Местная композиция для лечения гиперкератотической кожи

МЕСТНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРКЕРАТОТИЧЕСКОЙ КОЖИ Настоящее изобретение относится к местным композициям, обладающим улучшенным антимикробным эффектом, полезным для лечения гиперкератотических состояний кожи, в частности на ступнях и на других участках тела, где замечена толстая кожа и где следует избегать инфекций. Более конкретно, настоящее изобретение относится к местным композициям,содержащим комбинацию 15-40% одной или более альфа-гидроксикислот, где общее количество молочной и/или гликолевой кислоты составляет по меньшей мере 10% от массы композиции; 15-40% мочевины; 5-20% глицерина и 5-20% пантенола, и к способу лечения субъекта с кожным расстройством или с открытой раной путем местного введения на пораженную кожу указанной композиции. Область изобретения Настоящее изобретение относится, в общем, к местным композициям, полезным для лечения гиперкератотических состояний кожи. Более конкретно, настоящее изобретение относится к местным композициям, содержащим комбинацию: одной или более альфа-гидроксикислот, включающих молочную кислоту и/или гликолевую кислоту; мочевины; глицерина и пантенола, а также к применению таких композиций для лечения гиперкератотических состояний кожи, в частности на ступнях, и также на других участках тела, где замечена толстая кожа и где следует избегать инфекций. Предшествующий уровень техники Роговой слой представляет собой прочный и почти непроницаемый наружный слой тела, состоящий из расположенных друг над другом слоев корнеоцитов. Корнеоциты являются конечным продуктом кератиноцитов, которые непрерывно продуцируются в базальном слое эпидермиса. Потеря одиночных корнеоцитов с поверхности кожи (десквамация) происходит регулируемым образом в здоровой коже. При равновесии скорость продуцирования эпидермальных клеток соответствует потере десквамативных клеток и наблюдается гладкая, блестящая кожа. Однако эта десквамация, также называемая шелушением, легко нарушается, что приводит к накоплению корнеоцитов на поверхности, наблюдаемому в виде утолщения поверхности (гиперкератоз) и трещин различной глубины. Когда корнеоциты теряют способность отделяться друг от друга, также может наблюдаться отслаивание, то есть сбрасывание скоплений клеток рогового слоя. Активность ферментов, вовлеченных в процесс десквамации, зависит от воды. Присутствие воды также влияет на физические свойства рогового слоя. После продолжительного купания, когда роговой слой чрезмерно гидратирован, его легко счистить с поверхностного слоя кожи, что показывает важность воды для активности ферментов. Противоположное наблюдается в сухом состоянии, когда десквамация замедляется из-за повышенного слипания клеток. Гиперкератотические расстройства и расстройства отслаивания включают ихтиоз, псориаз, себорейный дерматит у новорожденного, перхоть, кератоз, мозоли, акне и ксероз. Ксероз определяют как обезвоживание кожи, характеризующееся покраснением, сухим отслаиванием и тонким растрескиванием, которое может напоминать растрескивание фарфора. Ксероз и растрескивание кожи распространены на ступнях и усиливаются при ношении обуви с открытым задником, повышенной массе или при повышенном трении о задник обуви. Сухое растрескивание кожи ступней может также являться стертым симптомом более значительных проблем, таких как диабет или ослабление нервной функции (вегетативная невропатия). В коже диабетических стоп также ухудшено кровообращение. Рекомендацией по лечению ксеротических стоп с растрескиванием кожи является поддержание кожи в хорошем состоянии с помощью кремов/мазей, что способствует уменьшению растрескивания. Растрескивание кожи может приводить к открытым язвам, если кожу не лечить и не заживлять должным образом. Кожные инфекции, возбуждаемые ростом микроорганизмов, могут превращаться в язвы. Если замечена открытая язва, рекомендуется прием у врача для оценки и лечения. Открытые язвы могут быть губительными для людей с диабетом и могут, в худшем случае, приводить к ампутации. На рынке имеется ряд родственных местных композиций. Например, один продукт, мазь, называемая LacUrex (Healderm Hellas S.A.), содержит 10% мочевины, 12% лактата аммония и, среди прочего,также незначительные количества пантенола и глицерина. Таким образом, целью настоящего изобретения является предложение композиции для отслаивания гиперкератотической кожи и нормализации кожи. Для надлежащего заживления и улучшенной нормализации было бы желательно предложить такую композицию с улучшенными противомикробными свойствами. Краткое изложение сущности изобретения Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинация по меньшей мере 15 мас.