Омега-3 жирные кислоты и дислипидемический агент для липидной терапии

ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ДИСЛИПИДЕМИЧЕСКИЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛИПИДНОЙ ТЕРАПИИ Предложен способ и композиция для липидной терапии путем введения субъекту эффективного количества ингибитора HMG СоА и омега-3 жирных кислот. Способ можно использовать для лечения пациентов с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией, коронарной болезнью (CHD), заболеванием сосудов, атеросклеротическим заболеванием и родственными состояниями и для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических приступов. 014420 Настоящая заявка претендует на приоритет предварительных патентных заявок 60/633125, поданных 6 декабря 2004 г.,60/659099, поданной 8 марта 2005 г., и сер.60/699866, поданной 18 июля,2005 г. Описание предварительных заявок включено в данное описание в виде ссылки. Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу применения единого введения или стандартной препаративной лекарственной формы комбинации дислипидемического агента и омега-3 жирных кислот для лечения пациентов с гипертриглицеридемией, коронарной болезнью (CHD), заболеванием сосудов, атеросклеротическим заболеванием и родственными состояниями и для профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев, где дислипидемический агент представляет собой ингибитор HMG СоА. Предпосылки создания изобретения У людей холестерин и триглицериды представляют собой часть липопротеинововых комплексов в системе кровообращения, и методом ультрацентрифугирования они могут быть разделены на фракции липопротеина высокой плотности (HDL), липопротеина промежуточной плотности (IDL), липопротеина низкой плотности (LDL) и липопротеина очень низкой плотности (VLDL). Холестерин и триглицериды синтезируются в печени, вводятся в VLDL и высвобождаются в плазме крови. Высокие уровни общего холестрина (общий-С), LDL-C и аполипопротеина В (мембранный комплекс для LDL-C и VLDL-C) промотируют атеросклероз у человека и пониженные уровни HDL-C и его транспортного комплекса, аполипопротеина А, что связано с развитием атеросклероза. Кроме того, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у людей могут изменяться прямо пропорционально уровням общего-С иLDL-C и обратно пропорционально уровню HDL-С. Кроме того, исследователи обнаружили, что не относящийся к HDL холестерин является важным индикатором гипертриглицеридемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания и родственных состояний. Действительно, недавно снижение не относящегося к HDL холестерина было точно определено как задача лечения при NCEP АТР III. Агенты, такие как дислипидемические агенты и омега-3-жирные кислоты, используются для лечения после инфаркта миокарда (ИМ) и эндогенных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий и гипертриглицеридемий у взрослых, которые обычно классифицируют как "сердечно-сосудистые случаи". Дислипидемические агенты обычно включают ингибиторы HMG СоА (статины), ингибиторы поглощения холестерина, ниацин и производные, такие как никотинамид, фибраты, вещества, усиливающие экскрецию желчной кислоты, ингибиторы МТР, агонисты и/или антагонисты LXR и агонисты и/или антагонисты PPAR. Статины, которые представляют собой ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент A(HMG СоА) редуктазы, использовали, например, для лечения гиперлипидемий и атеросклероза. Обычно статиновую монотерапию использовали для лечения уровней холестерина, в особенности когда у пациента неприемлемый уровень LDL-C. Статины ингибируют фермент HMG СоА редуктазу, который контролирует скорость продуцирования холестерина в организме. Статины понижают холестерин путем замедления продуцирования холестерина и повышения способности печени удалять LDL-холестерин уже из крови. Соответственно, основное действие статинов заключается в понижении уровней LDLхолестерина. Показано, что статины снижают риск CHD примерно на одну треть. Однако оказалось, что статины, только умеренным действием на ось TГ-HDL. Ингибиторы поглощения холестерина, такие как эзетимиб и MD-0727, представляют собой класс липидопонижающих соединений, которые селективно ингибируют поглощение холестерина в кишечнике. Эзетимиб действует на щеточную каемку тонкой кишки и уменьшает поглощение желчного и пищевого холестерина из тонкой кишки в энтероциты. Ингибиторы белков переноса сложных эфиров холестерина (СЕТР), такие как торцетрапиб, ингибируют молекулу СЕТР, которая, помимо прочего, перемещает холестерин из формы HDL в форму LDL. Поэтому ингибирование данной молекулы представляет собой многообещающий подход для увеличения уровней HDL. Ниацин (никотиновая кислота или 3-пиридинкарбоновая кислота) ранее использовали для лечения гиперлипидемии и атеросклероза. Известно, что ниацин снижает общий холестерин, LDL-C и триглицериды и повышает HDL-C. Также известно, что лечение с помощью ниацина снижает в сыворотке крови уровни аполипопротеина В (Аро В), основного белкового компонента фракций VLDL-C и LDL-C. Однако на величину индивидуальной липидной и липопротеиновой ответной реакции на ниациновую терапию может оказывать влияние тяжесть и тип лежащей в основе липидной аномалии. Фибраты, такие как фенофибрат, безафибрат, клофибрат и гемфиброзил, представляют собой агонисты PPAR-альфа и используются для снижения у пациентов липопротеинов, богатых триглицеридами,для повышения HDL и для понижения LDL атерогенной плотности. Фибраты обычно вводят пациентам перорально. Фенофибрат или 1-метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты, который принадлежит к семейству фибратов, известен в течение многих лет в качестве лекарственного действующего начала благодаря своей способности понижать уровни триглицеридов и холестерина в крови. Фенофибрат представляет собой действующее начало, которое очень плохо растворимо в воде, и-1 014420 поглощение фенофибрата в пищеварительном тракте ограничено. Лечение с использованием от 40 до 300 мг фенофибрата в день позволяет получать 20-25% снижение холестеринемии и 40-50% снижение триглицеридемии. Вещества, усиливающие экскрецию желчной кислоты, такие как холестирамин, колестипол и колесевелам, представляют собой класс лекарственных средств, которые связывают желчные кислоты, предотвращают их повторное поглощение из системы пищеварения и уменьшают уровни холестерина. Обычное действие веществ, усиливающих экскрецию желчной кислоты, заключается в понижении LDLхолестерина на 10-20 процентов. Небольшие дозы веществ, усиливающих экскрецию желчной кислоты,могут оказывать полезное действие, снижая LDL-холестерин. Известно, что ингибиторы МТР, такие как имплитапид, ингибируют секрецию холестрина и триглицерида. Рецепторы X печени представляют собой "сенсоры холестерина", которые регулируют экспрессию генов, вовлеченных в липидный метаболизм, в ответ на специфические оксистерольные лиганды (Repa etal., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16: 459-481 (2000. Агонисты и антагонисты LXR представляют собой эффективные терапевтические агенты при дислипидемии и атеросклерозе. Было показано, что агонисты PPAR-гамма, такие как тиазолидиндионы пиоглитазон и розиглитазон, улучшают суррогатные маркеры сердечно-сосудистого риска и атеросклероза. Например, тиазолидиндионы снижают количество С-реактивного белка и толщину внутренней и средней оболочки стенки сонной артерии. Агонисты, не являющиеся тиазолидиндионами, такие как тезаглитазар, навиглитазар и мураглитазар представляют собой двойственные агонисты альфа/гамма-PPAR. Данные соединения используют для понижения глюкозы, инсулина, триглицеридов и свободных жирных кислот. Частичные агонисты/антагонисты PPAR-гамма, такие как метаглидазен, используют для лечения диабета типа II. Масла морского происхождения, обычно упоминаемые как рыбий жир, представляют собой хороший источник омега-3 жирных кислот, эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты(DHA), которые, как было установлено, регулируют метаболизм жиров. Найдено, что омега-3 жирные кислоты обладают благоприятным действием на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности, на мягкую гипертензию, гипертриглицеридемию и на активность фосфолипидного комплекса коагулирующего фактора VII. Омега-3 жирные кислоты снижают количество триглицеридов в сыворотке крови, повышают HDL-холестрин в сыворотке крови, понижают систолическое и диастолическое кровяное давление и частоту пульса и понижают активность фосфолипидного комплекса коагулирующего фактора VII крови. Кроме того, омега-3 жирные кислоты хорошо переносятся, не вызывая каких-либо серьезных побочных действий. Одной из таких форм омега-3 жирной кислоты является концентрат омега-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащий DHA и ЕРА и продаваемый под торговой маркой Omacor. