Пероральная лекарственная форма (варианты) и способ ее получения

011508 Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, включающей фармацевтически приемлемое слабое основание, особенно 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем соединение А) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, к способу получения такой лекарственной формы. Применение оболочки для регуляции скорости высвобождения активного агента привлекает значительное внимание, и было разработано множество устройств с такой целью. Например, международная патентная заявка, номер публикации WO 01/05430, описывает устройство для доставки лекарственного средства, которое позволяет доставлять лекарственные вещества, которые проявляют растворимость,зависимую от рН, в частности соединения, которые являются более растворимыми при низком уровне рН (менее чем рН 2), чем при близких к нейтральным уровням (более чем около рН 5). Такие устройства доставки характеризуются присутствием оболочки, которая является непроницаемой и нерастворимой в жидкости окружающей среды применения. Международная патентная заявка, номер публикации WO 95/30422, описывает ряд лекарственных форм с регулируемым высвобождением азитромицина. В частности, описан ряд лекарственных форм,которые уменьшают воздействие на верхние отделы ЖК тракта (например, желудка) высоких концентраций азитромицина, применением рН-зависимой оболочки. Такие лекарственные формы не проявляют отверстий, через которые может проходить высвобождение лекарственного вещества. Патент США 6099859 описывает таблетку с регулируемым высвобождением для доставки антигипергликемического лекарственного средства, которая включает осмотически активное содержащее лекарственное средство ядро и полупроницаемую мембрану, где полупроницаемая мембрана является проницаемой для прохождения воды и биологических жидкостей и является непроницаемой для прохождения лекарственного вещества. Полупроницаемая мембрана содержит по меньшей мере один канал для высвобождения антигипергликемического лекарственного средства. Патент США 5543155 описывает фармацевтическую композицию с регулируемым высвобождением осмотической диффузией лекарственного средства, включающую одно- или двухслойное ядро таблетки, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, указанное ядро имеет пленочную оболочку, включающую сополимер метакрилата аммония. Дополнительные устройства, которые используют оболочку для регуляции скорости высвобождения активного агента, обсуждаются в патенте США 5004614. Этот патент описывает ядро таблетки,снабженное наружной оболочкой, которая является, практически, непроницаемой для жидкости окружающей среды. Указанная наружная оболочка может быть получена из материалов, которые являются или нерастворимыми, или растворимыми в жидкостях окружающей среды. Когда используют растворимый материал, оболочка имеет достаточную толщину, чтобы ядро не подвергалось воздействию жидкостей окружающей среды перед прохождением желаемой длительности регулируемого высвобождения активного агента. Через эту полупроницаемую наружную оболочку создаются одно или более отверстие(й) так, чтобы обеспечить жидкости окружающей среды доступ к ядру. Следовательно, при поглощении таблетки, покрытой оболочкой, желудочно-кишечная жидкость может попадать в отверстие(я) и контактировать или проникать в ядро для высвобождения активного агента. Результатом является то, что активный агент высвобождается регулируемым образом только через отверстие(я). Предпочтительной структурой является таковая, что существует круглое отверстие на верхней и нижней поверхности покрытой оболочкой таблетки. Обсуждаемое отверстие(я) имеют площадь от около 10 до 60% фронтального сечения покрытой оболочкой таблетки. Обнаружили, что скорость высвобождения лекарственного средства непосредственно связана с диаметром отверстия(й) и с растворимостью матрицы ядра и активного агента, допуская возможность множества профилей высвобождения лекарственного средства быть нулевыми или первого порядка высвобождения. Преимущественно непроницаемые оболочки патента США 5004614 не являются подходящими для регулируемого высвобождения всех активных агентов, особенно фармацевтически активных слабых оснований или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Такие активные агенты проявляют заметную рН-зависимую растворимость, т.е. они являются более растворимыми при около рН 2, связанной с областями, обнаруженными в желудке, по сравнению с их растворимостью в, по существу, нейтральных условиях тонкого кишечника, около рН 7. Международная патентная заявка, номер публикации WO 03/068195, описывает пероральную лекарственную форму, включающую разлагаемое ядро, которое содержит фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, такое как соединение А, ядро имеет оболочку с одним или более отверстиями, ведущими к ядру, и оболочка разлагается в заранее определенных условиях рН. Это обеспечивает полезные средства для введения фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, такого как соединение А,где желательно, чтобы высвобождение активного соединения имело место в более чем одном окружении рН на основании открытия, что также является полезным для оболочки быть разрушаемой или растворимой образом, зависимым от рН. Европейская патентная заявка, номер публикации 0306228 А 1, относится к определенным производным тиазолидиндиона, описанным как имеющим антигипергликемическую и гиполипидемическую-1 011508 активность. Одним определенным тиазолидиндионом, описанным в ЕР 0306228 А 1, является соединение А. Международная патентная заявка, номер публикации WO 94/05659, описывает определенные соли соединения А, включая соль малеата в его примере 1. Соединение А, или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват могут быть получены с использованием известных методов, например таковых, описанных в ЕР 0306228 и WO 94/05659. Описания ЕР 0306228 и WO 94/05659 включены в настоящее описание в виде ссылки. Соединение А и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты имеют применимые фармацевтические свойства. В частности, соединение А или его соль или сольват показаны как применимые для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, ассоциированных с сахарным диабетом,и его определенных осложнений; болезни Альцгеймера, псориаза, астмы, атеросклероза, метаболического синдрома, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак. Международная патентная заявка, номер публикации WO 00/28990, описывает различные фармацевтические композиции модифицированного высвобождения, включающие сенситайзеры инсулина,включая соединение А и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Международная патентная заявка, номер публикации WO 00/28990, описывает способ лечения сахарного диабета типа 2 и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, с использованием определенных фармацевтических композиций, включая композиции модифицированного высвобождения, которые обеспечивают пороговую концентрацию в плазме соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Соединение А является фармацевтически приемлемым слабым основанием. Было обнаружено, что соединение А и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в частности соль малеата, проявляет заметную растворимость, зависимую от рН, т.