Новые соединения циннамата бензо[β]пирано[3,2-h]акридин-7-она, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

010094 Настоящее изобретение относится к новым соединениям циннамата бензо[b]пирано[3,2-h]акридин 7-она, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. Соединения по изобретению являются производными акроницина, алкалоида, который обладает противоопухолевыми свойствами, что было показано на экспериментальных моделях (J. Pharm. Sci.,1966, 55 (8), 758-768). Однако, несмотря на то, что акроницин имеет широкий спектр действия, он обладает незначительной эффективностью и умеренной активностью. Кроме того, растворимость этого соединения низкая, что ограничивает его биодоступность, а также его применение в фармацевтических композициях, предназначенных для внутривенного введения. Эту молекулу подвергали разнообразным модификациям, например, таким, как описаны в J. Med.Chem., 1996, 39, 4762-4766, ЕР 1042326, ЕР 1061081 или ЕР 1297835, что давало возможность существенно улучшить эффективность, противоопухолевое действие и растворимость продуктов. Тем не менее,для лечения злокачественных новообразований необходимо постоянное развитие новых противоопухолевых средств для получения лекарственных средств, которые обладают как большей активностью, так и лучшей переносимостью. В особенности, солидные опухоли являются главной проблемой противораковой химиотерапии в связи с их присущей и/или приобретенной устойчивостью к имеющимся соединениям. Следовательно, чрезвычайно важным является расширение перечня возможных соединений, обладающих сильным цитотоксическим действием, которые пригодны для более эффективного лечения опухолевых заболеваний в целом. Кроме того, что соединения по изобретению являются новыми, они неожиданно обнаруживают цитотоксическое действие в условиях in vitro и in vivo, которое выше, чем наблюдаемое ранее. Таким образом, соединения, открытые заявителем, обладают противоопухолевым действием, что делает их особенно полезными для лечения злокачественных новообразований. Среды типов злокачественных новообразований, которые могут поддаваться лечению при помощи соединений согласно настоящему изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, аденокарциномы и карциномы, саркомы, глиомы и лейкозы. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям циннамата бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-она формулы (I) в которой X и Y представляют собой атом водорода,Z представляет собой атом кислорода,Ar представляет собой арильную группу,R1 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,R2 представляет собой -ORa, где Ra представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную группу,R3 и R4 представляют собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,R5 представляет собой группу, выбранную из-ORc, где Rc представляет собой атом водорода,W1-C(W2)-U-V, где: а) W1 представляет собой атом кислорода,б) W2 представляет собой атом кислорода,в) U представляет собой простую связь, или линейную или разветвленную С 1-С 8-алкиленовую цепь,или линейную или разветвленную С 2-C8-алкениленовую цепь,г) V представляет собой группу, выбранную из атома водорода,арильной группы,где подразумевается, что арил обозначает фенильную или нафтильную группу, необязательно содержащую один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из линейного или разветвленного C1-С 6-алкила (необязательно замещенного одной или несколькими гидрокси или галогеновыми группами), гидрокси, галогена, нитро, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкокси,а также к их энантиомерам и диастереоизомерам, если они существуют, солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и к их гидратам и сольватам. Предпочтительно, когда R5 представляет собой группу -ORc, где Rc представляет собой атом водорода, или R5 представляет собой группу W1-C(W2)-U-V, где W1 и W2 каждый представляет собой атом-1 010094 кислорода, U представляет собой линейную или разветвленную C1-C8-алкиленовую цепь, V представляет собой атом водорода и Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), которые представляют собой-цис-2-циннамоилокси-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-циннамоилокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(4-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(4-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(2-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(2-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(3-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(2,4-дихлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(2,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(4-бромциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(4-бромциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксициннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-гидрокси-6-метокси-2-(4-нитроциннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-6-метокси-2-(4-нитроциннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Далее настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I) в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями, особенно