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США 5502077, 5656667 и 5698594, каждый из которых включен в данное описание в виде ссылки. Пациенты со смешанной дислипидемией или гиперхолестеринемией часто имеют уровень LDLхолестерина в крови, превышающий 190 мг/дл, и уровни триглицеридов 200 мг/дл или выше. Применение диеты и терапии с использованием единственного лекарственного средства не всегда понижает LDLхолестерин и триглицериды достаточно адекватно, чтобы достигать целевых значений у пациентов со смешанной дислипидемией или гиперхолестеринемией с сопутствующим повышением триглицеридов или без него. Для данных пациентов может оказаться желательной комплементарная комбинированная терапия с использованием дислипидемического агента и омега-3 жирных кислот. В исследованиях изучено действие терапии с использованием рыбьего жира и статинов. В одном исследовании было найдено, что рыбий жир и ловастатин увеличивают LDL-холестерин и VLDLхолестерин в плазме крови. Saify et al., Pakistan J. of Pharm. Sci. (2003) 16(2): 1-8. Nakamura и др. исследовали действие очищенного ЕРА и статинов на пациентов с гиперлипидемией. Пациентов, имеющих базовый уровень триглицеридов 2,07 ммоль/л (примерно 182,7 мг/дл), которых уже подвергали лечению с помощью 5-20 мг/день правастатина или 5 мг/день симвастатина, дополнительно подвергали лечению в течение 3 месяцев с использованием от 900 до 1800 мг/день очищенного (90%) этилового эфира ЕРА. Сообщалось, что комбинированное лечение значительно снижало уровни триглицеридов и значительно повышало уровни HDL-C по сравнению с базовой монотерапией. Об уровнях LDL-C не сообщалось. Nakamura et al., Int. J. Clin. Lab. Res. 29: 22-25 (1999).Davidson и др. исследовали действие масла морского происхождения и симвастатина на пациентов с комбинированной гиперлипидемией. Пациентов, имеющих базовый уровень триглицеридов от 274,7 мг/дл до 336,8 мг/дл, подвергали лечению в течение 12 недель с использованием 10 мг/день симвастатина и плацебо, 7,2 г/день масла морского происхождения (SuperEPA 1200) и плацебо или комбинации симвастатина и SuperEPA. Содержание омега-3 жирных кислот в 7,2 г масла морского происхождения в данном исследовании составляло 3,6 г с соотношением EPA/DHA, равным 1,5. Было показано, что комбинированное лечение значительно увеличивает уровни HDL-C по сравнению с использованием толькоHDL-C, существенно снижались при комбинированном лечении. Однако сообщалось, что уровни холестерина, не относящегося к HDL-C, при комбинированном лечении снижались в меньшей степени, чем при использовании только симвастатина (Davidson et al., Am. J.Cardiol (1997) 80: 797-798).Hong и др. исследовали действие рыбьего жира и симвастатина на пациентов с коронарной болезнью и смешанной дислипидемией. Пациентов, имеющих базовый уровень триглицеридов от 292,8 мг/дл до 269,5 мг/дл, первоначально подвергали лечению с использованием 10-20 мг/день симвастатина в течение 6-12 недель. После этого пациентов подвергали лечению с использованием симвастатина и плацебо или симвастатина и 3 г/день рыбьего жира (Meilekang). Комбинированное лечение существенно снижало уровни триглицеридов по сравнению с базовой линией и плацебо. Кроме того, комбинированное лечение численно повышало уровни HDL-C и численно снижало уровни LDL-C по сравнению с базовой линией. Однако изменения в уровнях HDL-C и уровнях LDL-C не было статистически значимым.Contacos и др. исследовали действие рыбьего жира и правастатина на пациентов со смешанной гиперлипидемией. Пациентов, имеющих базовый уровень триглицеридов от 4,6 до 5,5 ммоль/л (404-483 мг/дл), первоначально подвергали лечению с использованием 40 мг/день правастатина, 6 г/день рыбьего жира (Himega, содержит 3 г омега-3 жирных кислот с соотношением EPA/DHA 2:1) или плацебо. После этого пациентов подвергали лечению с использованием правастатина и рыбьего жира дополнительно в течение 12 недель. Первоначальное лечение с использованием правастатина значительно снижало уровни LDL-C. Комбинированное лечение с помощью правастатина и рыбьего жира также значительно снижало уровни триглицеридов и LDL-C. Однако добавление рыбьего жира при монотерапии с использованием правастатина приводило лишь к численному повышению уровней LDL-C, что не было статистически значимым. Лечение только с помощью рыбьего жира значительно снижало уровни триглицеридов, но повышало уровни LDL-C. Комбинированное лечение для данной группы существенно снижало уровни LDL-C по сравнению с применением только рыбьего жира (но не по сравнению с базовой линией). Contacos et al., Arterioscl. Thromb. 13: 1755-62 (1993).Singer исследовал действие рыбьего жира и флувастатина на пациентов с комбинированной гиперлипидемией. Пациенты, имеющие базовый уровень триглицеридов 258 мг/дл, первоначально в течение двух месяцев получали лечение в виде 40 мг/день флувастатина, а после этого дополнительно их подвергали лечению в течение двух месяцев с использованием 3 г/день рыбьего жира (18% ЕРА и 12% DHA). После этого в течение последних двух месяцев пациентов подвергали лечению только с использованием флувастатина. Показано, что монотерапия с использованием флувастатина значительно снижает уровни триглицерида и LDL-C и значительно увеличивает уровни HDL-C. Комбинированное лечение значительно снижает уровни триглицерида и LDL-C и приводит к дополнительному численному снижению уровней триглицерида и LDL-С по сравнению с применением только флувастатина. Комбинированное лечение численно повышает уровни HDL-C по сравнению с монотерапией, хотя увеличение уровней HDL-C при использовании комбинированного лечения не было статистически значимым. Singer, Prost. Leukotr.Liu и др. исследовали действие рыбьего жира и симвастатина на пациентов с гиперлипидемией. Пациентов, имеющих базовый уровень триглицеридов от 1,54 до 1,75 ммоль/л (от примерно 136 до 154 мг/дл), подвергали лечению в течение 12 недель с использованием 10 мг/день симвастатина, 9,2 г/день рыбьего жира (Eskimo-3) или комбинацией симвастатина и Eskimo-3. Рыбий жир содержал 18% ЕРА,12% DHA и всего 38% омега-3 жирных кислот. Комбинированное лечение значительно снижало уровни триглицеридов и LDL-C и существенно повышало уровни HDL-C по сравнению с базовой линией и существенно снижало уровни триглицеридов по сравнению с применением только симвастатина. Liu et al.,Nutrition Research 23 (2003) 1027-1034. В дополнительном исследовании был сделан вывод, что комбинированное лечение низкими дозами правастатина и рыбьего жира после еды при дислипидемии после трансплантации почки является более эффективным для изменения липидного профиля после трансплантации почки. Grekas et al., Nephron(2001) 88: 329-333. В одной статье суммированы методы лечения дислипидемии комбинированными лекарственными средствами, включая комбинацию статинов и 3-7 мг рыбьего жира в день. Исследование показывает, что комбинированная терапия может дополнительно прогнозировать снижение уровней триглицерида, общего холестерина и аполипопротеина Е по сравнению с пациентами, получающими только статин. Alaswad et al., Curr. Atheroscler. Rep/ (1999) 1: 44-49. В другом исследовании было установлено, что комбинация диетического рыбьего жира и ловастатина снижает как липопротеин очень низкой плотности (VLDL), так и липопротеин низкой плотности (LDL). Huff et al., Artherosclerosis andThrombosis, 12(8): 