Влажное гранулирование с использованием вещества, связывающего воду

Приведено описание таблеток, содержащих гидролитически устойчивые композиции динатриевой соли (6-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2Hпиридо[3,2-b][1,4]окcазин-4(3H)-ил)метилфосфата (соединения 1), полученных способом влажного гранулирования. Введение Перекрестная ссылка на родственные заявки В соответствии с 119, статья 35 Гражданского Кодекса США заявка на данное изобретение испрашивает приоритет заявки под серийным 60/986237, поданной 7 ноября 2007 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки. Область, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к фармацевтической химии. Изобретение в целом относится к композициям гидролитически неустойчивых соединений. В качестве предпочтительного варианта осуществления в настоящем описании представлены имеющие более высокую плотность гидролитически устойчивые композиции динатриевой соли (6-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4 иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метилфосфата (соединение 1), полученные способом влажного гранулирования. Такие композиции ингибируют разрушение соединения 1 во время длительного хранения в окружающих условиях. Эти композиции могут применяться для лечения разнообразных заболеваний, включая, без ограничения лимфому, иммунную (идиопатическую) тромбоцитопеническую пурпуру (ITP) и ревматоидный артрит (RA). Предшествующий уровень техники В настоящее время проводятся клинические исследования соединения 1 для лечения разнообразных заболеваний, таких как лимфома, ITP и RA. В настоящее время введение осуществляют таблетками для перорального введения. Два используемых набора таблеток содержат относительно высокие концентрации соединения 1, т.е. 50 и 100 мг активного вещества. Соединение 1 после синтеза образует подобные хлопку пушистые агломераты с очень низкой объемной плотностью (0,15-0,30 г/мл). Это свойство придает плохую порошковую текучесть и делает невыполнимым прямое прессование активного компонента в таблетки. Плохая порошковая текучесть приводит к широкой вариабельности массы внутри конечного продукта ввиду вариабельного заполнения таблеточной пресс-формы. Соответственно, желательно получение композиции соединения 1 с эксципиентами, такими как наполнители, связывающие вещества, разрыхлители и т.д., имеющими более высокую плотность, которые увеличивают объемную плотность и придают свойство текучести, пригодное для прессования в таблетки. Гранулирование представляет собой способ, хорошо известный в фармацевтической промышленности, включающий получение агрегатов ("гранул") мелких частиц материалов. Такие гранулы часто прессуются для формования таблеток. Композиции фармацевтических порошков гранулируются по разнообразным причинам, входящим в два основных класса: обработка и составление. Причины, связанные с обработкой, иллюстрируются необходимостью уплотнения и агрегации. Плотный, гранулярный материал течет более равномерно и заполняет пресс-формы на высокоскоростных таблетировочных машинах лучше и с большей консистенцией, чем простая смесь. Один способ получения гранул представляет собой так называемое "влажное гранулирование". В его самом простом виде влажное гранулирование включает добавление гранулирующей жидкости,обычно воды, функционирующей в качестве гранулирующей жидкости, к перемешанному порошку, содержащему подлежащие гранулированию материалы. Гранулирующая жидкость может использоваться отдельно или в качестве растворителя, содержащего связывающее вещество (также именуемого "растворенный клеящий агент"), которое используется для обеспечения адгезии частиц после высыхания гранулы. Если сушка и последующее манипулирование производятся с осторожностью, то агрегаты удерживают свою целостность, обеспечивая получение материала, который является и более плотным, и более свободно текучим, чем исходный материал. Влажное гранулирование также проводилось с органическими растворителями или смесями воды - органических растворителей, но органические растворители могут быть связаны рисками пожара или токсичности. Влажное гранулирование создает значительные дополнительные трудности, особенно когда активный агент чувствителен к воде или нагреванию. Настоящее изобретение в целом предусмотрено для гидролитически неустойчивых соединений. Соединение 1, включая его гексагидрат, чувствительно к воде и подвергается разрушению в соответствии со следующей схемой реакции: Соединение 1 является пролекарством соединения 2. Затем предпочтительно, чтобы любой способ влажного гранулирования, в котором используется вода, производился таким образом, где не происходит или происходит небольшое разрушение соединения 1 или во время гранулирования, формовки таблеток,или хранения для того, чтобы обеспечить достижение должных системных уровней соединения 2. Кроме того, предпочтительно, чтобы были сформованы таблетки достаточной твердости для того,чтобы ими можно было без разлома манипулировать руками, но чтобы они быстро разрушались после приема внутрь. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение в целом относится к гидролитически устойчивым композициям гидролитически неустойчивых соединений, в частности к гидролитически устойчивым композициям соединения 1,имеющим объемную плотность, достаточную для формовки таблеток, имеющих твердость в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 30 кп, где указанные композиции получают способом влажного гранулирования. Затем композицию превращают в таблетки обычными методиками прессования. В некоторых вариантах осуществления таблетки имеют твердость в диапазоне от приблизительно 12 до приблизительно 20 кп, предпочтительнее от приблизительно 14 до приблизительно 18 кп. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления таблетки имеют твердость приблизительно 16 кп. Настоящее изобретение, кроме того, относится к таблеткам, сформованным из гидролитически устойчивых композиций соединения 1. В частности, настоящее изобретение приводит к удивительному и неожиданному результату, состоящему в том, что включение имеющего более высокую объемную плотность, связывающего воду вещества с соединением 1 в композицию позволяет использовать воду в способе влажного гранулирования,несмотря на гидролитическую неустойчивость соединения 1. Кроме того, в настоящем изобретении обнаружено, что объемная плотность полученной однородной композиции коррелирует с твердостью прессованных таблеток и что регулирование объемной плотности до уровня от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,65 г/мл, а предпочтительно от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,60 г/мл обеспечивает получение таблеток, имеющих твердость в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 30 кп. Такие таблетки также проявляют по меньшей мере 75% растворение менее через 45 мин в водном растворе с рН, поддерживаемым на уровне 7,4, и температуре 370,5C. Кроме того, в настоящем изобретении обнаружено, что таблетки по настоящему изобретению имеют удивительно длительный срок хранения с минимальным разрушением соединения 1 во время хранения в окружающих условиях. Соответственно, сформованные таким образом таблетки подходят для пероральной доставки. В связи с указанным выше в одном из его аспектов получения композиции настоящее изобретение относится к полученной влажным гранулированием композиции, содержащей воду, эффективное количество соединения 1, достаточное количество связывающего воду вещества для ингибирования разрушения соединения 1, где указанная композиция, после сушки, имеет объемную плотность, достаточную для формования таблеток, имеющих твердость в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 30 кп. В одном варианте осуществления объемная плотность высушенной композиции составляет от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,65 г/мл, а предпочтительно от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,60 г/мл. В другом варианте осуществления имеющее более высокую объемную плотность связывающее воду вещество выбрано из группы, состоящей из крахмала (например, частично предварительно желатинированного крахмала), сульфата магния, хлорида кальция, силикагеля, каолина и т.п. Предпочтительно используется крахмал, а предпочтительнее крахмал Starch 1500, выпускаемый компанией Colorcon, Inc.,West Point, Pennsylvania, USA. В некоторых вариантах осуществления крахмал получен из маиса (кукурузы). В предпочтительных вариантах осуществления предварительно желатинированный крахмал получен из маиса. В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит один или более наполнителей, таких как микрокристаллические целлюлозы (например, Avicel PH 102 (FMC Newark, DE 19711),Emcocel 90M (JRS Pharma Patterson, NY 12563),и т.д.), и/или одно или более смазывающих веществ (например, стеарат магния), и/или одно или более суспендирующих/связывающих веществ (например, Plasdone K29/32 (ISP Wayne, NJ 07470, и/или один или более разрыхлителей (например, гликоляткрахмал натрия (JRS Pharma Rosenberg, Germany и т.п. В другом аспекте изобретение относится к таблетке, содержащей воду, эффективное количество соединения 1 и достаточное количество связывающего воду вещества для ингибирования разрушения соединения 1, где указанная таблетка имеет твердость в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 30 кп. В другом варианте осуществления таблетки по настоящему изобретению проявляют растворение по меньшей мере 75% менее чем через 45 мин в водном растворе, pH которого поддерживают на уровне 7,4,а температуру - на уровне 370,5C. В другом варианте осуществления таблетка дополнительно содержит один или более наполнителей,таких как микрокристаллические целлюлозы (например, MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M и т.д.), и/или одно или более смазывающих веществ (например, стеарат магния), и/или одно или более суспендирующих/связывающих веществ (например, Plasdone K29/32), и/или один или более разрыхлителей (напри-2 020210 мер, Explotab) и т.п. В одном из своих аспектов способа изобретение относится к способу включения соединения 1 в композицию, подходящую для прессования таблеток, причем способ включает:a) смешивание соединения 1 с крахмалом и наполнителем, необязательно, в присутствии одного или более суспендирующих/диспергирующих веществ и/или одного или более разрыхлителей при достаточной скорости вращения, например от 155 до 405 об/мин, на грануляторе с высоким сдвигом для образования однородной смеси, имеющей объемную плотность в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 30 кп;b) распыление приблизительно от 15 до 40 мас.% воды в однородную порошковую смесь по указанному выше пункту а) и смешивание для образования более крупных гранул;c) сушку увеличенных гранул, полученных на стадии указанного выше пункта b) до достиженияLOD (потери при сушке) от приблизительно 5 до приблизительно 11%, для получения высушенных гранул. Высушенные гранулы, полученные в описанных выше способах, обычно имеют диаметр от приблизительно 25 до приблизительно 900 мкм. В другом из аспектов способа изобретение дополнительно включает помол высушенных гранул. В одном варианте осуществления высушенные гранулы размалывают для того, чтобы приблизительно 90 мас.% гранул имели диаметр частиц от приблизительно 25 до приблизительно 900 мкм. В еще одном аспекте высушенные размолотые гранулы смешиваются со смазывающим веществом до однородности, и затем осуществляют таблетирование полученной композиции. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, коллоидный оксид кремния и тальк. Таблетки по настоящему изобретению предпочтительно содержат от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг соединения 1. Предпочтительнее таблетки содержат от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг соединения 1, а еще предпочтительнее приблизительно 100 мг соединения 1. В другом аспекте изобретение относится к способу влажного гранулирования, включающему стадии в следующем порядке:a) смешивание композиции, содержащей соединение 1 и связывающее воду вещество, для образования смешанной композиции;b) гранулирование смешанной композиции по пункту а) при добавлении воды для образования влажных гранул;c) сушка влажных гранул по пункту b) при температуре 65C до достижения LOD приблизительно от 5 до 11% для получения высушенных гранул;d) смешивание смазывающего вещества с высушенными гранулами по пункту с) для получения смешанных гранул. В другом аспекте способ дополнительно включает (е) прессование смешанных гранул для получения таблеток. В другом аспекте настоящее изобретение относится к полученной влажным гранулированием композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения 1, связывающее воду вещество, смазывающее вещество и от приблизительно 5 до приблизительно 11% воды. В другом аспекте композиция имеет объемную плотность приблизительно от 0,35 до приблизительно 0,60 г/мл. В другом аспекте настоящее изобретение относится к таблетке, полученной прессованием полученной смеси. Подробное описание изобретения Изобретение относится к имеющим более высокую плотность, гидролитически устойчивым композициям соединения 1, полученным способом влажного гранулирования. Такие композиции ингибируют разрушение соединения 1 во время длительного хранения в условиях окружающей среды. Определения. Термин "соединение 1" относится к следующему соединению и его гидратам, включая его гексагидрат: Соединение 1 иногда именуется в настоящем описании динатриевая соль (6-(5-фтор-2-(3,4,5 триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)ил)метилфосфатом. Понятно, что динатриевая соль используется только в целях иллюстрации и что вместо нее могут применяться другие фармацевтически приемлемые соли, такие как, без ограничения, дикалиевая соль, или кальциевая соль, или магниевая соль. Соединение 1 включает любую из таких других солей. Соединение 1 также включает его гидраты, включая, без ограничения, гексагидрат соединения 1. Соединение 1 описано в заявке на патент США под серийным номером 11/453731, опубликованной под номером US 2006-0234983 A1, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Термин "соединение 2" относится к следующему соединению и его гидратам: Соединение 2 иногда именуется в настоящем описании 6-(5-фтор-2-(3,4,5 триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-оном. Используемый в настоящем описании термин "связывающее воду вещество" относится к фармацевтически приемлемым веществам, способным абсорбировать воду. Примеры подходящих связывающих воду веществ включают, без ограничения, крахмал, хлорид кальция, силикагель, каолин и т.д. Используемый в настоящем описании термин "суспендирующее/диспергирующее вещество" относится к фармацевтически приемлемому соединению или композиции, которая предотвращает или задерживает осаждение твердых частиц композиции соединения 1. Примеры подходящих суспендирующих/диспергирующих веществ включают, без ограничения, Plasdone K29/32, Plasdone S-630, гидропропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, стеарат алюминия, гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п. Используемый в настоящем описании термин "наполнитель" относится к любому фармацевтически приемлемому инертному материалу или композиции, добавляемому к композиции для увеличения объема. Подходящие наполнители включают, например, микрокристаллическую целлюлозу. Используемый в настоящем описании термин "смазывающее вещество" относится к любому фармацевтически приемлемому веществу, которое снижает поверхностное трение, смазывает поверхность гранулы, уменьшает тенденцию к выработке статического электричества и/или уменьшает хрупкость гранул. Смазывающие вещества могут также играть связанную роль в улучшении процесса покрытия уменьшением липкости связывающих веществ в покрытии. Таким образом, смазывающие вещества могут служить в качестве веществ против агломерации и смачивающих веществ. Примерами подходящих смазывающих веществ являются стеарат магния, стеариновая кислота или другое гидрированное растительное масло или триглицериды. Используемый в настоящем описании термин "разрыхлитель" относится к материалам, добавляемым к композиции, для содействия ее разрушению (дезинтеграции) и высвобождению лекарственных веществ. Примеры разрыхлителей включают, без ограничения, несахаридные растворимые в воде полимеры, такие как поперечно сшитый повидин, могут быть добавлены к композиции для дополнительного увеличения скорости дезинтеграции. Другие разрыхлители, которые также могут использоваться, включают, например, натрий кроскармеллозу, гликоляткрахмал натрия и т.п.; см., например, Khattab (1992), J.Pharm. Pharmacol. 