пригодным для применения в качестве лекарственных средств для лечения злокачественных опухолей. Раскрытие изобретения В перспективе соединения формулы (I) могут представлять собой где X и Y, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из атомов водорода и галогена,гидрокси, линейной или разветвленной C1-С 6-алкокси, нитро, циано, линейной или разветвленнойC1-С 6-алкильной (необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси и галогена) и линейной или разветвленной С 2-С 6-алкенильной групп и группы формулы -NRaRb, в которойRa и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода и линейной или разветвленной C1-С 6-алкильной группы, илиRa и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклический,5-7-членный гетероцикл, необязательно содержащий в циклической системе второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота,и подразумевается, что заместители X и Y могут находиться, каждый независимо друг от друга, на любом из двух смежных бензольных колец,Z представляет собой атом кислорода или NRc, где Rc представляет собой группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной C1-С 6-алкильной группы, арильной группы и арил-С 1-С 6 алкильной группы, где алкильная часть является линейной или разветвленной,Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу,R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,R2 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной C1-С 6 алкильной группы, -ORa и -NRaRb, где Ra и Rb имеют значения, указанные выше,R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой, каждый независимо друг от друга, атом водорода или линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,R5 представляет собой группу, выбранную из: 1) атома водорода,2) -ORc и NRcRd групп, в которых Rc имеет значения, указанные выше, и Rd имеет значения, указанные для Rc,3) W1-C(W2)-U-V, где: а) W1 представляет собой атом кислорода или NRc (где Rc имеет значения, указанные выше),б) W2 представляет собой атом кислорода,в) U представляет собой простую связь, или линейную или разветвленную C1-C8-алкиленовую цепь,или линейную или разветвленную С 2-С 8-алкениленовую цепь,г) V представляет собой группу, выбранную из атома водорода,арильной и гетероарильной групп,-ORc, CO2Rc, CORc, CONR'aR'b, NR'aR'b, N(Rc)-CO2R'c и N(Rc)-COR'c групп, где Rc имеет значения,указанные выше, R'c имеет значения, указанные для Rc, и R'a и R'b, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода,линейной или разветвленной C1-С 6-алкильной группы, арильной группы и арил-C1-С 6-алкильной группы,где алкильная часть является линейной или разветвленной или R'a и R'b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклический, 5-7-членный гетероцикл, необязательно содержащий в циклической системе второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота,4) W1-C(W2)-W3-T1, в которой: а) W1 и W2 имеют значения, указанные выше,б) W3 представляет собой атом кислорода или NRc, где Rc имеет значения, указанные выше,в) T1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода,линейного или разветвленного C1-С 6-алкила,линейного или разветвленного С 2-С 6-алкенила,арила, арил-С 1-С 6-алкила, где алкильная часть является линейной или разветвленной,линейной или разветвленной C1-С 6-алкиленовой цепи и линейной или разветвленной С 2-С 6 алкениленовой цепи, каждая из которых замещена группой -ORc, где Rc имеет значения, указанные выше, или группой NR'aR'b, где R'a и R'b имеют значения, указанные выше,5) Z-CO-CH=CHAr, где Z и Ar имеют значения, указанные выше,их энантиомеры и диастереоизомеры, если они существуют, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и их гидраты и сольваты, где подразумевается, что арил обозначает фенильную или нафтильную группу, необязательно содержащую один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из линейного или разветвленного С 1-С 6-алкила (необязательно замещенного одной или несколькими гидрокси или галогеновыми группами), гидрокси, галогена,карбокси, нитро, амино, линейного или разветвленного моно-С 1-С 6-алкиламино, ди-С 1-С 6-алкиламино,где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной, линейного или разветвленного C1 С 6-алкокси, линейного или разветвленного C1-С 6-ацила и линейного или разветвленного С 1-С 6 алкилкарбонилокси, гетероарил обозначает 5-12-членную группу, которая является или моноциклической и ароматической, или бициклической, в которой по крайней мере одно из колец имеет ароматическую природу и которая содержит один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы,и подразумевается, что гетероарильная группа необязательно может быть замещена одним(ой) или несколькими одинаковыми или разными атомами или группами, выбранными из атомов галогена и линейных или разветвленных C1-С 6-алкильных групп (необязательно замещенных одной или несколькими-3 010094 гидрокси или галогеновыми группами), гидроксигрупп, линейных или разветвленных C1-С 6 алкоксигрупп и аминогрупп (необязательно замещенных одной или двумя линейными или разветвленными C1-С 6-алкильными группами). Из гетероарильных групп можно отметить, но не ограничиваясь только ими, тиенильную, пиридильную, фурильную, пирролильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, хинолильную, изохинолильную и пиримидинильную группы. Из моноциклических, 5-7-членных гетероциклов, необязательно содержащих в циклической системе второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, пирролидинильную, изоксазолидинильную, оксазолидинильную, пиразолидинильную, имидазолидинильную, пиперидильную, оксазинанильную, морфолинильную, гексагидропиридазинильную, гексагидропиримидинильную, пиперазинильную, азепанильную, оксазепанильную и диазепанильную группы. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорную кислоту, лизин и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. В качестве заместителей X и Y предпочтительными являются атомы водорода. В качестве заместителей R1, R3 и R4 предпочтительными являются линейные или разветвленные C1 С 6-алкильные группы. В качестве заместителя R2 предпочтительной является группа -ORa, где Ra имеет значения, указанные для формулы (I). В качестве заместителя R5 предпочтительной является группа -ORc, где Rc имеет значения, указанные для формулы (I), и группа W1-C(W2)-U-V, где W1, W2, U и V имеют значения, указанные для формулы (I). В качестве заместителя R5 наиболее предпочтительной является группа -ORc, где Rc представляет собой атом водорода и группа W1-C(W2)-U-V, где W1 и W2 каждый представляет собой атом кислорода,U представляет собой линейную или разветвленную C1-C8-алкиленовую цепь и V представляет собой атом водорода. В качестве заместителя Z предпочтительным является атом кислорода. В качестве заместителя Ar предпочтительной является необязательно замещенная фенильная группа. Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются-цис-2-циннамоилокси-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-циннамоилокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(4-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(4-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(2-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(2-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(3-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(2,4-дихлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(2,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(4-бромциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(4-бромциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксициннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-4 010094 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-гидрокси-6-метокси-2-(4-нитроциннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-6-метокси-2-(4-нитроциннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Также описан способ получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)R представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкильную группу,атом азота соединения формулы (II) замещают или нет, путем взаимодействия с алкилгалогенидом или диалкилсульфатом в присутствии депротонирующего средства, в апротонном полярном растворителе или в условиях фазового переноса, получая соединения формулы (III)R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,соединения формулы (III) подвергают воздействию алкилирующего средства в обычных условиях органического синтеза, получая соединения формулы (IV)R'2 представляет собой группу, выбранную из OR'a, где R'a представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,соединения формулы (IV), в случае, если R'2 представляет собой алкоксигруппу, подвергают реакции с соединением формулы (V)(V),где Ra и Rb имеют значения, указанные для формулы (I),получая соединения формулы (VI) где X, Y, R'1, R3, R4, Ra и Rb имеют значения, указанные выше,совокупность соединений формул (II), (III), (IV) и (VI) составляют соединения формулы (VII)-5 010094 где X, Y, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I),соединения формулы (VII) подвергают: а) или реакции с тетроксидом осмия в полярной среде и в присутствии N-оксида 4 метилморфолина, получая соединения формулы (VIII/a) где X, Y, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше,б) или реакции с перманганатом калия в полярной среде и затем воздействию восстанавливающих условий в присутствии NaBH4, получая соединения формулы (VIII/b) где X, Y, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше,совокупность соединений формул (VIII/а) и (VIII/b) составляют соединения формулы (VIII), в которых 2 спиртовые группы могут находиться в цис- или транс-конфигурации по отношению друг к другу где X, Y, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше,соединения формулы (VIII) подвергают реакции с одним или двумя эквивалентами ангидрида формулы(IX) или хлорангидрида формулы (X)(X),где Ar имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединения формулы (I/a1) или (I/a2), частные случаи соединений формулы (I) где X, Y, R1, R2, R3, R4 и Ar имеют значения, указанные выше,в) или воздействию NaN3, в присутствии перекиси водорода, с последующей восстановительной стадией, получая соединения формулы (XI) где X, Y, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше,соединения формулы (XI) подвергают