901-910 (август 1992). В дополнительных исследованиях изучалось действие статинов в сочетании с введением омега-3 жирных кислот, и был сделан вывод, что питание, богатое омега-3 жирными кислотами, повышает понижающее уровень холестерина действие симвастатина, противодействуя повышающему инсулин натощак действию симвастатина и не понижая уровни в сыворотке крови -каротена и убиквинола-10. Jula etal. JAMA 287 (5) 598-605 (6 февраля 2002 г.). В другом исследовании показано, что увеличение комплекса тиобарбитуровой кислоты-малондиальдегида (TBA-MDA) при использовании ЕРА и DHA и статинов(например, симвастатина) не влияет на данный результат. Grundt et al. Eur. J. of Clin. Nutr. (2003) 57: 793800. В патенте США 6720001 описана стабилизированная фармацевтическая эмульсия масло-в-воде для доставки полифункционального лекарственного средства, содержащая лекарственное средство, водную фазу, масляную фазу и эмульгатор. В перечне возможных полифункциональных лекарственных средств заявлены статины, а рыбий жир заявлен как один из семи необязательных компонентов масляной фазы. Кроме того, в опубликованной заявке на патент США 2002/0077317 заявлены композиции статинов и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) (ЕРА и DHA), тогда как в опубликованной заявке на патент США 2003/0170643 заявлен способ лечения пациента путем введения лекарственного средства, которое понижает концентрации в плазме крови ароВ- и/или ароВ-содержащего липопротеина и/или компонента атерогенного липопротеина благодаря стимулированию пост-ER предсекреторного протеолиза (PERPP), с использованием комбинации рыбьих жиров со статинами, такими как правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин и цервистатин. Также были проведены исследования действия статинов и концентрированных омега-3 жирных кислот, в частности омега-3 кислот Omacor. Например, Hansen и др. исследовали действие ловастатина(40 мг/день) в сочетании с концентратом рыбьего жира (6 г/день омега-3 кислот Omacor) на пациентов с гиперхолестеринемией. Пациенты, имевшие базовый уровень триглицеридов 1,66 ммоль/л (примерно 146 мг/дл), получали в течение 6 недель лечение с использованием 6 г/день Omacor с последующим использованием 40 мг/день ловастатина в течение дополнительных 6 недель и комбинацию Omacor и ловастатина в течение последних 6 недель. Монотерапия с использованием ловастатина приводила к значительному увеличению уровней HDL-C и значительному понижению уровней триглицеридов иLDL-C. После комбинированного лечения уровни триглицерида и LDL-C дополнительно существенно понижались. Hansen et al., Arteriosclerosis and Thrombosis 14(2): 223-229 (февраль 1994).Nordoy и др. исследовали действие аторвастатина и омега-3 жирных кислот на пациентов с гиперлипемией. Пациентов, имеющих базовый уровень триглицеридов 3,84 ммоль/л (примерно 337 мг/дл) или 4,22 ммоль/л (примерно 371 мг/дл), подвергали лечению с использованием 10 мг/день аторвастатина в течение 5 недель. После этого в течение дополнительных 5 недель лечение с помощью аторвастатина дополняли 2 г/день Omacor или плацебо. Монотерапия с использованием аторвастатина существенно повышала уровень HDL-C и значительно снижала уровни триглицеридов и LDL-С по сравнению с базовой линией. Комбинированное лечение дополнительно повышало уровни HDL-C по сравнению с использованием только аторвастатина. Уровни триглицеридов и LDL-C численно несколько понижались дополнительно при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией с использованием аторвастатина; однако снижение было незначительным, и численное снижение уровней триглицеридов и LDL-C было меньше, чем снижение, наблюдавшееся в группе "аторвастатин+плацебо". В исследовании был сделан вывод, что добавление омега-3 жирных кислот при лечении к статину (например, аторвастатину) было эффективной альтернативой для лечения комбинированной гиперлипемии, поскольку жирные кислоты дополнительно повышали HDL-C и снижали систолическое кровяное давление. Nordoy et al., Nutr.Salvi и др. исследовали действие Omacor и симвастатина на пациентов с наследственной гиперхолестеринемией. Пациенты, имеющие базовый уровень триглицеридов 1,355 ммоль/л (примерно 119 мг/дл) и уже подвергавшиеся лечению с использованием 20-40 мг/день симвастатина, дополнительно получали лечение в виде 6 г/день Omacor в течение 4 недель. Было показано, что комбинированное лечение значительно снижало уровни триглицеридов и LDL-C по прошествии 2 недель по сравнению с основной монотерапией. Salvi et al., Curr. Ther. Res. 53: 717-21 (1993). В другом исследовании изучено действие омега-3 жирных кислот (2 г омега-3 кислот Omacor дважды в день) для лечения субъектов с установленной CHD и гиперлипидемией типа lib, которые уже принимали симвастатин. В исследовании был сделан вывод, что омега-3 кислоты Omacor были эффективными для снижения уровней триглицеридов в сыворотке крови у пациентов, принимавших симвасатин. Bhatnagar et al., Eur. Heart J. Supplements (2001) 4 (Suppl. D): D53-D58.Chan и др. исследовали комбинированное лечение с использованием аторвастатина (40 мг/день) и рыбьего жира (4 капсулы омега-3 кислоты Omacor перорально на ночь, 4 г/день) в случае инсулинорезистентных мужчин с дислипидемией, страдающих ожирением, натощак. Пациентов, имеющих базовый уровень триглицеридов от 1,7 до 2,0 ммоль/л (примерно от 150 до 170 мг/дл), подвергали лечению в течение 6 недель с использованием: 40 мг/день аторвастатина и плацебо; 4 г/день Omacor и плацебо; комбинации аторвастатина и Omacor или комбинации плацебо. Комбинированное лечение существенно снижало уровни триглицерида, не HDL-C и LDL-C, и значительно повышало уровень HDL-C по сравнению с группой плацебо. Chan et al., Diabetes, 51: 2377-2386 (август 2002). В дополнительной публикации исследовали действие аторвастатина (40 мг/день) и рыбьего жира (4 г/день омега-3 кислот Omacor на ночь) на примере мужчин с дислипидемией и инсулиновой резистентностью, страдающих ожирением.-4 014420 Группы лечения получали плацебо, аторвастатин, омега-3 кислоты Omacor или их комбинацию на ночь. В статье сделан вывод, что комбинированное лечение с использованием статинов и рыбьего жира может оказаться оптимальным подходом для корректирования дислипидемии у мужчин, страдающих ожирением. Chan et al., Eur. J of Clin. Invest. (2002) 32: 429-436. В другой статье исследовали действие аторвастатина (40 мг/день) и рыбьего жира (4 г/день омега-3 кислот Omacor на ночь) на концентрации в плазме крови высокочувствительного С-реактивного белка у людей с дислипидемией, страдающих ожирением. В статье сделан вывод, что хотя дополнение рыбьим жиром не оказывает действия на hsCRP в плазме крови, добавление рыбьего жира к статинам может дополнительно оптимизировать липидорегулирующее действие, усиливая понижение триглицеридов и увеличение HDL-C в плазме крови.Nordoy и др. исследовали действие омега-3 жирных кислот (3,6 г/день посредством 4 г/день омега-3 кислот Omacor) и симвастатина (30 мг/день) на пациентов с комбинированной гиперлипемией. Исследование подтвердило, что дополнение жирными кислотами снижает риск гемостатических факторов и значительно уменьшает послеобеденную гиперлипидемию. Nordoy et al., Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol.Nordoy и др. также исследовали эффективность и безопасность лечения с использованием симвастатина и омега-3 жирных кислот пациентов с гиперлипидемией. Norvoy et al. J. of Internal Medicine,243:163-170 (1998). Пациентов, имеющих базовый уровень триглицеридов 2,76 ммоль/л (примерно 243 мг/дл) или 3,03 ммоль/л (примерно 266 мг/дл), подвергали лечению в течение 5 недель с использованием: 20 мг/день симвастатина или плацебо, затем всех пациентов подвергали лечению дополнительно в течение 5 недель с использованием 20 мг/день симвастатина. После этого пациентов дополнительно подвергали лечению в течение следующих 5 недель с использованием 4 г/день Omacor или плацебо. Введение омега-3 жирных кислот вместе с симвастатином приводило к среднему снижению общего холестерина в сыворотке крови и снижению уровней триглицерина. Уровни HDL-C