45:687-691. Используемый в настоящем описании термин "объемная плотность" относится к объемной плотности порошка, не подвергнутого прессованию и не уплотненного, по данным измерения путем высыпания избытка образца порошка через воронку в маленький металлический сосуд (например, цилиндр объемом 500 мл), удаления скребком избытка порошка поверх края этого сосуда, измерения массы оставшегося порошка и деления этой массы на объем сосуда. Используемый в настоящем описании термин "уплотненная масса" относится к массе при постоянном объеме. То есть, рыхлый порошкообразный образец (с соответствующей "объемной плотностью") помещают в сосуд, например в градуированный цилиндр, и сосудом постукивают по поверхности, например, порядка от десятков до сотен раз для уплотнения образца до постоянного объема. Плотность образца после достижения постоянного объема посредством постукивания представляет собой уплотненную массу. Используемый в настоящем описании термин "индекс текучести" относится к простой методике для определения характеристик текучести порошка. Термины "сушка" и "высушенный" относятся к способу, который уменьшает содержание воды в композиции до желательного уровня. Термины "сжатие", "прессование", "формование" и "прессовочная формовка" относятся к способу приложения силы сжатия к композиции (порошку или гранулам), например, внутри прессовочной матрицы для получения таблетки. Термины "полученная сжатием таблетка" и "прессованная таблетка" означают любую таблетку, полученную таким способом. Термин "таблетка" используется в его обычном смысле и относится к твердой композиции, полученной сжатием и/или формовкой смеси композиций в форме, удобной для глотания или внесения в любую полость тела. Композиции. Перед таблетированием получают композицию, подвергнутую влажному гранулированию, сушат,размалывают, смешивают и т.д. Композиция, подвергнутая влажному гранулированию, содержит воду, соединение 1 и достаточное количество имеющего более высокую объемную плотность, связывающего воду вещества для того, чтобы после сушки влажной композиции объемная плотность композиции была достаточной для получения таблеток, имеющих твердость от приблизительно 8 до приблизительно 24 кп. Гранулированная композиция предпочтительно содержит от приблизительно 10 до приблизительно 50 мас.% соединения 1, от приблизительно 100 до приблизительно 140 мас.% связывающего воду вещества на основании количества соединения 1 и от приблизительно 90 до приблизительно 120 мас.% воды на основании общей массы сухой композиции перед влажным гранулированием. Необязательные добавки, которые могут добавляться к композиции, включают одно или более из следующих веществ:a) наполнитель, который при использовании предпочтительно содержится в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 45 мас.% сухой композиции перед влажным гранулированием;b) суспендирующие/диспергирующие вещества или связывающие вещества, которые при использовании предпочтительно содержатся в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 5 мас.% сухой композиции перед влажным гранулированием;c) смазывающие вещества, которые при использовании предпочтительно содержатся в диапазоне приблизительно от 0,25 до 2,0 мас.% сухой композиции перед влажным гранулированием;d) разрыхлители, которые при использовании предпочтительно содержатся в диапазоне приблизительно от 0,5 до 10,0 мас.% сухой композиции перед влажным гранулированием,каждый из которых описан выше. Предпочтительно композиция, подвергнутая влажному гранулированию, содержит соединение 1,связывающее воду вещество, воду, наполнитель, суспендирующее/диспергирующее вещество и разрыхлитель. Влажная композиция может дополнительно и необязательно включать краситель, если он утвержден и сертифицирован FDA (Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным препаратам,США). Например, иллюстративные красители включают следующие: allura red (красный очаровательный), кислый фусцин D, нафталон красный В, пищевой оранжевый 8, эозин Y, филоксин В, эритрозин,натуральный красный 4, кармин. Подслащивающие вещества могут быть также добавлены к композиции или в наружную сердцевину таблетки для создания или добавления сладости. Сахаридные наполнители и связывающие вещества,например маннит, лактоза и т.п., могут дополнить этот эффект. Например, могут использоваться цикламаты, сахарин, аспартам, ацесульфам K (Mukherjee (1997), Food Chem. Toxicol. 35:1177-1179) или подобное (Rolls (1991), Am. J. Clin. Nutr. 53:872-878). Подслащивающие вещества, отличные от сахаров, имеют преимущество снижения общего объема таблетки (сердцевины таблетки и/или покрытия) и отсутствия воздействия на физические свойства таблетки. Способы изготовления. Предпочтительный способ изготовления по настоящему изобретению для влажного гранулирования включает предварительное смешивание всех требуемых компонентов композиции, за исключением воды, до однородности. В одном предпочтительном варианте осуществления предварительное смешивание проводится в грануляторе, таком как гранулятор высокого сдвига Fielder PMA 300 с диаметром лопастной мешалки 91,44 мм, и предварительное смешивание включает смешивание компонентов вместе при скоростях лопастной мешалки в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 70 об/мин в течение периода от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мин. Затем воду распыляют на или в сухую композицию для получения раскрытой в настоящем описании композиции, подвергнутой влажному гранулированию. Вода предпочтительно добавляется с постоянной скоростью в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 5 кг/мин, или с постоянным смешиванием во время добавления, или смешиванием после добавления. В любом случае смешивание продолжается до тех пор, пока композиция, подвергнутая влажному гранулированию, не станет однородной. Затем подвергнутую влажному гранулированию композицию сушат с использованием обычных методик для снижения содержания воды до заданного уровня. Предпочтительно содержание воды в высушенной, подвергнутой влажному гранулированию композиции составляет от приблизительно 5 до приблизительно 11 мас.