% одной или более альфа-гидроксикислот, включающих молочную кислоту и/или гликолевую кислоту; по меньшей мере 15 мас.% мочевины; по меньшей мере 5 мас.% глицерина и по меньшей мере 5 мас.% пантенола, дает кератолитическую композицию, имеющую заметно улучшенные противомикробные свойства по сравнению с имеющимися в настоящее время в продаже продуктами, предназначенными для лечения гиперкератоза, особенно для стоп. Таким образом, один аспект изобретения относится к местной композиции для лечения гиперкератотической кожи, в частности где гиперкератотическая кожа ассоциирована с медицинским состоянием, содержащей комбинацию по изобретению по меньшей мере из 15 мас.% одной или более альфа-гидроксикислот, включающих молочную кислоту и/или гликолевую кислоту, по меньшей мере 15 мас.% мочевины, по меньшей мере 5 мас.% глицерина и по меньшей мере 5 мас.% пантенола. Еще один аспект изобретения относится к способу лечения субъекта с кожным расстройством или с открытой раной путем местного введения на пораженную кожу композиции по изобретению. Благодаря противомикробным свойствам указанной выше комбинации активных агентов по изобретению,композиция по изобретению не требует присутствия обычных консервантов и противомикробных агенты, таких как, например, феноксиэтанол, парабены, триклозан, бензалкония хлорид, хлоргексидин, феноксиизопропанол, диазолидинилмочевина, климбазол, DMDM-гидантоин, сорбиновая кислота, дегидр-1 024483 ацетовая кислота и другие консерванты, обнаруживаемые в косметических средствах 1. Также улучшенные противомикробные свойства будут способствовать заживлению и нормализация кожи, так как посредством этого будут ликвидированы или ослаблены кожные инфекции. Настоящее изобретение прежде всего направлено на лечение гиперкератотических состояний кожи на ступнях. В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к композиции для лечения сухих чувствительных стоп у людей с диабетом, причем такая композиция также усиливает кожное кровообращение. Сухая гиперкератотическая кожа, такая как при экземе рук, атопический дерматит, ихтиоз и псориаз также являются целевыми заболеваниями по изобретению. Кроме того, полагают, что пациенты с акне также получат пользу от лечения с помощью композиции по изобретению, особенно когда в композицию по изобретению включена салициловая кислота. Все процентные содержания в данном описании изобретения приведены по массе, если не указано иное. Подробное описание изобретения Большинство имеющихся в продаже продуктов для лечения ксероза и залечивания трещин являются обычными увлажнителями (косметическими средствами) с варьирующейся степенью эффективности в отношении сухости и возможными недостатками, относящимися к их возможности снижать риск инфицирования и нормализовать кожу. Кроме того, эти продукты не способствуют излечению кожи и не участвуют в нормализации кровотока в этой области. Настоящее изобретение относится к местному препарату, который использует трех-целевой подход,когда комбинация ингредиентов (1) нацелена на гиперкератоз, (2) затем на возможный чрезмерный рост микроорганизмов на поверхности кожи и, в заключение, (3) способствует нормализации кожного барьера для предупреждения дальнейших проблем. Лечение и предупреждение гиперкератоза включает повышение гидратации кожи, кроме того облегчает десквамацию путем включения веществ, известных такими свойствами. Местный препарат по настоящему изобретению содержит оптимальную смесь известных кератолитических веществ и ингредиентов, известных своими гидратирующими свойствами. Кератолитические вещества постоянно использовались в лечении гиперкератотических расстройств. Термин "кератолитический" означает кератолиз, хотя вещества не обязательно вызывают лизис кератина, а вместо этого облегчают отделение клеток друг от друга. Некоторые кератолитические вещества, такие как альфа-гидроксикислоты (AHA), повидимому, уменьшают сцепление между корнеоцитами и препятствуют образованию связей между клетками, что служит причиной повышенной скорости обновления клеточной популяции, особенно при рН около 3. Наблюдались отчетливые изменения в эпидермисе, которые могли опосредовать быстрое