Быстрорастворимая лекарственная форма соединения, действующего на кальциевый рецептор

013425 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где композиция имеет контролируемый профиль растворимости. Настоящее изобретение далее относится к способу производства фармацевтической композиции,равно как к способу лечения болезни с помощью фармацевтической композиции. Уровень техники Соединения, действующие на кальциевый рецептор, известны в уровне техники. Одним примером соединения, действующего на кальциевый рецептор, является соляно-кислый цинакальцет, который описан, например, в патенте US6001884. Такие соединения, действующие на кальциевый рецептор, могут быть нерастворимы или плохо растворимы в воде, особенно в неионизированном состоянии. Например,растворимость цинакальцета в воде меньше чем 1 мкг/мл при нейтральном pH. Растворимость цинакальцета может достигнуть 1,6 мг/мл в диапазоне pH от 3 до 5. Однако при pH около 1 растворимость уменьшается до 0,1 мг/мл. Такая ограниченная растворимость может уменьшить число лекарственных форм и возможностей доставки, доступных для этих соединений, действующих на кальциевый рецептор. Ограниченная растворимость в воде может также привести к низкой биодоступности соединений. Следовательно, необходимо максимизировать растворимость соединения, действующего на кальциевый рецептор, из формодозы и, возможно, во время испытаний in vivo. Необходимо также улучшить биодоступность соединения, действующего на кальциевый рецептор, во время испытаний in vivo. Сущность изобретения Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение, действующее на кальциевый рецептор, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Определенные варианты осуществления настоящего изобретения направлены на фармацевтические композиции с определенным профилем растворимости. Изобретение также относится к способу производства фармацевтической композиции для достижения желаемого профиля растворимости, равно как к способу лечения болезни с помощью фармацевтической композиции. В дополнение к этому, определенные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу контроля скорости растворения лекарственной формы, включающей фармацевтическую композицию. Согласно первому аспекту изобретения изобретение относится к фармацевтической композиции,включающей эффективное количество дозированной формы по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель,где композиция имеет профиль растворимости 0,05 н. HCl, измеренный в соответствии с тестом на растворимость, приведенным в Национальном формуляре (NF) Фармакопеи Соединенных Штатов (USP)(USP 26/NF 21), глава 711, с помощью аппарата USP 2 при температуре 370,5 С и при скорости вращения 75 об/мин, что включает освобождение из композиции от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, не позднее чем через 30 мин после начала теста. Согласно второму аспекту изобретения изобретение относится к фармацевтической композиции,включающей эффективное количество дозированной формы по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель,где композиция имеет профиль растворимости 0,05 н. HCl, измеренный в соответствии с тестом на растворимость, приведенным в USP 26/NF 21, глава 711 с помощью аппарата USP 2 при температуре около 37 С и при скорости вращения около 75 об/мин, что включает освобождение из композиции от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, не позднее чем через 30 мин после начала теста. Изобретение также относится к способу контроля скорости растворения лекарственной формы,включающей эффективное количество дозированной формы соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, способ, включающий производство лекарственной формы в грануляторе объемом от 1 до 2000 л и содержащего воду на уровне грануляции в диапазоне от 10 до 50% по отношению к весу сухого порошка в грануляторе. Соединение, действующее на кальциевый рецептор, рассматриваемое в заявленном изобретении,может быть кальцимиметическим соединением или кальциолитическим соединением. Как употребляется здесь, термин кальцимиметические соединения означает соединения, которые связываются с кальциевым рецептором и индуцируют конформационные изменения, которые понижают порог активации кальциевого рецептора эндогенным лигандом Са 2+, таким образом понижая секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ). Эти кальцимиметические соединения могут также рассматриваться как аллостерические модуляторы кальциевого рецептора. Как употребляется здесь, термин кальциолитические соединения означает соединения, которые действуют как антагонисты кальциевого рецептора и стимулируют секрецию ПТГ. Кальцимиметические соединения и кальциолитические соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают таковые, раскрытые, например, в Европейском патенте 933354; международ-1 013425 ных публикацияхWO 01/34562, WO 93/04373, WO 94/18959, WO 95/11221, WO 96/12697,WO 97/41090; патентах US5981599, 6001884, 6011068, 6031003, 6172091, 6211244, 6313146, 6342532,6363231, 6432656 и в публикации патентной заявки