реакции с соединениями формулы (IX) или (X), как определено выше, в тех же самых условиях, что и для соединений формулы (VIII), получая соединения формулы(I/b1) или (I/b2), частные случаи соединений формулы (I) где X, Y, R1, R2, R3, R4 и Ar имеют значения, указанные выше,соединения формулы (I/b1) или (I/b2) необязательно подвергают реакции с соединением формулы (XII)(XII),где Hal представляет собой галоген иR'c представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного С 1-С 6-алкила, арильной группы и арил-С 1-С 6-алкила, где алкильная часть является линейной или разветвленной,получая соединения формулы (I/c1) или (I/c2) где X, Y, R1, R2, R3, R4, R'c и Ar имеют значения, указанные выше,совокупность соединений формул (I/a1), (I/b1) и (I/c1), и (I/а 2), (I/b2) и (I/с 2) составляют соединения формул (I/d1) и (Id2), соответственно, где X, Y, R1, R2, R3, R4, Y и Ar имеют значения, указанные для формулы (I), иR5a представляет собой гидроксигруппу, NH2 или NHR'c, где R'c имеет значения, указанные выше,соединения формулы (I/d1) необязательно подвергают: а) или реакции с алкилирующим средством, получая соединения формулы (I/е), частный случай соединений формулы (I)R5b представляет собой группу -ORc или NRcRd, где Rc и Rd имеют значения, указанные для формулы (I),б) или воздействию ангидрида формулы (XIII) или хлорангидрида формулы (XIV)(XIV),где R10 представляет собой группу формулы C(W2)-U-V или C(W2)-W3-T1, где W2, W3, U, V и Т 1 имеют значения, указанные для формулы (I),получая соединения формулы (I/f), частный случай соединений формулы (I)W1 имеет значения, указанные для формулы (I),соединения (I/a)-(I/f), представляющие собой совокупность соединений по изобретению, очищают, при необходимости, в соответствии с обычным способом очистки, могут быть разделены, если это является желательным, на их разные изомеры в соответствии с обычным способом разделения, и, если это является желательным, превращены в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Соединения формулы (II), (V), (IX), (X), (XII), (XIII) и (XIV) являются или коммерчески доступными продуктами, или могут быть получены в соответствии с обычными способами органического синтеза,которые хорошо известны специалисту в данной области техники. Соединения формулы (I) обладают чрезвычайно ценными противоопухолевыми свойствами. Они обладают чрезвычайно хорошей цитотоксичностью в условиях in vitro по отношению к клеточным линиям, которые получены из опухолей мышей и человека, вследствие специфической блокады клеточного цикла, и они активны в условиях in vivo у мышей по отношению к трансплантируемым опухолям мышей и человека. Отличительные свойства соединений делают их пригодными для терапевтического применения в качестве противоопухолевых средств. Поэтому желательными могут быть фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I), его энантиомер или диастереоизомер, или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Среди фармацевтических композиций особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного,внутривлагалищного, ректального, назального, подъязычного, трансбуккального, внутриглазного введения или введения в дыхательные пути. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают, главным образом, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановленных растворов для инъекций или дисперсий. Фармацевтические композиции для перорального введения в виде твердых форм включают, в особенности, таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, желатиновые капсулы и гранулы, а для перорального, назального, трансбуккального или внутриглазного введения в виде жидких форм включают,в особенности, эмульсии, растворы, суспензии, капли, сиропы и аэрозоли. Фармацевтические композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, а композиции для чрескожного введения включают, в особенности, порошки, аэрозоли, кремы, мази, гели и пластыри. Фармацевтические композиции, указанные выше, приведены только с целью иллюстрации изобре-8 010094 тения и никоим образом его не ограничивают. Среди инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей можно отметить, но только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничиваясь ими, разбавители, растворители, консерванты, смачивающие вещества, эмульгирующие средства, диспергирующие средства, связывающие вещества, агенты, вызывающие набухание, дезинтеграторы, вещества для замедленного высвобождения, замасливатели, абсорбенты, суспендирующие вещества, красители, ароматизаторы и т.д. Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, пути введения, применяемой фармацевтической композиции, природы и тяжести расстройства, и применения любых сопутствующих видов лечения. Дозировка находится в диапазоне от 0,1 мг до 1000 мг в сутки на одно или больше введений. Примеры, представленные ниже, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, которые получают в соответствии с известными способами. Разные примеры получения приводят к синтезу промежуточных продуктов, которые пригодны для получения соединений согласно изобретению. Структуры соединений, описанных в примерах и в получении, были определены согласно обычным спектрофотометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия и т.