воздействие на процесс кератинизации. Происходит внезапная потеря всего аномального рогового слоя(SC), возможно в результате ослабления клеточного сцепления между корнеоцитами в самых нижних,заново образующихся уровнях SC в месте их соединения с зернистым слоем. AHA, особенно гликолевая и молочная кислота, следовательно, являются полезными для местного лечения ихтиоза. В данной области техники также было обнаружено пониженное количество слоев рогового слоя у пациентов с ихтиозом после лечения 10%-ной мочевиной в комбинации с 5%-ной молочной кислотой. Кроме того, в другом исследовании мягкую и упругую кожу получали у семи пациентов с тяжелым ихтиозом после лечения композицией 10%-ной мочевины. В данной области техники предполагается, что глицерин улучшает сухую шелушащуюся кожу, облегчая расщепления корнеодесмосом у субъектов с сухой кожей. Другие агенты могут открывать и развертывать кератин (например, мочевина). В настоящем изобретении все три типа используют в высоких концентрациях, где концентрация AHA составляет по меньшей мере 15%, концентрация глицерина составляет по меньшей мере 5% и концентрация мочевины составляет по меньшей мере 15%. Салициловая кислота также может быть включена в низких концентрациях, таких как, например,0,1-4%, чтобы способствовать кератолизу и дополнительно усилить противомикробные свойства композиции. В изобретении также используется пантенол в количестве по меньшей мере 5%. Пантенол представляет собой спирт, который превращается в тканях в D-пантотеновую кислоту (витамин В 5), компонент коэнзима А в организме человека. В предпочтительном воплощении композиция по изобретению может также включать витамин А(ретинол) или его производные, такие как ретинилпальмитат, ретиноевая кислота, ретинилретиноат, для облегчения нормализации кожного барьера и кожного кровотока. Витамин А представляет собой жирорастворимый витамин, необходимый для правильной эпителиальной функции, и его включение содействует нормализации кожи. Ретинол или его производное, если они присутствуют, предпочтительно включены в композицию в количестве 0,01-2 мас.%. Композиция по изобретению также может содержать стимулирующие кровоток агенты, такие как никотинамид (также известный как ниацинамид), сложные эфиры никотинатов (например метиловый,этиловый, изопропиловый, бутиловый и бензиловый сложные эфиры) и L-аргинин, для восстановления барьера и облегчения нормализации кожи. рН композиции поддерживают низким (обычно рН примерно 4) для облегчения абсорбции AHA и повышения эффективности продукта. Также в композиции можно использовать низкое количество обычного консерванта, такого как приведенные в ссылке 1 (например, 1% феноксиэтанола), наряду с жирным спиртом, особенно одноили двухатомным жирным спиртом (например, 1% каприлилгликолем), предпочтительно С 8-С 12 одноили двухатомным жирным спиртом, в качестве дополнительного увлажнителя с противомикробными свойствами. Полагают, что комбинация такого консерванта с жирным спиртом является синергической с точки зрения противомикробного эффекта. Цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и бегениловый спирт являются примерами жирных спиртов, обычно используемых в качестве загустителей. Из этих жирных спиртов бегениловый спирт является предпочтительным в качестве загустителя в композиции по изобретению. Цетиловый спирт также известен как сенсибилизирующий кожу агент, в то время как относительно бегенилового спирта не имеется таких сообщений. Также сообщается, что бегениловый спирт является эффективным против вируса (простого герпеса). Таким образом, бегениловый спирт может снижать вероятность вирусной инфекции в поврежденной коже и является предпочтительным для включения в композицию по изобретению также и по этой причине. Ментол также может быть включен в композицию по изобретению, так как полагают, что он улучшает поглощение активных ингредиентов бактериями и посредством этого дополнительно усиливает противомикробный эффект. Неожиданно, комбинация веществ по изобретению (увлажнителей, кератолитиков и нормализующих веществ) в высокой общей концентрации (по меньшей мере 40%) делает композицию чрезвычайно эффективной в отношении важной противомикробной эффективности. Как можно видеть из результатов тестирования в Таблице 3, которые описаны более подробно ниже, имеющиеся в продаже протестированные композиции в целом показывали гораздо более низкий противомикробный эффект, чем композиции по изобретению. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что это наблюдение основано на том, что комбинация AHA и высокие концентрации увлажнителей по изобретению обеспечивают превосходную противомикробную активность. В предпочтительных неограничивающих воплощениях композиции по изобретению дополнительно содержат вплоть до 2 мас.% описанных обычных консервантов, таких как консерванты в ссылке 1. Кератолитические и гигроскопические агентыAHA (альфа-гидроксикислота) представляет собой органическую карбоновую кислоту, в которой в положении два (2), или альфа , углеродной цепи имеется гидроксигруппа. Важные вещества группыAHA обнаруживают в продуктах питания, а другие имеют естественное биологическое происхождение. Молочная кислота, гликолевая кислота, винная кислота, яблочная кислота и лимонная кислота являются примерами веществ, принадлежащих группе AHA. Лактат также является компонентом естественного гигроскопического вещества рогового слоя и составляет примерно 12% этого вещества.2 Было показано,что в роговом слое подушечек лап морской свинки и молочная кислота, и лактат натрия повышают водоудерживающую способность и растяжимость кожи.3 Когда рН повышается, адсорбция молочной кислоты снижается из-за ионизации кислоты.3 Салициловая кислота представляет собой бета-гидроксикислоту и часто используется в препаратах против акне для открывания закупоренных пор, что облегчает выделение кожного сала и снижает риск акне. Мочевина является природным увлажнителем в коже человека, и она также была раскрыта в качестве вещества, улучшающего барьерные свойства. Наиболее хорошо известные дерматологические эффекты мочевины возникают из ее общепризнанного свойства разворачивать белковые молекулы, таким образом солюбилизируя их и/или денатурируя их.4-6 Фрагменты наружного эпидермиса, содержащиеся в насыщенных растворах мочевины, изменяются механически и теряют свою первоначальную четвертичную структуру.4 Мочевину можно также использовать для удаления дистрофических ногтей, и было показано, что препарат с 40% мочевины является немного более эффективным в удалении ногтя, чем композиция с 22%, но также более раздражающим. Мочевину также используют в качестве кератопластического агента (в концентрации 40%) для повышения биодоступности лекарственного средства в лечении онихомикоза. Мочевину обычно используют в виде 10% крема для лечения ихтиоза и гиперкератотических расстройств кожи и в более низких концентрациях - для лечения сухой кожи. Мочевина разлагается до аммиака и поэтому ее часто комбинируют с молочной кислотой для контроля рН композиций, как, например, раскрыто в GB 1232569A. В лечения онихомикоза мочевину добавляли в медицинскую композицию в концентрации 40% в качестве кератопластического агента для повышения биодоступности лекарственного средства.7 Высокие концентрации (примерно 10%) мочевины в кремах используют в лечении ихтиоза и других гиперкератотических состояний. У семи пациентов с тяжелым ихтиозом наблюдался отчетливый кератолитический эффект, и кожа становилась мягкой и пластичной.8 Недавние исследования также показали,что некоторые композиции мочевины могут улучшать барьерную функцию кожи и предупреждать экзему.9-10 Пантенол является предшественником витамина В 5 и оказался также увлажнителем. Сообщается,-3 024483 что нанесенный местно пантенол проникает в кожу и волосы и превращается в пантотеновую кислоту 11-12. Пантенол встречается в местных средствах для лечения ринита, конъюнктивита, солнечных ожогов и для заживления ран (язв, ожогов, пролежней и ссадин); обычно используют 2%.11, 13 Лечение вызванного лаурилсульфатом натрия (SLS) раздражения кожи пантенолом ускоряет восстановление кожного барьера и гидратацию рогового слоя 14. Кроме того, покраснение кожи (воспаление) уменьшается более быстро при лечении пантенолом.14 Клинические исследования гиперкератотических состояний с родственными композициями мочевины и AHA Имеется ряд клинических исследований, в которых эффективность увлажнителей и кератолитических агентов отслеживают на сухой коже. Например, в ходе двух контролируемых двойных слепых исследованиях эффективность двух эмульсий лактата аммония (соответствующих 12% и 5% молочной кислоты) сравнивали с эффективностью лечебного крема 15 на основе вазелина и с эффективностью контрольного лосьона.16 Продукты наносили в случайном порядке на левый или правый бок 129 субъектам с ксерозом. Тяжесть