е. они более растворимы в кислых условиях желудка (около рН 2), чем в околонормальных условиях тонкого кишечника (около рН 7). Целью настоящего изобретения является обеспечение пероральной лекарственной формы, включающей фармацевтически приемлемое слабое основание, особенно соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, которая обеспечивает максимальный целебный эффект на гликемический контроль в течение продолжительного периода времени. Такая лекарственная форма расценивается как подходящая для введения 1 раз в сутки. Такая лекарственная форма также показана для введения в состоянии натощак и после приема пищи, по существу, с отсутствием клинически выраженного эффекта пищи. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает пероральную лекарственную форму, включающую первую композицию немедленного высвобождения и вторую композицию модифицированного высвобождения, каждая из которых включает 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, а также третью композицию,содержащую слой кишечно-растворимой оболочки, покрывающий, по существу, всю наружную поверхность лекарственной формы, с одним или более отверстиями, простирающихся, по существу, полностью через третью композицию, таким образом подвергая по меньшей мере одну поверхность первой и/или второй композиции воздействию окружающей среды применения. Соответственно, скорость высвобождения лекарственного средства из первой композиции является,по существу, большей, чем из второй композиции. Предусматривается, что первая композиция является композицией немедленного высвобождения. Также предусматривается, что вторая композиция является композицией модифицированного высвобождения. Соответственно, скорость высвобождения первой и/или второй композиции(й) из лекарственной формы является модифицированным высвобождением. Предпочтительно указанное модифицированное высвобождение осуществляется третьей композицией, третья композиция обычно не включает, по существу, лекарственного вещества. Указанная третья композиция является, соответственно, кишечно-растворимой композицией, предпочтительно слоем кишечно-растворимой оболочки, наиболее предпочтительно непроницаемым слоем кишечно-растворимой оболочки, покрывающим, по существу, всю наружную поверхность лекарственной формы. В предпочтительной форме указанная третья композиция включает одно или более отверстий, простирающихся преимущественно полностью через третью композицию,таким образом подвергая по меньшей мере одну поверхность первой и/или второй композиции(й) воздействию окружающей среды применения. В одном аспекте первая композиция организована так, чтобы при применении она высвобождала преимущественно все фармацевтически приемлемое слабое основание, такое как соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в желудок. В следующем аспекте вторая композиция организована так, что при применении она высвобождает преимущественно все фармацевтически приемлемое слабое основание, такое как соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в тонком кишечнике. Соответственно, лекарственная форма является таблетированной формой. Во время исследований на людях варианта воплощения лекарственной формы по изобретению авторы обнаружили, что высвобождение лекарственного средства является таким, что значение среднего максимального уровня концентрации в плазме (Cmax) лекарственного средства поддерживается пре-2 011508 имущественно независимо от пищи при применении, т.е. наблюдаемое значение Cmax является, по существу, сходным в состоянии натощак и после приема пищи при применении. Соответственно, в одном аспекте пероральная лекарственная форма организована для высвобождения фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, так, что значение среднего максимального уровня концентрации в плазме (Cmax) лекарственного средства поддерживается преимущественно независимым от питания во время применения, т.е. наблюдаемое значение Cmax является преимущественно подобным таковому и в состоянии натощак, и после приема пищи во время применения. В добавление, также было обнаружено, что пероральная лекарственная форма высвобождает лекарственное средство так, что средняя площадь под кривой концентрации в плазме по отношению ко времени в течение интервала дозирования в стабильном состоянии (AUC), наблюдаемая при введении, поддерживается, по существу, независимо от пищи во время применения, т.е. наблюдаемая AUC является,по существу, сходной с таковой в состоянии и натощак, и после приема пищи. Соответственно, в одном аспекте пероральная лекарственная форма организована для высвобождения фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, так что средняя площадь под кривой концентрации в плазме по отношению ко времени в течение интервала дозирования в стабильном состоянии (AUC) поддерживается, по существу, независимой от приема пищи во время применения, т.е. наблюдаемая AUC является, по существу, подобной в состоянии как натощак, так и после еды во время применения. Следовательно, в предпочтительном аспекте при работе пероральная лекарственная форма высвобождает фармацевтически приемлемое слабое основание, например соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, так что оба значения Cmax и AUC, наблюдаемые при введении, поддерживаются, по существу, независимыми от пищи во время применения, т.