Способ получения гранулированной массы

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГРАНУЛИРОВАННОЙ МАССЫ Настоящее изобретение относится к способу получения гранулированной массы, где предварительную смесь, которая содержит один или более фармацевтически активных ингредиентов, гомогенизируют с получением исходной порошковой смеси; на указанную порошковую смесь распыляют гранулирующую жидкость; полученные таким образом частицы подвергают сферонизации, сушке и фракционированию, где исходную или частично гранулированную порошковую смесь смешивают с затравочными гранулами идентичного или практически идентичного состава,но с меньшим средним размером частиц по сравнению с размером частиц фракции желаемого продукта гранул. На гранулы, содержащие хлорид калия в качестве активного ингредиента, полученные вышеупомянутым способом или способом, известным при существующем уровне техники, можно наносить покрытие, обеспечивающее контролируемое высвобождение, в аппарате с колеблющимся слоем, имеющем неперфорированные стенки.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭГИШ ДЬДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКД РЕСВЕНЬТАРШАШАГ 014262 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способу получения поверхностного покрытия гранул. Способ по настоящему изобретению особенно пригоден для получения гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, например хлорид калия, и представляет гранулы, полученные по настоящему изобретению, с покрытием, в частности с покрытием, обеспечивающим контролируемое высвобождение указанного активного ингредиента. Предшествующий уровень техники Важность лекарственных препаратов, содержащих хлорид калия в качестве активного ингредиента,увеличивается, что наглядно показывает увеличивающийся оборот таких лекарственных препаратов. Данные препараты предназначены, главным образом, для компенсирования уменьшения концентрации ионов калия в жидкостях организма. Например, при лечении диуретиками уменьшается концентрация ионов калия, которую необходимо восстанавливать. Хлорид калия может эффективно применяться при лечении определенных сердечно-сосудистых заболеваний (Pharm. J. 274, 73, 2005; Gyogyszereszet, 2005. June, p. 399). Восполнение калия необходимо также в других случаях, например при интенсивной спортивной деятельности или для укрепления мускулатуры сердца. Поскольку велика фармацевтическая важность лекарственных препаратов, содержащих калий, более конкретно хлорид калия, существует непрерывная потребность в дальнейшем развитии таких лекарственных препаратов и способов, пригодных для их производства. Пациенты, страдающие определенными заболеваниями, например сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеванием почек, должны принимать лекарственные препараты для восполнения калия наряду с другими лекарствами в течение длительного периода времени, иногда всю жизнь. Поскольку прием таких лекарственных препаратов является продолжительным, а лечение становится частью распорядка дня пациента, важный фактор, который следует учитывать при разработке таких лекарств, состоит в том, что указанное лекарство, содержащее ионы калия, следует назначать нечасто, по возможности один раз в день. Однако в то же время лекарственный препарат должен обеспечивать непрерывное восполнение калия. Такие лекарственные препараты представляют собой препараты пролонгированного действия, которые непрерывно высвобождают активный ингредиент в организме каким-либо контролируемым способом. Все лекарственные препараты, пригодные для восполнения ионов калия, официально разрешенные в настоящее время в Венгрии, являются такими препаратами пролонгированного действия, за исключением препаратов, предназначенных для устранения острого дефицита калия (Pharmindex OfficialKfl.: Kalium Durules таблетки 1 г, Kaiium-R таблетки, Kaldyum капсулы пролонгированного действия). В настоящем описании выражение "калий" используется равноценно для понятий "ион калия" и"концентрация иона калия" в соответствии с соглашениями, используемыми в данной области техники. В этом отношении выражение "калий" относится к иону калия, а не к химическому элементу калию. Таким образом, выражения "восполнение калия", "лекарственный препарат, содержащий калий", "дефицит калия", "концентрация калия" означают "восполнение ионов калия", "лекарственный препарат, содержащий ионы калия", "дефицит ионов калия" и "концентрация ионов калия" соответственно. Даже после назначения определенных таблеток пролонгированного действия могут появиться потенциально опасно высокие локальные концентрации калия. В этом отношении наиболее предпочтительной лекарственной формой является гранула. Гранулы характеризуются как особые крупинки, имеющие средний размер частиц (выраженный как средний диаметр частицы) в диапазоне от нескольких десятых частей миллиметра до нескольких миллиметров с небольшим отклонением, сферической формы, с низкой шероховатостью поверхности и с плотностью частицы, которая аналогична плотности экструдированных частиц. Гранулы обычно вводят в капсулы и назначают в такой форме. Преимущества гранул следуют из вышеупомянутых свойств. Такие преимущества включают возможность получения однородного и воспроизводимого покрытия; контролируемый профиль высвобождения активного ингредиента; контролируемое распределение времени пребывания; низкий риск токсичности; превосходная возможность соблюдения пациентом режима и схемы лечения; возможность придания лекарственному препарату привлекательного красивого внешнего вида. Возможность получения однородного и воспроизводимого покрытия следует из сфероидальной формы, низкой шероховатости поверхности и высокой плотности частиц гранул. Воспроизводимость процесса покрытия является следствием схожей удельной поверхности для последовательных партий,поэтому можно разработать способы покрытия, обеспечивающие воспроизводимое покрытие. Применение гранул обеспечивает контролируемое высвобождение активного ингредиента, содержащегося в гранулах (в настоящем случае, ионов калия). Гранулы можно обеспечить покрытием, имеющим определенную толщину, качество и состав, что позволяет осуществлять контролируемое введение большей начальной дозы и меньшей поддерживающей дозы.-1 014262 Вышеупомянутое контролируемое высвобождение активного ингредиента может быть достигнуто путем наполнения капсулы смесью, содержащей два различных типа гранул. Первый тип гранул предназначен для быстрого высвобождения большой дозы активного ингредиента, что достигается путем нанесения на гранулы покрытия, которое подвергается быстрому растворению после введения. Таким образом, активный ингредиент, содержащийся в таких гранулах, быстро высвобождается, приводя к большой моментальной дозе. Второй тип гранул, содержащихся в смеси, имеет медленно растворяющееся покрытие, что приводит к медленному контролируемому высвобождению активного ингредиента в организме. Таким образом, можно достичь оптимальной концентрации в плазме, специфичной для болезни,при которой проводят лечение, и можно предотвратить неблагоприятные эффекты, являющиеся следствием пиковых концентраций активного ингредиента. Важным требованием при достижении желаемого терапевтического эффекта является то, что фармацевтически активный ингредиент должен присутствовать в точно определенном месте в организме в течение соответствующего промежутка времени. Поэтому распределение времени пребывания активного ингредиента (свойство, описывающее время нахождения активного ингредиента в определенных частях желудочно-кишечного тракта) играет важную роль в достижении терапевтического эффекта и в определении применимой дозы. Использование гранул предусматривает контроль распределения времени пребывания. При нанесении соответствующего покрытия, растворимого только в химической среде, характерной для определенных частей