленхлорида. Перемешивают 2 ч 30 мин при 20 С. Фильтруют,концентрируют фильтрат, который вновь растворяют в 10 мл ДМФ. Перемешивают при 20 С в атмосфере азота 5 мл раствора, полученного таким образом, и добавляют 250 мг продукта приготовления 3. Перемешивают в течение 16 ч при 20 С. Разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Растворяют полученный остаток в 5 мл метанола при 20 С. Добавляют 80 мг TsOH,1H2O. Перемешивают 5 ч при 20 С. Очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-этилацетат-уксусная кислота 80-20-1, затем гексан-этилацетат 50-50. Получают 100 мг желаемого продукта, Rf=0,1. Пример 6. N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Oметил-3-O-(2-пропинилокси)амино]карбонил]альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-(2 пиридинилметокси)ацетамид. Стадия А. 2-[(2-Пиридинил)метокси]этилацетат. За 20 мин при 0 С добавляют 0,530 г гидрида натрия в раствор 1 г 2-гидроксиметилпиридина в ДМФ. При 0 С добавляют 1,6 мл этилхлорацетата. Наливают 2 мл раствора гидрофосфата натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюи 13 руя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Получают 4,5 г продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Очищают полученный продукт и получают 1,30 г желаемого продукта. Стадия В. 2-[(Пиридинил)метокси]уксусная кислота. Добавляют 3,7 мл 2 н раствора гидроксида натрия в раствор, содержащий 1,3 г продукта,полученного на предыдущей стадии, и 10 мл этанола, перемешивают в течение 1 ч, доводят до рН 7 путем добавления нормального раствора соляной кислоты, и концентрируют при пониженном давлении, извлекают ацетоном и фильтруют. Концентрируют маточные растворы и получают 1,01 г желаемого продукта. Стадия С. N-[7-6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-3-О-(2-пропинилокси)амино]карбонил]альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-(2 пиридинилметокси)ацетамид. Перемешивают в течение 30 мин 0,2 г продукта приготовления 3, 0,065 г продукта стадии В, 0,053 г НОВТ (N-гидроксибензотриазола) и 0,075 г EDCS и 6 мл метиленхлорида. Концентрируют досуха, получают продукт, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Получают 148 мг продукта, который извлекают в метанол, добавляют 40 мг ПТСК. Хроматографируют полученный продукт, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Получают 0,110 г желаемого продукта. Пример 7. N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4 гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3 ил]-2-[(1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]ацетамид. Стадия А. 2-[(1,2,5-Тиадиазол-3-ил)окси] уксусная кислота. Добавляют 5,93 мл 2 н раствора гидроксида натрия в раствор, содержащий 1 г этилового эфира 2-[(1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]уксусной кислоты и 5 мл этанола. Перемешивают в течение 2 ч. Доводят до рН 5-6 путем добавления нормального раствора соляной кислоты. Концентрируют и получают 1,054 г продукта. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Стадия В. N-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4 гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3 ил]-2-[(1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]ацетамид. При 0 С в 10 мл метиленхлорида вливают 0,105 г продукта предыдущей стадии. Добавляют 2 капли ДМФ и добавляют 0,126 мл оксалилхлорида. Перемешивают в течение 30 мин. Концентрируют при пониженном давлении и извлекают метиленхлоридом. Добавляют 0,164 мл пиридина и 0,200 г продукта синтеза 3 в 10 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 20 мин. Вливают в охлажденный раствор хло 004304 14 рида натрия. Экстрагируют метиленхлоридом и сушат. Получают продукт, который Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Получают 76 мг продукта, который извлекают в 4 мл метанола. Добавляют 22 мг ПТСК и перемешивают в течение 30 мин. Концентрируют при пониженном давлении. Очищают полученный продукт хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 95-5. Получают 30 мг желаемого продукта. Действуя как указано выше, получают следующие соединения:N-[7-6-дезокси-5-С-метил-4-O-метил-3O-(2-пропинилокси)амино]карбонил]-альфа-Lликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2,2,2-трифторацетамид. Приготовление 4. 