е. наблюдаемые значенияCmax и AUC являются, по существу, подобными в состоянии и натощак, и после приема пищи. Как указано в настоящем описании, соединение А является фармацевтически приемлемым слабым основанием. Ожидается, что лекарственная форма по настоящему изобретению может быть использована для введения других фармацевтически приемлемых слабых оснований, имеющих подобные физикохимические свойства с соединением А, таких как другие слабые основания. Как используется в настоящем описании, термин слабое основание обозначает любое основание,конъюгат кислоты которого имеет pKa менее чем 11,5; в соответствии с The Pharmaceutical Handbook, 19thEdition, 1980, page 232. Термин фармацевтически приемлемое слабое основание может быть интерпретирован соответственно. Подходящие фармацевтически приемлемые слабые основания или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для использования в настоящем изобретении включают такие соединения, которые проявляют заметную рН-зависимую растворимость. Предпочтительные фармацевтически приемлемые слабые основания или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для использования в настоящем изобретении являются более растворимыми в диапазоне рН от 1 до 3, чем в рН диапазоне от 4,5 до 8, т.е. они являются более растворимыми в кислых условиях, обнаруживаемых в желудке млекопитающих, чем в околонейтральных условиях кишечника млекопитающих. В предпочтительном варианте воплощения изобретения настоящее изобретение обеспечивает пероральную лекарственную форму, включающую:(i) разлагаемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соли или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него; и(ii) кишечно-растворимую оболочку вокруг указанного ядра, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникающих в указанное ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с указанным ядром, где высвобождение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из разлагаемого ядра происходит, по существу, через указанное(ые) отверстие(я) и посредством разложения указанной кишечно-растворимой оболочки в заранее определенных условиях рН; где ядро содержит первую композицию и вторую композицию, причем каждая композиция содержит 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соли или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него, где первая и вторая композиции организованы для высвобождения лекарственного средства с различающимися скоростями высвобождения при введении таким образом, что скорость высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы является, по существу, независимой от рН. Соответственно, первая композиция составлена таким образом, что она обеспечивает немедленное высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при контакте с водной средой. Соответственно, вторая композиция составлена таким образом, что она обеспечивает модифицированное высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при контакте с водной средой.-3 011508 Композиции могут быть составлены в любой форме или совместной структуре, обеспечивая соответствие требуемой цели изобретения, но обычно каждая композиция включает один слой лекарственного средства. Вышеуказанная ссылка на разлагаемое ядро включает ситуацию, где ядро разлагается частично или полностью, или растворяется, или становится пористым при контакте с характерной жидкостью окружающей среды так, что оно позволяет жидкости контактировать с активным агентом. Соответственно,ядро разлагается частично. Соответственно, ядро разлагается полностью. Соответственно, ядро растворяется. Соответственно, ядро становится пористым. Так как предпочтительный вариант настоящего изобретения обеспечивает, что разложение оболочки является рН-зависимым, ядро может высвобождать фармацевтически приемлемое слабое основание,такое как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, разложением не-рН-зависимым образом. Соответственно, хотя фармацевтически приемлемое слабое основание, такое как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, является более растворимым в желудке, чем в кишечнике, ядро составлено таким образом, чтобы высвобождать лекарственное средство, по существу, в такой же степени и в желудке, и в кишечнике, т.е. ядро составлено для компенсации рН-зависимости фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А. Вышеуказанная ссылка на оболочку, являющуюся разлагаемой, включает ситуацию, когда оболочка разлагается частично или полностью, или растворяется, или становится пористой при контакте с жидкостью окружающей среды так, чтобы позволить жидкости контактировать с ядром. Соответственно, оболочка разлагается частично. Соответственно, оболочка разлагается полностью. Соответственно, оболочка растворяется. Соответственно, оболочка становится пористой. Предпочтительно разлагаемая оболочка является кишечно-растворимой оболочкой, т.е. она имеет заданный, заранее определенный рН-порог,при котором она растворяется. Предпочтительно оболочка разлагается при рН выше чем 4,5. Более предпочтительно оболочка разлагается в диапазоне рН от 4,5 до 8. Наиболее предпочтительно оболочка разлагается в диапазоне рН от 5 до 7. Предпочтительно кишечно-растворимая оболочка является непроницаемой. Материалы и их смеси, подходящие для применения в виде рН-зависимого разлагаемого материала оболочки в настоящем изобретении, включают различные полимеры полиметакрилата, совместно обработанный фталат поливинилацетата, тримеллитат ацетата целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, шеллак, полимеры фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и их сополимеры. Соответственно, материал оболочки выбирают из тримеллитата ацетата целлюлозы (CAT), фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы 50, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы 55, Acryl-eze, Aquateric,фталата ацетата целлюлозы, Eudragit L30 D, Eudragit L, Eudragit S и шеллака. Наиболее предпочтительно материалом оболочки является Eudragit L30 D. При необходимости разлагаемая оболочка может быть модифицирована добавлением пластификатора или противоклейких агентов. Подходящие материалы для этой цели включают воскообразные материалы, такие как глицериды, например глицерилмоностеарат. Обычные размеры для отверстия(й), являющегося(ихся) круглыми, образуемых в оболочке, находятся в диапазоне 0,5-8 мм в диаметре, например 1, 2, 3 или 4 мм в диаметре, в зависимости от общего размера таблетки и желаемой скорости высвобождения. Отверстие(я) могут иметь любую обычную геометрическую форму, но округлая форма, например преимущественно круглая или эллиптоидная, является обычно предпочтительной. Более сложные формы, такие как текстовые символы или графики, также могут быть образованы, с условием, что скорость высвобождения может быть получена однородной в отдельных лекарственных формах. Обычные размеры некруглых отверстий