%. Сушка может проводиться при различных температурах и в течение различных периодов времени. Специалист в данной области может легко определить целесообразные периоды времени сушки на основании исходного содержания воды, желательного конечного содержания воды и величин используемой температуры. Высушенную гранулированную композицию размалывают с использованием обычных методик и оборудования. В одном варианте осуществления композицию измельчают пропусканием через соответствующее сетчатое сито с использованием выпускаемого промышленностью мелящего оборудования,-5 020210 такого как Quadra Comil 196S (Quadra, Millbum, NJ). В одном варианте осуществления размолотую высушенную гранулированную композицию оценивают для определения степени деградации соединения 1 в соединение 2, а также для подтверждения того, что объемная плотность композиции обеспечивает твердость таблеток от приблизительно 8 до приблизительно 24 кп после сжатия. К удивлению, было обнаружено, что использование воды в способе влажного гранулирования, а также повышенная температура в течение последовательности операций сушки значительно не изменяют количество соединения 1 в композиции. Обычно, во время гранулирования и процесса сушки деградирует не более чем 1 мас.% соединения 1, а еще предпочтительнее не более чем 0,5 мас.%. Прессование или сжатие высушенной, гранулированной и размолотой композиции может осуществляться с использованием любого таблетировочного пресса. Имеется множество альтернативных средств для осуществления этой стадии, и изобретение не ограничивается использованием какого-либо определенного оборудования. В предпочтительном варианте осуществления стадия сжатия проводится с использованием таблетировочного пресса роторного типа. Таблетировочная машина роторного типа имеет роторную панель с множеством сквозных отверстий или прессовочных матриц для формовки таблеток. Композиция вводится в прессовочную матрицу и в последующем формуется прессованием. Диаметр и форма таблетки зависят от прессовочной матрицы и штампов, выбранных для сжатия размолотой и смешанной композиции. Таблетки могут быть дисковидными, овальными, продолговатыми, круглыми, цилиндрическими, треугольными и т.п. Таблетки могут иметь насечку для облегчения разлома. Верхняя или нижняя поверхность может иметь тесненные или выпуклые символы или буквы. Сила сжатия может быть выбрана на основании типа/модели пресса, желательной твердости полученных таблеток от приблизительно 8 до приблизительно 24 кп, а также других свойств, таких как характеристики хрупкости, разрушения или растворения и т.д. Предпочтительные варианты осуществления описаны ниже в примерах. Измерение свойств таблеток. Твердость таблетки представляет собой физический показатель прочности таблетки. Устойчивость таблетки к скалыванию, абразии или разлому в условиях хранения, транспортировки и манипулирования перед использованием зависит от ее твердости или "предела прочности на сжатие". Предел прочности таблетки "на сжатие" или "на разрыв" определяется как сила, требуемая для разлома таблетки сжатием в радиальном направлении. Она обычно измеряется с использованием одного из многих общедоступных тестеров твердости таблеток. Например, тестеры твердости "Stokes" и "Monsanto" измеряют силу, требуемую для разлома таблетки, когда сила, генерируемая спиральной пружиной, диаметрально прикладывается к таблетке. Тестер твердости "Strong-Cobb" также измеряет диаметрально прикладываемую силу,требуемую для разлома таблетки, силу, прикладываемую воздушным насосом, которая принуждает поршень сдавливать таблетку, помещенную на опорную поверхность. Могут использоваться тестеры твердости с электрическим приводом, такие как аппарат Schleuniger (также известный как "Heberlein"). См. также TS-50N, Okada Seiko Co., Japan; Bi (1996), Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 44:2121-2127. Хрупкость таблетки представляет собой физический показатель прочности, и она определяется как способность сжатой таблетки противодействовать абразии и истиранию. Она обычно измеряется вращением таблеток во вращающемся сосуде и определением потери массы (см. De Jong (1987), Pharm. Weekbl(Sci), 9:24-28). Эти вращающиеся устройства называются "хрупкомерами". Хрупкомер обеспечивает фрикционную абразию образца таблетки и используется для измерения устойчивости таблеток к абразии или истиранию. Потеря массы измеряется после фиксированного числа вращений барабана, вращающегося с регулируемой скоростью. В устройстве хрупкомера обычно используется барабан диаметром 285 мм из прозрачного синтетического полимера с полированными внутренними поверхностями. Одна сторона барабана является съемной. Таблетки галтуются при каждом повороте барабана изогнутым выступом, который простирается из середины барабана к наружной стенке. Барабан присоединен к горизонтальной оси устройства, которое вращается со скоростью приблизительно от 25 до 30 об/мин. Таким образом, при каждом повороте таблетки катятся или скользят и падают на стенку барабана или друг на друга. Общедоступны множественные такие устройства, например хрупкомер типа Roche (Van Kel Industries, Inc., Edison, N.J.); аппарат для измерения хрупкости Erweka Friability Apparatus (Erweka Instruments, Milford, Conn.) (Bi (1996), см. выше, Chowhan (1982), J. of Pharm. Sci. 71:1371-1375) и т.