Новые фармацевтические составы модафинила

008506 Область изобретения Настоящее изобретение относится к композициям модафинила и способам их получения. Настоящее изобретение относится к композициям, которые включают модафинил и один или более разбавителей, дезинтегрирующих веществ, связующих веществ и смазывающих веществ. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения твердой лекарственной формы модафинила путем мокрого смешивания модафинила и эксципиентов с водой. Предпосылки к созданию изобретения Модафинил, C15H15NO2S, также известный как 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид или 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид, представляет собой синтетическое ацетамидное производное с активностью,стимулирующей пробуждение, структура которого была описана в патенте Франции 7805510 и в патенте США 4177290 ('290) и который был разрешен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов для использования для лечения чрезмерной дневной сонливости, ассоциированной с нарколепсией. Модафинил был испытан при лечении некоторых поведенческих состояний в комбинации с различными агентами, включая апоморфин, амфетамин, резерпин, оксотреморин,снотворные средства, йохимбин, 5-гидрокситриптофан и ингибиторы моноаминоксидазы, как описано в цитируемых патентах. Способ получения рацемической смеси описан в патенте '290, а способ получения левовращающего изомера описан в патенте США 4927855 (оба включены в описание в качестве ссылки). Сообщалось, что левовращающий изомер подходит для лечения повышенной сонливости, депрессии, болезни Альцгеймера и обладает активностью в отношении симптомов деменции и потери памяти,особенно в старости. Основной фармакологической активностью модафинила является стимуляция бодрствования. Модафинил стимулирует бодрствование у крыс (Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997), кошек (Lin et al.,1992), собак (Shelton et al., 1995) и приматов, не принадлежащих к человеческому роду (Hemant et al.,1991), а также на моделях, имитирующих клинические ситуации, такие как апноэ во сне (модель нарушения дыхания во сне на английском бульдоге) (Panckeri et al., 1996) и нарколепсия (нарколептическая собака) (Shelton et al., 1995). Модафинил также был описан как агент, обладающий воздействием на центральную нервную систему, и как подходящий агент для лечения болезни Паркинсона (патент США 5180745); для защиты ткани головного мозга от ишемии (патент США 5391576); для лечения недержания мочи и кала (патент США 5401776); и для лечения апноэ во сне и нарушений центрального генеза (патент США 5612379). Патент США 5618845 описывает препараты модафинила с определенным размером частиц, примерно менее 200 мкм. Кроме того, модафинил может быть использован для лечения нарушений питания, или для активизации увеличения массы тела или стимуляции аппетита у людей или животных (патентная заявка США 09/640824, включенная в описании в качестве ссылки), или для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) или усталости, особенно усталости, связанной с рассеянным склерозом (патент США 6346548, включенный в описании в качестве ссылки). Модафинил был известен в форме лечебной упаковки, продаваемой под названием Provigil.Provigil представляет собой фармацевтический продукт, производимый фирмой Cephalon, Inc., WestChester, PA и также продаваемый фирмой Cephalon Inc. Provigil поставляется в виде таблеток, содержащих 100 или 200 мг модафинила с несколькими эксципиентами, включая силикат магния и тальк. При коммерческом использовании лечебные упаковки, содержащие модафинил, в предшествующем уровне техники помечали или иначе указывали применение для лечения пациентов, страдающих нарколепсией. Целесообразно оптимизировать твердую препаративную форму модафинила и способы их получения в коммерческом масштабе. В частности, были раскрыты новые препаративные формы модафинила,которые проявляют сопоставимую с препаратом Provigil стабильность, скорость растворения, твердость, хрупкость, плотность, распадаемость, размер и форму и различные показатели массы. Дополнительно было описано, что могут быть получены твердые лекарственные формы модафинила, обладающие свойствами, сходными со свойствами Provigil, без включения силиката магния или талька. Кроме того, во вновь открытых препаративных формах предпочтительно используется минимальное число эксципиентов и используются эксципиенты фармацевтической категории, которые являются недорогими, легко доступными и которые обеспечивают экономически выгодное производство в коммерческом масштабе. Кроме того, существует необходимость в усовершенствовании процесса производства таблетированной формы модафинила. Усовершенствование коммерческого получения включает сведение к минимуму числа эксципиентов, исключение использования органических растворителей, уменьшение числа стадий и сокращение времени и стоимости производства. Настоящее изобретение направлено на получение этих и других важных результатов. