Способ получения пероральных композиций кальция

1 Это изобретение относится к способу изготовления перорально вводимой фармацевтической композиции, содержащей физиологически переносимое соединение кальция, в частности к композиции в форме таблеток. Таблетки карбоната кальция применяют как источник кальция, в особенности, для пациентов с риском остеопороза или страдающих от него. Более того, карбонат кальция применяют в качестве нейтрализующего кислоту агента в составе антацидных таблеток. Применяют карбонат кальция в виде таких таблеток, поскольку содержание кальция в карбонате кальция является высоким, кальций присутствует в форме, которая может поглощаться из желудочно-кишечного тракта, карбонат кальция эффективен для нейтрализации желудочных кислот, кроме того, карбонат кальция является физиологически приемлемым соединением кальция. Для того чтобы изготовить таблетку, которая окажется приемлемой для пациента, в таких таблетках используют различные связывающие вещества, подсластители и корригенты. На практике многие производители пытаются достичь улучшенной приемлемости для пациента посредством изготовления таблеток с такими эксципиентами в жевательной форме. В результате этого, а также поскольку суточная рекомендуемая дозировка обычно составляет приблизительно 1000 мг кальция, имеющиеся в продаже таблетки кальция, содержащие обычно 500 мг кальция, являются относительно громоздкими. Примеры жевательных таблеток карбоната кальция описаны в WO 96/09036 (LaboratoireInnothera) и в US-A-4446135 (Sterling Drug). Жевательные таблетки карбоната кальция, описанные в этих двух патентных публикациях, имеют содержание карбоната кальция, составляющее приблизительно 50% или менее 50% по массе, и при дозировке кальция в 500 мг являются поэтому нежелательно большими. Настоящее изобретение относится к способу, посредством которого этот нежелательный объем может быть снижен, и в частности к способу, посредством которого жевательная таблетка кальция может быть произведена с содержанием соединения кальция свыше 60% по массе. Так, согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения перорально вводимой композиции кальция, включающий в себя стадии, на которых(1) получают физиологически переносимое соединение кальция в форме частиц, имеющее средний размер частиц в интервале от 3 до 40 мкм, обладающее кристаллической структурой и имеющее удельную площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м 2/г, предпочтительно от 0,2 до 0,9 м 2/г, в особенности от 0,3 до 0,8 м 2/г;(2) смешивают указанное соединение кальция с водорастворимым разбавителем и водным раствором водорастворимого связы 004951 2 вающего вещества в аппарате для грануляции в псевдоожиженном слое и высушивают полученную смесь с получением первого гранулята;(3) возможно, смешивают указанный первый гранулят с одним или более чем одним дополнительным компонентом с получением второго гранулята, предпочтительно гранулята,имеющего содержание указанного соединения кальция по меньшей мере 60% по массе; и(4) возможно, прессуют указанный первый или второй гранулят с образованием таблеток. Физические характеристики соединения кальция, используемого в способе по изобретению, важны для того, чтобы на стадии грануляции в псевдоожиженном слое получить первый гранулят с желаемыми характеристиками. Необходимо, чтобы соединение кальция было кристаллическим и имело средний размер частиц от 3 до 40 мкм, предпочтительно от 5 до 30 мкм. Предпочтительно оно должно иметь объемную плотность в интервале от 0,2 до 1,5 г/мл, более предпочтительно от 0,3 до 1,4 г/мл, в особенности от 0,4 до 1,3 г/мл. Соединение кальция является предпочтительно кислоторастворимым соединением, например соединением, слабо растворимым или нерастворимым в воде при рН 7,но растворимым в воде при значениях рН, характерных для желудка. Верхний предел размера частиц, составляющий 40 мкм, существенен для того, чтобы избежать ощущения песка во рту при употреблении конечного продукта. Нижний предел размера частиц, составляющий 3 мкм, также существенен для того, чтобы избежать ощущения прилипания к зубам при жевании. Степень кристалличности, в частности получение относительно гладких кристаллических поверхностей и низкой удельной площади поверхности, существенно для достижения эффективного и быстрого смачивания и гранулирования на стадии грануляции в псевдоожиженном слое данного способа по изобретению. Удельная площадь поверхности может быть определена с использованием такого прибора, как Carlo Erba Sorptomatic 1900. Соединение кальция может быть выбрано,например, из карбоната кальция, лактата кальция, глюконата кальция, цитрата кальция, глицерофосфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция (например, в трехосновной,двухосновной или одноосновной формах, то есть Са 3(РO4)2, СаНРO42 Н 2O и Са(Н 2 РO4)2 Н 2O),глюкуроната кальция, аспартата кальция, глюкогептоната кальция и смесей двух или более чем двух из них. Однако карбонат кальция, в частности в форме кальцита, предпочтителен благодаря высокому содержанию в нем кальция,его доступности, его стоимости, его характеристикам всасывания, документально подтвержденным на людях, и его качествам на стадии грануляции в псевдоожиженном слое данного способа по изобретению. 