6-Дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-О-метил-2,3-О-(1-метилэтилиден)-Lликсогексапираноза. Стадия А. [4S-[4-альфа,5-альфа(S)-,диэтил-2,2-диметил-5-(гидроксиметил)метокси-1,3-диоксолан-4-этанол. В 250 мл тетрагидрофурана (ТГФ) вводят 400 мл 1 М раствора магнийэтилбромида в ТГФ,перемешивают 15 мин, затем вводят 25,2 г дельта-лактона 2-O-метил-3,4-O-(1-метилэтилиден)L-арабиноновой кислоты и 126 мл ТГФ. Перемешивают 1 ч 30 мин, давая возвратиться к комнатной температуре. Реакционную среду выливают на 480 г смеси лед-вода (1:1) и перемешивают 15 мин. Декантируют водную фазу и добавляют к ней 80 г хлорида натрия. Повторно экстрагируют водную фазу метиленхлоридом. Органические фазы (ТГФ+метиленхлорид) объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем выпаривают досуха на бане при 50 С в вакууме. Сушат и получают 32,9 г желаемого продукта. Стадия В. Дельта-лактон 5-С-этил-6-Сметил-4-O-метил-2,3-O-(1-метилэтилиден)-Lликсоновой кислоты. В 450 мл метиленхлорида вводят 450 мл диметилсульфоксида (ДМСО), 246 мл триэтиламина (ТЭА) и 45,6 г продукта, полученного согласно стадии А. По порциям, поддерживая температуру ниже 30 С, добавляют 90 г комплекса пиридина с триоксидом серы. Продолжают перемешивание в течение 2 ч 30 мин. Затем вводят 500 мл простого эфира, затем реакционную среду выливают на 500 г смеси лед+вода (1:1). Декантируют, водную фазу вновь экстрагируют 500 мл простого эфира. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем выпаривают досуха в вакууме. Получают 66 г продукта. Повторно 3 раза экстрагируют 250 мл простого эфира и промывают 150 мл воды. Органические фазы вновь объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем выпаривают досуха в вакууме. Получают 39 г желаемого продукта. Стадия С. 6-Дезокси-5-С-этил-6-С-метил 4-О-метил-2,3-О-(1-метилэтилиден-L-ликсогексапираноза. В 390 мл тетрагидрофурана (ТГФ) вводят 39 г продукта предыдущей стадии. Охлаждают реакционную среду до 0 С, затем, поддерживая температуру при 0 С, вводят 120 мл раствора 1,5 М ДИБАГ (диизобутилалюминий гидрид) в толуоле. Перемешивают 1 ч 30 мин, давая температуре подниматься. Поддерживая температуру ниже 20 С, вливают в реакционную среду 500 мл водного раствора 1 М двойного тартрата 17 натрия и калия. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Декантируют, водную фазу вновь экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы объединяют (ТГФ+метиленхлорид), сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 38,46 г желаемого продукта. Стадия D. 6-Дезокси-5-С-этил-6-С-метил 4-O-метил-L-ликсогексапираноза. В 183 мл воды вводят 67,7 г продукта предыдущей стадии,183 мл 0,1 н серной кислоты. Греют при 70 С в течение 2 ч 30 мин. Позволяют вернуться к комнатной температуре, затем добавляют карбонат бария, чтобы довести рН приблизительно до 7-8. Среду фильтруют. Промывают 60 мл воды. Фильтрат концентрируют в вакууме при 45 С. Остаток извлекают 50 мл этилацетата, затем выпаривают досуха в вакууме. Повторяют операцию три раза, каждый раз с 50 мл AcOEt. Полученное масло растворяют в 50 мл метиленхлорида. Вновь фильтруют. После выпаривания метилен-хлорида получают 55,87 г продукта. Извлекают 80 мл простого эфира и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Сушат, промывают минимальным количеством простого эфира, затем сушат в сушильном шкафу в вакууме при 45 С. Получают 28,32 г желаемого продукта с Тпл.