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новым композициям модафинила и способам их производства. В частности, модафинил смешивают с различными эксципиентами с получением твердой формы модафинила. В некоторых вариантах осуществления твердая форма представляет собой таблетированную форму, в других вариантах осуществления это капсула.-1 008506 Дополнительный аспект настоящего изобретения включает способ получения препаративных форм модафинила. В частности, данный способ предусматривает получение твердой лекарственной формы модафинила, предпочтительно путем мокрого смешивания модафинила и эксципиентов с водой, с последующим высушиванием и измельчением гранулированной смеси. Другие аспекты настоящего изобретения включают применение этих композиций для лечения заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в этом, которое включает введение данному пациенту терапевтически эффективного количества композиций по настоящему изобретению. Подробное описание изобретения Термин примерно относится к интервалу значений 10% от указанного значения. Например,примерно 20 включает в себя 10% от 20 или от 18 до 22 включительно. Термин модафинил относится к модафинилу, его рацемическим смесям, отдельным изомерам,кислотно-аддитивным солям, таким как метаболическая кислота модафинила, бензгидрилсульфинилуксусным кислотам и его сульфоновым формам, гидроксилированным формам, полиморфным формам,аналогам, производным, родственным соединениям и его пролекарствам. Пролекарства известны в данной области как соединения, которые превращаются в активное вещество (модафинил) в организме пациента. Термин фармацевтически приемлемые относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в медицинском смысле подходят для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Термин пациент относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно ко взрослому человеку или ребенку, который страдает одним или более заболеванием или имеет состояния, описанные выше, или имеет возможность подвергнуться им. Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое является эффективным для уменьшения, элиминации, лечения, профилактики или регуляции симптомов описанных заболеваний и состояний. Термин регуляция относится ко всем процессам, при которых может быть замедление, прерывание, задержка или остановка развития заболеваний и состояний, описанных здесь,но не обязательно указывает на полное устранение всех заболеваний и симптомов состояний и включает в себя профилактическое лечение. Термин стандартная доза означает разовую дозу, которую можно ввести пациенту и которую можно легко держать и упаковывать остающейся как физически, так и химически стабильной стандартной дозой, содержащей либо модафинил, либо фармацевтически приемлемую композицию, содержащую модафинил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает композиции модафинила, не содержащие силикат магния или тальк. Другие варианты осуществления включают композиции модафинила с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. Предпочтительно эксципиенты соответствуют стандартам Национального формуляра (NF) или Фармакопеи Соединенных Штатов (USP). В конкретном варианте осуществления предлагается композиция, состоящая из модафинила с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данная композиция содержит модафинил, один или более разбавителей, каждый независимо выбран из крахмала, моногидрата лактозы или микрокристаллической целлюлозы, один или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из предварительно желатинизированного крахмала или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, связующее вещество и смазывающее вещество. В других предпочтительных вариантах осуществления связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой Fast Flo 316, другой разбавитель представляет собой Avicel PH 102; дезинтегрирующее вещество представляет собой Starch 1500, другое дезинтегрирующее вещество представляет собой Ac-Di-Sol, а связующее вещество представляет собой Povidone K-29/32. В других предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы (LactoseMonohydrate, NF), дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскармелозу натрия (CroscarmelloseSodium, NF) или Ac-Di-Sol, а связующее вещество представляет собой Povidone, USP. Эксципиенты выбирают для обеспечения доставки соответствующего количества модафинила в обычной единичной лекарственной форме и для оптимизации стоимости, облегчения и стабильности процесса производства. Все эксципиенты должны быть инертными, приемлемыми органолептически и совместимыми с модафинилом. Эксципиенты, используемые в твердых препаративных формах для перорального применения, обычно включают наполнители или разбавители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, антиадгезивные вещества, скользящие, увлажняющие и поверхностно-активные вещества, красители и пигменты, ароматизаторы, подсластители, адсорбенты и вещества, маскирующие вкус. Разбавители обычно добавляют к небольшому количеству активного лекарственного вещества для-2 008506 увеличения размера