3 В частности, предпочтительно используют карбонат кальция, имеющий кристаллы кальцита, индивидуальные или первичные, и кубической или псевдокубической формы с гладкими или ровными поверхностями. Желательно, чтобы такие кристаллы, кроме того, были прозрачны. Поскольку конечный продукт предназначен для применения в качестве лекарственного средства, также предпочтительно, чтобы карбонат кальция представлял собой вещество, осаждаемое согласно Европейской Фармакопее. Примеры подходящего имеющегося в продаже карбоната кальция включают в себя Merk 2064 (поставляемый от Merk, Дармштадт, Германия), Scoralite 1A и Scoralite 1B (поставляемый от Scora Watrigant SA, Франция), SuperPurity (особо чистый) СаСО 3 и Medicinal HeavyCromptonKnowles, Vineland, США). Особенно предпочтительны Scoralite 1 В и Scoralite 1A+1 В. Merk 2064 имеет средний размер частиц от 10 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл и удельную площадь поверхности 0,3 м 2/г; Scoralite 1A имеет средний размер частиц от 5 до 20 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную площадь поверхности 0,6 м 2/г; Scoralite 1A+1 В имеет средний размер частиц от 7 до 25 мкм,кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,35 до 0,8 м 2/г; Scoralite 1B имеет средний размер частиц от 10 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,3 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,4 до 0,6 м 2/г; MedicinalHeavy СаСО 3 имеет средний размер частиц от 5 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,3 г/мл и удельную площадь поверхности 0,8 м 2/г; Super-Purity СаСО 3 имеет средний размер частиц от 10 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности 0,6 м 2/г; и Pharmacarb LL имеет средний размер частиц от 5 до 30 мкм,кажущуюся объемную плотность от 0,8 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности 0,7 м 2/г. Однако карбонат кальция Pharmacarb LL, повидимому, не является веществом, осаждаемым согласно Европейской Фармакопее, и, таким образом, является более предпочтительным для приготовления конечных продуктов, которые используются в качестве диетических добавок или пищевых продуктов, а не для использования в продуктах для применения в качестве фармацевтических препаратов. Соединение кальция или смесь соединения кальция предпочтительно составляет 60-95% от массы второго гранулята и предпочтительно обеспечивает содержание кальция от 15 до 40%,более предпочтительно от 20 до 35% и еще более предпочтительно от 25 до 30% от массы второго гранулята. 4 Соединение кальция или смесь соединений предпочтительно составляет от 60,5 до 96%,более предпочтительно от 66 до 91%, еще предпочтительнее от 68 до 80% и наиболее предпочтительно от 72 до 76% от массы первого гранулята. Водорастворимый разбавитель, используемый на стадии (2) способа по данному изобретению, предпочтительно представляет собой подсластитель или смесь подсластителей, например полиол или полисахарид, более предпочтительно некариесогенный подсластитель. Примеры подходящих разбавителей включают в себя сорбит, ксилит, изомальтит и маннит, которые являются некариесогенными. СорбитPalatinit, соответственно. Другие примеры подходящих разбавителей на основе сахаридов включают в себя сахарозу, фруктозу и мальтодекстрины (например Lycatab DSH, поставляемый от Roquette Freres). Особенно предпочтительными в качестве разбавителей являются некариесогенные олигосахариды, такие как инулин и олигофруктоза. Инулин может быть получен путем экстракции из корня цикория и поставляется под товарным знаком Raftiline отOrafti SA, Tieren, Бельгия. Олигофруктозу получают путем частичного гидролиза инулина, и она поставляется от Orafti SA под товарным знаком Raftilose и от Beghin-Meiji Industries,Neuilly-sur-Seine, Франция, под товарным знаком Actilight. Разбавитель предпочтительно составляет основную часть, например от 70 до 96%, более предпочтительно от 80 до 95%, еще предпочтительнее от 85 до 94%, наиболее предпочтительно от 90 до 92% от общей массы разбавителя и связывающего вещества в первом грануляте. Соединение кальция и разбавитель (который, особенно в случае инулина, может представлять собой то же самое вещество, которое используется и в качестве связывающего вещества) предпочтительно смешивают перед добавлением водного связывающего вещества. Смешивание можно удобно осуществлять как сухое смешивание, например, путем использования смесителя с вращающимся перемешивающим органом, например лопастью. Это обеспечивает удаление комков и достижение тщательного смешивания соединения кальция и разбавителя. В качестве примера может быть использован высокоскоростной смеситель (например, FielderPMA 25/2G), работающий при максимальной скорости как крыльчатки, так и ножа в течение 2 мин; однако, для размалывания комков в смеси может быть использована любая мельница и,несомненно, соединение кальция и разбавитель могут быть по отдельности обработаны таким образом для удаления комков перед тем, как они будут смешаны. 