являются эквивалентными по площади вышеупомянутым размерам для округлых отверстий, следовательно, в диапазоне от около 0,19 до около 50,3 мм 2. Для целей настоящего изобретения термин отверстие является синонимом с дырой, апертурой,отверстием, каналом, выпускным каналом и др. Отверстие(я) может быть образовано способами, описанными в патенте США 5004614. Обычно отверстие(я) может быть образовано сверлением, например, с использованием механических сверл, или лазерных лучей, или перфоратора, который удаляет вырезанную область. Образование отверстия(й) может по умолчанию удалять небольшую часть подвергаемого воздействию ядра. Также возможно преднамеренно образовывать полость ниже отверстия как устройство, регулирующее скорость высвобождения, полость подвергает воздействию большую исходную площадь поверхности ядра, чем плоская поверхность. Соответственно, отверстие(я) проходит через всю разлагаемую оболочку, так что существует немедленное воздействие на ядро жидкости окружающей среды,когда устройство помещают в желаемое окружение применения. Также возможно образовывать отверстие(я) in situ, где лекарственную форму вводят формированием оболочки, содержащей агенты, образующие поры, т.е. материала, который растворяется в желудке для создания пор в оболочке. Обычно агент, образующий поры, является разлагаемым в диапазоне рН от 1 до 3. В патенте США 504614 отверстие(я) предпочтительно составляет около 10-60% общей площади-4 011508 поверхности таблетки, т.е. верхней и нижней поверхностей двояковыпуклой таблетки. В настоящем изобретении отверстие(я) может составлять от 0,25 до 70%, например 10-70%, общей площади поверхности. Альтернативно, может быть применимым характеризовать эффект регуляции скорости отверстия(й) согласно площади отверстия(й) по отношению к общей площади поверхности покрытой оболочкой таблетки. Кроме того, особенно в случаях, когда ядро разлагается подмыванием краев отверстия(й), эффект регуляции скорости может быть связан с общей окружностью отверстия(й). Особенно неожиданным открытием было то, что два отверстия, например одно на каждой первичной поверхности двояковыпуклой таблетки, высвобождают активный агент из ядра со скоростью минимально большей, чем таковая одного отверстия на той же полной площади. Также показано, что вариабельность скорости высвобождения из двух отверстий является меньшей, чем вариабельность скорости высвобождения из соответствующего одного отверстия. Соответственно, в одном варианте воплощения изобретения оболочка ядра обеспечивается двумя или более отверстиями. Более предпочтительно кишечно-растворимая оболочка, окружающая ядро, обеспечена двумя или более отверстиями, простирающимися, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникающими в указанное ядро и сообщающимися с окружающей средой для применения указанного ядра. Когда обеспечивается более чем одно отверстие, отверстия могут быть расположены на той же самой поверхности пероральной лекарственной формы или на различных поверхностях. Соответственно,пероральная лекарственная форма имеет два отверстия, например одно на каждой из противоположных поверхностей. Соответственно, пероральной лекарственной формой является таблетка, имеющая две противоположные первичные поверхности, каждая поверхность имеет одно отверстие через оболочку,предпочтительно, по существу, полностью через оболочку. Ядро, соответственно, организовано так, что одно отверстие обеспечивает доступ к первой композиции и другое отверстие обеспечивает доступ ко второй композиции. Как защита для материала ядра, для предотвращения загрязнения через отверстие(я) перед введением, может быть желательно обеспечить обычную герметичную оболочку для ядра или для лекарственной формы после образования отверстия(й). Герметичная оболочка может быть субоболочкой или надоболочкой кишечно-растворимой оболочки. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения пероральной лекарственной формы, содержащей разлагаемое ядро, которое содержит 5- [4-[2-(N-метилN-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него; и разлагаемую оболочку вокруг указанного ядра, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникающих в указанное ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с указанным ядром, где высвобождение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из разлагаемого ядра происходит, по существу, через указанное(ые) отверстие(я) и посредством разложения указанной кишечно-растворимой оболочки в заранее определенных условиях рН, по п.7, где способ включает:(a) составление разлагаемого ядра, содержащего 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него;(b) покрытие указанного ядра разлагаемой оболочкой и(c) создание одного или более отверстий в оболочке, причем указанные отверстия простираются, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникают в указанное ядро и сообщаются из окружающей среды применения с указанным ядром. Первая и вторая композиции могут быть получены прессованием подходящих ингредиентов обычным образом для формирования компактной массы во много слоев, которая включает ядро лекарственной формы (также называемое в настоящем описании как ядро таблетки). Ядро таблетки может быть получено с использованием обычных вспомогательных веществ для таблеток и способов прессования композиции. Следовательно, ядро включает активный агент или агенты вместе со вспомогательными веществами, которые придают удовлетворяющие характеристики обработки и прессования, такими как разбавители, вяжущие агенты и смазывающие агенты. Дополнительные вспомогательные вещества, которые могут образовывать часть ядра устройства, включают дезинтегрирующие агенты, ароматизаторы,красители, агенты, модифицирующие высвобождение и/или растворяющие агенты, такие как поверхностно-активные вещества, регуляторы рН и комплексообразующие растворители. Обычно активный агент и вспомогательные вещества тщательно смешивают перед прессованием в твердое ядро. Ядро устройства может быть образовано способами влажной грануляции, способами сухой грануляции или непосредственным прессованием. Ядро может быть получено в соответствии с любой желательной заранее выбранной формой, такой как двояковыпуклая, полусферическая, околополусферическая, круглая, овальная,обычно эллипсоидная, продолговатая, обычно цилиндрическая или многогранная, например в форме треугольной призмы. Термин околополусферическая предназначен как рассматриваемый образом,описанным в патенте США 5004614. Соответственно, ядро составляют в двояковыпуклую форму, например имеющую две куполообразные противоположные поверхности.