д). Точки плавления определяли при помощи нагревающей пластинки Кофлера или нагревающей пластинки под микроскопом. Если соединение находилось в виде соли, то приведенная точка плавления соответствует таковой для солевой формы соединения. Получение 1. 4-Хлорциннамоилхлорид. 7 мл тионилхлорида по каплям добавляли к суспензии 1,75 г 4-хлоркоричной кислоты в 40 мл безводного дихлорметана, при перемешивании при 43 С. После взаимодействия в течение 3 ч избыток кислоты, которая не провзаимодействовала, оставалась нерастворенной и ее удаляли путем декантации. Фильтрат упаривали насухо, получая хлорид 4-хлоркоричной кислоты. Получение 2. 2-Хлорциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 2-хлоркоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 3. 3-Хлорциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 3-хлоркоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 4. 2,4-Дихлорциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 2,4-дихлоркоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 5. 3,4-Дихлорциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 3,4-дихлоркоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 6. 4-Бромциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 4-бромкоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 7. 4-Метоксициннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 4-метоксикоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 8. 4-Нитроциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 4-нитрокоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 9. 4-Фторциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 4-фторкоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 10. 3,4-Диметоксициннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 3,4-диметоксикоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 11. 3-Трифторметилциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 3-трифторметилкоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 12. 3-Бромциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 3-бромкоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 13. 4-Трифторметилциннамоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 4-трифторметилкоричную кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты.-9 010094 Получение 14. 3-(1-Нафтил)акрилоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 3-(1-нафтил)акриловую кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Получение 15. 3-(2-Нафтил)акрилоилхлорид. Продукт получали в соответствии с методикой получения 1, используя 3-(2-нафтил)акриловую кислоту вместо 4-хлоркоричной кислоты. Пример 1. -цис-2-Циннамоилокси-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. 619 мг циннамоилхлорида добавляли к раствору 520 мг -цис-1,2-дигидрокси-6-метокси-3,3,14 триметил-2,3,7,14-тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-6-она (ЕР 1042326) в 15 мл безводного пиридина. После перемешивания в течение 48 ч при 20 С растворитель упаривали насухо при пониженном давлении при температуре, не превышающей 20 С. Осуществляли хроматографию на силикагеле(дихлорметаном и потом градиентом метанола от 0,2 до 1%), затем осаждали из этанола, выделяя 233 мг ожидаемого продукта. Масс-спектрометрия (DIC/NH3): m/z = 536 [МН]+. Пример 2. -цис-1-Ацетокси-2-циннамоилокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. 3 мл уксусного ангидрида и 7 мг 4-диметиламинопиридина добавляли к раствору 170 мг соединения из примера 1 в 5 мл безводного пиридина. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и затем вливали в 20 мл ледяной воды. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме над пятиокисью фосфора, выделяя 130 мг ожидаемого продукта. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 578 [МН]+. Пример 3.-цис-2-(4-Хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 1 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 569 и 571 [МН]+. Пример 4.-цис-1-Ацетокси-2-(4-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 3. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 612 и 614 [МН]+. Пример 5.-цис-2-(2-Хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 2 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 570 и 572 [МН]+. Пример 6.-цис-1-Ацетокси-2-(2-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 5. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 612 и 614 [МН]+. Пример 7.-цис-2-(3-Хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 3 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 570 и 572 [МН]+. Пример 8.-цис-1-Ацетокси-2-(3-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 7. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 612 и 614 [МН]+. Пример 9. -цис-2-(2,4-Дихлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 4 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 604, 606 и 608 [МН]+. Пример 10. -цис-1-Ацетокси-2-(2,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 9. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 646, 648 и 650 [МН]+. Пример 11. -цис-2-(3,4-Дихлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он.