желудочно-кишечного тракта, активный ингредиент высвобождается только в определенной части, имеющей соответствующую химическую среду для растворения покрытия гранул, которые имеют указанную соответствующую форму покрытия. Применение гранул приводит к уменьшению рисков токсичности. В случае таблетки пролонгированного действия, имеющей повреждение поверхности, большая или даже токсичная доза активного ингредиента может высвободиться в организме. В случае гранул несколько частиц, имеющих повреждение поверхности, высвобождает лишь незначительное количество активного ингредиента с точки зрения токсикологии, поэтому увеличение концентрации активного ингредиента в плазме также является незначительным. С точки зрения пациентов, важно создать лекарственные препараты, подходящие для удобного введения. В случае, когда введение или прием внутрь капсулы, содержащей гранулы, не возможны, гранулы можно принимать путем вскрытия капсулы и смешения ее содержимого с напитком или пищей. В случае лекарственных препаратов, принимаемых в течение длительного периода времени, важно представить указанные лекарственные препараты в фармацевтически эстетической, изящной форме,привлекательной для пациентов, что легко достигается путем использования гранул. Гранулами можно заполнять прозрачные капсулы, что приведет к привлекательному внешнему виду лекарственных препаратов. Эстетическая привлекательность может быть дополнительно увеличена путем использования гранул различных цветов. Возможный способ представления такого лекарственного препарата заключается в использовании прозрачной капсулы и различных окрасок для гранул, имеющих различный профиль высвобождения. Гранулы используются в нескольких отраслях промышленности, включая технологию фармацевтических препаратов, химических продуктов, агрохимикатов, пищевых продуктов, моющих средств или даже в процессе обработки железной руды. Гранулы, используемые в фармацевтической промышленности, представляют собой сыпучие сферические частицы, имеющие размер от 0,5 до 2,0 мм, с узким распределением частиц по размерам и пористостью приблизительно 10%. Данные свойства вытекают из потребностей фармацевтической промышленности, а также возможно использование в лекарственных препаратах гранул, имеющих свойства,отличные от ранее упомянутых. На существующем уровне техники известно несколько способов и оборудование, которые пригодны для производства гранул, полезных в фармацевтической технологии (например, см.: Isaac GhebreSellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989). Первый способ, разработанный для производства гранул, представляет собой так называемый способ наслоения. Этим способом можно получить сферические гранулы очень хорошего качества, путем последовательного нанесения на ядро нескольких слоев покрытия. Если желательно, гранулы, полученные таким способом, могут содержать несколько слоев. Ядро обычно содержит инертный материал, например частицы сахара, крахмала, поваренной соли или их смесь. Ядро может включать гранулы вещества или смесь составляемой рецептуры, которые получают разделением на ситах по фракциям, чтобы достичь узкого распределения частиц по размерам. Способ приготовления лекарственного препарата осуществляют в барабанах для нанесения покрытия или в специальном вращающемся барабане для производства гранул. Такие барабаны включают три секции, имеющие форму "усеченный конус-цилиндр-усеченный конус". В процессе гранулирования ядрам, доведенным соответствующим образом до кондиционного состояния, сообщают колебательные движения путем вращения барабана для гранулирования и продолжают перемещение ядер, в то время как их поверхность равномерно смачивается жидкостью, необяза-2 014262 тельно содержащей связывающее вещество, до достижения предела агрегации. Затем к колеблющейся массе (в технике также используется выражение "колеблющийся слой") равномерно прибавляют порошок для покрытия с использованием подходящего устройства, например вибрационного сита, пока не произойдет надежного связывания поверхности частиц, составляющих колеблющуюся массу, с порошком для покрытия. Стадии смачивания и покрытия повторяют циклически несколько раз до достижения желаемой формы и размера. Заключительная форма гранул зависит от формы ядер, используемых в качестве исходных частиц. По этому способу можно также получить многослойные гранулы с использованием различных смачивающих жидкостей и/или композиций порошка для покрытия в каждом цикле наслоения. После достижения желаемого размера и формы частицы подвергают сушке. Стадию сушки можно выполнять на различном оборудовании, но также и в барабане, где осуществлялись стадии смачивания и покрытия при условии, что указанный барабан пригоден для сушки. Фармацевтически активный ингредиент может присутствовать в исходных ядрах (например, при производстве гранул, содержащих хлорид калия), в порошке для покрытия (например, при получении гранул, содержащих стероиды) или также в смачивающей жидкости. Недостаток вышеупомянутого способа наслоения заключается в том, что из-за малого усилия сдвига на поверхности гранул гладкость поверхности образующихся гранул иногда является неудовлетворительной. Как следствие, гранулы могут связываться друг с другом, что приводит к высокой доле отходов. Еще одним недостатком является то, что продолжительность обработки является длительной. Способ находит ограниченное применение в случае материалов, имеющих высокую пластичность. При этом способе высока доля гранул, имеющих размер, выходящий за пределы желаемого диапазона. Несмотря на свои недостатки, этот способ все еще используется в фармацевтической промышленности. Коммерчески доступны частицы, пригодные в качестве ядер. Такие частицы в технике называют"нонпарель" (nonpareil) (Drug Development and Industrial Pharmacy, 27(5), 419-430, 2001). Вторым, более важным способом, пригодным для производства гранул, является так называемый способ экструзии-сферонизации (Isaac Ghebre-Selassie es Charles Martin: Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, Inc. 2003). При его использовании гомогенизированную соответствующим способом порошковую смесь смешивают с жидкостью и замешивают до тех пор, пока не получится гомогенная влажная масса, полученную таким образом массу экструдируют и экструдат, образующийся по этому экструзионному способу, подвергают сферонизации (придают сфероидальную форму). Полученные таким образом влажные гранулы подвергают сушке. Качество гранул определяется преимущественно параметрами процесса экструзии и сферонизации. Процесс экструзии-сферонизации обычно выполняют в червячном экструдере, который способен уплотнить влажную массу, полученную, как описано выше, и параметры, т.