US2002/0107406. Кальцимиметические соединения и/или кальциолитические соединения, раскрытые в этих патентах и опубликованных заявках, включены сюда посредством ссылки,В определенных вариантах осуществления соединения, действующие на кальциевый рецептор, выбраны среди соединений, описываемых формулой (I), и их фармацевтически приемлемых солей где X1 и Х 2, которые могут быть идентичными или различными, каждое является радикалом, выбираемым из СН 3, СН 3 О, СН 3 СН 2 О, Br, Cl, F, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2,CH3CH2, пропила, изопропила, бутила, изобутила, т-бутила, ацетокси- и ацетилрадикалов, или два из X1 могут вместе образовывать целое, выбираемое из слитых циклоалифатических колец, слитых ароматических колец и метилендиоксирадикала, или два из Х 2 могут вместе образовывать целое, выбираемое из слитых циклоалифатических колец, слитых ароматических колец и метилендиоксирадикала; причем Х 2 не является 3-т-бутильным радикалом;m находится в диапазоне от 1 до 5 и алкильный радикал выбран из С 1-С 3-алкильных радикалов, которые при необходимости замещаются по меньшей мере одной группой, выбранной среди насыщенных и ненасыщенных, линейных, разветвленных и циклических С 1-С 9-алкильных групп, групп дигидроиндолила и тиодигидроиндолила и 2-, 3- и 4-пиперид(ин)ильных групп; и их стереоизомеров. Соединения, действующие на кальциевый рецептор, рассматриваемые в настоящем изобретении,могут применяться в форме фармакологически приемлемых солей, производных неорганических или органических кислот. Такие соли включают, но не ограничены этим, следующее: ацетат, адипат, алгинат,цитрат, аспартат, бензоат, бензенсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфоросульфонат, диглюконат, циклопентан-пропионат, додецилсульфат, этан-сульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-оксиэтан-сульфонат,лактат, малеат, манделат, метансульфонат, никотинат, 2-нафтален-сульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 2-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат,тиоцианат, тосилат, месилат и ундеканоат. Когда соединения изобретения включают кислотную часть,такую как карбоксильная группа, тогда соответствующие фармакологически приемлемые соли для карбоксильной группы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, например,катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, аммония, четвертичного аммония и т.п. Дополнительные примеры фармакологически приемлемых солей см. ниже и Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1(1977). В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения могут быть применены соли соляной и метансульфоновой кислот. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, действующее на кальциевый рецептор, может быть выбрано из цинокальцета, т.е. N-(1-(R)-(1-нафтил)этил)-3-[3(трифторметил)фенил]-1-аминопропана, цинакальцета гидрохлорида и цинакальцета метансульфоната. Гидрохлорид цинакальцета и метансульфонат цинакальцета могут быть в различных формах, таких как аморфные порошки, кристаллические порошки и их смеси. Например, кристаллические порошки могут быть в формах, включающих полиморфы, псевдополиморфы, кристаллические габитусы, микрообъекты и частицы. Терапевтически эффективное количество соединения, действующего на кальциевый рецептор, в композициях, раскрытых здесь, находится в диапазоне от 1 до 360 мг, например от 5 до 240 мг или от 20 до 100 мг. Как употребляется здесь, терапевтически эффективное количество - это количество,которое изменяет желаемым образом по меньшей мере один из параметров: уровень кальция, уровень фосфора, уровень ПТГ и произведение кальцийфосфор у субъекта. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество цинакальцета гидрохлорида в композиции, раскрытой здесь, может быть выбрано из 5, 15, 30, 50, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300 или 360 мг. Хотя возможно назначать соединение изобретения само по себе, назначаемое соединение обычно будет присутствовать как активный ингредиент в фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтическая композиция изобретения может включать терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, или эффективное количество-2 013425 дозированной формы по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор. Как употребляется здесь, эффективное количество дозированной формы - это количество, которое предоставляет терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, будучи назначено в виде одиночной дозы, множественных доз или частичной дозы. Таким образом, эффективное количество дозированной формы по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, настоящего изобретения включает количество менее, равное или более чем эффективное количество соединения; например, фармацевтическая композиция, в которой две или более единиц дозировки, таких как таблетки, капсулы и т.п., необходимы для назначения эффективного количества соединения, или наоборот, мультидозовая фармацевтическая композиция, такая как порошки, жидкости и т.