п. В одном иллюстративном протоколе используется стандартный протокол Фармакопеи США (USP) для измерения хрупкости. Вкратце, таблетки помещаются в хрупкомер, который представляет собой барабан из прозрачного синтетического полимера диаметром 285 мм, глубиной приблизительно 39 мм. Таблетки "гвалтуются" при каждом повороте барабана изогнутым выступом, который простирается из середины барабана. Барабан вращается в течение приблизительно 4 мин со скоростью приблизительно 25 об/мин, что в результате составляет 100 вращений. В любом тесте используются минимум приблизительно 20 таблеток, если масса таблеток не превышает 650 мг, а в случае превышения этой массы используются только 10 таблеток. После заданного времени таблетки удаляются из хрупкомера, и с помощью воздушного давления или кисточки удаляются прилипшие частицы и пыль, и оставшиеся таблетки точно взвешиваются. Рассчитывается потеря массы в процентах. Растворение таблетки измеряется количеством времени, требуемого для растворения 75% таблетки в водном растворе, забуференном до pH 7,4, поддержании при 370,5C и смешивании лопатками со скоростью 75 об/мин. Другие примеры формования таблеток представлены в патенте США 6669956, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Примеры Далее, для лучшего понимания изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые предназначены только для иллюстрации изобретения. Объем настоящего изобретения не ограничивается иллюстрируемыми вариантами осуществления, которые предназначены только для иллюстрации отдельных аспектов изобретения. В объем изобретения входят любые способы, которые являются функционально эквивалентными. Различные модификации изобретения, в дополнение к тем, которые раскрыты в настоящем описании, станут очевидными для специалистов в данной области из предшествующего описания и сопровождающих чертежей. Такие модификации охватываются объемом прилагаемой формулы изобретения. В приведенных ниже примерах, а также по всему описанию следующие аббревиатуры имеют следующие значения. При отсутствии определения термины имеют свои общепринятые значения: мл = миллилитр. г = грамм,мг = миллиграмм,об/мин = оборотов в минуту,мин = минуты,мм = миллиметр,об./об. = объем/объем,C = градусы Цельсия,LOD = потеря при сушке,кп = килопонд (= 1 килограмм (кг) или 9,807 Ньютонов силы),API = активный фармацевтический ингредиент. Материалы и оборудование. Соединение 1. Микрокристаллическая целлюлоза Avicel 102 (Patheon).Explotab JRS Pharma (Patheon). Стеарат магния, Mallinkrodt. Таблетировочная машина PunchDie для таблеток 500 мг, 0,3510"0,6299", овальной формы. Весы, АХ 105, Mettler-Toledo Inc. Весы, PG3001-S, Mettler-Toledo Inc. Хрупкомер таблеток (USP), Pharma Alliance. Мини-мешалка Mini Blend V-Blender, Globe Pharma. Стандартные тестирующие сита USA Standard Testing Sieves. Сушилка в жидком слое MiniGlatt Fluid Bed Dryer, Type 3, Glatt. Тестер твердости таблеток, Holland C40 Tablet Hardness Tester, Engineering Systems. Дифференциальный сканирующий калориметр, DSC Q100 by ТА Instruments. Лабораторная камера влажности Laboratory Humidity Chamber Mod. LH-1.5, AssociatedEnvironmental Systems. Измеритель порошковой дифракции рентгеновских лучей, Miniflex Tabletop XRD System by Rigaku/MSC, The Woodlands, TX. Роторный таблеточный пресс Stokes B-2 Rotary Tablet Press. Устройство ВЭЖХ с детектором из матрицы фотодиодов HPLC System, Waters. Тестер растворения, Sotax Dissolution, с устройством монитора Rainbow. Анализатор влаги НВ 43, Mettler-Toledo Inc. Тестер текучести порошка Flodex, Hanson Research Corp. Гранулятор с высоким сдвигом, Mod. KG-5, Key International, Inc. Пример 1. Получение конечной смеси. Партию 125 г гранул соединения 1 получали смешиванием соединения 1 с эксципиентами, за исключением стеарата магния (перечисленными в табл. 1), на бумажном лотке с использованием шпателя,гранулированным приблизительно 130 г воды. Гранулы сушили в жидком слое при 60C и собирали при чения конечной смеси. Композиция показана в табл. 1. Конечную смесь характеризовали и прессовали в таблетки. Таблетки тестировали на активность и наличие примесей, твердость и растворение. В примере 2 показана композиция конечной смеси (табл. 2) с использованием гранулятора с высоким сдвигом KG-5. Таблица 1 Пример 2. Получение конечной смеси с использованием гранулятора с высоким сдвигом KG-5. Таблица 2 Пример 3. Получение порошковой смеси соединения 1. Три партии по 500 г порошковых смесей соединения 1 (табл. 3) получали в соответствии со следующим способом. Гранулятор с высоким сдвигом KG-5 с лопастной мешалкой диаметром 20,32 мм использовали для предварительного перемешивания всех ингредиентов (за исключением стеарата магния) при низкой (155 об/мин), средней (405 об/мин) или высокой (600 об/мин) скоростях лопастной мешалки при скорости ножа 1200 об/мин в течение 2 мин. К порошковой смеси добавляли воду со скоростью от 30 до 31,5 г/мин. После добавления полного количества воды смесь перемешивали в течение еще 2 мин. Влажные гранулы сушили сушилкой жидкого слоя MiniGlatt Fluid Bed Dryer при 60C до целевых LOD и визуально исследовали текстуру, размер, форму, липкость и т.д. Оценивали также сушку при различных температурах и периодах времени. Гранулы размалывали пропусканием через мельницу CoMill U3 с сетчатым ситом 0 32R (диаметр отверстий 0,084 мм), добавляли 1,5% стеарата магния и смешивали в течение 2 мин в V-образной мешалке для получения конечных смесей. Конечные смеси проверяли для выявления деградации ВЭЖХ и определяли физические свойства, такие как объемная плотность, уплотненная масса, индекс Carr, соотношение Hausner и индекс текучести аппаратом Flodex. Конечные смеси прессовали в таблетки по 500 мг с использованием роторного пресса Stokes B-2 Rotary Press с овальными модифицированными штампами 0,781,55 мм. Таблетки прессовали при одинаковых установках давления для получения максимально достижимой твердости таблеток. Таблица 3 Индекс Carr представляет собой показатель сжимаемости порошка и определяется в виде процента величины, рассчитываемой по формуле - Уплотненная масса - Объемная плотность)/Уплотненная масса. Чем выше индекс, тем более сжимаем порошок и хуже поток. Индекс, равный от 5 до 15%, указывает