5 Водорастворимое связывающее вещество,используемое на стадии (2) способа по данному изобретению, может быть выбрано из известных водорастворимых фармацевтических связывающих веществ, например им может быть растворимая целлюлоза, или полисахарид, или поливинилпирролидон, или их смесь. Связывающим веществом предпочтительно является поливинилпирролидон, например Kollidon K30, Kollidon 90F или Kollidon VA64, которые имеются в продаже от BASF. Кроме того, в качестве связывающих веществ могут быть использованы инулин и мальтодекстрин. Связывающее вещество предпочтительно используют в виде водного раствора в концентрации от 10 до 30 мас.%, в особенности от 15 до 35%, предпочтительно от 25 до 30%, и в частности от 27 до 29 мас.%. Стадия грануляции в псевдоожиженном слое, стадия (2) способа по данному изобретению, может быть осуществлена в любом аппарате для грануляции в псевдоожиженном слое,например Glatt GPCG 3 fluid bed, поставляемом от Glatt GmbH. Процедура предпочтительно включает в себя распыление водной смеси связывающего вещества на псевдоожиженную смесь разбавитель/соединение кальция. Псевдоожижения можно достичь пропусканием газа через смесь или, с другой стороны, механическим путем, например путем использования вращающихся во встречных направлениях взаимосвязанных лопастей с горизонтальными осями вращения. Распыляемая жидкость предпочтительно находится при температуре, равной или близкой температуре окружающей среды(например, от 15 до 35 С, предпочтительно от 20 до 30 С, более предпочтительно при приблизительно 25 С), и, кроме того, частица, на которую ее распыляют, предпочтительно находится при температуре, равной или близкой температуре окружающей среды (например, от 15 до 35 С, предпочтительно от 20 до 30 С, более предпочтительно при приблизительно 25 С). Подходящим давлением газа в распылительной камере является давление окружающей среды(то есть 1 атмосфера (98 кПа. Скорость распыления может быть отрегулирована в соответствии с размером партии и с особенностями и концентрациями компонентов для оптимизации среднего размера частиц первого гранулята. Тем не менее, для партии твердого вещества в 3 кг может подойти скорость распыления от 30 до 50 г/мин, а особенно предпочтительной является скорость распыления приблизительно 40 г/мин. Гранулят может быть высушен в отдельной сушилке, но предпочтительно его сушат на месте в смесителе с псевдоожиженным слоем,например, с использованием потока нагретого газа (к примеру, воздуха) через гранулят. Это может быть выполнено при распылении раствора связывающего вещества или после того, как распыление раствора связывающего вещества 6 завершено. Ясно, что если сушку проводят в ходе распыления, то она должна быть завершена после окончания распыления. Предпочтительно используют температуру сушильного газа, составляющую от 60 до 90 С, в особенности от 65 до 75 С, в частности приблизительно 70 С. Особенно предпочтительно проводить сушку таким образом, чтобы температура гранулята достигала от 40 до 50 С, в особенности приблизительно от 43 до 45 С. Таким путем может быть приготовлен первый гранулят, имеющий низкую влажность, например от 1 до 5 мас.%, предпочтительно приблизительно 3%, который впоследствии может быть высушен до влагосодержания приблизительно от 0,1 до 0,5%, предпочтительно 0,2 мас.%, в продолжение всего периода грануляции и сушки, составляющего от 15 до 45 мин, предпочтительно от 20 до 30 мин. Первый гранулят предпочтительно имеет следующее распределение по размерам частиц(определенное на основании анализа размера частиц по Малверну (Malvern:D (v, 0,9)=190-330 мкм Там, где первый гранулят перед таблетированием надо смешать с дополнительными компонентами, такие дополнительные компоненты будут обычно представлять собой одно или более чем одно из следующего: дополнительные активные агенты, например витамины,в частности витамин D, в особенности витаминD3; вспенивающие агенты; разбавители; подсластители; корригенты; подкисляющие вещества и смазывающие вещества, например гидрогенизированные жирные кислоты, полиэтиленгликоль,стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота и ее соли, например магния стеарат. Если добавляют дополнительный активный агент, то его следует добавлять в терапевтически эффективной дозировке. При добавлении витамина D,например, с целью изготовления