е. отношение шага винта к его диаметру, профиль, размер и форму ножей можно легко приспособить согласно требованиям смеси,подвергаемой экструзии. Уплотненная влажная масса выходит из оборудования через пластину с отверстиями, смонтированную на выходе оборудования. Диаметр жгутов, выходящих из отверстия экструдера(экструдат), составляет приблизительно 1 мм. Жгут можно нарезать, используя лезвия ножей или же, в случае смеси, имеющей подходящий состав, жгуты дробятся на части соответствующего размера после выхода из экструдера. Важным требованием, предъявляемым к экструдеру, является то, чтобы скорость вращения оборудования была регулируемой, так как этот параметр процесса существенным образом влияет на качество экструдата. Сферонизатор (Marumizer) включает диск, вращающийся вокруг вертикальной оси, который окружен цилиндрическим барабаном с насадкой для удаления пыли. Расстояние между этими двумя элементами составляет несколько десятых миллиметра. Диск имеет выступы и выемки. Имеется несколько дисков с различным качеством обработки поверхности, так как качество поверхности указанных дисков играет важную роль в процессах сферонизации и уплотнения. Принцип работы устройства основан на явлении "столкновения масс" (Pataki, K.: Gorduloreteges-porlasztasos granulalas, Kandidatusi ertekezes,MTA Muszaki Kemiai Kutato Intezet, Veszprem, 1989), которое представляет собой эффект сферонизации,являющийся следствием столкновения частиц и грубой поверхности диска. Помимо качества поверхности сферонизирующего диска важную роль в процессе также играет скорость вращения диска. Заключительной стадией процесса экструзии-сферонизации является сушка, которую можно осуществлять в оборудовании с псевдоожиженным слоем или в дисковой сушилке. Выбор соответствующего аппарата для сушки важен, так как окончательная прочность гранул зависит от скорости сушки. Разделение гранул, имеющих желаемый размер частиц, можно осуществить до или после сушки. Разделение, выполненное перед сушкой, предпочтительно, хотя труднее выполнимо, так как невысушенные частицы гранул меньшего размера можно переработать в производственном процессе, следовательно, доля отходов не увеличивается. В процессе сферонизации частицы распределяются вертикально в устройстве по своим размерам таким образом, что частицы большего размера находятся в верхней части оборудования, в то время как частицы меньшего размера находятся в нижней части устройства. В процессе производства, чем больше размер частиц, тем выше расположение частицы в оборудовании для сферонизации. Оборудование имеет-3 014262 верхнюю загрузку, поэтому - в случае соответствующей установки параметров процесса - гранулы желаемого размера выходят из устройства через отверстие в верхней части. Такой способ экструзии-сферонизации раскрыт в Европейском патенте 1252886 и в документах,упоминаемых ниже (Drug Development and Industrial Pharmacy, 27(5), 381-391 (2001); Drug Developmentand Industrial Pharmacy, 28(4), 451-456 (2002); Pharmaceutical Technology, February 2002, 26-34). В соответствии с существующим уровнем техники было раскрыто оборудование, которое является,по существу, улучшенным сферонизатором с модификациями, позволяющими осуществлять все процессы производства в одном аппарате. Это оборудование является, по существу, устройством для сферонизации, пригодным для введения большого объема теплого воздуха, нанесения жидкостей путем распыления и добавления порошков. Такой аппарат производится компанией Freund Industrial Co., Ltd., Токио,Япония. Насколько нам известно, этот тип оборудования не является широко распространенным. Устройством, на котором успешно производят гранулы, является оборудование с псевдоожижением при вращении, эксплуатируемое в периодическом режиме, которое по своей конструкции очень похоже на вышеупомянутый сферонизатор. Такие устройства снабжены диском с изменяемой скоростью вращения, что обеспечивает упорядоченное движение частицы и большее усилие сдвига. Кроме того, из-за регулируемого промежутка между диском и стенками оборудования воздух, введенный в устройство, играет более значительную роль в формировании движущегося слоя и осуществлении стадии сушки. В этих устройствах предпочтительно объединены процесс псевдоожижения и действие центробежной силы. При работе оборудования масса присутствующих гранул приобретает форму тора, где отдельные частицы движутся по круговой спиральной траектории. Такие устройства имеют преимущество, заключающееся в том, что все стадии производства гранул, а также поверхностное покрытие гранул, можно выполнять в одном аппарате (Hungarian Patent196717, AAPS PharmSciTech 2000, 1(4) art. 35; Drug Development and Industrial Pharmacy 28(10), p. 1201-1212, 2002). Кроме того, известны способы, пригодные для получения гранул (гранулирования) в соответствии с существующим уровнем техники. Однако ни один из этих способов еще не применялся в промышленном масштабе. Примерами таких способов являются гранулирование и обработка гранулы с использованием модифицированной замесочной машины (например, J. S. Ramaker: Fundamentals of the high-shear pelletisation process, Groningen, The Netherlands, 2001, ISBN: 90-367-1392-7; A. Devay, Sz. Pal, I. Antal: EuropeanJournal of Pharmaceutical Sciences, 25(1), May 2005. 22-25) или гранулирование в жидкой фазе, которое ранее называли сферической агломерацией (например, Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(11),1151-1158, 2000). Гранулирование, основанное на формировании расплава, также уже было раскрыто на существующем уровне техники (Schaefer, Т., PhD Thesis, Melt agglomeration with polyethylene glycols inThermoplastic pelletizing with a high-shear granulator, Glatt International Times,18, October 2004, 12-14). На гранулы обычно наносят покрытие для окраски, защиты от внешних факторов, например воздействия тепла или света. Гранулы с соответствующим покрытием также пригодны для получения фармацевтических лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Разработка системы покрытия, а также процесса самого покрытия, требует большой тщательности,особенно при получении покрытий, предназначенных для применения в продуктах с контролируемым высвобождением (например, С. Graham: Pharmaceutical Coating Technology, TaylorFrancis Ltd., 1995). При разработке и оптимизации системы покрытия особое внимание обращают на тип и относительное количество вспомогательных агентов, способных изменить свойства основного покрытия, капитальные затраты и производственные издержки, а также экологические аспекты. Из-за этих проблем в большинстве случаев предпочтительно применение водной дисперсии (James W. McGinity: Aqueous Polymericfor sustained release, Pharmaceutical Technology, 102-107, 10, 1986; United States Patent No. 4786508). Из существующего уровня техники известно несколько способов, применимых для покрытия гранул (K. Pataki, E. Horvath, Z. Ormos: Szemcsek bevonasa I., Magyar Kemikusok Lapja, 35(1), 32-38, 1980). В процессе покрытия требуются условия для интенсивного перемешивания частиц. Кроме того, необходима оптимизация способа наслоения покрытия. Интенсивное перемешивание частиц можно осуществить следующими способами: путем применения механической энергии (в оборудовании с колеблющимся слоем, например барабанах для нанесения покрытия); путем применения кинетической энергии потока газа (псевдоожиженный или кипящий слой, оборудование для распыления, например устройства типов "Wurster" (Wurster, D.E. (1953): United States Patent2648609; Wurster, D.E.: J. Am. Pharm. Ass. Sci. Ed. 48, 451, 1959); путем совместного применения двух вышеупомянутых способов в оборудовании с псевдоожижением при вращении (например, оборудование Glatt GPCG 120-plus, Glatt MaschinenApparatebau AG,Праттельн, Швейцария).-4 014262 Для покрытия отдельных твердых частиц (например, гранул) в настоящее время наиболее широко используется метод колеблющегося слоя. Согласно данному способу механическая энергия сообщается частицам, на которые наносится покрытие, посредством сосуда, вращающегося вокруг горизонтальной оси или оси, расположенной под острым углом. Вращающийся сосуд обычно представляет собой вращающийся барабан, вращающуюся чашу или вращающуюся тарелку. Скорость и направление движения частицы определяются равнодействующей силой, возникающей в результате действия силы гравитации,центробежной силы, коэффициента трения между стенками устройства и частицами, внутреннего трения массы частиц и соотношения вышеупомянутых сил. При равновесном действии вышеупомянутых физических сил масса частиц образует колеблющийся слой. При работе барабанов для нанесения покрытия следует убедиться, насколько это возможно, в том,что устройство работает как смеситель без "мертвых зон" (Racz-Selmeczi: Gyogyszertechnologia 2, Muvelettan eljarastan, Medicina, Budapest, 2001). Если такие "мертвые зоны" в барабане присутствуют, это может привести к неравномерному образованию покрытия, колебаниям в массе и различиям в размере частиц. Образование мертвого