ксероза оценивали клинически как степень отслаивания, шершавость, эритема и трещины. Примерно после недели участки, обработанные эмульсиями лактата, являлись статистически значимо лучшими, чем участки, обработанные контрольными продуктами.16 Средняя оценка тяжести также значительно снижалась в период регрессии (2-4 недель). В другом двойном слепом исследовании у 41 пациента с ксерозом на боковой поверхности обеих ног сравнивали лосьон 12% лактата аммония с лосьоном, содержащим 5% молочной кислоты и 2,5% пирролидонкарбоксилата натрия.17 Это исследование показало, что 12%-ный лактат аммония был более эффективным в уменьшении тяжести состояния сухой кожи, чем контрольный лосьон. Пациенты сообщили о семи незначительных осложнениях. Однако не было обнаружено никакой разницы в эффекте между лосьоном с 7,5% молочной кислоты и 12% молочной кислоты в двойном слепом исследовании на 11 псориатических пациентах с ксерозом.18 Клиническую классификацию выполняли в 0, 14 и 21 сутки в течение 3-недельного курса лечения и на 35 сутки (две недели после лечения). Оба препарата вызывали незначительное ощущение жжения/покалывания, но не на неповрежденных участках. Препарат 5% молочной кислоты во время лечения оказался таким же эффективным, что и 12%-ный лосьон лактата, но эффект последнего длился значительно дольше. Для оценки воздействия AHA на сухую кожу использовали неинвазивные методы.20-21 Лечение 12%-ным лосьоном лактата аммония дважды в сутки в течение месяца снижало показатели тяжести в отношении сухости кожи на ногах у 24 женщин.20-21 Кроме того, значения гидратации повышались (измеряли при помощи корнеометра) и также отмечалось улучшение некоторых других параметров. Анализ изображений чешуек, снятых посредством липкой ленты, также можно было успешно использовать для различения композиций с AHA и без AHA. 20-21 Лечение ксероза на подошвенной поверхности ступней в течение двух недель обеспечивало более явное улучшение шероховатости кожи, трещин и сухости для 40%-ного крема мочевины, чем для 12%ного лосьона лактата аммония.22 При лечении мочевиной не наблюдалось никакого влияния на барьерную функцию кожи. Оба лечения демонстрировали продолжительное благоприятное воздействие в течение следующих двух недель. Полагают, что при включении подходящих количеств указанных выше активных веществ (то естьAHA, мочевины, пантенола и глицерина) композиция по изобретению будет проявлять полезные свойства в клинических исследованиях, как изложено выше. Ни в одном из приведенных выше исследований не изучали противомикробные эффекты композиций и нормализацию кожи с возможным влиянием на кожный кровоток.AHA Авторы настоящего изобретения обнаружили, что молочная кислота и гликолевая кислота, при использовании как по отдельности, так и в комбинации, образуют чрезвычайно противомикробные композиции. Таким образом, композиция по изобретению содержит молочную кислоту, гликолевую кислоту или их комбинацию. Согласно изобретению в композицию по изобретению можно дополнительно включать другие AHA. Такие другие AHA предпочтительно выбирают из винной кислоты, яблочной кислоты,метилмолочной кислоты, 1-гидроксибутановой кислоты, 2-гидроксипентановой кислоты, гидроксикаприловой кислоты и лимонной кислоты. Их соли, такие как соли щелочных металлов, особенно соли натрия и калия, соли аммония и соли триэтаноламина, также можно использовать, чтобы частично нейтрализовать рН. Композиция по изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере 10 мас.% молочной кислоты и/или гликолевой кислоты, более предпочтительно по меньшей мере 13 мас.%, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 14,5 мас.% и особенно предпочтительным является количество по меньшей мере 15 мас.%. Одна или более AHA содержатся в количестве вплоть до предпочтительно 40 мас.% в расчете на кислоту, более предпочтительно вплоть до примерно 30% и наиболее предпочтительно вплоть до примерно 22,5%.AHA, обычно используемые в местных применениях, обычно представляют собой гликолевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту и лимонную кислоту. Гликолевая кислота имеет наименьший размер молекулы и поэтому наибольшую биодоступность, за ней следует молочная кислота. С другой стороны винная кислота является более крупной молекулой, которая имеет более низкую биодоступность и также может быть трудно растворимой в носителе. Следовательно, при использовании в композиции, например, винную кислоту, как правило, включают в более низких количествах.AHA выбирают так, чтобы AHA растворялись в конкретной композиции. Также можно использовать соли AHA, такие как, например, соли натрия и калия. Соль конкретной AHA можно использовать взаимозаменяемо с AHA в ее кислотной форме, пока соль будет растворимой в полученной композиции и может быть получено дерматологически приемлемое значение рН. Мочевина Согласно изобретению мочевина содержится в количестве вплоть до предпочтительно 40 мас.