п., в которой эффективное количество по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, назначается посредством назначения порции композиции. Наоборот, фармацевтическая композиция, в которой две или более дозированные единицы, такие как таблетки, капсулы и т.п., необходимы для назначения эффективного количества по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, может быть назначена в количестве, менее эффективного за один или более интервал времени (например, назначение раз в день или назначение два раза в день), например, чтобы установить эффективную дозу для индивидуального субъекта, чтобы десенсибилизировать индивидуальный субъект к потенциальным побочным эффектам, чтобы провести повторный подбор эффективной дозы или исключение одного или более других терапевтических средств, назначенных индивидуальному субъекту, и/или т.п. Эффективное количество дозированной формы фармацевтической композиции, раскрытой здесь,находится в диапазоне от 1 до 360 мг из единицы формодозы, например 5, 15, 30, 50, 60, 75,90, 120, 150, 180, 210, 240, 300 или 360 мг из единицы формодозы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции, раскрытые здесь,включают терапевтически эффективное количество цинакальцета гидрохлорида для лечения гиперпаратиреоидизма, такого как первичный гиперпаратиреоидизм и вторичный гиперпаратиреоидизм, гиперфосфонии, гипекальцемии и повышенного произведения кальцийфосфор. Например, в определенных вариантах осуществления цинакальцет гидрохлорид может присутствовать в количестве в диапазоне от 1 до 70%, как например от 5 до 40%, от 10 до 30% или от 15 до 20% по весу относительно общего веса композиции. Композиции изобретения могут содержать один или более активных ингредиентов в дополнение к соединению, действующему на кальциевый рецептор. Дополнительным активным ингредиентом может быть другое соединение, действующее на кальциевый рецептор, или им может быть активный ингредиент с иной терапевтической активностью. Примеры таких дополнительных активных ингредиентов включают, например, витамины и их аналоги, такие как витамин D и его аналоги, антибиотики и кардиоваскулярные агенты. Цинакальцет гидрохлорид или другое соединение, действующее на кальциевый рецептор, который может быть применен в композиции, обычно присутствует в форме частиц. Эти частицы могут иметь размер D50 частицы, например, меньше или равный 50 мкм. Как употребляется здесь, размер D50 частицы - это размер частицы активного фармацевтического ингредиента на 50-м процентиле распределения частиц по размерам. По определенным вариантам осуществления изобретения активный фармацевтический ингредиент лекарственной формы обладает размером D50 частицы, который меньше размераD50 гранулы лекарственной формы, рассматриваемой в деталях ниже. Размер D50 частицы цинакальцета гидрохлорида может быть определен одним из обычных технических приемов с помощью известной техники светорассеяния. В одном варианте осуществления изобретения размер D50 частиц цинакальцета гидрохлорида определяют с помощью анализатора размера частицы, такого как анализатор Malvern Mastersizer, применяющего лазер для сканирования суспензии частиц. Частицы отклоняют входящий на детекторы свет: меньшие частицы отклоняют свет под большими углами, в то время как большие частицы отклоняют свет под меньшими углами. Интенсивности света, попадающего на каждый детектор, переводят в распределение частиц по размерам, принимая за основу диаметр сферы, равной по объему измеряемым частицам. Точнее, распределение частиц по размерам для активного фармацевтического ингредиента, например цинакальцета гидрохлорида, может быть определено согласно следующей процедуре. В программном обеспечении анализатора размера частиц Malvern Mastersizer задают следующие приборные установки: Около 170 мл 0,1%-ного триолеата сорбитана (например, Span 85R производства Kishida Chemicals),диспергированного в гексане (диспергатор-Б), помещают при перемешивании в ячейку для образца и настраивают лазер для регистрации фоновых измерений по диспергатору-Б. Цельную суспензию, содержащую цинакальцет гидрохлорид, добавляют до получения приемлемого помутнения в диапазоне от 10 до 20%. Замер образца проводят после стабилизации величины помутнения. После окончания измерения систему опустошают и промывают один раз 170 мл диспергатора-Б, диспергатор-Б сливают и заполняют ячейку для образца 170 мл диспергатора-Б. Измерение повторяют еще два раза с разными случайно выбранными фракциями. Выборку проводили на больших образцах для получения небольших представительных по размеру частиц фракций весом около 15 мг. Помутнение, величины D (в, 0,1) (или), D (в, 0,5), D (в, 0,9) далее рассчитывают из этих измерений. Среднее значение, стандартное отклонение и относительное стандартное отклонение (ОСО) для величинD (в, 0,1), D (в, 0,5), D (в, 0,9) тоже рассчитывают. ОСО (%) рассчитывают по следующей формуле:- среднее арифметическое серии. Композиция, раскрытая здесь, может быть в различнах формах, например в форме гранул. Гранулы,которые могут быть применены в настоящем изобретении, могут иметь размер D50 