пространства можно предотвратить путем установки пластин дефлектора, что приведет к более равномерному движению и, таким образом, равномерной толщине покрытия. Преимущества способа покрытия в колеблющемся слое заключаются в простоте оборудования, а также плавном и равномерном перемешивании частиц. Самыми важными характеристиками способа являются следующие (С. Graham: Pharmaceutical Coating Technology, TaylorFrancis Ltd. 1995): применение горизонтального, цилиндрического вращающегося барабана, имеющего перфорацию на горизонтальном корпусе; конус на конце барабана, что способствует поперечному перемешиванию частиц путем их возврата в центральную цилиндрическую часть; гомогенизирование улучшается с помощью распределительных/перемешивающих ножей/пластин; воздух для сушки вводят в барабан через боковую перфорацию, и всасывающий вентилятор, размещенный в отводной трубе, соединяющейся с вентилем давления ниже слоя, обеспечивает всасывание воздуха через слой таким образом, что выход вентиля давления плотно соприкасается с внешней частью перфорированной изогнутой поверхности барабана. Размер партии зависит от насыпной плотности покрываемых частиц. Максимальная загрузка может быть достигнута в случае частиц с высокой плотностью или в случае частиц, имеющих высокую плотность упаковки и небольшой размер. Минимальную загрузку определяют опытным путем, и обычно она зависит от размера и формы частиц. В случае, когда размер партии меньше, чем минимальная загрузка, перемешивающий элемент устройства может выходить за пределы слоя частиц, приводя к неполадкам в работе или к покрытию низкого качества. Кроме того, отверстие для выхода воздуха для сушки покрыто частицами не полностью, поэтому воздух для сушки может выходить из устройства без осуществления контакта с частицами, что приводит к низкой эффективности сушки. Воздух для сушки обычно подается через слой частиц с помощью всасывающего вентилятора и отводится из устройства по трубопроводу. Оптимальный расход воздуха для сушки обычно регулируется в соответствии с желаемой скоростью испарения. Падение давления воздуха для сушки зависит от снижения давления, вызванного слоем частиц, трубопроводом и установленными вспомогательными устройствами, например фильтрами, системой регенерации растворителей и т.д. Поскольку тип покрытия, размер партии и свойства воздуха для сушки являются непостоянными,обычно применяют регулируемые системы для сушки. Также необходимо предотвращать загрязнение воздуха. Фильтры, пригодные для предотвращения вреда, наносимого окружающей среде, увеличивают падение давления, поэтому они также могут оказывать влияние на скорость покрытия, скорость испарения и скорость распыления. В качестве воздуха для сушки может применяться воздух помещений предприятия или наружный воздух. Воздух для сушки нуждается в предварительной обработке перед применением в процессе сушки, что включает удаление примесей и контроль его температуры и влажности. Необходимо следить за тем, чтобы с частицами при производстве контактировал только предварительно обработанный воздух. В оборудовании для нанесения покрытия типа Пеллегрини (Pellegrini) применяется другой принцип, где используют так называемый сосуд Пеллегрини (производитель IMA GS Technology, Болонья,Италия). В сосудах, имеющих емкость от 10 до 1000 л, для подачи воздуха применяются распределительные пластины вместо перфорации. Таким способом обеспечивается равномерное и плавное распределение воздуха для сушки среди гранул. Преимущество оборудования для нанесения покрытия типа Пеллегрини заключается в том, что его можно применять для покрытия частиц в пределах широкого диапазона их размеров, даже на частицы, имеющие диаметр меньше 1 мм, можно нанести покрытие с применением данного типа оборудования. Насколько известно авторам изобретения, самое равномерное покрытие можно получить с использованием сосудов типа Пеллегрини. Для процессов, где в смеси для покрытия отсутствует сахар, оборудование включает периодически действующий дозирующий насос,снабженный регулятором частоты вращения, который автоматически управляется температурой слоя частиц.-5 014262 Благодаря распределительным пластинам, которые определяют направление потока воздуха, устройство можно эксплуатировать при крайне низком перепаде давления, что, в свою очередь, уменьшает износ частиц. Такие устройства особенно пригодны для покрытия гранул и даже для производства гранул, имеющих многослойное покрытие (т.е. гранул, полученных путем наслоения) (Nastruzzi С., CortesiR., Spadoni A. Vechio С: Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique, AAps PharmSciTech, 2000, 1(2. В соответствии с существующим уровнем техники имеется несколько известных способов, подходящих для нанесения поверхностного покрытия на гранулы, содержащие хлорид калия. В венгерском патенте 191102 и опубликованной международной патентной заявкеWO 86/04817 раскрыт способ нанесения покрытия на крупные кристаллические частицы хлорида калия с использованием псевдоожижения, где на кристаллы соли наносят покрытие, задерживающее растворение. Поскольку удельная поверхность хлорида калия составляет приблизительно 6 м 2/кг, чтобы достичь желаемой скорости растворения, на частицы следует нанести большое, приблизительно 10-30 мас.%, количество материала для покрытия (см. также ЕР 0052075). Следовательно, этот способ является сложным и дорогостоящим. В патенте США 3415758 раскрыто микрокапсулирование кристаллов хлорида калия с помощью этилцеллюлозы в растворителе циклогексане. В европейской патентной заявке 52075 раскрыто применение смеси сополимера этилакрилатаметилметакрилата и этилцеллюлозы в виде водной дисперсии при соотношении 2,5:1-5:1 для нанесения покрытия на хлорид калия. В этом случае, подобно предыдущему уровню техники применялось большое, приблизительно 25 мас.%, количество покрывающего агента, поэтому этот способ также рассматривается как дорогостоящий. В венгерском патенте 221435 раскрыт способ нанесения покрытия для получения гранул, содержащих хлорид калия. Согласно этому описанию изобретения в данном способе предпочтительно применение оборудования с псевдоожижением или оборудования с псевдоожижением при вращении. Можно заключить, что согласно настоящему уровню техники нет никакого известного способа, где нанесение покрытия на гранулы, содержащие хлорид калия, выполняют в колеблющемся слое. Сущность изобретения Цель опытно-исследовательской работы состояла в обеспечении способа получения гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, в частности хлорид калия, где количество бракованных гранул значительно уменьшается. При производстве гранул с использованием псевдоожижения при вращении получаются гранулы различного размера, которые затем фракционируют (например, путем разделения на ситах по фракциям),чтобы обеспечить однородную по размеру массу частиц для дальнейших стадий производства. В процессе фракционирования доля фракции, имеющей размер частиц меньше, чем желательно, составляет приблизительно 20 мас.%, при этом получают 60 мас.% гранул, имеющих желаемый размер частиц, и приблизительно 20 мас.% фракции гранул большего размера. Поэтому цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способ увеличения фракции продукта при производстве гранул. Вторая цель настоящей опытно-исследовательской работы состояла в предоставлении способа, пригодного для покрытия гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, в частности хлорид калия, что приводит к получению продукта хорошего качества и позволяет осуществлять производство покрытых гранул при более низких затратах по сравнению с обычными способами. Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, заключающемся в том, что когда фракцию гранул, имеющих меньший размер, чем фракция продукта, повторно вводят в оборудование с псевдоожижением при вращении, указанные гранулы меньшего размера могут служить так называемыми затравочными гранулами. Таким образом, фракция гранул, имеющих меньший размер частиц, чем желательно, может применяться в качестве исходного материала для затравочных гранул, таким образом,увеличивая долю фракции продукта, т.е. выход процесса. Кроме того, указанная фракция гранул меньшего размера не становится отходом, улучшая при этом технические возможности и экономические показатели производства, а также соответствие экологическим требованиям. Дальнейшие усовершенствования, заключающиеся в повторном использовании фракции гранул, имеющих меньший размер частиц,чем по спецификации, являются следующими: разделение агломерированных частиц; удаление пыли, накапливающейся на стенках оборудования; улучшение равномерного перемешивания производимых частиц. Второе неожиданное открытие, которое лежит в основе настоящего изобретения, заключается в том, что покрытие активного ингредиента - хлорида калия - большим количеством полимера, обеспечивающего контролируемое высвобождение, можно преимущественно выполнять в устройстве с колеблющимся слоем, имеющем неперфорированные стенки, по сравнению с использованием технологии псевдоожижения, и что применение указанного способа приводит к получению покрытого продукта хорошего качества при низких затратах.-6 014262 Детальное описание изобретения Согласно первому аспекту настоящего изобретения обеспечивается процесс получения гранул, который включает гомогенизирование активного ингредиента(ов) или предварительной смеси, содержащей их со вспомогательными агентами, для получения исходной порошковой смеси, распыление полученной таким образом порошковой смеси с гранулирующей жидкостью при перемешивании, сферонизацию,сушку и фракционирование частиц, получающихся в результате этого процесса, где исходную или частично гранулированную порошковую смесь, уже содержащую гранулы, смешивают с затравочными гранулами, имеющими состав, идентичный или практически идентичный составу производимых гранул, но имеющими меньший размер частиц, чем фракция продукта указанных гранул. Согласно предпочтительному воплощению изобретения массовая доля затравочных гранул, смешиваемых с исходной или частично гранулированной порошковой смесью, уже содержащей гранулы, составляет от 5 до 25 мас.%, предпочтительно от 15 до 20 мас.% относительно массы исходной или частично гранулированной порошковой смеси. Согласно другому предпочтительному воплощению средний размер частиц затравочных гранул меньше, чем нижний предел размера частиц фракции продукта. Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения верхний предел размера частиц затравочных гранул ниже, чем нижний предел размера частиц фракции продукта. Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения фармацевтически активный ингредиент представляет собой хлорид калия. В предпочтительном воплощении изобретения гранулирование выполняют в периодическом режиме с использованием технологии псевдоожижения при вращении. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения в качестве затравочных гранул применяют фракцию гранул, имеющую размер частиц, меньший, чем фракция продукта производственной партии. Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения затравочные гранулы получают на независимой стадии производства, отдельно от процесса гранулирования. Другой аспект существующего изобретения связан с покрытием гранул, содержащих хлорид калия,поверхностным покрытием, характеризующимся тем, что процесс нанесения покрытия выполняют в оборудовании с колеблющимся слоем, имеющем неперфорированные стенки, предпочтительно в сосуде типа Пеллегрини. Предшествующий уровень техники не указывает получение и применение затравочных гранул. Понятие "затравочная гранула" в процессе гранулирования означает то же, что понятие "затравочный кристалл" в процессе кристаллизации. В настоящем описании выражения "гранула", "гранулы", "затравочная гранула", "затравочные гранулы" и "гранулированная масса" понимают как множество частиц, составляющих основную массу гранул, кроме тех случаев, когда сделана явная ссылка на отдельную частицу. Выражения "гранулирование" и "получение гранул" используются равноценно и относятся к промышленному процессу получения или производства гранул. Согласно настоящему изобретению в качестве затравочных гранул можно применять любую гранулированную массу при условии, что средний размер ее частицы меньше, чем средний размер частиц фракции продукта, поэтому возможно, что существует перекрывание диапазонов размера частиц фракции продукта и затравочных гранул. Предпочтительно в качестве затравочных гранул можно применять гранулы, имеющие средний размер частиц, меньший, чем диапазон размера частиц фракции продукта. Особенно предпочтительно,когда размер частиц затравочных гранул меньше, чем нижний предел диапазона размера частиц фракции продукта. Например, если желаемый диапазон размера частиц фракции продукта находится между 0,8 и 1,6 мм, то размер частиц затравочных гранул меньше чем приблизительно 1,2 мм, предпочтительно размер указанных частиц меньше чем приблизительно 0,8 мм, особенно предпочтительно, когда размер частиц составляет приблизительно 0,1-0,8 мм. Затравочные гранулы, имеющие меньший размер частиц, чем средний размер частиц фракции продукта, предпочтительно имеющие размер частиц, который меньше, чем нижний предел размера частиц фракции продукта, применяют путем введения затравочных гранул, полученных в процессе производства более раннего периода, в последующий процесс производства путем смешивания с исходными материалами или путем непрерывной или порционной загрузки при гранулировании. В случае, когда масса затравочных гранул, полученных в процессе производства, недостаточна для количества, требуемого для последующей партии, затравочные гранулы для этой цели можно получать отдельно. Таким образом, затравочные гранулы можно получать или отделением фракции гранул с малым размером частиц из производственной партии, или путем получения гранул с малым размером частиц в независимом процессе, выполняемом для этой цели отдельно. Затравочные гранулы, полученные двумя вышеупомянутыми способами, можно применять отдельно или в форме смеси. Применение затравочных гранул имеет несколько преимуществ.-7 014262 Одно преимущество применения затравочных гранул состоит в том, что фракцию частиц, имеющих меньший размер, чем желаемый, можно использовать повторно, следовательно, отходы не образуются, и затраты на производство, включая затраты на материалы, энергию, рабочую силу, могут быть снижены, а также ущерб окружающей среде не наносится. Дополнительное преимущество применения затравочных гранул заключается в том, что частицы,введенные в оборудование с псевдоожижением при вращении, уменьшают возможность нежелательного слипания или агрегации. Согласно существующей промышленной практике исходный материал, используемый в оборудовании с псевдоожижением при вращении, состоит из порошковой смеси фармацевтически активного ингредиента и вспомогательных агентов: при гранулировании частицы часто слипаются, образуя агрегаты,что препятствует плавному и равномерному движению и, следовательно, соответствующему смачиванию частиц. Согласно настоящему изобретению затравочные гранулы добавляют к исходной порошковой смеси. В этом случае вышеупомянутый нежелательный эффект предотвращается, так как энергия когезии между частицами порошка, приводящая к слипанию, преимущественно компенсируется кинетической энергией перемещающихся частиц затравочных гранул. Другими словами, частицы затравочной гранулы,имеющие больший размер и более высокую плотность, ведут себя как шары в шаровой мельнице и отделяют агрегированные частицы порошка в течение ряда столкновений. При применении способа гранулирования согласно существующему уровню техники остается существенное