%,более предпочтительно вплоть до примерно 25% и наиболее предпочтительно вплоть до примерно 22,5%. Пантенол Согласно изобретению пантенол содержится в количестве вплоть до 20 мас.%, более предпочтительно вплоть до примерно 10% и наиболее предпочтительно вплоть до примерно 7,5%. Глицерин Согласно изобретению глицерин содержится в количестве вплоть до 20 мас.%, более предпочтительно вплоть до примерно 10% и наиболее предпочтительно вплоть до примерно 7,5%. Общее количество указанных выше четырех активных агентов может меняться от 40 вплоть до предпочтительно 80% от массы композиции и более предпочтительно от 40 до 60 мас.%. Таким образом, в местной композиции по изобретению количество указанных одной или более альфа-гидроксикислот может составлять вплоть до 40 мас.%; количество мочевины вплоть до 40 мас.%; количество глицерина вплоть до 20 мас.% и количество пантенола может составлять вплоть до 20 мас.%,где общее количество указанных выше количеств компонентов составляет вплоть до 80 мас.% композиции. Сухая гиперкератотическая кожа, такая как при экземе рук, аллергическая экзема, ихтиоз и псориаз также являются целевыми заболеваниями. Кроме того, пациенты с акне и другими заболеваниями, где,как предполагается, чрезмерный рост микроорганизмов вовлечен в клиническую картину болезни (например, микоз кожи), будут получать пользу от лечения композицией по изобретению, особенно в случаях, когда чрезмерный рост микроорганизмов ассоциирован с наличием гиперкератотической кожи. Другой тип кожных дефектов, при котором это лечение принесет пользу, включает признаки старения кожи,такие как гиперпигментация и огрубевшая кожа. Композиции по изобретению, предназначенные для лечения участков тела, чувствительных к жжению (например, область лица в случае акне), будут содержать активные ингредиенты в количествах, определенных выше, но при включении в суммарном количестве более 40 мас.% активные вещества по возможности следует уравновешивать, так чтобы включить меньше AHA и мочевины в пользу использования более высоких количеств менее жгучих веществ, глицерина и пантенола. Более высокие концентрации AHA используют, когда целевыми являются признаки старения и продолжительность лечения является более короткой по сравнению с лечением акне.pH Значение рН композиции можно регулировать, используя больше или меньше солей AHA и также посредством включения подходящего основания, такого как, например, NaOH и аммиак. Носители Как правило, предпочтительный носитель принимает форму эмульсии. Это особенно применимо для лечения стоп. В случае эмульсии необходимыми элементами, которые составляют систему доставки активных ингредиентов, являются вода и масляная фаза, для образования основной эмульсии, с растительными маслами, минеральным маслом и другими обычными маслянистыми косметическими основаниями, подходящими для масляной фазы. В случае эмульсии в композиции также используют эмульгирующие поверхностно-активные вещества, такие как PEG-20 метилглюкозы сесквистеарат, глицерилстеарат, PEG-100 стеарат, цетеарет-21, цетеарет-2 и, возможно, обычные эмульгирующие стабилизаторы,такие как метилглюкозы сесквистеарат, сорбитанстеарат, цетеариловый спирт и бегениловый спирт. В качестве дополнительных элементов в композицию могут быть добавлены обычные косметические добавки. Основные добавки включают ароматизаторы, антиоксиданты, консерванты, пигменты или красители. Они обычно присутствуют в количествах, необходимых для получения желательного эффекта, как правило от 0,01 до 5% от массы композиции. Другие возможные формы доставки представляют собой водные гели и более твердые бруски активных ингредиентов. Обычно используемые в местных композициях загустители включают вязкие жидкости, такие как полиэтиленгликоль, синтетические полимеры, такие как карбомер, растительные камеди (например, ксантановая камедь) и производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза). Концентрация