на текучесть от превосходной до хорошей. Отношение Hausner представляет собой отношение уплотненной массы к объемной плотности и представляет собой оценку трения между частицами. Отношение менее 1,6 является показателем приемлемого трения, другими словами, хорошей текучести порошка. Максимально достижимая твердость определяется как твердость, достигнутая при максимальной силе сжатия. Пример 4. Физические свойства конечной смеси. Соединение 1 (в виде гексагидрата) гранулировали с эксципиентами (за исключением стеарата магния), представленными в табл. 4. Измеряли физические свойства конечной смеси, полученной гранулированием соединения 1 вместе с эксципиентами и сушкой до LOD 6,5%, и результаты показаны в табл. 5. Таблица 4 Индекс Carr 15% и индекс текучести 16 мм указывают на превосходную текучесть порошка конечной смеси. Пример 5. Максимально достижимая твердость таблеток. Таблетки из конечных смесей, полученных, как описано в примере 4, с LOD 7,27 и 6,47% прессовали и определяли твердость таблеток. Результаты представлены в табл. 6. Твердость таблеток была максимально достижимой. Как продемонстрировано, были получены таблетки с твердостью от 27,9 до 33,8 кп. Все таблетки из этих конечных смесей имели не совсем белый цвет и были очень однородными. Конечную смесь с LOD 6,47% прессовали в таблетки с твердостью 20 и 30 кп. Таблетки проявляли растворение менее 75% через 30 мин, указывая на большую стойкость в отношении твердости таблеток. Таблица 6 Пример 6. Устойчивость соединения 1 в таблетках. Таблетки из примера 5 хранили в ужесточенных условиях (1 месяц при 40C и относительной влажности 75%) и анализировали для определения чистоты и активности с помощью ВЭЖХ. Результаты анализа таблеток через 1 месяц в указанных выше условиях показали чистоту 98,8-99,1%. Пример 7. Зависимость твердости таблеток от плотности смеси. Выбранные партии гранул, которые были получены способами, описанными в примере 3, далее подвергали различным параметрам гранулирования, представленным в табл. 7. Скорость лопастной мешалки варьировалась, и наблюдалось, что низкие скорости лопастной мешалки вели к получению менее плотных гранул. Кроме того, оценивали количество воды, распыленной во время осуществления способа, и было обнаружено, что меньшее количество распыленной воды может также помочь снизить плотность гранул. Партия С представляет собой комбинацию трех независимых партий. Экспериментальные процедуры для партий А, В и С одинаковы, за исключением скорости лопастной мешалки, скорости ножа, скорости и количества добавляемой воды. Все гранулы имеют превосходные свойства текучести по данным измерения соотношения Hauser,индекса Carr и индекса текучести. LOD сухих гранул от 6,0 до 6,6% близко к 7,1% исходной смеси. Эти смеси представлялись идеальными для прессования таблеток. Таблетки прессовали из этих смесей после смешивания со стеаратом магния при максимальной силе сжатия. Результаты суммированы в табл. 8. Чем менее плотная смесь, тем тверже таблетки. Смесь с плотностью 0,65 г/мл привела к получению таблеток с максимальной твердостью 5-8 кп. Таблица 8 Пример 8. Содержание влаги (LOD) в сравнении с твердостью таблеток при плотности смеси менее 0,55 г/мл. Гранулы из партии A (пример 7) сушили при 50, 60 и 70C до LOD от 6,4 до 6,8%, высушенные гранулы анализировали ВЭЖХ. Профили чистоты/примесей оставались одинаковыми для трех условий сушки. По сравнению с API, наблюдалось уменьшение частоты на 0,15% и увеличение количества соединения 2 на такую же величину. Таблетки, прессованные из партии A, сушили и анализировали по- 10020210 средством ВЭЖХ и давали результаты, аналогичные гранулам. Растворение таблеток составило менее 75% после 30 мин. Пример 9. Содержание влаги (LOD) в сравнении с твердостью. Партию C (пример 7) дополнительно сушили лотами 665 г (маркированными с C-1 по C-6) до LOD 4,7, 5,6, 6,7, 7,6, 8,7 и 9,3%. Все высушенные гранулы размалывали, пропуская через мельницу CoMil, с сетчатым ситом 25 меш и смешивали с 1,5% стеаратом магния в течение 2 мин. Физические свойства конечных смесей суммированы в табл. 9. Таблица 9 Конечные смеси C-1-C-6 из табл. 9 прессовали отдельно в таблетки по 500 мг при одинаковой максимальной силе сжатия. LOD конечных смесей, масса, твердость и толщина таблеток представлены в табл. 10. Таблица 10 Все патенты США, публикации заявок на патенты США, заявки на патенты США, иностранные патенты, иностранные патентные заявки и непатентные публикации, приведенные в настоящем описании и/или перечисленные в Листе данных по заявке, полностью включены в настоящее описание путем ссылки. Хотя раскрытое выше изобретение было описано в некоторых деталях для содействия пониманию,должно быть очевидно, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Соответственно, описанные варианты осуществления следует считать иллюстративными, а не ограничивающими, и изобретение не должно ограничиваться деталями, представленными в настоящем описании, но может быть модифицировано в пределах объема и эквивалентов прилагаемой формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, полученная влажным гранулированием и содержащая воду, терапевтически эффективное количество динатриевой соли(6-(5-фтор-2-(3,4,5 триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)ил)метилфосфата и достаточное количество связывающего воду вещества для ингибирования разрушения динатриевой соли (6-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3 оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метилфосфата, где указанная композиция после высушивания имеет объемную плотность, достаточную для формования таблеток, имеющих твердость в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 30 кп, содержание воды от приблизительно 5 до приблизительно 11% и объемную плотность от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,65 г/мл. 2. Композиция по п.1, где связывающее воду вещество выбрано из группы, состоящей из крахмала,сульфата магния, хлорида кальция, силикагеля и каолина. 