незначительно уменьшались, а уровни LDL-C слегка повышались при добавлении Omacor по сравнению с основной монотерапией.Omacor и симвастатина у пациентов с установленной коронарной болезнью и упорной гипертриглицеридемией. Пациентов, имеющих средний базовый уровень триглицеридов 2,3 ммоль/л (средний уровень триглицерида в сыворотке крови пациента составлял 4,6 ммоль/л), подвергали лечению с использованием 10-40 мг/день симвастатина и 2 г/день Omacor или плацебо в течение 24 недель в дважды слепом испытании, после чего обеим группам предлагалось получать Omacor дополнительно в течение следующих 24 недель в открытом исследовании. Комбинированное лечение существенно понижало уровни триглицеридов в течение 12 недель по сравнению с основной монотерапией. В частности, уровень триглицеридов в сыворотке крови пациентов, получавших симвастатин и омега-3 кислоты Omacor, понижался на 20-30%. Дополнительно у этих пациентов уровни холестерина VLDL понижались на 30-40%. Уровни LDL-C значительно снижались по сравнению с основной монотерапией только через 48 недель,хотя имелось численное (статистически незначимое) снижение через 12 и 24 недели. Durrington et al.,Heart, 85:544-548 (2001). В патенте США 6096338, патенте США 6267985, патенте США 6667064, патенте США 6720001,публикации патентной заявки США 2003/0082215, публикации патентной заявки США 2004/0052824, WO 99/29300 и WO 2001/021154 описаны композиции, системы носителей и эмульсии масло-в-воде, содержащие легко усваиваемые масла или триглицериды вместе с активным ингредиентом, таким как фенофибрат. Патент США 6284268 относится к самоэмульгируемым предварительно концентрированным фармацевтическим композициям, способным к образованию микроэмульсий масло-в-воде или эмульсий при разведении с помощью водного раствора и содержащим масло омега-3 жирной кислоты и плохо растворимый в воде терапевтический агент, такой как циклоспорин. В препаратах патента '268 используют большое количество поверхностно-активного вещества (обычно больше, чем 50% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей) и менее 10% мас./мас. гидрофильной системы растворителей для достижения самоэмульгируемых композиций. Например, в препарате 19 описан самоэмульгируемый предварительный концентрат продукта, содержащий 284 мг рыбьего жира (примерно 23% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей, включая рыбий жир), 663 мг поверхностно-активной системы (примерно 55% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей), 273 мг гидрофильной системы растворителей (примерно 22% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей) и 100 мг фенофибрата. В патенте '268 не раскрывается и не предлагается препарат фенофибрата,содержащий систему растворителей, основанную главным образом на рыбьем жире без использования большого количества поверхностно-активного вещества. В патенте '268 также не раскрывается введение субъектам самоэмульгируемых предконцентратов продукта фенофибрата с целью какого-либо лечения. Точнее в патенте '268 фенофибрат используется просто для иллюстрации солюбилизирующих свойств раскрываемых самоэмульгируемых композиций. Комбинации омега-3 жирных кислот с другими фибратами, такими как гемфиброзил и клофибрат,-5 014420 как было показано, не проявляют какого-либо существенного синергистического действия при лечении гиперлипидемии и гиперлипопротеинемии. См. Saify et al., Pakistan J. of Pharm. Sci. (2003) 16(2): 1-8:Pennacchiotti et al., Lipids (2001) 26(2): 121-127; Wysynski et al., Human and Experimental Toxicology (1993) 12: 337-340. Краткое изложение сущности изобретения Существует неудовлетворенная потребность в данной области в комбинированных продуктах дислипидемических агентов и омега-3 жирных кислот, в частности в комбинированном продукте, который обеспечит единственное введение концентрированных количеств омега-3 жирных кислот и дислипидемического агента, например, в виде единичной дозированной формы. Также имеется неудовлетворенная потребность в данной области в способе введения при единственном варианте введения или в случае продукта в виде единичной дозированной формы. Настоящее изобретение отвечает данным и другим нуждам данной области благодаря разработке введения единичной дозированной формы дислипидемического агента и омега-3 жирных кислот, которое может обеспечить эффективное фармацевтическое лечение коронарной болезни, сосудистого заболевания и родственных нарушений, случаев и/или симптомов. При этом дислипидемический агент представляет собой ингибитор HMG СоА. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу применения комбинации ингибитора HMG СоА и омега-3 жирных кислот для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания и родственных состояний и для профилактики или снижения сердечно-сосудистых и сосудистых патологических случаев. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам липидной терапии крови у субъекта, включающим введение субъекту эффективного количества ингибитораHMG СоА и омега-3 жирной кислоты, где субъект имеет базовый уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/дл, и где после введение субъекту уровень триглицеридов и не HDL холестерина у субъекта снижается без повышения LDL-C по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА. Некоторые варианты осуществления согласно настоящему изобретению включают способ липидной терапии крови у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ингибитораLDL-C понижается по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА. В следующих вариантах осуществления ингибитор HMG СоА и омега-3 жирную кислоту вводят в виде единственной фармацевтической композиции в виде комбинированного продукта, например, единичной дозированной формы, включающей ингибитор HMG СоА и омега-3 жирные кислоты. В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают омега-3 жирные кислоты Omacor, как описано в патентах США 5502077, 5656667 и 5698594. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации, составляющей по меньшей мере 40% по массе по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. Еще в других предпочтительных вариантах осуществления омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50% по массе ЕРА и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции, и ЕРА и DHA находятся в весовом соотношении EPA:DHA от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 1:2 до 2:1. В вариантах настоящего изобретения ингибитор HMG СоА представляет собой статин, включая, но не ограничиваясь указанным, симвастатин, розувастатин, правастатин, аторвастатин, ловастатин и флувастатин. В предпочтительных вариантах осуществления статин, используемый в комбинации с омега-3 жирными кислотами, представляет собой симвастатин. В одном аспекте изобретения комбинированный продукт используют для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания и родственных состояний и для профилактики или снижения сердечно-сосудистых и сосудистых патологических случаев. Еще другие варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой способы лечения гипертриглицеридемии, снижения триглицеридов и гипертензии,включающие комбинированное введение ингибитора HMG СоА и омега-3 жирных кислот. Например, способы и композиции по изобретению можно использовать для снижения уровня LDLC у субъекта, подвергаемого лечению. В других вариантах осуществления может быть снижен уровень триглицеридов у субъекта. Например, уровень триглицеридов у субъекта может быть снижен по меньшей мере на 10%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 65%, от примерно 15 до примерно 55%,или от примерно 20 до примерно 50% по сравнению с базовой линией. В других вариантах осуществления может быть снижен уровень не HDL холестерина. Например, уровень не HDL холестерина у субъекта может быть снижен по меньшей мере на 10%, предпочтительно от примерно 15 до примерно 65%, от примерно 25 до примерно 60%, или от примерно 30 до примерно 55% по сравнению с базовой линией. Еще в следующих предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения уровень-6 014420 триглицеридов в сыворотке крови субъектов перед первым введением субъекту комбинации ингибитораHMG СоА и омега-3 жирной кислоты составляет от примерно 200 до примерно 499 мг/дл. Изобретение также включает применение эффективного количества ингибитора HMG СоА и омега 3 жирной кислоты для получения лекарственного средства, используемого для любого из указанных в данном описании способов лечения. Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области при изучении нижеследующего или практическом осуществлении данного изобретения. Описание предпочтительных вариантов осуществления Настоящее изобретение относится к применению дислипидемических агентов и омега-3 жирных кислот, предпочтительно концентрированных омега-3 жирных кислот, для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания и родственных состояний и для профилактики или снижения сердечно-сосудистых и сосудистых патологических случаев и к комбинированному продукту или единичной дозированной форме,включающему один или несколько дислипидемических агентов и одну или несколько омега-3 жирных кислот. При этом дислипидемический агент представляет собой ингибитор HMG СоА. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к новому комбинированному продукту для лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания и родственных состояний и для профилактики или снижения сердечно-сосудистых и сосудистых патологических случаев, включающих введение комбинированного продукта субъекту. В предпочтительном варианте осуществления введение включает омега-3 жирные кислоты, предпочтительно в виде омега-3 кислот Omacor, и ингибитор HMG СоА, где омега-3 жирные кислоты вводят одновременно с введением ингибитора HMG СоА, например, в виде единственной фармацевтической композиции с фиксированной дозировкой или в виде отдельных композиций,вводимых в одно и то же время. В других предпочтительных вариантах осуществления введение включает омега-3 жирные кислоты и ингибитор HMG СоА, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от введения ингибитора HMG СоА, но в сопутствующем режиме лечения. Например, ингибитор HMG СоА можно вводить еженедельно при ежедневном приеме омега-3 жирных кислот. Специалисту в данной области с использованием преимуществ настоящего описания будет понятно, что точная дозировка и расписание введения омега-3 жирных кислот и ингибитора HMG СоА будет изменяться в зависимости от множества факторов, таких как, например, путь введения и тяжесть состояния. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам липидной терапии крови у субъекта, включающим введение субъекту эффективного количества ингибитора HMG СоА и омега-3 жирной кислоты, где субъект имеет базовый уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/дл, и где после введение субъекту уровень триглицеридов и не HDL холестерина у субъекта снижается без повышения LDL-C по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам липидной терапии крови у группы субъектов, включающим введение группе субъектов эффективного количества ингибитора HMG СоА и омега-3 жирной кислоты, где группа субъектов имеет базовый уровень триглицеридов от 200 до 4 99 мг/дл, и где после введения группе субъектов уровень триглицеридов и не HDL холестерина у группы субъектов снижается в статистически значимом количестве по сравнению с контрольной группой, получавшей только ингибитор HMG СоА, без повышения LDL-C в статистически значимом количестве по сравнению с контрольной группой, получавшей только ингибитор HMG СоА. Еще другие варианты осуществления согласно настоящему изобретению включают способ липидной терапии крови у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ингибитораHMG СоА и омега-3 жирной кислоты, где уровень HDL-C у субъекта увеличивается, а уровень LDL-C снижается по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА. Предпочтительно уровень HDL-C повышается по меньшей мере на 5%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 30%,предпочтительно по меньшей мере на 10%, более предпочтительно по меньшей мере на 15%. Выражение "по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА" может относиться к лечению того же самого субъекта или к лечению сопоставимого субъекта (т.е. субъекта в рамках того же класса относительно определенного уровня в крови белка, холестерина или триглицеридов) в различных группах лечения. Настоящее изобретение может включать те дислипидемические агенты, которые известны в настоящее время или будут известны в будущем, в количествах, обычно рассматриваемых как безопасные. Предпочтительные дислипидемические агенты включают ингибиторы HMG СоА, включая статины. В настоящее время имеется шесть широко доступных статинов: аторвастатин, розувастатин, флувастатин,ловастатин, правастатин и симвастатин. Седьмой статин, цервистатин, был удален с рынка США во время написания данной заявки. Однако специалисту в данной области кажется вероятным, что цервистатин можно использовать в сочетании с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, если в конечном счете будет установлено, что цервистатин является безопасным и эффективным.-7 014420 Обычно действие дислипидемического агента является дозозависимым, т.е. чем выше доза, тем больше терапевтический эффект. Однако действие каждого дислипидемического агента различно, и, следовательно, уровень терапевтического действия одного дислипидемического агента не может обязательно прямо коррелировать с уровнем терапевтического действия других дислипидемических агентов. Однако специалистам в данной области будет понятна корректная дозировка, предназначенная для определенного субъекта, на основе опыта и тяжести состояния. Как использовано в данном описании, термин "омега-3 жирные кислоты" включает природные и синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты (см., например, Zaloga et al., опубликованная патентная заявка США 2004/0254357, и Horrobin et al., патент США 6245811, каждый из которых включен в данное описание в виде ссылки), предшественники или соли или их смеси. Примеры масел омега-3 жирных кислот включают, но не ограничиваются указанным, омега-3 полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты, такие как эйкозопентаеновая кислота (ЕРА), докозагексаеновая кислота (DHA) и -линоленовая кислота; сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, такие как моно-, ди- и триглицериды; и сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта, такие как метиловые эфиры жирных кислот и этиловые эфиры жирных кислот. Предпочтительные масла омега-3 жирных кислот представляют собой длинноцепочечные жирные кислоты, такие как ЕРА и DHA, их триглицериды, их этиловые эфиры и их смеси. Омега-3 жирные кислоты или их сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси можно использовать или в чистом виде, или в качестве компонента масла, такого как рыбий жир, предпочтительно очищенные концентраты рыбьего жира. Коммерческие примеры омега-3 жирных кислот, подходящие для применения по изобретению,включают Incromega F2250, F2628, Е 2251, F2573, TG2162, TG2778, TG2928, TG3525 и Е 5015 (Croda International PLC, Yorkshire, Англия) и EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG,K85 ЕЕ, K80 ЕЕ и ЕРАХ 7010 ЕЕ (Pronova Biocare a.s., 1327 Lysaker, Норвегия). Предпочтительные композиции включают омега-3 жирные кислоты, как упоминается в патентах США 5502077, 5656667 и 5698694, которые включены в данное описание в виде ссылки во всей своей полноте. Другая предпочтительная композиция включает омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации, составляющей по меньшей мере 40 вес.%, предпочтительно по меньшей мере 50 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 вес.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 вес.%,наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 вес.%, или даже по меньшей мере 90 вес.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и DHA, более предпочтительно по меньшей мере 60 вес.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 вес.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80%, так, например около 84 вес.