=100 С. Пример 8. N-[7-6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-O-метил-3-O-[(5-метил-1-Н-пиррол-5 ил)карбонил]-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид. Стадия А. 6-Дезокси-5-С-этил-6-С-метил 4-O-метил-L-ликсогексапираноза-2,3-циклокарбонат. Смесь 3,083 г 6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-O-метил-L-ликсогексапиранозы и 50 мл метиленхлорида охлаждают до 0 С. Добавляют 3,4 г 1,1-карбонилдиимидазола и 0,168 мл 1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Выливают в 30 мл 1 М раствора гидрофосфата натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают водой, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 4,09 г неочищенного желаемого продукта, используемого на следующей стадии таким, какой есть. Стадия В. 6-Дезокси-5-С-этил-6-С-метил 4-O-метил-L-ликсогексапиранозил-2,3-циклокарбонат и 6-дезокси-5-С-этил-6-С-метил-4-Oметил-L-ликсогексапиранозил-1-(2,2,2-трихлорэтанимидат). По каплям добавляют 3,05 г трихлорацетонитрила в смесь 78 г карбоната цезия, 20 мл метиленхлорида и 3,97 г продукта стадии А. Перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Фильтруют и концентрируют. Получают 5,29 г желаемогопродукта. Стадия С. 7-[(2,3-O-карбонил-6-дезокси-5 С-этил-6-С-метил-4-O-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-3(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-он. 18 Вводят 0,13 мл эфирата трифторида бора[ВF3(ОЕt)2] в смесь, содержащую 90 мл метиленхлорида, 3,10 г 4,7-дигидрокси-8-метил-3(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-она и 4,7 г продукта предыдущей стадии. Фильтруют и концентрируют. Получают 7,05 г продукта, который очищают импульсной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-изопропанол 95-5. Получают продукт,который кристаллизуют из простого эфира,обезвоживают и сушат при пониженном давлении. Получают таким образом 2,32 г желаемого продукта. Стадия D. 3-Aмино-7-[(2,3-О-карбонил-6 дезокси-5-С-этил-6-С-метил-4-O-метил-альфаL-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. В атмосферу водорода под давлением(около 1400 мбар) на 2 ч помещают смесь 2,32 г продукта стадии С, 200 мл этанола и 232 мг 10% палладия на угле. Фильтруют, промывают смесью этанола с метиленхлоридом и концентрируют в роторном испарителе при пониженном давлении. Получают 1,54 г продукта. Стадия Е. N-[7-[(2,3-О-карбонил-6-дезокси-5-С-этил-6-С-метил-4-O-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2 оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид. По каплям вводят 0,55 мл пиридина и 0,4 мл изобутирилхлорида в смесь 1,5 г продукта предыдущей стадии и 30 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч. Выливают в 20 мл 1 М раствора гидрофосфата натрия, экстрагируют метиленхлоридом. Промывают органические фазы, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 1,8 г желаемого продукта. Стадия F. N-[7-[(6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-O-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид. Перемешивают в течение 2 ч раствор, содержащий 303 мг продукта предыдущей стадии,5 мл метанола и 1,4 мл водного 0,5 н раствора гидроксида натрия. Наливают 50 мл водного 1 М раствора гидрофосфата натрия, экстрагируют его метиленхлоридом. Промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 270 мг желаемого продукта. Стадия G. N-[7-6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-O-метил-3-O-[(5-метил-1-Н-пиррол-5 ил)карбонил]-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид. При комнатной температуре в течение 4 ч перемешивают 260 мг продукта предыдущей стадии, 4 мл диметилформамида, 0,168 мл 1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и 152 мг 2,2,2 трихлорэтил-5-метил-2-пирролкарбоксилата. Выливают в 20 мл 1 М водного раствора гидрофосфата натрия, экстрагируют этилацетатом. Объединяют органические фазы, сушат их, 19 фильтруют и концентрируют. Получают 260 мг неочищенного желаемого продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния,элюируя смесью метиленхлорид-метанол 95-5. Отбирают 110 мг полученного продукта и добавляют к нему 27 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и 3 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Вливают в 3 мл 1 М водного раствора гидрофосфата натрия. Экстрагируют метиленхлоридом. Промывают органические фазы водой, объединяют их и сушат их над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 100 мг желаемого продукта. Тпл.