- 10010094 Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 5 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 604, 606 и 608 [МН]+. Пример 12. -цис-1-Ацетокси-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 11. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 646, 648 и 650 [МН]+. Пример 13. -цис-2-(4-Бромциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 6 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 614 и 616 [МН]+. Пример 14. -цис-1-Ацетокси-2-(4-бромциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 13. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 656 и 658 [МН]+. Пример 15. -цис-1-Гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксициннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 7 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z =566 [МН]+. Пример 16. -цис-1-Ацетокси-6-метокси-2-(4-метоксициннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 15. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 608 [МН]+. Пример 17. -цис-Метокси-1,2-ди(4-метоксициннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали, осуществляя методику, описанную в примере 15. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 726 [МН]+. Пример 18. -цис-1-Гидрокси-6-метокси-2-(4-нитроциннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 8 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 557 [МН]+. Пример 19. -цис-1-Ацетокси-6-метокси-2-(4-нитроциннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 18. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 623 [МН]+. Пример 20. -цис-1,2-Ди(4-фторциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 9 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 703 [МН]+. Пример 21.-цис-2-(3,4-Диметоксициннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил 1,2,3,14-тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 10 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 596 [МН]+. Пример 22.-цис-1-Ацетокси-2-(3,4-диметоксициннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил 1,2,3,14-тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 21. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 638 [МН]+. Пример 23. -цис-1-Гидрокси-6-метокси-2-(3-трифторметилциннамоилокси)-3,3,14-триметил 1,2,3,14-тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 11 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 604, 605 [МН]+. Пример 24. -цис-1-Ацетокси-6-метокси-2-(3-трифторметилциннамоилокси)-3,3,14-триметил 1,2,3,14-тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 23. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 646, 647 [МН]+.- 11010094 Пример 25. -цис-2-(3-Бромциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-7h-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 12 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 614, 616 [МН]+; 636, 638 [MNa]+. Пример 26. -цис-1-Ацетокси-2-(3-бромциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 25. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 656, 658 [МН]+. Пример 27. -цис-1-Гидрокси-6-метокси-2-(4-трифторметилциннамоилокси)-3,3,14-триметил 1,2,3,14-тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 13 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 604, 605 [МН]+. Пример 28. -цис-1-Ацетокси-6-метокси-2-(4-трифторметилциннамоилокси)-3,3,14-триметил 1,2,3,14-тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 27. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 646, 647 [МН]+. Пример 29. -цис-1-Гидрокси-6-метокси-2-(3-(1-нафтил)акрилоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 14 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 586 [МН]+. Пример 30. -цис-1-Ацетокси-6-метокси-2-(3-1-нафтилакрилоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 2, используя соединение из примера 29. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 628 [МН]+. Пример 31. -цис-1-Гидрокси-6-метокси-2-(3-(2-нафтил)акрилоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-7H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он. Продукт получали согласно методике из примера 1, используя соединение из получения 15 вместо циннамоилхлорида. Масс-спектрометрия (ES+): m/z = 586 [МН]+. Пример 32. -цис-1-Ацетокси-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он (энантиомер ).-Энантиомер соединения из примера 12 получали путем разделения на хиральной колонке chiralcel ос. Пример 33. -цис-1-Ацетокси-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14 тетрагидро-1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он (энантиомер ).