продукта, подходящего для лечения или профилактики остеопороза, соотношение кальция и витамина D предпочтительно составляет 100 мг Са: 30-150 ME(международная единица) витамина D, более предпочтительно 100:35-100 ME, наболее предпочтительно 100:40-90 ME. Второй гранулят предпочтительно должен быть пригодным для таблетирования с получением таблеток, содержащих 500 мг Са и 200-250 ME или 400-450 ME витамина D3. Там, где используется витамин D, соответствующим образом им может быть витамин D2(эргокальциферол) или более предпочтительно витамин D3 (холекальциферол). Дозовые единицы второго гранулята, например приготовленные из него таблетки, предпочтительно содержат от 250 до 1500 мг Са и от 5 до 30 мкг витамина D. 7 Витамин D3 имеется в продаже (от Roche) в гранулированной форме, которая состоит из витамина D3 в составе пищевых жиров, хорошо диспергированных в покрытой крахмалом матрице из желатина и сахарозы с D,L-токоферолом, добавленным в качестве антиоксиданта. Однако также могут быть использованы и другие формы витамина D: сухой порошок или гранулы. Жевательная таблетка, содержащая 500 мг кальция и только 5 мкг витамина D3, содержит 2,2 мг витамина D3 коммерческого сорта отRoche (100 CWS). Это составляет только 0,13% от общей массы таблетки, и, таким образом,можно ожидать проблем с гомогенностью витамина D3 в данной таблетке. Обычно анализ по Малверну размера частиц сорта 100 CWS дает следующие результаты для распределения по размерам частиц: D (v, 0,1)=180-250 мкм, D (V,0,5)=240-300 мкм и D (v, 0,9)=320-400 мкм. Обнаружено, что витамин D3 желательно просеивать на 60 меш (250 мкм) с помощью вибросита Рассела (Russell). Эта процедура увеличивает число частиц витамина D3 на таблетку и таким образом способствовует более равномерному и однородному распределению. В дополнение к этому процедура просеивания также удаляет все крупные частицы в витамине D3, которые также вносят вклад в негомогенное распределение. Для изготовления 20 параллельных партий жевательной таблетки, содержащей 500 мг кальция и 5 мкг витамина D3, использовали просеянный (менее 60 меш) витамин D3 со средним размером частиц в интервале 203-217 мкм. Все 20 партий соответствуют требованиям, установленным Европейской Фармакопеей в отношении однородности содержания витамина D3 в таблетке. В композиции, изготовляемые согласно изобретению, могут быть включены и другие активные ингредиенты. Примеры включают в себя изофлавоны, витамин К, витамин С, витамин В 6 и олигосахариды, такие как инулин и олигофруктоза. Изофлавоны демонстрируют слабый эстрогенный эффект и поэтому могут увеличивать плотность кости у женщин в постменопаузальный период. Изофлавоны поставляются под товарным знаком Novasoy 400 отADM Nutraceutical (Иллинойс, США). Novasoy 400 содержит 40% изофлавонов и обычно используется в количестве, достаточном для обеспечения 25-100 мг изофлавона/дозировку. Изофлавоны могут быть включены во второй гранулят; однако, поскольку Novasoy 400 представляет собой относительно когезионный порошок, то предпочтительно включать его в первый гранулят с тем, чтобы обеспечить его однородное распределение. Витамин К (в особенности, витамин K1) может улучшать биохимические маркеры костеобразования и плотности кости, и низкие концентрации витамина K1 связывают с низкой минеральной плотностью кости и переломами кости. Витамин K1 имеется в 8 продаже от Roche как Dry Vitamin K1 (сухой витамин K1), 5% SD, сухое вещество, содержащее 5% витамина K1. Обычно витамин K1 используют в количестве, достаточном для обеспечения 0,05-5 мг витамина K1/дозировку. Витамин С и витамин B6 (среди других имеющиеся в продаже от Roche, Takeda и BASF) действуют как кофакторы при образовании коллагена, основного компонента органического матрикса кости. Обычно витамин С и витамин В 6 используют в количествах, достаточных для обеспечения 60-200 мг витамина С/дозировку и 1,6-4,8 мг витамина В 6/дозировку, соответственно. Показано, что олигосахариды стимулируют и увеличивают всасывание кальция и обычно могут использоваться в количествах, достаточных для обеспечения 0,3-5 г олигосахарида/дозировку. В основном, желательно, чтобы в сумме по меньшей мере 5 г олигосахарида вводилось ежесуточно, чтобы способствовать захвату кальция и получить предбиологический эффект. Если используемый активный компонент,например витамин D, составляет незначительную часть совокупного гранулята, как правило,предпочтительно готовить предварительную смесь такого компонента и первого гранулята перед смешиванием этой предварительной смеси и оставшегося требуемого количества первого гранулята. Это обеспечивает однородное распределение минорного компонента во втором грануляте. Второй гранулят также предпочтительно содержит корригент, например фруктовый корригент, в частности лимонный или апельсиновый корригент, для маскировки известкового вкуса карбоната