таблетки. Самым распространенным разбавителем является лактоза, которая существует в двух изомерных формах, альфа-лактоза или бета-лактоза, и может быть либо кристаллической,либо аморфной. Различные типы лактозы включают в себя моногидрат лактозы, высушенный распылением (такой, как Super-Tab), моногидрат альфа-лактозы (такой, как Fast Flo), безводную альфалактозу, безводную бета-лактозу и агломерированную лактозу. Другие разбавители включают в себя сахара, такие как сжимаемый сахар NF, декстрозный эксципиент NF и декстраты NF. Предпочтительным разбавителем является моногидрат лактозы (такой, как Fast Flo). Другие предпочтительные разбавители включают в себя микрокристаллическую целлюлозу (такую как Avicel PH и Ceolus), и микрочастицы целлюлозы (как, например, Eicema). Разбавители могут включать крахмал и производные крахмала. Крахмалы включают природные крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля. Другие крахмалы включают предварительно желатинированный крахмал NF и крахмал, модифицированный гликолятом натрия NF. Крахмалы и производные крахмалов также действуют как дезинтегрирующие вещества. Другие разбавители включают в себя неорганические соли, такие как двухосновный фосфат кальция USP (такой, как Di-Tab иEmcompress), трехосновный фосфат кальция NF (такой, как Tri-Tab и Tri-Cafos) и сульфат кальция NF(такой, как Compactrol). Разбавителями также могут служить такие полиолы, как маннит USP, сорбитNF и ксилит NF. Многие разбавители также действуют как дезинтегрирующие вещества и связующие вещества, и эти дополнительные свойства должны быть приняты в расчет при разработке состава. Дезинтегрирующие вещества включают в таблетированные составы для распадения таблеток на частицы активного фармацевтического компонента и эксципиенты, что будет облегчать растворение активного компонента и увеличивать биодоступность активного компонента. Крахмал и производные крахмала, в том числе поперечно-сшитая натриевая соль карбоксиметилового эфира крахмала (как, например, крахмал, модифицированный гликолятом натрия NF, Explotab и Primogel), являются подходящими дезинтегрирующими веществами. Предпочтительным дезинтегрирующим веществом является предварительно желатинированный крахмал, такой как Starch 1500. Другим предпочтительным дезинтегрирующим веществом является поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (как, например,Croscarmellose Sodium NF, Ac-Di-Sol). Другие дезинтегрирующие вещества включают поперечно-сшитый поливинилпирролидон (такой, как Crospovidone NF), микрокристаллическую целлюлозу (как, например, Avicel PH). Связующие вещества используют в качестве эксципиентов для влажной грануляции для агломерации активного фармацевтического компонента и других эксципиентов. Связующее вещество выбирают для улучшения текучести порошка и для улучшения прессуемости. Связующие вещества включают в себя производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза NF, метилцеллюлоза USP,карбоксиметилцеллюлоза натрия USP, гидроксипропилметилцеллюлоза USP, гидроксиэтилцеллюлозаNF и гидроксипропилцеллюлоза NF. Другие связующие вещества включают поливидон, поливинилпирролидон, желатин NF, природные камеди (как, например, акациевая, трагакантовая, гуаровая и пектиновая), крахмальную пасту, предварительно желатинированный крахмал NF, сахарозу NF, кукурузную патоку, полиэтиленгликоли и альгинат натрия, аммонийный альгинат кальция, алюмосиликат магния, полиэтиленгликоли. Предпочтительным связующим веществом является поливинилпирролидон, в частности Povidone USP и предпочтительно повидон К-29/32. Смазывающие вещества используются в таблетированных препаративных формах для предотвращения склеивания таблетки с ударной поверхностью и для уменьшения трения во время стадий прессования. Смазывающие вещества обычно включают в себя растительные масла (как, например, кукурузное масло), минеральные масла, полиэтиленгликоли (как, например, PEG-4000 и PEG-6000), соли стеариновой кислоты (как, например, стеарат кальция, стеарат магния и стеарилфумарат натрия), минеральные соли (как, например, тальк), неорганические соли (как, например, хлорид натрия), органические соли(как, например, бензоат натрия, ацетат натрия и олеат натрия) и поливиниловые спирты. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния. Скользящие вещества используют в твердых лекарственных формах для улучшения текучести,главным образом, путем снижения трения между частицами. Обычно используемые скользящие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу (как, например, Avicel РН и Ceolus), стеараты щелочных металлов (как, например, стеарат магния или стеарат кальция), силикатные соли (как, например,силикат магния, трисиликат магния, безводный силикат магния, силикат кальция), крахмалы, минеральные соли (как, например, тальк), и коллоидный диоксид кремния (как, например, Cab-O-Sil, Syloid,Aerosil). Скользящие вещества также действуют как разбавители, смазывающие вещества и отверждающий реагент. В других вариантах осуществления модафинил составляет примерно от 30-50% от массы композиции. Предпочтительно данная композиция содержит разбавитель, который представляет собой моногидрат лактозы, второй разбавитель, который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, дезинтегрирующее вещество, которое представляет собой предварительно желатинированный крахмал, второе дезинтегрирующее вещество, которое представляет собой поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, связующее вещество, которое представляет собой поливинилпирролидон, и смазывающее веще-3 008506 ство, которое представляет собой стеарат магния. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления моногидрат лактозы составляет примерно от 25-40% от массы композиции, микрокристаллическая целлюлоза составляет примерно от 515%, предварительно желатинированный крахмал составляет примерно от 5-15%, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия составляет примерно от 1-10%, поливинилпирролидон составляет примерно от 1-10% и стеарат магния составляет примерно от 0,2-2,0%. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления моногидрат лактозы представляет собой Fast Flo 316, микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Avicel PH 102, предварительно желатинированный крахмал представляет собой Starch 1500, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия представляет собой AcDi-Sol и поливинилпирролидон представляет собой Povidone K-29/32. В особенно предпочтительном варианте осуществления модафинил составляет примерно 40,0% от массы композиции, Fast Flo 316 составляет примерно 28,7%, Avicel PH 102 составляет примерно 10,4%, Starch 1500 составляет примерно 10,9%, Ac-Di-Sol составляет примерно 4,0%, Povidone K-29/32 составляет примерно 5,2% и стеарат магния составляет примерно 0,8%. В других вариантах осуществления модафинил составляет примерно от 70-80% от массы композиции. Предпочтительно данная композиция содержит разбавитель, такой как моногидрат лактозы, предпочтительно примерно от 3-20% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, как, например, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, предпочтительно примерно от 2-10% от массы композиции; связующее вещество как, например, поливинилпирролидон, предпочтительно примерно от 2-10% от массы композиции; и смазывающее вещество, как, например, стеарат магния, предпочтительно примерно от 0,2-2,0% от массы композиции. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы (Lactose Monohydrate, NF), дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскармелозу натрия (Croscarmellose Sodium, NF), связующее вещество представляет собой Povidone, USP и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния (MagnesiumStearate, NF). В следующих вариантах осуществления модафинил составляет около 80% от массы композиции,разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, который составляет около 8-15% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество представляет собой поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, которая составляет около 1-10% от массы композиции; связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, который составляет около 1-10% от массы композиции; и связующее вещество представляет собой стеарат магния, который составляет около 0,2-2,0% от массы композиции. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы (Lactose Monohydrate, NF), и он может составлять примерно 9,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскармелозу натрия (Croscarmellose Sodium, NF), и оно может составлять примерно 5% от массы композиции, связующее вещество представляет собой Povidone, USP,и оно может составлять примерно 5% от массы композиции, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния (Magnesium Stearate, NF), и оно может составлять примерно 0,5% от массы композиции. В других вариантах осуществления модафинил составляет примерно от 90% от массы композиции. Предпочтительно данная композиция содержит разбавитель, такой как моногидрат лактозы, предпочтительно примерно от 3-10% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, как, например, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, предпочтительно примерно от 2-5% от массы композиции; связующее вещество, как например, поливинилпирролидон, предпочтительно примерно от 2-5% от массы композиции; и смазывающее вещество, как, например, стеарат магния, предпочтительно примерно от 0,2-2,0% от массы композиции. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы (Lactose Monohydrate, NF), и он может составлять примерно 3,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскармелозу натрия (Croscarmellose Sodium, NF), и оно может составлять примерно 3% от массы композиции, связующее вещество представляет собой Povidone, USP, и оно может составлять примерно 3% от массы композиции, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния (Magnesium Stearate, NF), и оно может составлять примерно 1% от массы композиции. Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает композиции модафинила, содержащие 100 или 200 мг модафинила, где модафинил составляет примерно от 45-90% от массы композиции. В других вариантах осуществления модафинил составляет примерно от 60-90% или примерно от 70-80% композиции. В другом варианте осуществления данные композиции содержат один или более из крахмалов, такой как кукурузный крахмал, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия; поперечно-сшитую натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала; поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу; силикатную соль, такую как силикат магния; соль стеариновой кислоты, такую как стеарат магния; и минеральную соль, такую как тальк. В дополнительном варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон, силикат-4 008506 магния, тальк и стеарат магния. В следующем варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и стеарат магния. В другом варианте осуществления данные композиции содержат моногидрат лактозы, поперечносшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и стеарат магния. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления моногидрат лактозы представляет собойLactose Monohydrate, NF, или Fast Flo 316; микрокристаллическая целлюлоза представляет собойMicrocrystalline cellulose, NF, или Avicel PH 102; предварительно желатинированный крахмал представляет собой Pregelatinized Starch, NF, или Starch 1500; поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия представляет собой Croscarmellose Sodium, NF, или Ac-Di-Sol; поливинилпирролидон представляет собой Povidone K-29/32 или Povidone K90D, USP, и стеарат магния представляет собой MagnesiumStearate, NF. В других вариантах осуществления данные композиции содержат по меньшей мере одну стандартную дозу модафинила. В следующих вариантах осуществления данные композиции содержат одну стандартную дозу модафинила. Предпочтительно стандартная доза находится в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данная таблетка может включать в себя 10, 25, 50 и предпочтительно 100 мг модафинила в таблетке 250 мг. В других вариантах осуществления данная таблетка может содержать 200 мг модафинила в таблетке 500 мг, 300 мг модафинила в таблетке 750 мг и 400 мг модафинила в таблетке 1000 мг. В следующих вариантах осуществления данная таблетка может содержать 100 мг модафинила в таблетке 125 мг,200 мг модафинила в таблетке 250 мг, 300 мг модафинила в таблетке 375 мг и 400 мг в таблетке 500 мг. В других вариантах осуществления данная таблетка может содержать 100 мг модафинила в таблетке 112 мг,200 мг модафинила в таблетке 224 мг, 300 мг модафинила в таблетке 336 мг и 400 мг в таблетке 448 мг. Подобным образом, капсула может содержать 10, 25, 50 или 100 мг модафинила в капсуле 125 мг или 200 мг модафинила в капсуле 250 мг. Капсула также может содержать 100 мг модафинила в капсуле 112 мг или 200 мг модафинила в капсуле 225 мг. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения твердой лекарственной формы модафинила путем мокрого перемешивания модафинила и эксципиентов с водой, высушивания и измельчения гранулированной смеси. В некоторых вариантах осуществления конечную смесь прессуют в таблетку. В других вариантах осуществления конечную смесь инкапсулируют. В частности, данный способ включает в себя стадии(a) сухого перемешивания модафинила и одного или более эксципиентов с образованием сухой смеси;(b) смачивания сухой смеси водой, предпочтительно дистиллированной водой, с получением влажной грануляционной смеси;(c) высушивания влажной грануляционной смеси с получением сухой грануляционной смеси;(d) измельчения сухой грануляционной смеси с получением измельченной грануляционной смеси;(e) смешивания смазывающего вещества с измельченной грануляционной смесью с получением окончательной перемешанной смеси;(f) получения из окончательной перемешанной смеси твердой лекарственной формы, подходящей для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы. В особенности на стадии (а) модафинил смешивают со всеми эксципиентами в конечном составе,кроме смазывающего вещества. В частности, модафинил тщательно сухо смешивают с разбавителем(ями),дезинтегрирующим веществом (веществами) и связующим веществом с получением однородной сухой смеси. Смесители, подходящие для крупномасштабного сухого перемешивания, включают в себя сдвоенные раковинные смесители, барабанные смесители двухконусной конфигурации и смесители с винтовой мешалкой. Смесители с винтовой мешалкой имеют преимущество использования в процессах непрерывного производства. Высокоскоростные мешалки с большими сдвиговыми усилиями также могут быть использованы и давать преимущество более короткого времени перемешивания. Сухая смесь также может быть гранулирована, измельчена в мелкий порошок, пропущена через сито или микроизмельчена при необходимости. Предпочтительно данное сухое смешивание проводят в грануляторах с большим усилием сдвига. Полученную в результате сухую смесь затем увлажняют увлажняющим агентом с получением влажной грануляционной смеси со стадии (b). Увлажняющий агент обычно