3. Композиция по п.2, где связывающее воду вещество представляет собой крахмал. 4. Композиция по п.3, где крахмал предварительно желатинирован. 5. Композиция по п.4, где крахмал получен из маиса. 6. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере один из наполнителя,смазывающего вещества, суспендирующего/диспергирующего вещества, связывающего вещества и разрыхлителя. 7. Таблетка, полученная прессованием фармацевтической композиции, полученной влажным гранулированием, имеющей после сушки содержание воды от приблизительно 5 до приблизительно 11% и объемную плотность от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,65 г/мл, содержащей воду, терапевтически эффективное количество динатриевой соли (6-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метилфосфата и достаточное количество связывающего воду вещества для ингибирования разрушения динатриевой соли(6-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метилфосфата, где указанная таблетка имеет твердость в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 30 кп. 8. Таблетка по п.7, где по меньшей мере 75% указанной таблетки растворяется менее чем через 45 мин в водном растворе, pH которого поддерживают на уровне 7,4, а температуру - на уровне 370,5C,скорость перемешивания 75 об/мин. 9. Таблетка по п.7, которая дополнительно содержит по меньшей мере одно из наполнителя, смазывающего вещества, суспендирующего/диспергирующего вещества, связывающего вещества и разрыхлителя. 10. Таблетка по любому из пп.7, 8 или 9, где таблетка содержит от более чем 25 до приблизительно 200 мг динатриевой соли (6-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2 диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метилфосфата. 11. Таблетка по п.10, где таблетка содержит от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг динатриевой соли (6-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо 2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метилфосфата. 12. Таблетка по п.11, где таблетка содержит приблизительно 100 мг динатриевой соли (6-(5-фтор-2(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин 4(3H)-ил)метилфосфата. 13. Способ получения гранул динатриевой соли(6-(5-фтор-2-(3,4,5 триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)ил)метилфосфата для прессования таблеток, включающий: а) смешивание динатриевой соли (6-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4 иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)метилфосфата со связывающим воду веществом, крахмалом и, при необходимости, по меньшей мере с одним из наполнителя, смазывающего вещества, суспендирующего/диспергирующего вещества, связывающего вещества и разрыхлителя при скорости вращения лопастной мешалки, достаточной для образования однородной порошковой смеси, имеющей после сушки объемную плотность от приблизительно 6 до приблизительно 30 кп;b) распыление от приблизительно 15 до приблизительно 40 мас.% воды на однородную порошковую смесь из пункта а) и смешивание для образования более крупных гранул;c) сушку увеличенных гранул по пункту b) до достижения потери при сушке (LOD) от приблизительно 5 до приблизительно 11% для получения высушенных гранул, имеющих после сушки объемную плотность от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,65 г/мл. 14. Способ по п.13, где высушенные гранулы имеют диаметр от приблизительно 25 до приблизительно 900 мкм. 15. Способ по п.13, который дополнительно включает помол высушенных гранул для получения размолотых гранул. 16. Способ по п.15, где высушенные гранулы размалывают для того, чтобы приблизительно 90 мас.% размолотых гранул имели диаметр частиц от приблизительно 25 до приблизительно 900 мкм. 17. Способ получения таблеток динатриевой соли(6-(5-фтор-2-(3,4,5 триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)ил)метилфосфата, включающий смешивание гранул по п.16 со смазывающим веществом до однородности и затем таблетирование полученной композиции. 18. Способ получения гранул динатриевой соли(6-(5-фтор-2-(3,4,5 триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)ил)метилфосфата и связывающее воду вещество для образования смешанной композиции;b) гранулирование смешанной композиции по пункту а) при добавлении воды для образования влажных гранул;c) сушка влажных гранул по пункту b) при температуре 65C до достижения потери при сушке(LOD) от приблизительно 5 до 11% для получения высушенных гранул, имеющих после сушки объемную плотность от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,65 г/мл;d) смешивание смазывающего вещества с высушенными гранулами по пункту с) для получения смешанных гранул. 19. Способ получения таблеток динатриевой соли(6-(5-фтор-2-(3,4,5 триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)ил)метилфосфата, включающий прессование смешанных гранул по п.18 для формования таблеток. 20. Фармацевтическая композиция, полученная влажным гранулированием и содержащая терапевтически эффективное количество динатриевой соли(6-(5-фтор-2-(3,4,5 триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксо-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)ил)метилфосфата, связывающее воду вещество, смазывающее вещество и от приблизительно 5 до приблизительно 11% воды. 21. Композиция по п.20, где композиция имеет объемную плотность от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,65 г/мл. 22. Таблетка, полученная прессованием влажной гранулированной композиции по п.20.