кальция. Например, корригент может представлять собой лимонное или апельсиновое масло, диспергированное в гидрогенизированном глюкозном сиропе, или, с другой стороны, им может быть любой другой стабильный корригент, например один из корригентов Durarome, поставляемых от Firmenich. Для увеличения сладости гранулята могут быть использованы дополнительные подсластители, например искусственные подсластители,такие как аспартам, ацесульфам К, сахарин, натрия сахарин, неогесперидина гидрохлорид,тауматин и натрия цикламат. Для дополнения и усиления вкуса и сладости лекарственной формы могут быть использованы подкисляющие вещества, например безводная лимонная кислота, яблочная кислота или любая другая органическая кислота с подходящими органолептическими свойствами. Такие дополнительные компоненты могут быть смешаны на стадии грануляции в псевдоожиженном слое способа по изобретению, но предпочтительно их смешивают с первым гранулятом на отдельной стадии сухого смешивания, возможно, после стадии просеивания, для достижения гомогенного смешения. 9 Когда гранулят предназначен для таблетирования, он предпочтительно включает в себя смазывающее вещество, например магния стеарат, стеариновую кислоту, гидрогенизированные жирные кислоты, натрия стеарилфумарат,ПЭГ 6000 или ПЭГ 8000. Обычно предпочтительным является магния стеарат. Содержание такого смазывающего вещества в композиции,предназначенной для таблетирования, обычно будет составлять от 0,3 до 1,5 мас.%, в частности от 0,35 до 1,0 мас.%. Смазывающее вещество предпочтительно добавляют на конечной стадии смешивания и смешивают в течение короткого промежутка времени для предотвращения чрезмерного перемешивания и проистекающего из этого недостаточного слипания в таблетированном продукте. Если из гранулята надо изготовить таблетки, это можно осуществить на обычных таблеточных прессах. Изготовленные таким образом таблетки предпочтительно имеют общую массу от 500 до 3800 мг, например от 500 до 3000 мг, в особенности от 1000 до 2500 мг, наиболее предпочтительно от 1500 до 2000 мг. Однако при желании гранулят (как первый гранулят, так и второй гранулят) может быть использован для других форм введения, например порошков,капсул, лепешек, покрытых оболочкой таблеток и так далее. Обычно единицы дозирования (например, таблетки или содержимое саше) содержат от 100 до 1000 мг Са, в особенности от 250 до 750 мг Са, наиболее предпочтительно от 450 до 550 мгСа. Гранулят сам по себе является новым и представляет собой еще один аспект данного изобретения. Согласно этому аспекту данного изобретения предложен гранулят,предпочтительно пригодный для таблетирования гранулят, содержащий гранулированный продукт грануляции в псевдоожиженном слое физиологически переносимого соединения кальция, водорастворимого связывающего вещества и водорастворимого разбавителя, причем указанное соединение кальция имеет средний размер частиц в интервале от 3 до 40 мкм,обладает кристаллической структурой и имеет площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м 2/г. Настоящее изобретение позволяет уменьшить количество растворимого разбавителя и связывающего вещества в жевательных таблетках кальция при поддержании желаемой разжевываемости путем получения высокопористого гранулята посредством грануляции в псевдоожиженном слое с использованием соединения кальция с относительно высокой степенью кристалличности и гладкими поверхностями кристаллов. Эта высокая степень пористости, желательно от 20 до 30%, приводит к получению конечной жевательной таблетки с улучшенными сенсорными свойствами, несмотря на высокое содержание кальция. Подобные свойства включают в себя улучшенное диспергирование в воде и пониженную клейкость при жевании. 10 Пористость гранулята или таблетки может быть определена с использованием ртутной интрузионной порозиметрии (например, с помощью порозиметра Carlo Erba 2000) и посредством адсорбции гелия, например с помощью пикнометра АссuPyс 1330 для измерения истинной плотности и прибора Geopyc 1360 для измерения огибающей. Приборы АссuРус 1330 иGeopyc 1360 имеются в продаже от Micrometrics. Для измерения пористости гранулята наиболее подходящей из двух методик является ртутная интрузионная порозиметрия, в то время как для измерения пористости таблетки могут быть использованы обе эти методики. Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложена таблетка (например,лепешка, жевательная таблетка или шипучая таблетка), включающая в себя прессованный гранулят по изобретению и содержащая кальция карбонат; витамин D3; смазывающее вещество; лимонную кислоту и олигосахарид; и, возможно, но предпочтительно поливинилпирролидон. Дальнейшее описание данного изобретения будет осуществлено посредством следующих далее неограничивающих примеров и сопроводительных графических материалов, из которых фиг. 1-6 представляют собой фотографии шести различных сортов карбоната кальция, сделанные с помощью сканирующего электронного микроскопа, а фиг. 7 А, 7 Б, 8 А и 8 Б представляют собой фотографии гранулятов,полученных согласно данному изобретению,сделанные с помощью сканирующего электронного микроскопа, с низким (фиг. 7 А и 8 А) и высоким (фиг 7 Б и 8 Б) увеличением. Пример 1. Получение первого гранулята. Готовят раствор связывающего вещества,содержащий 27,7 мас.