-Энантиомер соединения из примера 12 получали путем разделения на хиральной колонке chiralcel ос. Фармакологическое исследование соединений по изобретению Пример А. Цитотоксичность в условиях in vitro. Использовали 2 линии клеток: 1 лейкоза мыши: L1210,1 плоскоклеточного рака человека: KB-3-1 Клетки культивировали в RPMI 1640 полной питательной среде, содержащей 10%-ную фетальную телячью сыворотку, 2 мМ глутамина, 50 ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ Hepes,pH 7,4. Клетки распределяли на микропланшетах и подвергали действию цитотоксических соединений. Затем клетки инкубировали в течение 2 дней (L1210) или 4 дней (KB-3-1). После этого определяли количество жизнеспособных клеток при помощи колориметрического исследования, исследования тетразолия в микрокультуре (Cancer Res. 1987, 47, 939-942). Результаты выражали в виде значений IC50 (концентрация цитотоксического средства, которая ингибирует пролиферацию обработанных клеток на 50%). Например, соединение из примера 2 обнаруживает IC50 0,59 мкМ по отношению к L1210 и 0,151 мкМ по отношению к KB-3-1. Пример Б. Действие в условиях in vivo. Противоопухолевое действие на аденокарциному С 38 ободочной кишки. Фрагменты опухоли аденокарциномы C38 ободочной кишки весом около 30 мг имплантировали подкожно мышам B6D2F1 (Iffa Credo, Франция) в день 0. После роста опухоли мышей разделяли на контрольную группу (18 животных) и группу, подвергаемую обработке (6 или 7 животных), которые были однородными по размерам опухоли. Продукты вводили внутривенно один раз в неделю в течение 3 недель (на 10-й, 17-й и 24-й день), при их макси- 12010094 мально переносимой дозе (МПД), МПД/2 и МПД/4. Опухоли измеряли два раза в неделю и объем опухоли рассчитывали согласно следующей формуле: объем (мм 3) = длина (мм)ширина (мм 2)/2. Противоопухолевую активность выражали в виде % О/К:V0 и Vt представляют собой начальный объем опухоли и объем опухоли, измеренный во время эксперимента t, соответственно. Оптимальная доза представляет собой дозу, которая обеспечивает наименьшее значение О/К без проявления токсичности (ранней гибели или потере веса более чем на 20%). Например, соединения из примера 33 проявляют противоопухолевую активность 50% при оптимальной дозе 4 мг/кг, тогда как акроницин проявляет противоопухолевую активность 27% при оптимальной дозе 100 мг/кг, что, таким образом, свидетельствует об их значительной терапевтической эффективности. Пример В. Фармацевтическая композиция. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента: в которой X и Y представляют собой атом водорода,Z представляет собой атом кислорода,Ar представляет собой арильную группу,R1 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,R2 представляет собой -ORa, где Ra представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную группу,R3 и R4 представляют собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу,R5 представляет собой группу, выбранную из-ORc, где Rc представляет собой атом водорода,W1-C(W2)-U-V, где: а) W1 представляет собой атом кислорода,б) W2 представляет собой атом кислорода,в) U представляет собой простую связь, или линейную или разветвленную С 1-С 8-алкиленовую цепь,или линейную или разветвленную С 2-C8-алкениленовую цепь,г) V представляет собой группу, выбранную из атома водорода,арильной группы,их энантиомеры и диастереоизомеры, если они существуют, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и их гидраты и сольваты, где подразумевается, что арил обозначает фенильную или нафтильную группу, необязательно содержащую один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из линейного или разветвленного C1-С 6-алкила (необязательно замещенного одной или несколькими гидрокси или галогеновыми группами), гидрокси, галогена,нитро, линейного или разветвленного C1-С 6-алкокси. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R5 представляет собой группу -ORc, гдеRc представляет собой атом водорода, или R5 представляет собой группу W1-C(W2)-U-V, где W1 и W2 каждый представляет собой атом кислорода, U представляет собой линейную или разветвленную C1-C8 алкиленовую цепь и V представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-2, отличающиеся тем, что Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой-цис-2-циннамоилокси-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-циннамоилокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(4-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(4-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(2-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(2-хлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(3-хлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(2,4-дихлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(2,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(3,4-дихлорциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-2-(4-бромциннамоилокси)-1-гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-2-(4-бромциннамоилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксициннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро 1H-бензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-гидрокси-6-метокси-2-(4-нитроциннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,-цис-1-ацетокси-6-метокси-2-(4-нитроциннамоилокси)-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-1Hбензо[b]пирано[3,2-h]акридин-7-он,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-4 в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. 6. Фармацевтические композиции по п.5, которые содержат по крайней мере один активный компонент по любому из пп.1-4 для применения в качестве лекарственных средств для лечения злокачественных опухолей.