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 100 вес.%, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 40 до примерно 55 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 46 мас.% ЕРА. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 100 вес.%, более предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 30 до примерно 60 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 38 мас.%DHA. Все проценты выше приведены по массе относительно общего содержания жирных кислот в композиции, если не указано другого. Соотношение ЕРА:ОНА может составлять от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 4:1 до 1:4, более предпочтительно от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2. Омега-3 жирные кислоты могут включать чистую ЕРА или чистую DHA. Композиция омега-3 жирных кислот необязательно включает химические антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, масла, такие как соевое масло и частично гидрированное растительное масло, и лубриканты, такие как фракционированное кокосовое масло, лецитин и их смесь. Наиболее предпочтительной формой омега-3 жирных кислот является омега-3 кислота Omacor(K85EE, Pronova Biocare A.S., Lysaker, Норвегия), и предпочтительно она имеет следующие характеристики (на дозированную форму): Комбинированный продукт ингибитора HMG СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот-8 014420 можно вводить в виде капсулы, таблетки, порошка, который может быть диспергирован в напитке, или в виде другой твердой пероральной дозированной формы, жидкости, мягкой желатиновой капсулы или в виде другой обычной дозированной формы, такой как пероральная жидкость в капсуле, как известно в данной области. В некоторых вариантах осуществления капсула включает твердый желатин. Комбинированный продукт также может содержаться в жидкости, подходящей для инъекции или инфузии. Активные ингредиенты по настоящему изобретению также можно вводить в сочетании с одним или несколькими неактивными фармацевтическими ингредиентами (также известные в общем виде в данной области в качестве "эксципиентов"). Неактивные ингредиенты, например, служат для солюбилизации,суспендирования, загущения, разбавления, эмульгирования, стабилизации, сохранения, защиты, придания цвета, вкуса и внешнего вида активным ингредиентам в пригодном для применения и эффективном препарате, который является безопасным, удобным и в других аспектах приемлемым для применения. Таким образом, неактивные ингредиенты могут включать коллоидный диоксид кремния, кросповидон,моногидрат лактозы, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, поливиниловый спирт, повидон, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк, диоксид титана и ксантановую камедь. Эксципиенты включают поверхностно-активные вещества, такие как монокаприлат пропиленгликоля, смеси глицерина и сложных эфиров полиэтиленгликоля и длинных жирных кислот, полиэтоксилированные касторовые масла, сложные эфиры глицерина, глицериды олеоилмакроголя, монолаурат пропиленгликоля, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, сополимер полиэтилен-полипропиленгликоля и моноолеат полиоксиэтиленсорбита; сорастворители, такие как этанол, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и масла, такие как кокосовое, оливковое или сафлоровое масла. Применение поверхностно-активных веществ, сорастворителей, масел или их комбинаций обычно известно в области фармацевтики и должно быть понятно специалисту в данной области; любое подходящее поверхностноактивное вещество можно использовать в связи с настоящим изобретением и его вариантами осуществления. Комбинированному продукту ингибитора HMG СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот способствует растворимость ингибитора HMG СоА в масле омега-3 жирной кислоты. Таким образом,комбинированный продукт не требует высоких количеств солюбилизаторов, таких как поверхностноактивные вещества, сорастворители, масла или их комбинации. Предпочтительно активные ингредиенты вводят без использования больших количеств солюбилизаторов (отличающихся от масла омега-3 жирной кислоты). В предпочтительных вариантах осуществления, если они вообще присутствуют, солюбилизаторы, отличающиеся от масла омега-3 жирной кислоты, присутствуют в количествах меньше чем 50% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителя в дозированной(ых) форме(ах), предпочтительно меньше чем 40%, более предпочтительно меньше чем 30%, еще более предпочтительно меньше чем 20%, даже более предпочтительно меньше чем 10% и наиболее предпочтительно меньше чем 5%. В некоторых вариантах осуществления система растворителей не содержит солюбилизаторов, отличающихся от масла омега-3 жирной кислоты. Как использовано в данном описании, термин "система растворителей" включает масло омега-3 жирной кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления весовое соотношение масла омега-3 жирной кислоты к другому солюбилизатору составляет по крайней мере 0,5 к 1, более предпочтительно по крайней мере 1 к 1, еще более предпочтительно по крайней мере 5 к 1 и наиболее предпочтительно по крайней мере 10 к 1. В других предпочтительных вариантах осуществления количество используемого гидрофильного растворителя, используемого в системе растворителей, если он вообще присутствует, составляет меньше чем 20% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей в дозированной(ых) форме(ах),более предпочтительно меньше чем 10% и наиболее предпочтительно меньше чем 5%. В некоторых вариантах осуществления количество гидрофильного растворителя, используемого в системе растворителей, составляет между 1 и 10% мас./мас. В предпочтительных вариантах осуществления масло омега-3 жирной кислоты присутствует в количестве по меньшей мере 30% мас./мас. из расчета на общую массу системы растворителей в дозированной(ых) форме(ах), более предпочтительно по меньшей мере 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 60%. В некоторых вариантах осуществления это количество может составлять по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90%. Дозированная форма стабильна при комнатной температуре (от примерно 23 до 27 С) в течение по меньшей мере одного месяца, предпочтительно, по меньшей мере, в течение по меньшей мере шести месяцев, более предпочтительно по меньшей мере в течение одного года и наиболее предпочтительно по меньшей мере в течение двух лет. Под термином "стабильный" авторы настоящего изобретения подразумевают то, что солюбилизированный дислипидемический агент, представляющий собой ингибиторHMG СоА, не выходит из раствора в какой-либо заметной степени, например в количестве менее 10%,предпочтительно менее чем 5%. Концентрированные омега-3 жирные кислоты можно вводить в суточном количестве от примерно 0,1 г до примерно 10 г, более предпочтительно от примерно 1 г до примерно 6 г и наиболее предпочтительно от примерно 2 г до примерно 4 г.-9 014420 Иингибитор HMG СоА можно вводить в количестве, превышающем, равном или меньшем чем обычная полная доза в виде единственного вводимого продукта. Например, ингибитор HMG СоА можно вводить в количестве 10-100%, предпочтительно примерно 25-100%, наиболее предпочтительно примерно 50-80% обычной полной дозы в виде единственного вводимого продукта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения статин обычно может присутствовать в количестве от примерно 0,5 мг до 80 мг, более предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 40 мг и наиболее предпочтительно от примерно 5 мг до примерно 20 мг на грамм омега-3 жирной кислоты. Дневная дозировка может колебаться от примерно 2 мг до примерно 320 мг, предпочтительно от примерно 4 мг до примерно 160 мг. В некоторых вариантах настоящего изобретения комбинацию ингибитора HMG СоА и омега-3 жирных кислот вводят в состав рецептуры в виде одного препарата для введения или единичной дозы. В предпочтительных вариантах осуществления используют статин, выбранный из следующей группы: аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. Правастатин, который известен на рынке как Pravachol, производимый Bristol-Myers Squibb,Princeton, NJ, является гидрофильным. Правастатин лучшим образом поглощается в отсутствие пищи,т.