-5 011508 Ядро может быть покрыто оболочкой с подходящим рН-зависимым разлагаемым материалом любым фармацевтически приемлемым способом покрытия оболочкой. Примеры включают способы покрытия оболочкой, описанные в патенте США 5004614, и нанесения покрытия в форме пленки, покрытия сахарной оболочкой, покрытия оболочкой распылением, нанесения покрытия погружением, нанесения покрытия прессованием, электростатического нанесения покрытия. Обычные способы включают распыление оболочки на ядро таблетки в машине, наносящей покрытие во вращающемся баке или в машине,наносящей покрытие с псевдоожиженным слоем, пока не достигают желаемой толщины покрытия. Соответственно, оболочку обеспечивают для добавления от около 4 до 8 мг/см 2 или 5-7 мг/см 2 сухого полимера вокруг площади поверхности таблетки. Обычно это приводит к увеличению массы (относительно ядра) на 3-10 мас.% или 5-10 мас.%. Соответственно, оболочка имеет толщину в диапазоне от 0,05 до 0,5 мм. Как указано выше, пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению рассматривается как подходящая для введения 1 раз в сутки и во время применения показано обеспечение терапевтического эффекта в течение продолжительного периода времени, как, например, до 24 ч, например до 12, 14,16, 18, 20 и 24 ч, на стандартную дозу. Как используется в настоящем описании, термин модифицированное высвобождение обозначает композицию, которая была создана для получения желаемого фармакокинетического профиля выбором композиции. Модифицированное высвобождение также включает композиции модифицированного высвобождения в комбинации с композициями немодифицированного высвобождения. Например, термин модифицированное высвобождение должен включать отложенное, пульсовое и замедленное высвобождение и отдельно, и в комбинации. В одном аспекте композиция модифицированного высвобождения обеспечивает отложенное высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, такого как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Пролонгированное действие обычно получают применением композиции, устойчивой в желудке, такой как кишечно-растворимая таблетка. Такая кишечно-растворимая таблетка может включать мультичастицы, такие как мультичастицы сферы, покрытые полимером,устойчивым в желудке. Соответственно, полимеры, устойчивые в желудке, включают полимеры, полученные из метакрилатов, фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Примеры таких полимеров включают Eudragit L100-55 (поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1), например как Eudragit L30D-55 или Eudragit FS 30D, Aquateric (фталат ацетата целлюлозы), Sureteric (фталат поливинилацетата), HPMCP-HP-55S (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы). Мультичастицы включают покрытые оболочкой из лекарственного средства другие субстраты, такие как сферы лактозы, или лекарственное средство, содержащее идеальные вещества, такое как лекарственное средство, содержащее сферы лактозы. Такие микрочастицы покрыты, если требуется, соответствующей кишечно-растворимой композицией, например полимером полиметакрилата. Примером подходящего полимера полиметакрилата является Eudragit L100-55 (поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1), например как Eudragit L30D-55 или Eudragit FS 30D. В следующем аспекте композиция с модифицированным высвобождением обеспечивает продолжительное высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, такого как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, например, обеспечивая высвобождение активного агента в течение периода времени до 26 ч, соответственно, в диапазоне от 4 до 24 ч, предпочтительно в диапазоне от 12 до 24 ч. Пролонгированное действие обычно обеспечивается с использованием матрицы пролонгированного действия, обычно в форме таблетки, такой как расщепляющаяся, нерасщепляющаяся или разлагающаяся матрица. Пролонгированное действие обычно получают применением композиции таблетки с нерасщепляющейся матрицей. Подходящие композиции таблеток с нерасщепляющейся матрицей обеспечиваются включением метакрилатов, ацетатов целлюлозы, карбомеров и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в таблетку. Примеры подходящих материалов включают Eudragit RS (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмониоэтилметакрилата) 1:2:0,1), Eudragit RL (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмониоэтилметакрилата) 1:2:0,2), Carbopol 971P (карбомер), HPMCP-HP55S (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы). Пролонгированное действие, кроме того, получают применением композиции таблетки с расщепляющейся матрицей, например, включая метакрилаты, метилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу в таблетку. Примеры подходящих материалов включают Eudragit L (поли(метакриловая кислота,этилакрилат) 1:1) и Methocel K4M (гидроксипропилметилцеллюлоза). Пролонгированное действие также может быть достигнуто с использованием микрочастиц, покрытых полупроницаемыми мембранами. Микрочастицы включают покрытые оболочкой из лекарственного средства другие субстраты, такие как сферы лактозы, или субстраты, содержащие лекарственное средство, такие как содержащие лекарственное средство сферы лактозы/Avicel (микрокристаллическая целлюлоза). Такие микрочастицы покрыты, как требуется, соответствующими полупроницаемыми мембра-6 011508 нами, такими как полимер этилцеллюлозы. Еще в одном аспекте композиция модифицированного высвобождения обеспечивает пульсовое высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, такого как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, например, обеспечивая до 4, например 2, пульсов активного агента в течение 24 ч. Подходящие материалы для композиции немедленного высвобождения, такой как первая композиция, включают сахарозы, например лактозу и мальтозу. Наиболее подходящей композицией немедленного высвобождения является преимущественно лактоза. Более подходящая композиция немедленного высвобождения состоит преимущественно из лактозы и стеарата магния. Количество фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для применения в соответствии с настоящим изобретением является предметом для определения на основании типичных фармацевтических рассмотрений, например, известных дозировок для фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и не ограничивается способом настоящего изобретения. В частности, когда соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют в соответствии с настоящим изобретением, подходящий диапазон доз составляет до 12 мг, например от 1 до 12 мг. Следовательно, подходящие лекарственные формы включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11 или 12 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Определенные лекарственные формы включают от 2 до 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Определенные лекарственные формы включают от 4 до 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Определенные лекарственные формы включают от 8 до 12 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Одна лекарственная форма включает 1 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Одна лекарственная форма включает 2 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Предпочтительные лекарственные формы включают 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Предпочтительные лекарственные формы включают 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Количество соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, присутствующее в первой композиции и во второй композиции, может варьироваться в соответствии с желаемым профилем растворения. Например, когда пероральная лекарственная форма включает 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, ядро таблетки, соответственно, включает слой, включающий 1 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 7 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Альтернативно, ядро таблетки может включать слой, включающий 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Более подходяще ядро таблетки включает слой, включающий 2 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 6 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Предпочтительно ядро таблетки включает слой, включающий 3 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 5 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Когда пероральная лекарственная форма включает 2 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, ядро таблетки, соответственно, включает слой, включающий 0,75 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 1,25 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Когда пероральная лекарственная форма включает 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, ядро таблетки, соответственно, включает слой, включающий 1,5 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 2,5 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Регулировкой скорости высвобождения первой и второй композиций и регулировкой других переменных, упомянутых выше, и площади поверхности подвергаемого воздействию ядра скорость высвобождения в различных условиях окружающей среды может быть стандартизирована для получения сравнимых скоростей высвобождения в различных окружающих средах организма и таким образом достижения более постоянного дозирования пациенту. Предпочтительно скорости растворения пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению организованы, например, обычной регулировкой разлагаемой оболочки и размерами отверстия(й),так что скорость высвобождения является, по существу, подобной в различных окружающих условиях-7 011508 рН, испытываемых лекарственной формой при введении. Скорости растворения могут быть оценены исследованием in vitro в растворах соответствующего рН. Например, при сравнении растворения в желудке и кишечнике исследования могут проводиться исходно при рН 1,5 с переходом до рН 6,8 через 2 или 4 ч как предполагаемое время пребывания в желудке перед опустошением в кишечник воображаемого пациента, соответственно, в состоянии натощак и после еды. Как упомянуто выше, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, ассоциированных с сахарным диабетом,и его определенных осложнений; болезни Альцгеймера, псориаза, астмы, атеросклероза, метаболического синдрома, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак (далее по тексту называемые как расстройства по изобретению). Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике болезни Альцгеймера. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике псориаза. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике астмы. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике атеросклероза. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике метаболического синдрома. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват показаны как применимые в лечении и/или профилактике нарушенной толерантности к глюкозе. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике нарушенной гликемии натощак. В следующем предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает пероральную лекарственную форму по изобретению, включающую соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, для применения в лечении и/или профилактике расстройств по изобретению. Как используется в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемый включает соединения, композиции и ингредиенты для человеческого и ветеринарного применения. Например, термин фармацевтически приемлемая соль включает ветеринарно-приемлемую соль. В частности, подходящие фармацевтически приемлемые солевые формы соединения А включают таковые, описанные в европейском патенте 0306228 и международной патентной заявкепубликации WO 94/05659. Особенно предпочтительной формой соединения А является соль малеата. Подходящие фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты. Как используется в настоящем описании, термин Cmax должен обозначать средний максимальный уровень концентрации в плазме. Как используется в настоящем описании, термин AUC будет обозначать среднюю площадь под кривой концентрации в плазме по отношению ко времени в течение периода дозирования в стабильном состоянии. Не показано нежелательных токсикологических эффектов в вышеупомянутом лечении. Все публикации, включая, но не ограничиваясь, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящей спецификации, являются включенными в настоящее описание в виде ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была специфически и отдельно указана для включения в виде ссылки в настоящее описание, словно полностью установлено. В следующих примерах ядра таблеток получали обычными средствами смешиванием вместе активных ингредиентов с вспомогательными веществами и прессованием с образованием многослойного ядра таблетки. Эти примеры предназначены быть способом иллюстрации, а не ограничения, настоящего изобретения, и соединение А используется просто в качестве одного примера