гранулы в диапазоне от 50 до 150 мкм, такие как от 80 до 130 мкм. Как определено здесь, размер D50 гранулы - это размер частицы композиции на 50-м процентиле распределения частиц по размерам. Размер D50 гранулы может быть легко определен одним из обычных технических приемов с помощью техники ситового анализа. В частности, размер D50 гранулы определяют по следующей процедуре. Приблизительно 100 г образца помещают в ситовый шейкер, снабженный ситами на 40, 60, 80, 100,140, 200, 325 меш и поддоном. Ситовый шейкер затем включают на 10 мин для разделения образца по размерам частиц. Каждое сито взвешивают для определения количества образца, задержанного на каждом сите и в поддоне. Веса индивидуальных сит нормализуют для получения весовой фракции сита. Индивидуальную весовую фракцию сита рассчитывают посредством деления веса каждого сита на сумму весов всех сит Перед вычислением размера частицы диапазон среднего размера должен быть определен для каждого сита и для поддона. Этот средний размер для каждого грохота представляет среднеарифметический размер частиц, задержанных на грохоте. Средний размер для грохота определяется размером отверстий грохота (нижний предел) и одним размером сита больше (верхний предел). В случае грохота на 40 меш размер отверстия 1410 мкм применяется как верхний предел. В табл. 1 приведены диапазоны размера частиц для материала, задержанного на каждом грохоте, и диапазоны среднего размера частиц. Весовую фракцию каждого сита прибавляют для получения распределения накопленных частот,начиная с поддона до грохота в 40 меш. Как только распределение накопленных частот получено, определяют соответствующие размеры частиц на 10-м процентиле (D10), 50-м процентиле (D50) и 90-м процентиле (D90). Размер частиц на соответствующем процентиле определяют с помощью линейной интерполяции между двумя последовательными данными из распределения накопленных частот. Например,размер частицы на 50-м процентиле (D50) интерполирован посредством где Xn - накопленное количество образца, ближайшее снизу от 50-го процентиля (в %);dn - среднее диапазона размеров частиц на грохоте, где располагается Xn (в мм);Xn+1 - следующее накопленное количество образца сверху от 50-го процентиля (в %);dn+1 - среднее диапазона размеров частиц на грохоте, где располагается Xn+1 (в мм). По всем вариантам осуществления настоящего изобретения размер частицы активного фармацевтического ингредиента измеряют с помощью техники светорассеяния, а размер частиц гранул композиции измеряли с помощью ситового анализа. Композиции, раскрытые здесь, могут быть в форме, выбранной, например, из таблеток, капсул и порошков. Таблетки могут быть сделаны посредством прессования гранул в форму таблеток. Капсулы также могут быть сделаны с применением гранул. По меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель может быть выбран, например,из разжижителей, таких как крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, лактоза, сорбит, маннит, сахароза, метилдекстрины; связующих веществ, таких как повидон, оксипропилметилцеллюлоза, диоксипропилцеллюлоза и карбоксилметилцеллюлоза натрия; дезинтегрирующих агентов, таких как кросповидон, натриевый гликолат крахмала, кроскармелоза натрия и смесь любых из вышеперечисленных. По меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель далее может быть выбран из лубрикантов, таких как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, глицерилбегенат, гидрогенированное растительное масло, глицерин-фумерат и глидантов, таких как коллоидная двуокись кремния и их смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель выбирается среди микрокристаллической целлюлозы, крахмала,талька, повидона, кросповидона, стеарата магния, коллоидной двуокиси кремния, додецилсульфата натрия и смеси любых из вышеперечисленных. Наполнители настоящего изобретения могут быть внутризеренными (интрагранулярными), межзеренными (интергранулярными) или их смесью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция и/или гранулы в составе композиции могут включать микрокристаллическую целлюлозу и крахмал в весовом соотношении в диапазоне от 1:1 до 15:1. Например, в композиции весовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и крахмала может быть в диапазоне от 1:1 до 15:1, как 10:1, а в гранулах в составе композиции весовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и крахмала может лежать в диапазоне от 1:1 до 10:1, как 5:1. Микрокристаллическая целлюлоза может присутствовать в количестве от 25 до 85%, например от 50 до 80% или от 60 до 75 вес.% относительно общего веса композиции. Крахмал может присутствовать в количестве от 5 до 35%, например от 5 до 25% или от 5% до 10 вес.% относительно общего веса композиции. Композиции, раскрытые здесь, могут далее включать по меньшей мере один ингредиент, выбранный из материалов оболочки, известных в уровне техники, таких как, например, оксипропилметилцеллюлоза.-5 013425 Определенные композиции могут включать:(а) от 10 до 40 вес.% соединения, действующего на кальциевый рецептор, выбранного из гидрохлорида цинакальцета и метансульфоната цинакальцета;(б) от 45 до 85 вес.