количество порошка, прилипшее к стенкам оборудования. Количество порошка, выведенного таким образом из процесса гранулирования, приводит к уменьшению выхода. Дополнительное преимущество использования затравочных гранул заключается в том, что кинетическая энергия, переданная затравочной гранулой, счищает часть порошка, прилипшего к стенке сосуда, таким образом, указанную часть порошка можно вернуть в процесс гранулирования. В устройстве с псевдоожижением при вращении затравочные гранулы осуществляют однотипное движение, в результате чего частицы порошка также вынуждены следовать по однотипной дорожке. Благодаря осуществлению вышеупомянутого однотипного движения частицы проходят мимо распылительных форсунок с той же самой вероятностью, поэтому вероятность контакта со смачивающим/связывающим агентом идентична. При одинаковой вероятности контакта увлажнение частиц становится однородным, риск недопустимо низкого или высокого увлажнения значительно уменьшается. В процессе гранулирования гранулы, имеющие недопустимо высокое содержание влаги, превращаются в частицы с размером, превышающим желаемый размер гранул, в то время как частицы, где увлажнение недостаточно, ответственны за образование частиц меньше номинального размера. Если применяются затравочные гранулы, то гранулы, полученные из частиц порошка, становятся более однородными и сферическими, чем в случае, когда затравочные гранулы не применяются. Таким образом, при гранулировании с использованием затравочных гранул частицы порошка не слипаются внезапно, не прилипают к стенкам оборудования, и частицы осуществляют плавное, устойчивое, равномерное движение, приводя к получению более высокой доли фракции продукта и более низкому количеству отходов по сравнению со способами, известными из техники. При гранулировании изменяются сами затравочные гранулы, поскольку порошок непрерывно наслаивается на поверхность затравочных гранул, приводя к увеличению их размера и, наконец, достигая диапазона размера фракции продукта. Таким образом, сами затравочные гранулы преобразуются в продукт в виде гранул, имеющих состав и физические свойства, идентичные гранулам, образованным непосредственно из порошковой смеси и смачивающей жидкости. Как уже упоминалось ранее, затравочные гранулы можно получать двумя способами. В соответствии с первым способом такое гранулирование выполняют там, где периоды смачивания являются короткими, поэтому гранулы, образующиеся в качестве главной фракции в этом процессе,имеют меньший размер частиц, чем фракция продукта. Гранулы, полученные таким образом, могут применяться в качестве затравочных гранул. В соответствии со вторым способом фракцию гранул, имеющих меньший размер частиц, чем фракция продукта, выделяют путем фракционирования продукта обычного процесса производства гранул и отбора фракции с размером меньше номинального. Как уже упоминалось выше, настоящее изобретение основано на наблюдении, что фракцию гранул,имеющих меньший размер частиц, чем желаемый, можно использовать повторно с хорошими результатами. Однако при использовании этого способа не всегда можно получить затравочные гранулы в достаточном количестве, поэтому это количество можно увеличить с помощью затравочных гранул, получаемых специально для этой цели. Таким образом, на практике наиболее предпочтительно можно применять комбинацию двух способов. Как уже было описано выше, наблюдалось, что производство гранул пролонгированного действия,содержащих хлорид калия, имеющих покрытие с контролируемым высвобождением, можно также осуществлять в аппарате с колеблющимся слоем. В процессах согласно существующему уровню техники получение гранул пролонгированного дей-8 014262 ствия, содержащих хлорид калия, и их покрытие осуществляют в одном и том же аппарате. На первой стадии большую партию гранулированной массы, которая может составлять несколько тонн, получают в виде фракции продукта, имеющей заранее определенное распределение частиц по размерам. Затем на второй стадии, применяя тот же самый аппарат, на поверхность частиц наносят полимерное покрытие,обеспечивающее контролируемое высвобождения активного ингредиента. Однако обработка частиц в том же самом аппарате трудоемка, поэтому по настоящему изобретению производство и покрытие гранул выполняют в отдельных устройствах. Например, в случае покрытия гранул пролонгированного действия, содержащих хлорид калия, подходящим полимером для покрытия является водная дисперсия сополимера акриловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 2:1. Такая система покрытия коммерчески доступна от компании DegussaHls Group под торговыми марками Eudragit NE 30D и Eudragit NE 40D. Соблюдение заранее определенных параметров процесса при покрытии тем более важно, что дисперсия полимера содержит эмульгирующий агент, чувствительный к кристаллизации (в случае системы Eudragit, эмульгирующим агентом является 1,5 мас.% препарата Nonoxynol 100). Кристаллизация вышеупомянутого агента в покрытии может привести к измененному профилю высвобождения активного ингредиента (Schreder S., Lee, G.: Thecomplex effects of surfactant on drug release from thin films. Proceed. Interm. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21, 678-679, 1994; Schreder, S., Lee, G.: Plastifying effect of surfactants - decisive for drug release. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22, 398-399, 1995). В ходе экспериментов, разработанных для оптимизации производства гранул пролонгированного действия, содержащих хлорид калия, было установлено, что получение таких гранул способом с колеблющимся слоем приводит к увеличению эффективности и выхода, а также уменьшению затрат. Параметры качества продуктов пролонгированного действия, содержащих хлорид калия, по существу, идентичны тем, которые получены более сложными способами покрытия, известными на существующем уровне техники (венгерский патент 221435). Под "параметрами качества" понимаются профиль растворения (т.е. функция массы или доли массы растворенного активного ингредиента в зависимости от времени), а также морфология поверхности и поперечного сечения покрытых гранул. Данные по профилю растворения, полученные для гранул согласно настоящему изобретению, показаны в примерах. Кроме того, способ по настоящему изобретению также пригоден для применения с суспензиями для покрытия, не содержащими этанол. Эксперименты выполняли с использованием барабана типа Пеллегрини без перфорации. Для покрытия гранул по настоящему изобретению также пригоден любой сосуд, имеющий неперфорированную стенку (например, традиционная медная чаша, кислотоупорный сосуд, имеющий геометрию конусцилиндр-конус). Дальнейшие детали изобретения раскрыты в следующих примерах, не ограничивающих изобретение указанными примерами. Пример 1. Основную часть гранулированной массы получают в лабораторном масштабе. На первой стадии получают предварительную смесь хлорида калия. Для этой цели хлорид калия фармакопейного качества,содержащий 0,2 мас.% коллоидного диоксида кремния (Аэросил 200), измельчают в порошок с использованием штифтовой мельницы (Alpine 160Z), при этом 90 мас.% частиц имеет размер частиц меньше чем 100 мкм. На следующей стадии получают затравочные гранулы. 255 г предварительной смеси хлорида калия гомогенизируют с 45 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 105) в лабораторном центробежном грануляторе с псевдоожижением (диаметр диска 185 мм, объем контейнера приблизительно 4 дм 3). Затем частицы гранулы получали путем обработки гомогенизированного порошка раствором, приготовленным из 2,10 г эмульсии на основе силиконового масла (содержащей 39 мас.% силиконового масла) и 136,96 г дистиллированной воды. Влажные частицы высушивают в том же самом аппарате. Таким образом, в качестве основной фракции получают гранулы, имеющие размер частиц меньше чем 0,8 мм, которые используют как затравочные гранулы на последующих стадиях. На следующей стадии получают гранулы с использованием затравочных гранул. 