слабого основания, подходящего для применения с настоящим изобретением. Прилагаемая фигура представляет собой график растворения по отношению ко времени для композиций пероральных лекарственных форм в соответствии с примерами 1, 2 и 3 настоящей заявки. прессованием с образованием 7 мм нормальных вогнутых двухслойных таблеток 200 мг (50 мг слоя немедленного высвобождения и 150 мг слоя модифицированного высвобождения). Ядра таблеток покрывали субоболочкой на основе НРМС и полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до общей массы 217,3 мг. Отверстие диаметром 3,0 мм сверлили через оболочку в каждой из двух первичных поверхностей покрытых оболочкой ядер для воздействия на поверхность ядра. Пример 2. прессованием с образованием 7 мм нормальных вогнутых двухслойных таблеток 200 мг (50 мг слоя немедленного высвобождения и 150 мг слоя модифицированного высвобождения). Ядра таблеток покрывали субоболочкой на основе НРМС и полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до общей массы 217,3 мг. Отверстие диаметром 4,0 мм сверлили через оболочку в каждой из двух первичных поверхностей покрытых оболочкой ядер для воздействия на поверхность ядра. прессованием с образованием 7 мм нормальных вогнутых двухслойных таблеток 200 мг (50 мг слоя немедленного высвобождения и 150 мг слоя модифицированного высвобождения). Ядра таблеток покрывали субоболочкой на основе НРМС и полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до общей массы 217,3 мг. Отверстие диаметром 3,0 мм сверлили через оболочку в каждой из двух первичных поверхностей покрытых оболочкой ядер для воздействия на поверхность ядра. Профили растворения лекарственных форм примеров 1, 2 и 3 показаны на фигуре сопроводительных чертежей. Исследование для оценки фармакокинетики шести композиций модифицированного высвобождения соединения А (8 мг) у здоровых добровольцев после повторного дозирования Первоочередная задача. Сравнить фармакокинетику повторной дозы шести композиций соединения А модифицированного высвобождения с таковой композиции соединения А немедленного высвобождения в состоянии натощак. Вторичная задача. Изучить эффект пищи на фармакокинетику повторной дозы шести композиций соединения А модифицированного высвобождения. Сравнить фармакокинетику однократной дозы шести композиций соединения А модифицированного высвобождения с таковой композиции соединения А немедленного высвобождения в состоянии натощак. Изучить фармакокинетику шести композиций модифицированного высвобождения и композиции немедленного высвобождения соединения А при повторном дозировании по отношению к однократному дозированию. Оценить переносимость повторных пероральных доз каждой из шести композиций соединения А модифицированного высвобождения. Дизайн исследования. Это было рандомизированное, открытое, с тремя периодами, перекрестное исследование с тремя параллельными группами, проводимое на здоровых добровольцах. Каждый пациент принимал участие в трех этапах исследования, разделенных периодом отмывания по меньшей мере 48 ч. На каждом этапе исследования пациентов рандомизировали для получения композиции соединения А немедленного высвобождения (4 мг) 2 раза в сутки или двух из шести композиций соединения А модифицированного высвобождения (8 мг). Композицию соединения А немедленного высвобождения (4 мг) давали 2 раза в сутки в течение 6 дней и утром седьмого дня в состоянии натощак. Каждую композицию соединения А модифицированного высвобождения (8 мг) давали 1 раз в сутки в течение 7 дней в состоянии натощак,затем в состоянии после приема пищи на восьмой день. Количество и природа пациентов. Было включено достаточное количество пациентов, так что 42 поддающихся оценке пациента закончили исследование (т.е. по меньшей мере 13 пациентов на параллельную группу). Пациентами были добровольцы здоровые взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет (включительно). Введение лечения. Во время каждого этапа лечения пациенты в каждой из трех параллельных групп получали повторные пероральные дозы композиции соединения А немедленного высвобождения (4 мг) 2 раза в сутки в течение 7 дней или две из шести композиций соединения А модифицированного высвобождения (8 мг),- 10011508 вводимых 1 раз в сутки в течение 8 дней. Критерии оценки. Фармакокинетикой (AUC и Cmax) для композиций немедленного высвобождения и модифицированного высвобождения были первичные фармакокинетические параметры. Вторичными фармакокинетическими параметрами были tmax и t1/2 композиций немедленного высвобождения и модифицированного высвобождения. Образцы плазмы для анализа фармакокинетики соединения А получали перед введением исследуемого препарата каждый день на каждом этапе исследования; в течение 12-часового интервала в день первый и седьмой при введении композиции соединения А немедленного высвобождения (схема А); и в течение 24-часового интервала в дни первый, седьмой и восьмой при введении композиции соединения А модифицированного высвобождения (схемы B-G). Концентрации в плазме для анализа фармакокинетики соединения А определяли утвержденными методиками анализа. Результаты безопасности. Не сообщают о смертях или серьезных нежелательных явлениях в течение исследования. Фармакокинетические результаты. Из шести исследованных композиций соединения А модифицированного высвобождения (MB)(компоненты НВ и MB) одну композицию (схема F) выбрали для перехода в подтверждающее клиническое исследование. ФК результаты для этой композиции модифицированного высвобождения в состоянии натощак и после приема пищи показаны в табл. 1 ниже. Таблица 1 Точечные оценки и доверительные интервалы для AUC (нг.ч/мл), Cmax (нг/мл), tmax (ч) и t1/2 (ч) композиции соединения А модифицированного высвобождения по сравнению с композицией соединения А немедленного высвобождения в день 1 и 7 в состоянии натощак и композиции соединения А модифицированного высвобождения в день 8 в состоянии после приема пищи- представляет собой соотношение установленных геометрических средних.- представляет собой разницу оцененных медиан. По сравнению с соединением А (4 мг) 2 раза в сутки контрольной композиции немедленного высвобождения, 90% ДИ соотношения геометрического среднего AUC композиции соединения А модифицированного высвобождения находился в 80-125% после однократного (день 1) и повторного введения(день 7) и для Cmax после повторной дозы (день 7). Более того, 90% ДИ был 80-125% для AUC и Cmax, когда композицию MB вводили с едой с большим содержанием жира (день 8) по сравнению с состоянием натощак (день 7). Ни одна из других композиций модифицированного высвобождения не была биоэквивалентной композиции немедленного высвобождения, по обоим, AUC и Cmax, а также не имела характерного эффекта пищи. Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) модель была разработана ранее для описания отложенных и непрямых эффектов соединения А на глюкозу плазмы натощак и концентрации гемоглобина A1c у пациентов с диабетом (May 25, 2000 FDA Briefing Document submission to Avandia IND 43,468, Serial No. 266). Модель оценивала концентрацию соединения А, ассоциированную с полумаксимальной стимуляцией (SC50) утилизации глюкозы как 52 нг/мл. Время выше SC50 определяли для соединения А 4 мг 2 раза в сутки, композиции немедленного высвобождения и модифицированного высвобождения 8 мг, и они показаны в табл. 2 ниже. Таблица 2 Среднее (SD) времени (ч) выше SC50 (52 нг/мл) для соединения А 4 мг НВ и соединения А 8 мг MB в дни 1 и 7 и соединения А 8 мг MB в день 8 (состояние после еды) При однократном и повторном дозированиях время выше SC50 согласовывалось между композициями соединения А 4 мг НВ, вводимыми 2 раза в сутки, и 8 мг MB, вводимой 1 раз в сутки. Более того,присутствие еды, видимо, имело небольшой эффект на время выше SC50. Заключение. Таблетированная композиция соединения А модифицированного высвобождения (8 мг) 1 раз в сутки (включающая компоненты НВ и MB) была определена как биоэквивалентная композиции соединения А немедленного высвобождения (4 мг) 2 раза в сутки во время повторного введения. После введения с завтраком с высоким содержанием жира AUC и Cmax композиции соединения А модифицированного высвобождения в стабильном состоянии были эквивалентны таковым, наблюдаемым в условиях натощак. Более того, время выше SC50 согласовывалось между композицией немедленного высвобождения 4 мг, вводимой 2 раза в сутки, и композицией модифицированного высвобождения 8 мг, вводимой 1 раз в сутки. Присутствие пищи, видимо, имело небольшой эффект на время выше SC50. Множественные дозы композиции соединения А немедленного высвобождения 4 мг или композиции соединения А модифицированного высвобождения (8 мг), вводимые в состоянии натощак, были обычно безопасными и хорошо переносились здоровыми пациентами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пероральная лекарственная форма, включающая:(i) первую композицию, которая представляет собой композицию немедленного высвобождения,содержащую 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;(ii) вторую композицию, которая представляет собой композицию модифицированного высвобождения, содержащую 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;(iii) третью композицию, образующую слой кишечно-растворимой оболочки, покрывающий, по существу, всю наружную поверхность лекарственной формы, с одним или более отверстиями, простирающимися, по существу, полностью через третью композицию, таким образом подвергая по меньшей мере одну поверхность первой и/или второй композиции воздействию окружающей среды применения. 2. Пероральная лекарственная форма по п.1, где первая композиция организована таким образом,что при применении она высвобождает, по существу, все количество 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в желудок. 3. Пероральная лекарственная форма по п.1, где вторая композиция организована таким образом,что при применении она высвобождает, по существу, все количество 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в тонкий кишечник. 4. Пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма организована для высвобождения 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата таким образом, что значение средней максимальной концентрации уровня в плазме (Cmax) лекарственного средства поддерживается, по существу, независимо от пищи во- 12011508 время применения. 5. Пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма организована для высвобождения 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата таким образом, что средняя площадь под кривой концентрации в плазме по отношению к времени в течение интервала введения в стабильном состоянии (AUC) поддерживается, по существу, независимо от пищи во время применения. 6. Пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма организована для высвобождения 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата таким образом, что значения и Cmax, и AUC, наблюдаемые при введении, поддерживаются, по существу, независимыми от пищи во время применения. 7. Пероральная лекарственная форма, включающая:(i) разлагаемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него; и(ii) кишечно-растворимую оболочку вокруг указанного ядра, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через оболочку, но не проникающих в ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с ядром, где высвобождение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из разлагаемого ядра происходит, по существу, через указанное(ые) отверстие(я) и посредством разложения кишечно-растворимой оболочки в заранее определенных условиях рН; где ядро содержит первую композицию и вторую композицию, причем каждая композиция содержит 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него, где первая и вторая композиции организованы для высвобождения лекарственного средства с различающимися скоростями высвобождения при введении таким образом, что скорость высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы является, по существу, независимой от рН. 8. Пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственной формой является таблетированная форма. 9. Способ получения пероральной лекарственной формы по п.7, содержащей разлагаемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него; и кишечно-растворимую оболочку вокруг ядра, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через оболочку, но не проникающих в ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с ядром, где высвобождение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из разлагаемого ядра происходит, по существу, через указанное(ые) отверстие(я) и посредством разложения кишечно-растворимой оболочки в заранее определенных условиях рН, где способ включает:(a) составление разлагаемого ядра, содержащего 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него;(c) создание одного или более отверстий в оболочке, причем отверстия простираются, по существу, полностью через оболочку, но не проникают в ядро и сообщаются из окружающей среды применения с ядром.