е. на пустой желудок. Дозировка правастатина при комбинированном введении вместе с концентрированными омега-3 жирными кислотами предпочтительно составляет от 2,5 до 80 мг, предпочтительно от 5 до 60 мг и более предпочтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Ловастатин, который представлен на рынке под названием Mevacor от компании Merck, Whitehouse Station, NJ, является гидрофобным. В отличие от правастатина, ловастатин следует принимать с пищей и соответственно в некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт концентрированных омега-3 жирных кислот и ловастатина следует принимать вместе с пищей. Дозировка ловастатина при комбинированном введении вместе с концентрированными омега-3 жирными кислотами предпочтительно составляет от 2,5 до 100 мг, предпочтительно от 5 до 80 мг и более предпочтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Симвастатин, который представлен на рынке под названием Zocor от компании Merck, Whitehouse Station, NJ, является гидрофобным. Дозировка симвастатина при комбинированном введении вместе с концентрированными омега-3 жирными кислотами предпочтительно составляет от 1 до 80 мг в день, предпочтительно от 2 до 60 мг и более предпочтительно от 5 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Аторвастатин, который представлен на рынке под названием Lipitor от компании Pfizer, NewYork, NY, является гидрофобным и известен как синтетический статин. Дозировка аторвастатина при комбинированном введении вместе с концентрированными омега-3 жирными кислотами предпочтительно составляет от 2,5 до 100 мг, предпочтительно от 5 до 80 мг и более предпочтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Флувастатин, который представлен на рынке под названием Lescol от компании Novartis, NewYork, NY, является гидрофильным и известен как синтетический статин. Дозировка флувастатина при комбинированном введении вместе с концентрированными омега-3 жирными кислотами предпочтительно составляет от 5 до 160 мг, предпочтительно от 10 до 120 мг и более предпочтительно от 20 до 80 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Розувастатин представлен на рынке под названием Crestor от компании Astra Zeneca, Wilmington,Германия. Дозировка розувастатина при комбинированном введении вместе с концентрированными омега-3 жирными кислотами предпочтительно составляет от 1 до 80 мг, предпочтительно от 2 до 60 мг и более предпочтительно от 5 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Дневные дозировки ингибитора HMG СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот можно вводить совместно в количестве от 1 до 10 дозировок, где предпочтительно число дозировок составляет от 1 до 4 раз в день, наиболее предпочтительно от 1 до 2 раз в день. Введение предпочтительно представляет собой пероральное введение, хотя можно использовать другие формы введения, которые предусматривает единичная дозированная форма ингибитора HMG СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления препараты по настоящему изобретению допускают улучшенную эффективность каждого активного ингредиента при введении каждого из них или обоих в виде обычных полных доз по сравнению с предшествующими препаратами, известными в данной области. В других вариантах осуществления препараты по настоящему изобретению дают возможность снижения дозировок ингибитора HMG СоА и/или омега-3 жирных кислот по сравнению с предшествующими препаратами, известными в данной области, при сохранении или даже улучшении эффективности каждого активного ингредиента. Настоящая комбинация ингибитора HMG СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот может допускать больший эффект, чем любой ожидаемый объединенный или аддитивный эффект двух лекарственных средств по отдельности. Более того, объединенный или аддитивный эффект двух лекарствен- 10014420 ных средств может зависеть от первоначального уровня параметра липидов в крови субъекта. Например,уровень триглицеридов у субъекта обычно считается нормальным, если он составляет менее 150 мг/дл,пограничным перед высоким, если он находится в пределах 150-199 мг/дл, высоким, если он находится в пределах примерно 200-499 мг/дл, и очень высоким при 500 мг/дл или выше. Настоящее изобретение можно использовать для снижения уровня триглицеридов от "очень высоко" до "высокого" или "пограничного перед высоким" в течение менее 48 недель, предпочтительно в течение 24 недель, более предпочтительно в течение 12 недель и наиболее предпочтительно в течение 6 недель, 4 недель или 2 недель. Настоящее изобретение также можно использовать для снижения уровня триглицеридов от "высокого" до "пограничного перед высоким" или "нормального" в течение менее 48 недель, предпочтительно в течение 24 недель, более предпочтительно в течение 12 недель и наиболее предпочтительно в течение 6 недель, 4 недель или 2 недель. Таким образом, комбинированное лечение с помощью двух активных ингредиентов, по отдельности или с использованием нового комбинированного продукта по настоящему изобретению, может вызвать неожиданное увеличение действия активных ингредиентов, что дает возможность увеличения эффективности при использовании стандартных дозировок или сохраняет эффективность при сниженных дозировках двух активных ингредиентов. На практике общепринято, что улучшенная биодоступность или эффективность лекарственного средства или другого активного ингредиента дает возможность подходящего уменьшения количества дневной дозы. Любые нежелательные побочные действия также могут быть снижены в результате пониженной дозировки и уменьшения эксципиентов (например, поверхностно-активных веществ). За счет применения единого введения комбинации ингибитора HMG СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот преодолеваются ограничения предшествующего уровня данной области благодаря улучшению эффективности ингибитора HMG СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот и появления возможности лечения с повышенной эффективность и меньшим количеством эксципиентов,чем при многократном введении омега-3 жирных кислот и ингибиторов HMG СоА. При введении комбинации ингибитора HMG СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот достигнуты результаты, дающие большое преимущество и благоприятные для фармацевтики и медицины. Повышенная эффективность комбинированного лечения и комбинированного продукта дает возможность нового и более эффективного фармацевтического лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистого заболевания, атеросклеротического заболевания и родственных состояний, профилактики или сокращения сердечно-сосудистых или сосудистых патологических случаев. Примеры Оценено действие 4 г в день омега-3 жирных кислот Omacor на липидные параметры, т.е. уровни триглицеридов (ТГ), общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (HDL), липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеина очень низкой плотности (VLDL), пациентов с различными базовыми уровнями ТГ. Омега-3 жирные кислоты Omacor предоставлялись в виде наполненных жидкостью гелевых капсул для перорального введения. В каждом одном грамме капсулы Omacor содержалось по крайней мере 900 мг этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, которые включали главным образом эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА) (примерно 465 мг) и доксозагексаеновую кислоту (DHA) (примерно 375 мг). Как показано в табл. 1, эффективность омега-3 жирных кислот Omacor зависит от базовых уровней ТГ пациентов. Таблица 1. Изменение в процентах липидных параметров у пациентов после введения Omacor в качестве монотерапии Действие омега-3 жирных кислот Omacor при совместном введении с симвастатином оценивали в исследовании на 20 пациентах. Пациентов первоначально подвергали лечению с использованием 40 мг симвастатина для установления базовых уровней триглицеридов в диапазоне от 200 и 499 мг/дл. После- 11014420 установления базовых уровней триглицеридов пациентов подвергали лечению с использованием комбинации 4 граммов в