255 г предварительной смеси хлорида калия, 45 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH105) и 54,55 г затравочных гранул, полученных по вышеупомянутому способу, гомогенизируют в центробежном лабораторном грануляторе с псевдоожижением (диаметр диска 185 мм, объем контейнера приблизительно 4 дм 3). Доля затравочных гранул в полученной таким образом смеси составляет приблизительно 17 мас.%. Гранулы получают путем обработки порошковой смеси гранулирующей жидкостью, полученной из 2,33 г эмульсии на основе силиконового масла (содержание силиконового масла составляет 39 мас.%) и 152,18 г дистиллированной воды. Влажные частицы высушивают в том же самом аппарате и просеивают на сите с размером ячеек 0,8-1,6 мм с получением приблизительно 150-200 г фракции продукта, имеющей размер частиц 0,8-1,6 мм. Пример 2. Гранулированную массу получают в заводском масштабе. На первой стадии получают предварительную смесь хлорида калия. Для этой цели хлорид калия фармакопейного качества, содержащий-9 014262 0,2 мас.% диоксида кремния (Аэросил 200), измельчают в порошок с использованием штифтовой мельницы (Alpine 160Z), при этом 90 мас.% частиц порошка имеет размер меньше чем 100 мкм. На второй стадии получают затравочные гранулы путем гомогенизирования 95,00 кг предварительной смеси хлорида калия с 15,00 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 105) в аппарате для получения гранул (Glatt GPCG 120). Гранулирующую жидкость получают путем смешивания 0,796 кг эмульсии на основе силиконового масла (39 мас.%) и 40,50 кг дистиллированной воды. Полученную таким образом жидкость наносят путем распыления на твердую фазу посредством применения оборудования с псевдоожижением при вращении для получения частиц. Полученные таким образом частицы подвергают сферонизации (т.е. придают им сферическую форму). Влажные частицы сушат в том же самом аппарате. По этому способу в качестве основной фракции получают частицы с размером меньше чем 0,8 мм, которые используют в последующем производстве в качестве затравочных гранул. На следующей стадии получают гранулы с использованием затравочных гранул. Гомогенизируют 95,00 кг предварительной смеси хлорида калия, 15,00 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 105) и 20 кг затравочных гранул, которые имеют размер частиц меньше 0,8 мм и которые получены вышеописанным способом. Доля затравочных гранул составляет 19 мас.%. Для гомогенизирования применяют аппарат с псевдоожижением при вращении (Glatt GPCG 120). Гранулирующую жидкость получают путем смешивания 0,854 кг эмульсии на основе силиконового масла (концентрация 39 мас.%) и 45,00 кг дистиллированной воды. Полученную таким образом гранулирующую жидкость наносят путем распыления на твердую фазу, что приводит к образованию гранул. Полученные таким образом гранулы подвергают сферонизации (т.е. придают им сферическую форму). Влажные частицы высушивают в том же самом аппарате и сухой продукт просеивают с использованием сита с размером ячейки 0,8-1,6 мм. Таким образом, получают приблизительно 110-115 кг фракции продукта, состоящей из гранул, имеющих размер частиц 0,8-1,6 мм. Применение затравочных гранул по настоящему изобретению значительно увеличило выход фракции продукта. В процессе псевдоожижения при вращении, известном согласно существующему уровню техники, исходя из загрузки в 110 кг, можно получить 15-20 кг (13-18 мас.%) гранул, имеющих размер частиц менее 0,8 мм, 70-75 кг (63-68 мас.%) фракции продукта, имеющей размер частиц от 0,8 до 1,6 мм,и 15-20 кг (13-18 мас.%) больших частиц, имеющих размер свыше 1,6 мм. Когда применяют затравочные гранулы по настоящему изобретению, исходные материалы смешивают с 20 кг затравочных гранул, поэтому размер загрузки составляет 130 кг. В этом случае получают 10-15 кг (7,5-11,5 мас.%) мелких частиц (размер частиц меньше 0,8 мм), 105-110 кг (80-85 мас.%) фракции продукта и 5-10 кг (4-8 мас.%) больших частиц (размер частиц свыше 1,6 мм). Фракцию мелких гранул, имеющих размер частиц менее 0,8 мм, можно применять в следующей партии в качестве затравочных гранул, поэтому доля отходов составляет от 4 до 8 мас.%, что значительно более выгодно, чем количество отходов, образующихся по способу, известному из предшествующего уровня техники, которое составляет 26-36 мас.%. Пример 3. Гранулированную массу получают в заводском масштабе согласно способу примера 2 с модификацией, где затравочные гранулы (20 кг) подают в аппарат при распылении гранулирующей жидкости вместо того, чтобы гомогенизировать с предварительной смесью хлорида калия до гранулирования. Пример 4. Гранулированную массу получают в заводском масштабе согласно способу примера 2 с модификацией, где затравочные гранулы, используемые в процессе, не получают на отдельной стадии производства, предназначенной специально для их получения. Вместо этого просеивают гранулы, полученные из предыдущих производственных партий, с получением фракции, состоящей из гранул, имеющих размер частиц меньше 0,8 мм. 20 кг этой фракции взвешивают и применяют как затравочные гранулы. Пример 5. Суспензию для покрытия получают в лабораторном масштабе. 0,22 г красителя ариавит индигокармин растворяют в 22,87 г дистиллированной воды и добавляют к смеси 343,05 г дистиллированной воды и 106,80 г этанола (96%). 2,52 г коллоидного диоксида кремния (Аэросил 200) и 19,1 г талька суспендируют в растворе красителя и добавляют 33,16 г эмульсии на основе силиконового масла (Dimeticon E 1049; концентрация 39 мас.%). Для промывки применяют 22,87 г дистиллированной воды. Через 15 мин перемешивания добавляют 430,19 г препарата Eudragit NE 30D и промывают с помощью 107,15 г дистиллированной воды. За получением суспензии для покрытия следует покрытиегранул. В аппарат емкостью 22 л с колеблющимся слоем помещают 2,00 кг гранул, имеющих размер частиц от 0,8 до 1,6 мм. Температуру и скорость подачи теплого воздуха устанавливают 55-60 С и 20 м 3/ч соответственно. Скорость подачи суспензии для покрытия составляет 7 г/мин и сосуд вращают со скоростью 15,5 об/мин. Промежуточную сушку перед добавлением гидрофилизирующего раствора проводят до достижения температуры 33-35 С при скорости вращения 10 об/мин. После промежуточной сушки гидрофилизирующий раствор, содержащий раствор 17,38 г хлорида калия в 69,47 г дистиллированной воды, наносят путем распыления на покрытые гранулы при скорости подачи от 5,0 до 5,5 г/мин. Заключительную сушку проводят при скорости вращения 5 об/мин до дости- 10014262 жения температуры гранулы 37-41 С. Профиль растворения покрытой гранулы определяют с использованием аппарата для проверки растворимости по USP (Фармакопея США) с вращающимся контейнером с использованием 900 мл воды,термостатированной при 37 С с образцом гранул массой 750 мг. Определение хлорид-иона выполняют методом аргентометрии с использованием потенциометрического определения конечной точки. Результаты проверки растворимости следующие: 1 ч: 4,75%; 2 ч: 22,62%, 4 ч: 50,25%, 6 ч: 73,21%. Пример 6. Покрытые гранулы получают в лабораторном масштабе. Суспензию для покрытия получают, растворяя 0,22 г красителя ариавит индигокармин в 365,92 г дистиллированной воды. В этом растворе суспендируют 2,52 г коллоидного диоксида кремния (Аэросил 200) и 19,10 г талька, а потом добавляют 33,16 г эмульсии на основе силиконового масла (Dimeticon E 1049, концентрация 39 мас.