% поливинилпирролидона(Kollidon K30) в очищенной воде. Контролируют, чтобы температура этого раствора перед распылением составляла 20 С или более предпочтительно 25 С. Партию, состоящую из 74,5 частей (по массе) карбоната кальция (Scoralite 1B) и 23,3 части (по массе) сорбита (Neosorb Р 100 Т), перемешивают в течение 2 мин, используя высокоскоростной смеситель (Fielder PMA 25/2G), установленный на максимальной скорости перемешивания. Далее 3,0 кг этой смеси помещают при 23-26 С в смесительную камеру смесителя с псевдоожиженным слоем Glatt GPCG3. Затем поливинилпирролидоновый раствор распыляют на псевдоожиженную смесь со скоростью 40 г/мин до тех пор, пока не будет добавлено в общей сложности 280 г жидкости. Распыление осуществляют на воздухе при температуре на входе 45 С и при давлении окружающей среды. Далее через подвергнутый распылению гранулят пропускают воздух при 70 С до тех пор, пока гранулят не высохнет (остаточное влагосодержание составляет приблизительно 0,2 11 мас.%). На этой стадии температура гранулята составляет приблизительно 44 С. Общая продолжительность стадии распыления и высушивания составляет приблизительно 25 мин. В конце стадии высушивания первый гранулят обладает следующими свойствами: средний размер частиц и распределение D(v, 0,1)=16 мкм, D (v, 0,5)=100 мкм и D (v,0,9)=284 мкм; объемная плотность: 0,73 г/мл; пористость: 20-30%; текучесть (индекс Каррса (Carr's), %): 13. Анализ среднего размера частиц выполняют на приборе Malvern Mastersizer S с длинным стендом. D (v, 0,1), D (v, 0,5) и D (V, 0,9) дают размеры частиц, для которых 10, 50 и 90% частиц по объему обладают размерами ниже данных величин. Пример 2. Получение и таблетирование второго гранулята. 4,4 части (по массе) просеянного (менее 60 меш) витамина D3 от Roche и 32 части (по массе) первого гранулята подвергают сухому смешиванию в двухконусном конвекционном смесителе с образованием предварительной смеси. Предварительную смесь, первый гранулят,гранулят лимонного корригента и аспартам далее подвергают сухому смешиванию в коническом червячном миксере с получением гранулята,который затем перемешивают в течение 9 мин. Добавляют стеарат магния и перемешивают в течение дополнительных 3 мин с получением второго гранулята, содержащего Кальция карбонат 1250 мас.ч. Сорбит 390 мас.ч. Поливинилпирролидон 36,4 мас.ч. витамин D3 100000 МЕ/г(100 CWS oт Roche) 4,4 мас.ч. Лимонный корригент (в обезвоженном глюкозном сиропе) 50,7 мас.ч. Аспартам 1 мас.ч. Магния стеарат 6 мас.ч. Эту смесь далее таблетируют с получением двояковыпуклых таблеток диаметром 16 мм,содержащих 1250 мг карбоната кальция. Таблетки обладают следующими характеристиками. Прочность на излом: жевательная таблетка имеет нормальную двояковыпуклую форму и диаметр 16 мм. Изначально таблетка обладает прочностью на излом от 6 до 7,5 килофунтов(kp), которая может увеличиваться приблизительно до 8-9 килофунтов (kp) через 24 ч хранения. Эта прочность на излом обеспечивает удовлетворительную разжевываемость и в то же самое время устойчивость при манипулировании и при упаковывании во флаконы для таблеток. Тем не менее, величина начальной прочности на излом может варьировать от 4,5 до 8,0 килофунтов (kp) в зависимости от размера таблетки (12-21 мм). 12 Истираемость: прочность на излом от 6 до 7,5 килофунтов (kp) для жевательной таблетки с диаметром 16 мм имеет результатом показатели истираемости менее 1%. Такой низкий показатель истираемости обеспечивает значительную устойчивость в отношении манипулирования и упаковывания. Распадаемость: характерным признаком данного препарата в виде жевательных таблеток является очень быстрая распадаемость. Типичное время распадаемости составляет от 3 до 6 мин. Кроме этого характерным признаком данной таблетки является то, что она распадается на исходные кристаллы карбоната кальция, что обеспечивает быстрое достижение доступности карбоната кальция для растворения. Это существенно для растворения in vivo карбоната кальция в кислой среде желудка и последующего всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. Пористость: таблетка имеет характеристическую пористость 25-30%. Пористость определяют как с помощью ртутной интрузионной порозиметрии, так и с помощью адсорбции гелия,как описано выше. Обе методики дают величины пористости для таблетки в интервале 25-30%. Растворимость: скорость растворения типично высокая, при которой 90% элементарного кальция