день омега-3 жирных кислот Omacor и 40 мг симвастатина в течение 8 недель. Как показано в таблицах 2 и 3, введение комбинации омега-3 жирных кислот Omacor и симвастатина снижало содержание в сыворотке крови пациентов, подвергавшихся лечению, триглицерида, общего холестерина, не HDL холестерина и LDL холестерина относительно базовой линии (лечение с использованием только симвастатина). Кроме того, введение комбинации омега-3 жирных кислот Omacor и симвастатина повышало уровни HDL холестерина у подвергавшихся лечению пациентов относительно плацебо. Неожиданно, по сравнению с лечением с использованием только Omacor, уровни не HDL холестерина снижались без повышения уровней LDL холестерина. Таблица 2. Средняя базовая линия и изменение в процентах относительно базовой линии липидных параметров у пациентов, имеющих уровни ТГ 200-499 мг/дл, через 4 недели Таблица 3. Средняя базовая линия и изменение в процентах относительно базовой линии липидных параметров у пациентов, имеющих уровни ТГ 200-499 мг/дл, через 8 недель Следующие препараты могут быть получены в соответствии с изобретением Препарат 1: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для липидной терапии, включающая фиксированную дозированную форму, включающую ингибитор HMG СоА и систему растворителей, включающую омега-3 жирные кислоты, где система растворителей содержит меньше чем 50% мас./мас. солюбилизаторов, отличающихся от омега-3 жирных кислот из расчета на общую массу системы растворителей. 2. Композиция по п.1, где ингибитор HMG СоА выбран из группы, состоящей из аторвастатина, розувастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина. 3. Композиция по п.1, где ингибитор HMG СоА включает симвастатин. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где система растворителей содержит меньше чем 25% мас./мас. солюбилизаторов, отличающихся от омега-3 жирных кислот из расчета на общую массу системы растворителей. 5. Композиция по любому из пп.1-3, где система растворителей не содержит солюбилизаторов, отличающихся от омега-3 жирных кислот. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где омега-3 жирные кислоты присутствуют в концентрации,составляющей по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 7. Композиция по любому из пп.1-5, где омега-3 жирные кислоты присутствуют в концентрации по меньшей мере 80 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 8. Композиция по любому из пп.1-7, где омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 9. Композиция по любому из пп.1-7, где омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 80 мас.% ЕРА и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 10. Композиция по любому из пп.1-9, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 95 мас.% ЕРА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 11. Композиция по любому из пп.1-9, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 40 до примерно 55 мас.% ЕРА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 12. Композиция по любому из пп.1-11, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 95 мас.% DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 13. Композиция по любому из пп.1-11, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 30 до примерно 60 мас.% DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 14. Композиция по любому из пп.1-13, где омега-3 жирные кислоты включают омега-3 полиненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты, сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином,сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта или их смеси. 15. Композиция по любому из пп.1-14, где омега-3 жирные кислоты включают ЕРА и DHA в соотношении EPA:DHA от 4:1 до 1:4 по массе. 16. Композиция по любому из пп.1-14, где омега-3 жирные кислоты включают ЕРА и DHA в соотношении EPA:DHA от 2:1 до 1:2 по массе. 17. Способ липидной терапии у группы субъектов, включающий представление группы субъектов,имеющих базовый уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/дл, иa) снижение уровня триглицеридов и уровня не HDL-C у группы субъектов в статистически значимом количестве по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА без повышения LDL-C в статистически значимом количестве по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА, иb) повышение уровня HDL-C у группы субъектов по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА путем введения группе субъектов эффективного количества ингибитора HMG СоА и омега-3 жирных кислот. 18. Способ по п.17, где ингибитор HMG СоА выбран из группы, состоящей из аторвастатина, розувастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина. 19. Способ по п.17, где ингибитор HMG СоА включает симвастатин. 20. Способ по любому из пп.17-19, где омега-3 жирные кислоты присутствуют в концентрации, составляющей по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 21. Способ по любому из пп.17-19, где омега-3 жирные кислоты присутствуют в концентрации, составляющей по меньшей мере 80 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 22. Способ по любому из пп.17-21, где омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 23. Способ по любому из пп.17-21, где омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 80 мас.% ЕРА и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 24. Способ по любому из пп.17-23, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 95 мас.% ЕРА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 25. Способ по любому из пп.17-23, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 40 до примерно 55 мас.% ЕРА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 26. Способ по любому из пп.17-25, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 5 до примерно 95 мас.% DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 27. Способ по любому из пп.17-25, где омега-3 жирные кислоты включают от примерно 30 до примерно 60 мас.% DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. 28. Способ по любому из пп.17-27, где омега-3 жирные кислоты включают омега-3 полиненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты, сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином,сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта или их смеси. 29. Способ по любому из пп.17-28, где омега-3 жирные кислоты включают ЕРА и DHA в соотношении EPA:DHA от 99:1 до 1:99 по массе. 30. Способ по любому из пп.17-28, где омега-3 жирные кислоты включают ЕРА и DHA в соотношении EPA:DHA от 2:1 до 1:2 по массе. 31. Способ по любому из пп.17-30, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от введения ингибитора HMG СоА. 32. Способ по любому из пп.17-30, где омега-3 жирные кислоты и ингибитор HMG СоА вводят совместно в виде единичной дозированной формы. 33. Способ по любому из пп.17-32, где ингибитор HMG СоА и омега-3 жирные кислоты вводят в количестве, эффективном для снижения уровня триглицеридов у группы субъектов примерно на 10-65% по сравнению с базовой линией. 34. Способ по любому из пп.17-33, где ингибитор HMG СоА и омега-3 жирные кислоты вводят в количестве, эффективном для снижения уровня не HDL-C у группы субъектов примерно на 10-55% по сравнению с базовой линией. 35. Способ по любому из пп.17-34, где ингибитор HMG СоА и омега-3 жирные кислоты вводят в количестве, эффективном для снижения уровня триглицеридов и уровня не HDL-C у группы субъектов до истечения лечения в течение 48 недель. 36. Способ по любому из пп.17-35, где ингибитор HMG СоА и омега-3 жирные кислоты вводят в количестве, эффективном для увеличения уровня HDL-C у группы субъектов на от примерно 5 до примерно 30% по сравнению с лечением с использованием только ингибитора HMG СоА. 37. Способ по любому из пп.17-36, где ингибитор HMG СоА и омега-3 жирные кислоты вводят в количестве, эффективном для снижения уровня триглицеридов у группы субъектов до примерно 150-199 мг/дл. 38. Способ по любому из пп.17-37, где ингибитор HMG СоА и омега-3 жирные кислоты вводят в количестве, эффективном для снижения уровня триглицеридов у группы субъектов до примерно 150-199 мг/дл в течение 12 недель.