%). Затем применяют 22,87 г дистиллированной воды для промывки. После перемешивания в течение 15 мин к суспензии добавляют 430,19 г препарата Eudragit NE 30D и промывают с помощью 107,15 г дистиллированной воды. В аппарат с колеблющимся слоем емкостью 22 л помещают 2,00 кг гранул, имеющих размер частиц 0,8-1,6 мм. Температуру и скорость подачи теплого воздуха устанавливают 55-60 С и 20 м 3/ч соответственно. Средняя скорость подачи суспензии составляет 7 г/мин и барабан вращается со скоростью 15,5 об/мин. Промежуточную сушку перед добавлением гидрофилизирующего раствора выполняют до достижения температуры гранулы 33-35 С при скорости вращения 10 об/мин. После промежуточной сушки гидрофилизирующий раствор, содержащий 17,38 г хлорида калия и 69,47 г дистиллированной воды, наносят путем распыления на покрытые гранулы при скорости подачи 5,0-5,5 г/мин. Заключительную сушку проводят до достижения температуры гранулы 37-41 С при скорости вращения 5 об/мин. Профиль растворения покрытых гранул определяют по методу, описанному в примере 5. Результаты проверки растворимости следующие: 1 ч: 3,33%; 2 ч: 21,96%, 4 ч: 53,40%, 6 ч: 76,41%. Пример 7. Способ покрытия в заводском масштабе выполняют следующим образом. Суспензию для покрытия получают путем растворения 18,9 г красителя ариавит индигокармин в 40,00 кг дистиллированной воды,затем 0,52 кг коллоидного диоксида кремния (Аэросил 200) и 4,00 кг талька суспендируют в растворе красителя. Затем 6,93 кг эмульсии на основе силиконового масла (Dimeticon E 1049, концентрация 39 мас.%) добавляют к суспензии, полученной в соответствии с вышеупомянутым методом. После 15 мин перемешивания добавляют 90,00 кг препарата Eudragit NE 30 D. В аппарат с колеблющимся слоем (IMA HP 400F) помещают 363,33 кг гранул, имеющих размер частиц 0,8-1,6 мм, и суспензию для покрытия наносят путем распыления на указанные гранулы. После добавления суспензии на покрытые гранулы распыляют раствор 7,26 кг хлорида калия в 25,00 кг дистиллированной воды (гидрофилизирующий раствор). Полученные таким образом гранулы необходимо просеять через сита с размером ячейки 2 мм в качестве меры предосторожности. Профиль растворения покрытых гранул определяют согласно методу, описанному в примере 5. Результаты проверки растворимости следующие: 1 ч: 7,93%; 2 ч: 27,93%, 4 ч: 60,46%, 6 ч: 81,42%. Пример 8. В настоящем примере раскрыт способ покрытия гранул в промышленном масштабе. Суспензию для покрытия получают путем растворения 1,62 г красителя ариавит индигокармин в 171,53 г дистиллированной воды. Полученный таким образом раствор красителя добавляют к смеси 2572,90 г дистиллированной воды и 901,03 г этанола (96%). В полученном таким образом растворе суспендируют 18,87 г коллоидного диоксида кремния (Аэросил 200) и 143,22 г талька и к образующейся суспензии добавляют 248,71 г эмульсии на основе силиконового масла с концентрацией 39 мас.% (Dimeticon E 1049). Для промывки применяют 171,53 г дистиллированной воды. После перемешивания в течение 15 мин к суспензии добавляют 3226,42 г препарата Eudragit NE 30D и промывают с помощью 803,60 г дистиллированной воды. В пилотную установку с колеблющимся слоем [колеблющимся барабаном] емкостью 85 л помещают 15,0 кг гранул, имеющих размер частиц 0,8-1,6 мм. Температуру и скорость подачи теплого воздуха устанавливают 56-61 С и 55 м 3/ч соответственно. Средняя скорость подачи суспензии составляет 24 г/мин. Скорость вращения барабана при покрытии составляет 20 об/мин. Промежуточную сушку перед добавлением гидрофилизирующего раствора выполняют до достижения температуры гранулы 3335 С при скорости вращения 15 об/мин. После добавления суспензии гидрофилизирующий раствор, содержащий раствор 130,36 г хлорида калия в 521,01 г дистиллированной воды, наносят путем распыления на гранулы при скорости подачи 13 г/мин. Заключительную сушку выполняют до достижения температуры гранулы 37-41 С при скорости вращения 10 об/мин. Свойства растворимости полученных таким образом гранул определяют согласно методу, описанному в примере 5. Результаты проверки растворимости следующие: 1 ч: 1,92%; 2 ч: 19,18%, 4 ч: 55,21%,6 ч: 79,89%.- 11014262 Пример 9. В этом примере раскрыт способ покрытия в промышленном масштабе. Чтобы получить суспензию для покрытия, 1,62 г красителя ариавит индигокармин растворяют в 1372,21 г дистиллированной воды. В этом растворе красителя суспендируют 18,87 г коллоидного диоксида кремния (Аэросил 200) и 143,22 г талька. Полученную таким образом суспензию смешивают с 248,71 г эмульсии на основе силиконового масла с концентрацией 39% (Dimeticon E 1049). Для промывки применяют 85,76 г дистиллированной воды. После перемешивания в течение 15 мин суспензию смешивают с 3226,42 г препарата Eudragit NE 30 D и промывают 401,80 г дистиллированной воды. В пилотную установку с колеблющимся слоем (колеблющимся барабаном) емкостью 85 л помещают 15,0 кг гранул, имеющих размер частиц 0,8-1,6 мм. Температуру и скорость подачи теплого воздуха устанавливают 56-61 С и 55 м 3/ч соответственно. Суспензию для покрытия подают в аппарат при скорости потока 24 г/мин. Скорость вращения барабана при операции покрытия составляет 20 об/мин. Перед добавлением гидрофилизирующего раствора осуществляют промежуточную сушку до достижения температуры гранулы 33-35 С. При промежуточной сушке скорость вращения барабана составляет 15 об/мин. После добавления суспензии для покрытия гидрофилизирующий раствор, содержащий раствор 130,36 г хлорида калия в 521,01 г дистиллированной воды, наносят путем распыления на покрытые гранулы. Гидрофилизирующий раствор наносят при скорости подачи 13 г/мин. Заключительную сушку проводят до достижения температуры гранулы 37-41 С. Скорость вращения аппарата при заключительной сушке составляет 10 об/мин. Профиль растворения покрытых гранул определяют согласно методу, описанному в примере 5. Результаты проверки растворимости следующие: 1 ч: 3,39%; 2 ч: 23,04%, 4 ч: 59,33%, 6 ч: 82,79%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения гранулированной массы, который включает гомогенизирование одного или более фармацевтически активных ингредиентов или предварительной смеси, содержащей их со вспомогательными агентами, для получения исходной порошковой смеси; распыление полученной таким образом исходной порошковой смеси с гранулирующей жидкостью при перемешивании; сферонизацию,сушку и фракционирование полученных таким образом частиц, отличающийся тем, что исходную или частично гранулированную порошковую смесь смешивают с затравочными гранулами идентичного или практически идентичного состава, но с меньшим средним размером частиц по сравнению с получаемыми гранулами. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пропорция затравочных гранул, смешанных с исходной или частично гранулированной порошковой смесью, составляет 5-25 мас.%, предпочтительно 15-20 мас.%. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что средний размер частиц затравочных гранул меньше,чем нижний предел размера частиц фракции продукта. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что самый большой размер частиц затравочных гранул меньше, чем нижний предел размера частиц фракции продукта. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой хлорид калия. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что способ осуществляют в периодическом режиме. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что способ представляет собой псевдоожижение при вращении. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что затравочные гранулы получают как фракцию с меньшим размером частиц по сравнению с размером частиц желаемого продукта из полученной партии гранул. 9. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что затравочные гранулы получают на независимой стадии отдельно от процесса грануляции. 10. Способ по п.1, дополнительно включающий нанесение покрытия на поверхность гранул указанной гранулированной массы, где активный ингредиент представляет собой хлорид калия, и нанесение покрытия выполняют в аппарате с колеблющимся слоем, имеющем неперфорированные стенки. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что аппарат, имеющий неперфорированные стенки, представляет собой сосуд Пеллегрини.