растворяется в течение 10 мин в 900 мл 0,1 н HCl при 37 С (Европейская Фармакопея,перемешивание лопастью при 50 об./мин). Пример 3. Лепешка для сосания. Используя способ, аналогичный способу из примеров 1 и 2, готовят лепешки следующего состава. Кальциевый гранулят: Кальция карбонат (Scoralite 1 В) 1250 мг Ксилит (СМ 50) 390 мг Поливинилпирролидон (Kollidon К 30) 36,40 мг Витамин D3 100000 МЕ/г(100 CWS от Roche) 4,4 мг Лимонный корригент 50,7 мг Лимонная кислота, безводная 8,0 мг Аспартам 1,0 мг Магния стеарат 6,0 мг Суммарная масса таблетки 1747 мг Пример 4. Продукт в форме саше для разведения в стакане воды. Используя способ, аналогичный способу из примеров 1 и 2, заменяя сорбит на безводную лимонную кислоту, готовят саше следующего состава по грануляту Кальциевый гранулят: Кальция карбонат (Scoralite 1A) 1250 мг Лимонная кислота, безводная (поро 2150 мг шок) Поливинилпирролидон 13 Лимонный корригент Аспартам Ацесульфам К Суммарная масса содержимого саше Пример 5. Гранулят для распределения с помощью устройства для распределения гранулята. Этот продукт может быть использован как пищевая добавка или как функциональная пища в том случае, когда потребитель принимает дозу, эквивалентную 500-1000 мг элементарного кальция, и использует его в качестве дополнения к ежедневным пищевым продуктам, таким,например, как блюда из зерновых на завтрак и фруктовые соки. Гранулят приведенного ниже состава получают способом, аналогичным способу из примеров 1 и 2. Кальциевый гранулят: Кальция карбонат (Scoralite 1A+1 В) 1250 мг Ксилит (СМ 50) 390 мг Поливинилпирролидон (Kollidon VA 64) 36 мг Масса гранулята на 500 мг Са 2+ 1676 мг В этом примере поливинилпирролидон может быть заменен на инулин (например, Raftiline ST), 36,60 мг. Может быть добавлено дополнительное количество инулина или олигофруктозы для того, чтобы довести общее содержание олигосахаридов в дозе до 1-5 г. Пример 6. Шипучая таблетка для разведения в стакане воды. Используя способ, аналогичный способу из примеров 1 и 2, готовят шипучие таблетки следующего состава. Кальциевый гранулят: кальция карбонат (Scoralite 1A+1 В) 1250 мг лимонная кислота, безводная (порошок) 2150 мг поливинилпирролидон(100 CWS от Roche) 4,4 мг Лимонный корригент 300 мг Аспартам 15,0 мг Ацесульфам К 15,0 мг Натрия стеарат фумарат 19,0 мг Суммарная масса таблетки 3790 мг В этом примере аспартам и ацесульфам К могут быть частично или полностью заменены на инулин или олигофруктозу, из расчета от 1 до 4 олигосахаридов на таблетку. Пример 7. Сорта карбоната кальция. Образцы Scoralite 1B, Scoralite 1A, особо чистого (Super Purity) СаСО 3, медицинского слаболетучего (Medicinal Heavy) СаСО 3, PharmacarbLL и Merck 2064 исследовали, используя сканирующий электронный микроскоп (СЭМ). Изображения частиц карбоната кальция этих сортов, полученные с помощью СЭМ, представлены на фиг. 1-6 сопроводительных графических материалов, соответственно. 14 Кроме этого с помощью СЭМ исследовали грануляты, приготовленные аналогично примеру 1 с использованием Scoralite 1 В и Super Purity СаСО 3, и изображения частиц этих гранулятов, полученные с помощью СЭМ, с низшим (А) и высшим (Б) увеличением представлены на фиг. 7 и 8 сопроводительных графических материалов. Изображения данных двух гранулятов отчетливо показывают высокую степень их пористости, важного свойства с точки зрения быстрой распадаемости/быстрого растворения изготовленных из них таблеток. Более того, эта высокая степень пористости является существенной для сенсорных свойств, таких как разжевываемость и отсутствие прилипания к зубам во время жевания. Примеры 8-12. Аналогично примерам 1 и 2 готовят жевательные таблетки и лепешки с составами, приведенными ниже в таблице. Различие между жевательной таблеткой и лепешкой заключается просто в прочности на сжатие или твердости,причем лепешка спрессована более сильно, так что ее можно сосать и она будет дольше оставаться во рту. Концентрация связывающего вещества в водной жидкости для грануляции и скорость распыления при грануляции заданы в примерах 9-12 следующими. Пример 9: 20%-ный раствор мальтодекстрина, скорость распыления 31 г/мин. Пример 10: 15%-ный раствор инулина,скорость распыления 28 г/мин. Пример 11: 15%-ный раствор инулина,скорость распыления 31 г/мин. Пример 12: 28 %-ный раствор ПВП (поливинилпирролидон), скорость распыления 31 г/мин.Lycatab DSH 100 CWS В примерах 10 и 11 может быть добавлен дополнительный олигосахарид (например, инулин или олигофруктоза) для того, чтобы довести содержание олигосахаридов до 1-5 г на дозировку. Пример 13. Характеристики карбоната кальция. В различных образцах (партиях) Scoralite 1 В и Scoralite 1A+1 В исследовали размер частиц(используя анализ на размер частиц по Малверну,осуществляемый с помощью прибора MalvernMalvern Mastersizer 2000), удельную площадь поверхности (ВЕТ-анализ адсорбции азота,осуществляемый на микровесах Sartorius) и кажущуюся объемную плотность (используя кажущуюся объемную плотность перед отстаиванием (насыпная плотность) в соответствии с Европейской Фармакопеей, 3 изд., 1977). Получены следующие значения. 