% по меньшей мере одного разжижителя;(в) от 1 до 5 вес.% по меньшей мере одного связующего агента и(г) от 1 до 10 вес.% по меньшей мере одного дезитегрирующего агента; где весовой процент относится к общему весу композиции. Композиции могут далее включать от 0,05 до 5 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере одну добавку, выбранную среди глидантов, лубрикантов и адгерентов. Композиция может дополнительно включать от 1 до 6 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере один материал оболочки. В другом варианте осуществления композиция, раскрытая здесь, включает:(д) от 1 до 10 вес.% кросповидона; где весовой процент относится к общему весу композиции. Повидон может присутствовать в количестве от 1 до 5%, например от 1 до 3 вес.% относительно общего веса композиции. Кросповидон может присутствовать в количестве от 1 до 10%, например от 3 до 6 вес.% относительно общего веса композиции. Композиция может далее включать от 0,05 до 5 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере одну добавку, выбранную из коллоидной двуокиси кремния, стеарата магния, талька и т.п. и смеси любых из вышеперечисленных. В определенных вариантах осуществления изобретения композиция включает от 0,05 до 1,5% коллоидной двуокиси кремния, от 0,05 до 1,5% стеарата магния, от 0,05 до 1,5% талька или смеси любых из вышеперечисленных. Композиция может еще включать от 1 до 6 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере один из материалов оболочки. Как упомянуто выше, композиции определенных вариантов осуществления настоящего изобретения имеют профили растворимости, которые обеспечивают освобождение из композиции от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, не позднее чем через 30 мин после начала теста на растворимость, проводимого 0,05 н. HCl в аппарате USP 2 при температуре 370,5 С при скорости вращения 75 об/мин. Тест на растворимость проводили с помощью аппаратаUSP 2 и по протоколу растворения, описанному в USP 26/NF 21, глава 711, который включен сюда посредством ссылки. По этому варианту осуществления с применением этого протокола растворения указанный объем среды растворения (1%) помещают в сосуд аппарата USP 2, аппарат собирают, среду растворения уравновешивают при 370,5 С, термометр удаляют, формодозу помещают в сосуд и замеряют количество освобождаемого активного фармацевтического ингредиента как функцию времени. По другому варианту осуществления изобретения указанный объем среды растворения помещают в сосуд аппарата USP 2, аппарат собирают, среду растворения уравновешивают при 37 С, термометр удаляют, формодозу помещают в сосуд и замеряют количество освобождаемого активного фармацевтического ингредиента как функцию времени. Профиль растворимости представляет процент освобождаемого активного фармацевтического ингредиента по отношению к целевому количеству активного фармацевтического ингредиента в лекарственной форме. Как употребляется здесь, целевое количество относится к количеству активного фармацевтического ингредиента в каждой лекарственной форме. В определенных вариантах осуществления целевое количество относится к количеству на этикетке и/или заявленному на этикетке.USP 26/NF 21, глава 905, определяет протокол, применяемый для определения соответствия единицы дозировки по настоящему изобретению, и этот протокол однородности содержимого включен сюда посредством ссылки. По этому протоколу однородность содержимого определяется посредством измерения количества активного фармацевтического ингредиента в 10 образцах единиц дозировки и расчета,попадает ли количество активного фармацевтического ингредиента во всех образцах единиц дозировки в диапазон от 85 до 115% целевого количества. Если один образец единиц дозировки оказывается вне диапазона от 85 до 115% целевого количества и нет ни одной единицы вне диапазона от 75 до 125% целевого количества или если относительное стандартное отклонение, которое является стандартным отклонением образца, выраженным как процент от среднего, не более 6%, то тестируют 20 дополнительных образцов единиц дозировки. После обработки по меньшей мере 30 единиц дозировки требование однородности содержимого считается выполненным, если не более одного образца единиц дозировки находится вне диапазона от 85 до 115% целевого количества и нет ни одной единицы вне диапазона от 75 до 125% целевого количества и ОСО по меньшей мере для 30 единиц дозировки не превышает 7,8%.-6 013425 В определенных вариантах осуществления профиль растворимости композиций, раскрытых здесь,может приводить к тому, что, например, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75% или по меньшей мере 85% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из лекарственной формы не позднее чем через 30 мин после начала теста. В определенных вариантах осуществления профиль растворимости композиций, раскрытых здесь, может включать самое большее 125%, например самое большее 115%, самое большее 110% или самое большее 100% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождающегося из композиции не позднее чем через 30 мин после начала теста. В дополнительных вариантах осуществления профиль растворимости композиций, раскрытых здесь, может включать от 50 до 125%, например от 70 до 110% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождающегося из лекарственной формы не позднее чем через 30 мин после начала теста. Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему:(а) образование гранулы, включающей соединение, действующее на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, и(б) контроль размера гранулы, так что от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из композиции не позднее чем через 30 мин после начала теста 0,05 н. HCl согласно тесту на растворимость, проводимому в аппарате USP 2 при температуре 370,5 С и скорости вращения 75 об/мин. Дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему:(а) образование гранулы, включающей соединение, действующее на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, и(б) контроль размера гранулы, так что от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из композиции не позднее чем через 30 мин после начала теста 0,05 н. HCl согласно тесту на растворимость, проводимому в аппарате USP 2 при температуре около 37 С и скорости вращения около 75 об/мин. Гранула может быть образована любым известным способом, таким как мокрая грануляция, полусухая грануляция, жидкостная грануляция, ротационная грануляция, экструзионная сферонизация, сухая грануляция, роллерное уплотнение и т.п. Размер частицы гранулы композиции может контролироваться различными факторами. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения размер частицы гранулы композиции может контролироваться количеством воды, добавленной к материалам, находящимся в грануляторе. Например,желаемый размер частицы гранулы может быть достигнут, когда гранулятор имеет объем в диапазоне от 1 до 1200 л, от 65 до 1200 л или от 300 до 800 л и количество добавленной воды находится в диапазоне от 20 до 40%, от 30 до 36% относительно количества сухих порошков, находящихся в грануляторе для формирования гранул. Скорость крыльчатого наконечника гранулятора также может действовать на размер частицы гранул. В некоторых вариантах осуществления скорость крыльчатого наконечника, измеряемая в метрах в секунду (м/с), может лежать в диапазоне от 5 до 10 м/с, от 7 до 9 м/с. Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему:(а) образование композиции, включающей терапевтически эффективное количество частиц соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, и(б) контроль размера частиц соединения, действующего на кальциевый рецептор, так что от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из композиции не позднее чем через 30 мин после начала теста 0,05 н. HCl согласно тесту на растворимость,проводимому в аппарате USP 2 при температуре 370,5 С и при скорости вращения 75 об/мин. Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу изготовления фармацевтической композиции, включающему:(а) образование композиции, включающей терапевтически эффективное количество частиц соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, и(б) контроль размера частиц соединения, действующего на кальциевый рецептор, так что от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из композиции не позднее чем через 30 мин после начала теста 0,05 н. HCl согласно тесту на растворимость,проводимому в аппарате I USP 2 при температуре около 37 С и скорости вращения около 75 об/мин.-7 013425 Размер частиц контролируется во время производства активного фармацевтического ингредиента,например, посредством применения этапа дробления или процесса контролируемой кристаллизации. Например, активный фармацевтический ингредиент может быть размолот с помощью бильной мельницы из нержавеющей стали с 5-миллиметровым решетом и 12 молотками, направленными вперед, при скорости дробления 8100100 об/мин со скоростью подачи, установленной на 9010 об/мин. Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения болезни или расстройства, которые можно лечить посредством изменения активности кальциевого рецептора субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ лечения болезни, выбранной из гиперпаратиреоидизма, такого как первичный гиперпаратиреоидизм и вторичный гиперпаратиреоидизм, гиперфосфонии,гиперкальцемии и повышенного произведения кальцийфосфор, включает назначение пациенту, такому как человек, количество эффективной дозировки фармацевтической композиции, включающей соединение, действующее на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, где композиция имеет профиль растворимости 0,05 н. HCl, измеренный по тесту на растворимость, проводимому в аппарате USP 2 при температуре 370,5 С и при скорости вращения 75 об/мин, что включает от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождающегося из композиции не позднее чем через 30 мин после начала теста. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения болезни,выбранной из гиперпаратиреоидизма, гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальцийфосфор, который включает назначение пациенту, такому как человек, количества эффективной дозировки фармацевтической композиции, включающей соединение, действующее на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, где композиция имеет профиль растворимости 0,05 н. HCl, измеренный согласно тесту на растворимость,проводимому в аппарате USP 2 при температуре около 37 С и скорости вращения около 75 об/мин, что включает от 50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор,освобождающегося из композиции не позднее чем через 30 мин после начала теста. Теперь будет сделана ссылка на следующие примеры, что не имеет целью ограничение пределов изобретения. Напротив, будет ценно то, что различные альтернативы, модификации и эквиваленты могут быть заключаться в объеме притязаний изобретения. Примеры Были приготовлены три фармацевтические лекарственные формы с целевыми количествами 30, 60 и 90 мг активного фармацевтического ингредиента со следующими компонентами. Очищенная вода удаляется в процессе приготовления. Следовые количества красителя наносят на таблетки в оболочке.-8 013425 30-, 60- и 90-миллиграммовые таблетки изготовили согласно поэтапной диаграмме, приведенной ниже. а Гидрохлорид цинакальцета, желатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон и кросповидон. б Все операции от грануляции до сухого дробления повторяли, чтобы приготовить два чана мокрой грануляции (смесь А и Б). в Экстагранулярными компонентами являются микрокристаллическая целлюлоза,кросповидон и коллоидная двуокись кремния. г Размер тиснения зависит от размера таблетки и прочности (30 мг; 0,23720,3800 дюйма,овальная форма, плоская; 60 мг; 0,30000,4800 дюйма, неправильный овал (двойной радиус), плоская; 90 мг; 0,34200,5480 дюйма, неправильный овал (двойной радиус),плоская. Процесс мокрой грануляции проводили в мокром грануляторе РМА на 800 л с водой в качестве грануляционной жидкости. Гидрохлорид цинакальцета и интрагранулярные наполнители (желатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон и кросповидон) смешивали всухую от 1 до 2 мин при скорости крыльчатки 11610 об/мин с последующей грануляцией с водой от 30,0 до 36,0 вес.% (принимая за основу размер партии интрагранулярных веществ; целью были 34,9 вес.%)-9 013425 при скорости крыльчатки, установленной на 11610 об/мин, и при медленной или быстрой скорости прерывателя (целью была низкая скорость). Во время процесса грануляции воду подавали со скоростью 9,80,5 кг/мин. Вслед за грануляцией смесь дробили мокрым способом с помощью подключенной мельницы Comil,снабженной решетом с отверстием 0,375 дюйма (0,953 см) и при скорости крыльчатки, установленной на 140050 об/мин. Затем смесь выпускали в сушилку с поддоном для жидкости. По завершении процесса мокрого дробления грануляционную смесь высушивали в сушилке с поддоном для жидкости Aeromatic MP6 при температуре на входе, установленной на 705 С. Когда температура на выходе достигала от 37 до 41 С, отбирали образцы для определения уровней влажности посредством потери при высушивании (ППВ). Гранулы высушивали, пока средние уровни влажности не достигали 1,0-2,5%. Высушенную грануляционную смесь дробили, пропуская через мельницу Quadro Mill 196S (Comil),снабженную решетом с отверстием 0,055 дюйма (0,140 см), при скорости крыльчатки 165050 об/мин в смеситель Galay tote на 1000 л. За исключением стеарата магния, экстрагранулярные наполнители перемешивали в 650-литровом смесителе Galay tote в течение 71 мин при 121 об/мин. Эту смесь далее перемешивали с раздробленной всухую грануляционной смесью в 1000-литровом смесителе Galay tote в течение 155 мин при 121 об/мин и затем в течение 61 мин при 121 об/мин, после того как стеарат магния был добавлен для смазки. Конечную лубрицированную смесь прессовали в таблетки, содержащие 30, 60 или 90 мг эквивалента по свободному основанию активного цинакальцета гидрохлорида, с помощью таблеточного прессаUnipress 27, установленного на скорость 2000300 таблеток/мин и снабженного принудительной подачей. Во время всей операции прессовки веса индивидуальных таблеток (целевой вес был 180, 360 и 540 мг для 30-, 60- и 90-миллиграмовых таблеток соответственно) средний вес 10 таблеток, твердость и толщину таблетки отслеживали через предварительно заданные интервалы. Суспензию для цветного покрытия и раствор для бесцветного покрытия готовили посредством медленного добавления либо красителя Opadry II (зеленого), либо бесцветного Opadry Clear в очищенную воду при перемешивании до однородности (45 мин). Окрашенная суспензия и бесцветный раствор дезаэрировали в течение 45 мин перед началом процесса распыления и применяли в пределах предварительно определенного времени. Каждую партию покрывали цветной и бесцветной оболочками в 48-дюймовом агрегате VectorHi-Coater. Суспензию для цветного покрытия наносили на движущийся сердцевинный лоток для таблеток (скорость агрегата 4-7 об/мин) при скорости распыления 25050 г/мин на 3 сопла. Расстояние между распыляющими соплами и лотком с таблетками было приблизительно от 8 дюймов (20 см) до 11 дюймов(28 см) и объем воздуха был 600200 куб.