=140-142 С. Пример 9. N-[7-6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-O-метил-альфа-L-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид. При комнатной температуре в течение 50 ч перемешивают 303 мг продукта, полученного перед последней стадией предыдущего примера, 3 мл пиридина, 60 мг перхлората лития и 610 мг хлоргидрата O-пропаргилгидроксиламина, выдерживают 3 дня в холодильнике и вновь перемешивают в течение 4 ч. Вливают в 10 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают, сушат их над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 420 мг продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент смесь метиленхлорид-метанол 95-5). Получают 170 мг региоизомерного продукта 3/2 в смеси 75-25. Приготовление 5. [7R-(7-альфа,8-бета,9 бета,10-альфа)]-4-гидрокси-7-10-метокси-8[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси]-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил)окси]8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Стадия А. [4S-[4-альфа,5-альфа(S)-2,2 диметил-5-[(1-гидроксициклопентил)метоксиметил]-1,3-диоксолан-4-метанол. В смесь, содержащую 43 г магния, 100 мл ТГФ и кристалл иода, вводят 20 мл раствора дибромбутана (106 мл дибромбутана в 200 мл ТГФ). Реакционную смесь облучают ультразвуком. Добавляют 1,1 л ТГФ. Добавляют остаток раствора двубромистого соединения. Перемешивают в течение 2 ч 30 мин. При 17 С добавляют раствор,содержащий 80,37 г дельта-лактона 2-O-метил-3,4O-(1-метилэтилиден)-L-арабиновой кислоты и 1 л ТГФ. Перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. Охлаждают до 0 С, добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Декантируют, извлекают органическую фазу, экстрагируют раствором этилацетата, содержащим 20% гептана. Промывают, сушат и выпаривают досуха. Получают 111,85 г желаемого продукта. Стадия В. [3'aS-(3'а-альфа,7'-альфа, 7'абета)]-7'-метоксидигидроспиро[циклопентан 1,6'-[6 Н]-1,3-диоксоло[4,5-с]пиран]-4'(3 аН)-он. Добавляют 221 г РуSО 3 в раствор, содержащий 111 г продукта, полученного на стадии 20 А, и смесь 1 л метиленхлорида, 1 л ДМСО и 0,607 л триэтиламина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Вливают в водный раствор гидрофосфата натрия, экстрагируют смесью этилацетат-гептан (1-1). Сушат, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 57,7 г желаемого продукта. Стадия С. [8R-(8-альфа,9-альфа,10-бета)]10-метокси-6-оксаспиро[4.5]декан-7,8,9-триол. В раствор, содержащий 56 г продукта предыдущей стадии и 300 мл ТГФ, при -5 С добавляют 157 мл 1,5 М раствора дибутилалюминийгидрида в толуоле. Перемешивают при -3 С в течение 1 ч. Добавляют 1 л 1 М раствора двойного тартрата натрия и калия, перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Экстрагируют реакционную среду смесью этилацетат-гептан 1-1. Промывают водой, рассолом, сушат и выпаривают досуха. Полученный остаток при 70 С перемешивают в присутствии 150 мл раствора 0,1 н серной кислоты и 150 мл воды в течение 2,5 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Фильтруют и выпаривают досуха. Получают 49 г желаемого продукта. Стадия D. [7R-(7-альфа,8-бета,9-бета,10 альфа)]-7-[(8,9-дигидрокси-10-метокси-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил)окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. При 0 С по каплям добавляют 45,30 гDIAD в смесь 49 г продукта приготовления 3, 73 г 4-(дифенилметокси)-7-гидрокси-8-метил-2 Н-1 бензопиран-2-она, полученного как указано в приготовлении 6, и 59 г трифенилфосфина. Перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. При 0 С добавляют 1 эквивалент трифенилфосфина и DIAD. Выпаривают растворители, извлекают простым эфиром и получают желаемый продукт. Стадия Е. [7R-(7-альфа,8-бета,9-бета,10 альфа)]-4-(дифенилметокси)-7-8-гидрокси-10 метокси-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил]окси]-8-метил-2 Н-1-бензопиран 2-он. При 0 С добавляют 15,21 г триэтилхлорсилана в раствор, содержащий 48 г продукта предыдущей стадии и 400 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч при 0 С, моют 1 М раствором гидрофосфата натрия и промывают водой. Сушат. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид/ацетон 99-1, затем смесью толуол-простой трет-бутилметиловый эфир. Получают 28,37 г желаемого продукта. Стадия F. [7R-(7-альфа,8-бета,9-бета,10 альфа)]-4-(дифенилметокси)-7-10-метокси-8[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси]-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил]окси]8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Добавляют 7,57 мл 2,3-дигидропирана и 400 мг n-толуолсульфокислоты в раствор, содержащий 28,1 г продукта предыдущей стадии и 250 мл дихлорметана. Перемешивают 1 ч при 21 комнатной температуре. Добавляют бикарбонат натрия и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Промывают водой, сушат органические фазы над сульфатом натрия. Хроматографируют полученный продукт на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан-этилацетат 41. Получают 16,81 г желаемого продукта. Стадия G. [7R-(7-альфа,8-бета,9-бета,10 альфа)]-4-гидрокси-7-10-метокси-8-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси]-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил]окси]-8-метил 2 Н-1-бензопиран-2-он. В атмосфере водорода в присутствии 810 мг палладия на угле перемешивают раствор 16,19 г продукта предыдущей стадии в 150 мл ТГФ. Фильтруют и получают 15,1 г желаемого продукта. Приготовление 6. 4-(Дифенилметокси)-7 гидрокси-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. Стадия А. 4-(Дифенилметокси)-8-метил-7(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)-2 Н-1-бензопиран-2 он. Вводят 55 г 4-гидрокси-8-метил-7-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)-2 Н-1-бензопиран-2-она в 250 мл безводного диметилформамида, нагретого до 40 С, и по каплям добавляют раствор 58,3 г дифенилдиазометана в 250 мл ДМФ. Добавление осуществляют в течение 3 ч, поддерживая температуру 40 С. Вновь несколькими порциями добавляют 3 г дифенилдиазометана и перемешивают 1 ч при 40 С. Вливают реакционную среду в 2 л диэтилового эфира. Промывают органический раствор водным раствором бикарбоната натрия, 0,1 М раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Выпаривают досуха. Остаток перемешивают в смеси простой изопропиловый эфир-гексан (1-2). Отжимают и сушат нерастворимый продукт. Получают 20,5 г желаемого продукта. ТСХ CH2Cl2-AcOEt 59565Rf=0,44. Стадия В. 4-(Дифенилметокси)-7-гидрокси-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-он. В раствор, содержащий смесь 20 г продукта стадии А, 100 мл дихлорметана и 100 мл метанола, добавляют 35 мл раствора 0,9 М соляной кислоты в метаноле. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре и выпаривают растворители. Остаток диспергируют в абсолютном этаноле, охлажденном до 0 С. Отжимают нерастворимый продукт и промывают охлажденным спиртом, затем диэтиловым эфиром. Сушат и собирают 15,53 г продукта, который диспергируют в простом эфире, отжимают и сушат. Получают 14,54 г желаемого продукта. ЯМР 1 Н (300 МГц, СDСl3, м.д.)2,31 (с, 3 Н), 5,62 (с, 1 Н), 6,35 (с, 1 Н), 6,78 22 6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси) карбамат. Стадия A. [7R-(7-,8-,9-,10-)]-4-гидрокси-7-10-метокси-9-[(триэтилсилил)окси]-6 оксаспиро[4.5]декан-7-ил]окси]-8-метил-3-(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-он. К водному раствору соляной кислоты (27 мл), охлажденному до 0 С, по каплям добавляют 1,44 мл анилина. Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение 5 мин. Затем по каплям вводят водный раствор нитрита натрия(1,18 г в растворе в 10 мл воды). После 20 мин перемешивания при 0 С добавляют ацетат натрия (8,41 г) и перемешивают дополнительные 10 мин. Тогда добавляют этанол (30 мл). Попрежнему при 0 С по каплям вводят раствор[7R-(7-,8-,9-,10-)]-4-гидрокси-7-10-метокси-8-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)окси]-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил] окси]-8-метил-2 Н-1-бензопиран-2-она, полученного в приготовлении 5, 13,15 ммоль в 30 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивают 40 мин при 0 С. Реакционноспособный раствор выливают в водный раствор дигидрофосфата натрия(1 М:100 мл). Экстрагируют смесью AcOEtгептан (1:1). Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния,фильтруют и концентрируют досуха. Собирают таким образом желаемый продукт. Стадия В. [7R-(7-,8-,9-,10-)]-4-гидрокси-7-[(8,9-дигидро-10-метокси-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил]окси]-4-гидрокси-8-метил-3(фенилазо)-2 Н-1-бензопиран-2-он. К охлажденному до 0 С раствору предыдущего продукта в безводном тетрагидрофуране(170 мл) по каплям добавляют раствор тетрабутиламмонийфторида (1 М в ТГФ; 20 мл). Дают температуре подняться и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Вновь добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 М в ТГФ; 20 мл) и перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционноспособный раствор выливают в водный раствор дигидрофосфата натрия (100 мл). Экстрагируют смесью AcOEt-гептан (80-20). Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Собирают 9 г неочищенного продукта, который очищают хроматографически, элюируя смесью дихлорметан-ацетон[циклопентан-1,6'-[6 Н-1,3]диоксоло[4,5-с]пиран]-2'-он. Смесь продукта стадии В (2,42 г) и карбонилдиимидазола (1,6 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) нагревают с обратным холодильником. После 45 мин охлажденную реакционную смесь выливают в водный раствор гид 23 росульфата натрия (10%-ный раствор : 20 мл),затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. Фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-ацетон (95-5). Собирают 2,35 г желаемого продукта. Стадия D. [3'aR-(3'а-,4'-,7'-,7'а-)]-4'3-амино-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-7-ил]окси]-1'-метокситетрагидроспиро[циклопентан-1,6'-[6 Н-1,3]диоксоло[4,5-с]пиран]-2'-он. Раствор продукта предыдущей стадии в тетрагидрофуране (30 мл) тщательно перемешивают при комнатной температуре в присутствииPd/C (0,250 г : 10%) в атмосфере водорода. По прошествии 40 мин реакция завершена. Катализатор удаляют путем фильтрования. Выпаривают досуха. Остаток сгущают в смеси простой эфир-пентан под действием ультразвука, затем выделяют путем фильтрации. После сушки извлекают 1,85 г желаемого продукта. Стадия Е. [3'aR-(3'a-,4'-,7'-,7'a-)]-N[4-гидрокси-7-[(7'-метокси-2'-оксотетрагидроспиро[циклопентан-1,6'-[6 Н-1,3]диоксоло[4,5-с] пиран]-4'-ил)окси]-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]бензамид. В охлажденную до 0 С суспензию продукта предыдущей стадии в дихлорметане (15 мл) по каплям вводят триэтиламин (177 мкл). Добавляют при помощи шприца 134 мкл бензоилхлорида. Реакционноспособный раствор перемешивают 1 ч при 0 С. Вновь добавляют триэтиламин (18 мкл) и бензоилхлорид (13 мкл) и перемешивают реакционную смесь в течение 1 дополнительного часа при 0 С. Реакционный раствор выливают в водный раствор дигидрофосфата натрия (1 М : 100 мл). Экстрагируют смесью AcOEt-гептан (80:20). Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографически,элюируя смесью гептан-этилацетат (2:1). Получают 420 мг желаемого продукта. Стадия F. [7R-(7-,8-,9-,10-)]-8-гидрокси-7-[4-гидрокси-8-метил-2-оксо-3-(бензоиламино)-2 Н-1-бензопиран-7-ил]-10-метокси-6 оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси)карбамат. К раствору продукта предыдущей стадии в пиридине (высушенном над карбонатом калия; 4 мл) последовательно добавляют O-пропаргилгидроксиамин (822 мг) и перхлорат лития (82 мг). Реакционную среду перемешивают 2,5 дня при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в водный раствор гидросульфата натрия(10%-ный : 100 мл). Экстрагируют смесью AcOEtгептан (80-20). Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 497 мг неочищенного желаемого продукта, который хро 004304 24 матографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (94-6). Получают 263 мг желаемого продукта. Пример 11. [7R-(7,8,9,10)]-7-[4-гидрокси-8-метил-3-[(2-метил-1-оксопропил)амино]-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-7-ил]-10-метокси 6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси) карбамат. Стадия А. [3'aR-(3'а-,4'-,7'-,7'а-)]-N[4-гидрокси-7-[(7'-мeтoкcи-2'-oкcoтeтpaгидpocпиpo[циклoпeнтaн-1,6'-[6 Н-1,3]диоксоло[4,5-с] пиран]-4'-ил)окси]-8-метил-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид. Подвергают гидрированию в течение 2 ч в атмосфере H2 в присутствии палладия на угле раствор 810 мг продукта стадии С предыдущего примера, а именно [3'aR-(3'a-,4'-,7'-,7'а-)]4'-4-дигидро-8-метил-3-фенилазо-2-оксо-2 Н-1 бензопиран-7-ил]окси]-7'-метокситетрагидроспиро[циклопентан-1,6'-[6 Н-1,3]диоксоло[4,5-с] пиран]-2'-он, получая при этом соответствующий 3-аминопродукт. Фильтруют, промывают ТГФ и выпаривают растворитель. При 0 С добавляют 10 мл метиленхлорида, 240 мкл триэтиламина, затем 165 мкл хлорангидрида изомасляной кислоты. Перемешивают 1 ч при 0 С,разбавляя метиленхлоридом, и промывают гидрофосфатом натрия. Хроматографируют на диоксиде титана,элюируя смесью гексан/этилацетат 2-1, и получают 680 мг желаемого продукта. Стадия В. [7R-(7,8,9,10)]-7-[4-гидрокси-8-метил-3-[(2-метил-1-оксопропил)амино]-2 оксо-2 Н-1-бензопиран-7-ил]-10-метокси-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси)карбамат. При комнатной температуре в течение двух с половиной дней перемешивают раствор,содержащий 680 мг продукта предыдущей стадии, 1,4 г о-пропаргилгидроксиламина, 139 мг перхлората лития и 6 мл пиридина. Реакционный раствор выливают в 10%-ный водный раствор гидрофосфата натрия и экстрагируют смесью гексан-этилацетат 1-1. Сушат органическую фазу, выпаривают растворители. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния,элюируя смесью метиленхлорид/этилацетат/уксусная кислота 80-20-1, и получают 310 мг желаемого продукта. Примеры фармацевтических композиций Изготовляют таблетки, содержащие Продукт примера 10 150 мг Эксципиент Достаточное количество до 1 г Состав эксципиента Крахмал, тальк,стеарат магния Продукт примера 11 150 мг Эксципиент Достаточное количество до 1 г Состав эксципиента Крахмал, тальк,стеарат магния 25 Так же, исходя из соответствующих солей,изготовляют растворы, предназначенные для инъекций. Фармакологическое исследование продуктов согласно изобретению А. Метод разведений в жидкой среде. Готовят серию пробирок, в которые помещают одно и то же количество стерильной питательной среды. В каждую пробирка распределяют возрастающие количества исследуемого продукта, затем каждую пробирку засевают бактериальным штаммом. После инкубации в течение 24 ч в термостате при 37 С, ингибирование роста определяют путем просвечивания пробирок, что позволяет определить минимальные ингибирующие концентрации (М.И.К.),выраженные в мкг/см 3. Активность in vitro М.И.К. в мкг/мл На следующих штаммах: Пример 10 Пример 11Entero faecalis 02D2UC5 1,2 0,63 Продукты примеров и, в частности продукты примеров 10 и 11, обладают превосходной активностью. Б. Ингибирование гиразы В. Продукты являются ингибиторами гиразы В; доза для 50% супервитков ДНК меньше 5 мкг/мл. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I) в которой R1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, O-алкил, O-алкенил или О-алкинил, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, возможно прерванный атомом кислорода, серы или азота, арил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, возможно замещенный, ароматический или неароматический гетероциклический радикал, моно- или полициклический, возможно замещенный, радикалR2 обозначает атом водорода или атом галогена,R3 обозначает атом водорода, алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или атом галогена,R4 обозначает радикал NHR' или NHOR", в котором R' или R", одинаковые или разные, обозначают алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, арильный радикал, содержащий до 14 атомов углерода, возможно замещенный,R5 обозначает атом водорода или радикалO-алкил, содержащий до 8 атомов углерода,R6 обозначает радикал алкил или СН 2-Oалкил, в котором алкил обозначает алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,R7 обозначает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,или R6 и R7 образуют вместе с атомом углерода,с которым они связаны, цикл, а также их основно-аддитивные соли. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R1 обозначает алкильный радикал, содержащий до 4 атомов углерода. 3. Соединения формулы (I) по п.2, в которых R1 обозначает радикал 4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых R1 обозначает фенильный радикал. 5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, в которых R2 обозначает атом водорода. 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых R3 обозначает метильный радикал. 7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которых R3 обозначает радикал ОСН 3. 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых R6 и R7 обозначают метильный радикал. 9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых R6 и R7 обозначают этильный радикал. 10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых R6 и R7 образуют с атомом углерода, с которым они связаны, циклопентильный радикал. 11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых R4 обозначает радикал NH-OCH2-CCH. 12. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой [7R-(7,8,9,10)]-8-гидрокси-7-[4-гидрокси-8-метил-2-оксо-3-(бензоиламино)-2 Н-1-бензопиран-7-ил]-10-метокси-6 оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси) карбамат. 13. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой [7R-(7,8,9,10)]-7-[4 гидрокси-8-метил-3-[(2-метил-1-оксопропил) амино]-2-оксо-2 Н-1-бензопиран-7-ил]-10-меток 27 си-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси)карбамат. 14. Применение соединений формулы (I),описанных в п.1, а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основаниями в качестве лекарственного средства. 15. Применение соединений формулы (I),описанных в п.12 или 13, а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основаниями в качестве лекарственного средства. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала по меньшей мере одно лекарственное средство по п.14 или 15. 17. Способ получения соединений формулы (I), определенной в п.1, отличающийся тем,что соединение формулы (II) в которой R1 имеет указанное выше значение иHal обозначает атом галогена, и получают соединение формулы (III) 28 и получают соединение формулы (I) 18. Соединения формулы (II), описанные в п.17. 19. Соединения формулы (III), описанные в п.17. 20. Способ получения соединений формулы (I), определенной в п.1, отличающийся тем,что соединение формулы (V) в которой заместители имеют указанное выше значение и ОМ обозначает защищенный гидроксильный радикал, подвергает взаимодействию с соединением формулы R1COHal, в которой R1 имеет указанное выше значение и Hal обозначает атом галогена, затем обрабатывают агентом,освобождающим группу ОН, и получают соответствующее соединение формулы (I) 21. Соединения формулы (V), определенные в п.20. которое подвергают взаимодействию с соединением формулы