8 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения перорально вводимой композиции кальция, включающий в себя стадии, на которых(1) получают физиологически приемлемое соединение кальция в форме частиц, имеющих средний размер в интервале от 3 до 40 мкм, обладающее кристаллической структурой и имеющее площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м 2/г;(2) смешивают указанное соединение кальция с водорастворимым разбавителем и водным раствором водорастворимого связывающего вещества в аппарате для грануляции в псевдоожиженном слое и высушивают полученную смесь с получением первого гранулята;(3) возможно, смешивают указанный первый гранулят с одним или более чем одним дополнительным компонентом с получением второго гранулята; и(4) возможно, прессуют указанный первый или второй гранулят с образованием таблеток. 2. Способ по п.1, где указанное соединение кальция выбрано из карбоната кальция, лактата кальция, глюконата кальция, цитрата кальция,глицерофосфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, глюкуроната кальция, аспартата кальция, глюкогептоната кальция и смесей двух или более чем двух из них. 3. Способ по п.1, где указанное соединение кальция представляет собой карбонат кальция. 4. Способ по любому из пп.1-3, где указанное соединение кальция составляет 68-80 мас.% от указанного первого гранулята. 16 5. Способ по любому из пп.1-4, где указанное соединение кальция составляет 60-95 мас.% от указанного второго гранулята. 6. Способ по любому из пп.1-5, при котором на стадии (1) одно и то же вещество используют в качестве указанного разбавителя и в качестве указанного связывающего вещества. 7. Способ по любому из пп.1-6, где указанный водорастворимый разбавитель содержит по меньшей мере один подсластитель. 8. Способ по п.7, где указанный подсластитель выбран из сорбита, ксилита, изомальтита, маннита, сахарозы, фруктозы, мальтодекстрина, инулина и олигофруктозы. 9. Способ по любому из пп.1-8, где указанный водорастворимый разбавитель составляет 70-96 мас.% от общей массы указанного водорастворимого разбавителя и указанного водорастворимого связывающего вещества в указанном первом грануляте. 10. Способ по любому из пп.1-9, где указанное водорастворимое связывающее вещество выбрано из целлюлоз, полисахаридов, мальтодекстрина, инулина и поливинилпирролидона. 11. Способ по любому из пп.1-10, где указанное водорастворимое связывающее вещество представляет собой поливинилпирролидон. 12. Способ по любому из пп.1-11, при котором указанный первый гранулят имеет следующее распределение по размерам частиц: D(V, 0,9)=190-330 мкм. 13. Способ по любому из пп.1-12, при котором указанный дополнительный компонент смешивают с указанным первым гранулятом,причем указанный дополнительный компонент выбран из витамина B6, витамина К, витамина С, витамина D, изофлавонов, инулина, олигофруктозы и смесей двух или более чем двух из них. 14. Способ по любому из пп.1-13, при котором на стадии (2) указанное соединение кальция также смешивают с изофлавонами. 15. Гранулят, полученный способом по пп.1-14, содержащий гранулированный продукт грануляции в псевдоожиженном слое физиологически переносимого соединения кальция, водорастворимого связывающего вещества и водорастворимого разбавителя, причем указанное соединение кальция имеет средний размер частиц в интервале от 3 до 40 мкм, обладает кристаллической структурой и имеет площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м 2/г. 16. Гранулят по п.15, дополнительно содержащий смазывающее вещество. 17. Гранулят по любому из пп.15 и 16, где указанное соединение кальция выбрано из карбоната кальция, лактата кальция, глюконата кальция, цитрата кальция, глицерофосфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, глюкуроната кальция, аспартата кальция, 17 глюкогептоната кальция и смесей двух или более чем двух из них. 18. Гранулят по любому из пп.15-17, где указанный разбавитель представляет собой подсластитель, выбранный из сорбита, ксилита,маннита, сахарозы, фруктозы, мальтодекстрина,инулина и олигофруктозы. 19. Гранулят по любому из пп.15-18, где указанное водорастворимое связывающее вещество выбрано из целлюлоз, полисахаридов,мальтодекстрина, инулина и поливинилпирролидона. 18 20. Гранулят по любому из пп.15-19, содержащий дополнительный компонент, выбранный из витамина B6, витамина К, витамина С,витамина D, изофлавонов, инулина, олигофруктозы и смесей двух или более чем двух из них. 21. Таблетка, включающая в себя прессованный гранулят по любому из пп.15-20, содержащая кальция карбонат, витамин D3, смазывающее вещество, лимонную кислоту и олигосахарид.