добавляют за период времени, обычно примерно от 1 примерно до 15 мин при непрерывном перемешивании. Обычно увлажняющий агент добавляют в смеситель, используемый на стадии сухого перемешивания. Предпочтительно мокрую грануляцию проводят в грануляторе с большим усилием сдвига. В некоторых вариантах осуществления увлажняющий агент представляет собой раствор на водной основе. Предпочтительно увлажняющим-5 008506 агентом является вода без каких-либо дополнительных растворителей, и в особенности без органических растворителей. Более предпочтительно вода является дистиллированной водой. Тип и количество увлажняющего агента, скорость добавления увлажняющего агента и время перемешивания влияют на структуру гранул. Различные типы гранул, как, например, каплеобразные, канатные, капиллярные и т.д., могут быть обработаны для достижения желаемой плотности, пористости, структуры и характера растворения гранул, что, в свою очередь, определяет прессуемость, твердость, характеристики распадаемости и отверждения сухой смеси. Влажную грануляционную смесь затем сушат на стадии (с) с получением сухой грануляционной смеси с соответствующей степенью влажности. В некоторых вариантах осуществления высушивание означает включение псевдоожиженного слоя или центробежной сушилки. Сушка в псевдоожиженном слое дает более короткое время сушки, в интервале от 1 до 3 ч, тогда как центробежная сушка, в среднем,составляет от 10 до 13 ч. Предпочтительно влажную грануляционную смесь сушат в псевдоожиженном слое предпочтительно в течение примерно 1-3 ч. Сушка в псевдоожиженном слое имеет дополнительные преимущества лучшего температурного контроля и сниженных затрат. Способ сушки, время сушки и содержание влаги являются ключевыми для предотвращения разложения, химической миграции и других нежелательных физических свойств сухой смеси, которые могут влиять на свойства лекарственной формы. Сухую грануляционную смесь в дальнейшем измельчают на стадии (d) с получением измельченной грануляционной смеси. Размер частиц сухой грануляционной смеси уменьшают для достижения соответствующего распределения частиц по размерам для последующей обработки. В некоторых вариантах осуществления измельчение достигается использованием центробежной дробилки с большими сдвиговыми усилиями (такой, как Fitzpatrick) или просеивающей дробилки с малыми сдвиговыми усилиями(такой, как Comil). Сухая грануляционная смесь также может быть просеяна для отбора гранул желаемого размера. На следующей стадии (е) смазывающее вещество смешивали с сухой грануляционной смесью с получением окончательной перемешанной смеси. В некоторых вариантах осуществления используют V-образный смеситель или смесители с резервуаром. Предпочтительным смесителем является РК-смеситель сV-образным корпусом. Предпочтительным является осторожное перемешивание, так, чтобы каждая гранула покрывалась смазывающим веществом, при сведении к минимуму разрушения гранул. Повышенное разрушение гранул в результате приводит к мелкому порошку, или мелочи. Высокое содержание мелких частиц в результате приводит к колебаниям массы и плотности во время прессования в таблетки, а также увеличивает необходимость прочистки компрессионного оборудования. Из окончательной перемешанной смеси затем готовят твердую лекарственную форму, подходящую для перорального применения. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, драже, пастилки, крахмальные капсулы и подобное. В одном варианте осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетку. Компрессионное оборудование обычно содержит два стальных пуансона внутри стальной пресс-формы. Таблетка формируется, когда оказывают давление на сухую грануляционную смесь действием пуансонов в гнезде пресс-формы или ячейке. Таблетирующие машины включают таблеточные машины с одним пуансоном, ротационные таблетировочные машины, машины с гравитационной подачей и powder assisted machines. Предпочтительно используют машины с гравитационной подачей или powder assisted machines. Ротационные таблетировочные машины, работающие при высоких скоростях, подходящие для крупномасштабного производства, включают в себя двойные ротационные таблетировочные машины и одинарные ротационные таблетировочные машины. Таблетки также могут включать в себя таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с кишечнорастворимым покрытием, многократно прессованные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, таблетки для раствора, шипучие таблетки или таблетки для защечного и подъязычного применения. Прессованные таблетки могут характеризоваться рядом параметров, в том числе размером диаметра, формой, толщиной, массой, твердостью, хрупкостью, временем распада и характеристиками растворения. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно обладают свойствами, сходными со свойствами Provigil. Данные таблетки предпочтительно имеют массу, хрупкость и скорости растворения, соответствующие стандартам USP. Предпочтительные диапазоны твердости и толщины таблеток различного размера показаны в таблице, приведенной ниже. В другом варианте осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы, пред-6 008506 почтительно в твердые желатиновые капсулы. Твердые желатиновые капсулы являются коммерчески доступными, и, как правило, их изготавливают из желатина, красителей, они необязательно включают опалесцирующий компонент, такой как диоксид титана, и обычно содержат 12-16% воды. Твердые капсулы могут быть приготовлены путем заполнения длинного конца капсулы окончательной перемешанной смесью и насаживания крышечки на верхушку с использованием mG2, Zanasi или Hofliger и Karg (HK) машины. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения твердой лекарственной формы модафинила путем сухого смешивания модафинила с эксципиентами. В некоторых вариантах осуществления данную смесь прессуют в таблетки. В других вариантах осуществления данную смесь инкапсулируют, в частности, данный способ включает в себя стадии(a) сухого перемешивания модафинила и одного или более эксципиентов с образованием сухой смеси;(b) смешивания смазывающего вещества с сухой смесью с получением окончательной перемешанной смеси;(c) приготовления из твердой лекарственной формы подходящей для перорального применения окончательной перемешанной смеси. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулу. В частности, на стадии (а) модафинил перемешивают со всеми эксципиентами, кроме смазывающего вещества, в конечную препаративную форму. Предпочтительно модафинил тщательно сухо перемешивают с разбавителем(ями), дезинтегрирующим веществом(ами) и связующим веществом с образованием однородной сухой смеси. Смесители, подходящие для крупномасштабного сухого перемешивания,включают сдвоенные раковинные смесители, барабанные смесители двухконусной конфигурации, V-образные смесители или смесители с резервуаром. Предпочтительным смесителем является РK-смеситель сV-образным корпусом. Также могут быть использованы высокоскоростные мешалки с большими сдвиговыми усилиями. Сухая смесь также может быть гранулирована, измельчена в мелкий порошок, пропущена через сито или микронизирована, при необходимости. На следующей стадии (b) смазывающее вещество перемешивали с сухой смесью с получением окончательной перемешанной смеси. В некоторых вариантах осуществления используют V-образную мешалку или мешалки с резервуарами. Предпочтительная мешалка представляет собой РK-мешалку с V-образным корпусом. Из окончательно перемешанной смеси затем готовят твердую лекарственную форму, подходящую для перорального применения. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, драже, пастилки, крахмальные капсулы и подобное. В одном варианте осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетку. В другом варианте осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы, предпочтительно в твердые желатиновые капсулы. Другие аспекты данного изобретения также включают применение этих композиций для лечения заболеваний или нарушений у пациента, нуждающегося в лечении, включающем введение данному пациенту терапевтически эффективного количества композиций по данному изобретению. В частности,настоящие композиции подходят для лечения сонливости, стимуляции бодрости, лечения болезни Паркинсона, ишемии головного мозга, удара, апноэ во сне, нарушений питания, стимуляции аппетита и увеличения массы тела, лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и усталости и корректировки нарушения познавательной функции. Примеры Представленные материалы, способы и примеры предназначены для иллюстрации, и их не следует истолковывать как ограничивающие объем или содержание данного изобретения. Если не оговорено особо, все технические и научные термины имеют значения, общеизвестные в данной области. Пример 1. Состав таблеток модафинила 100 мг.-7 008506 Пример 2. Состав таблеток модафинила 200 мг. Пример 3. Препаративный синтез (250 кг) композиции модафинила. Стадия (а). Сухая смесь. Модафинил (100,00 кг), моногидрат лактозы NF (71,75 кг), предварительно желатинированый крахмал NF (27,25 кг), микрокристаллическую целлюлозу NF (26,00 кг), кроскармелозу натрия NF (10,00 кг) и повидон K29/32 USP (13,00 кг) пропускают через сито 10. Просеянный материал добавляют в Collette миксер на 600 л. Перемешивают в течение 6 мин при низкой скорости без измельчителя. Стадия (b). Влажная грануляционная смесь. В чан из нержавеющей стали наливают дистиллированную воду USP (100,00 кг). При перемешивании сухой смеси при низкой скорости в Collette миксер накачивают дистиллированную воду со скоростью 14 кг/мин. После добавления воды продолжают перемешивать влажную грануляционную смесь с низкой скоростью и небольшим измельчителем в течение еще 30 с. Может потребоваться дополнительное перемешивание и/или дополнительное количество воды для достижения желаемой консистенции. Выгружают влажную грануляционную смесь из Collette резервуара в подходящий транспортный носитель. Стадия (с). Cушка влажной грануляционной смеси. Влажную грануляционную смесь распределяют равномерно, не превышая в толщину 2 дюймов, на 2 сушильные рамы, обитые крафт-бумагой 40 Ib. Помещают рамы в паровую сушилку GG SteamHeated Oven. Сушат влажную грануляционную смесь при 60 С 2 С до достижения L.O.D. 1,0-2,1%. Стадия (d). Измельчение высушенной грануляционной смеси. Сухую грануляционную смесь пропускают через шнековый механизм подачи Fitzmill (МодельDAS06), с передними ножами, со средней скоростью, через 2 сито. Стадия (е). Примешивание смазывающего вещества. Сухую грануляционную смесь с предыдущей стадии добавляют в РК-смеситель с V-образным корпусом объемом 20 куб.