футов/мин (17,15,7 м 3/мин) при перепаде давлений в агрегате,поддерживаемом между -0,1 дюйма (-0,25 см) и -0,3 дюйма (-0,76 см) воды (водного столба). Температура подаваемого воздуха была установлена на 8010 С, чтобы поддерживать температуру выхлопа на 413 С. Когда нанесение бесцветной оболочки было завершено, нагреватель и подачу воздуха отключали и равномерно распределяли воск по двигающемуся лотку с таблетками (после достижения им 37 С) при скорости агрегата 4-7 об/мин. Таблетки вращали в течение 51 мин и после включения подачи воздуха и вентилятора на выхлопе, таблетки вращали дополнительно 51 мин при скорости агрегата 4-7 об/мин и подаче воздуха со скоростью 600200 куб.футов/мин (17,15,7 м 3/мин). Агрегат держали включенным,пока температура лотка с таблетками не достигала 30 С. Офсетный принтер (Ackley ink-based offset printer) применяли для производства таблеток с двусторонней печатью.- 10013425 Профиль растворимости трех лекарственных форм измеряли по протоколу растворения, описанному в USP 26/NF 21, глава 711, с помощью аппарата USP 2 при температуре около 37 С и при скорости вращения около 75 об/мин. Профиль растворимости лекарственной формы, в которой по меньшей мере 75% гидрохлорида цинакальцета освобождалось из композиции не позднее чем через 30 мин после начала теста, приведен в табл. 2. Таблица 2 Однородность содержимого трех лекарственных форм измеряли по протоколу USP 26/NF 21, глава 905, описанному в деталях выше. Однородность содержимого для каждой из трех лекарственных форм приведена в табл. 3. Таблица 3(а) гидрохлорид цинакальцета около 10-40(в) микрокристаллическая целлюлоза около 40-75(е) коллоидная двуокись кремния около 0,05-1,5(ж) стеарат магния около 0,05-1,5 где процент по весу относится к общему весу композиции. 2. Композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один ингредиент, выбранный из лубрикантов и бесцветных и окрашенных материалов оболочки. 3. Композиция по п.1, дополнительно включающая около 1-6 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере одного материала оболочки, выбранного из бесцветных и окрашенных материалов оболочки. 4. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета находится в форме, выбираемой из аморфных порошков, кристаллических частиц, матриксных частиц и смеси любых из вышеперечисленных. 5. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета находится в форме, выбираемой из иглообразных частиц, палочкообразных частиц, пластинчатых частиц и смеси любых из вышеперечисленных. 6. Композиция по п.5, где размер D50 частиц гидрохлорида цинакальцета меньше или равен около 50 мкм. 7. Композиция по п.1, где композиция находится в форме гранул. 8. Композиция по п.1, где композиция находится в форме, выбираемой из таблеток, капсул и порошков. 9. Композиция по п.7, где размер D50 гранул, измеренный с помощью ситового анализа, составляет около 50-150 мкм. 10. Композиция по п.9, где размер D50 гранул, измеренный с помощью ситового анализа, составляет около 80-130 мкм. 11. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета присутствует в терапевтически эффективном количестве для лечения по меньшей мере одной болезни, выбираемой из гиперпаратироидизма, гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальцийфосфор. 12. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета присутствует в эффективном количестве дозированной формы для лечения по меньшей мере одной болезни, выбираемой из гиперпаратироидизма,гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальцийфосфор. 13. Композиция по п.11, где гиперпаратироидизм выбирается из первичного гиперпаратироидизма и вторичного гиперпаратироидизма.- 11013425 14. Композиция по п.12, где гиперпаратироидизм выбирается из первичного гиперпаратироидизма и вторичного гиперпаратироидизма. 15. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета присутствует в количестве около 10-30 вес.% относительно общего веса композиции. 16. Композиция по п.15, где гидрохлорид цинакальцета присутствует в количестве около 15-20 вес.% относительно общего веса композиции. 17. Композиция по п.1, где кросповидон присутствует интергранулярно, интрагранулярно или в их комбинации. 18. Композиция по п.1, где кросповидон присутствует интергранулярно. 19. Композиция по п.1, где кросповидон присутствует интрагранулярно. 20. Композиция по п.1, в которой микрокристаллическая целлюлоза и крахмал находятся в весовом соотношении в диапазоне около 1:1-15:1. 21. Композиция по п.20, в которой указанное соотношение составляет около 10:1. 22. Композиция по п.20, в которой указанное соотношение находится в диапазоне около 1:1-10:1. 23. Композиция по п.22, в которой указанное соотношение составляет около 5:1. 24. Способ лечения по меньшей мере одной болезни, выбираемой из гиперпатироидизма, гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальцияфосфор, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.1, нуждающемуся в ней. 25. Способ по п.24, где пациентом является человек.