футов (Модель С 266200). Стеарат магния NF (2,00 кг) пропускают через сито 10 меш в соответственно подготовленный контейнер. Добавляют приблизительно половину стеарата магния на каждую сторону РК-смесителя и перемешивают в течение 5 мин. Стадия (f). Прессование в таблетки. Перемешанную грануляционную смесь с предыдущей стадии добавляют в таблеточный прессKikusui для прессования в таблетки в форме капсул. Компрессионное оборудование может быть оснащено приспособлениями для изготовления таблетки 100 мг (0,496 х 0,218 дюймов), таблетки 200 мг(0,750 х 0,330 дюймов). Альтернативная стадия (f). Заполнение капсул. Перемешанную грануляционную смесь с предыдущей стадии добавляют в устройство НK 400 для заполнения капсул соответствующего размера. Хотя настоящее изобретение было описано достаточно подробно, специалистам в данной области будет понятно, что могут быть проведены многочисленные изменения и модификации вариантов осуществления и предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения и что такие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности данного изобретения. Следовательно,предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все эквивалентные варианты, подпадающие под объем данного изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, содержащая модафинил, в которой модафинил составляет примерно 90% от массы композиции, моногидрат лактозы, который составляет около 3-10% от массы композиции; поперечносшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, которая составляет около 2-5% от массы композиции; поливинилпирролидон, который составляет около 2-5% от массы композиции; и стеарат магния, который составляет около 0,2-2,0% от массы композиции. 2. Композиция по п.1, в которой модафинил представляет собой левовращающий изомер модафинила. 3. Композиция, включающая модафинил, моногидрат лактозы, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон и стеарат магния, в которой модафинил составляет примерно 70-80% от массы композиции. 4. Композиция по п.3, в котором модафинил представляет собой левовращающий изомер модафинила. 5. Композиция, содержащая модафинил, в которой модафинил составляет примерно 70-80% от массы композиции, моногидрат лактозы, который составляет около 3-20% от массы композиции; поперечносшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, которая составляет около 2-10% от массы композиции; поливинилпирролидон, который составляет около 2-10% от массы композиции; и стеарат магния, который составляет около 0,2-2,0% от массы композиции. 6. Композиция по п.5, в котором модафинил представляет собой левовращающий изомер модафи-9 008506 нила. 7. Композиция, состоящая из модафинила, моногидрата лактозы, поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, поливинилпирролидона и стеарата магния, в которой модафинил составляет примерно 60-90% от массы композиции. 8. Композиция по п.7, в которой модафинил составляет примерно 70-80% от массы композиции. 9. Композиция по п.7, в которой модафинил составляет примерно 70% от массы композиции. 10. Композиция по п.7, в которой модафинил составляет примерно 75% от массы композиции. 11. Композиция по п.7, в которой модафинил составляет примерно 80% от массы композиции. 12. Композиция по п.7, в которой модафинил составляет примерно 85% от массы композиции. 13. Композиция по п.7, в которой модафинил составляет примерно 90% от массы композиции. 14. Композиция по п.8, в которой моногидрат лактозы составляет около 3-20% от массы композиции; поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия составляет около 2-10% от массы композиции; поливинилпирролидон составляет около 2-10% от массы композиции; и стеарат магния, который составляет около 0,2-2,0% от массы композиции. 15. Композиция по п.14, которая представлена в форме таблетки. 16. Композиция по п.14, включающая примерно 100 мг модафинила. 17. Композиция по п.14, включающая примерно 200 мг модафинила. 18. Композиция по п.7, в которой модафинил представляет собой левовращающий изомер модафинила. 19. Композиция по п.8, в которой модафинил представляет собой левовращающий изомер модафинила. 20. Композиция по п.14, в которой модафинил представляет собой левовращающий изомер модафинила. 21. Композиция по п.15, в которой модафинил представляет собой левовращающий изомер модафинила. 22. Композиция по п.16, в которой модафинил представляет собой левовращающий изомер модафинила. 23. Композиция по п.17, в которой модафинил представляет собой левовращающий изомер модафинила.