и комбинация загустителей определяет вязкость композиции, где подходящие комбинации также могут образовывать жесткую форму доставки, то есть продукт в виде палочки. Палочки могут быть более удобными для применения на небольших участках тела, таких как пятки и другие локализованные гиперкератотические/пигментированные участки. В настоящем изобретении предпочтительными являются загустители, которые можно использовать при низком рН (то есть не карбомеры). Прозрачные и не содержащие жиров гели являются предпочтительными при лечении кожи лица у пациентов с акне. Разные композиции можно также использовать для пропитки влажных салфеток, которые потом можно использовать для облегчения обработки поверхности тела. Ниже изобретение будет дополнительно раскрыто посредством следующих примеров. Примеры Для описанного ниже тестирования композиции по изобретению готовили простой носитель D4,имеющий состав, представленный в табл. 1. Таблица 1. Составы носителя D4 и двух композиций по изобретению С 3 (пример 1) и Н 81 (пример 2) соответственно в мас.% от общей композиции Пример 1 - С 3 Композицию по изобретению, обозначенную С 3, имеющую состав, представленный в табл. 1, готовили в виде фармацевтического препарата, используя носитель D4, в отсутствие любых обычных консервантов или противомикробных агентов. Пример 2 - Н 81 Также готовили композицию по изобретению, используя более высокие количества комбинации по изобретению, где количества активных ингредиентов по изобретению были увеличены на 50% по сравнению с композицией из примера 1. Таким образом, общее содержание активных ингредиентов по изобретению составляло 60 мас.%. Композицию обозначили Н 81, и ее состав представлен в табл. 1. Пример 3 Противомикробная способность композиций по изобретению С 3 и Н 81 соответственно, сравнивали с противомикробной способностью четырех разных имеющихся в продаже продуктов, указанных в табл. 2 ниже. Таблица 2. Протестированные имеющиеся в продаже композиции, предназначенные для лечения гиперкератоза, особенно для ступней Для сравнения, носитель D4, используемый в композициях по изобретению А 1, С 3 и Н 81, также тестировали на противомикробную активность. Получали инокуляты для тестирования и добавляли к образцам с достижением следующих КОЕ Затем образцы помещали в инкубаторы в совокупности на 24 ч. Через различные интервалы времени после добавления соответствующих инокулятов, а именно через 1, 3, 6 и 24 ч, определяли количество КОЕ микроорганизмов посредством посева на чашки с агаром. Чашки инкубировали в подходящих условиях и определяли число подсчетов. Начальные измерения в момент времени 0 являются очень чувствительными к точному моменту времени измерения после добавления инокулята, и поэтому их очень трудно воспроизводить единообразно. По этой причине начальные измерения не были включены в результаты, представленные в табл. 3 ниже. Как можно видеть из результатов, представленных в табл. 3 ниже, как и ожидалось, сам носитель(D4) практически не оказывал противомикробного эффекта. Из имеющихся в продаже протестированных продуктов LacUrex и Raxal являлись наиболее эффективными. Однако Raxal не является комбинацией активных веществ по изобретению и по этой причине не предполагается, что он обладает полезными эффектами, как изложено выше, которые могут происходить от этих активных веществ. Наблюдаемый противомикробный эффект в случае Raxal вероятно обусловлен обычными консервантами, включенными в композицию. Композиция по изобретению С 3 из примера 1 демонстрировала очень высокую скорость гибели микроорганизмов. Композиция из примера 2, то есть Н 81, демонстрировала еще более высокую скорость гибели микроорганизмов. Как можно видеть, только две композиции по изобретению обеспечивали полную гибель тестируемых микроорганизмов в течение всего лишь 1 ч. Пример 4 В этом Примере LacUrex тестировали по сравнению с композицией по изобретению из примера 1,то есть С 3. Эти две тестируемые композиции наносили на все ступни трех разных субъектов билатеральным и рандомизированным образом. Через разные интервалы времени из области между пальцами отбирали образцы на количество микроорганизмов. Площадь образца кожи составляла примерно 1 см 2 для каждого взятого образца. Образцы отбирали с помощью стерильных ватных тампонов, которые потом помещали в стерильную жидкость для тестирования в лаборатории на аэробные бактерии (грибы и плесенные грибы в этих образцах не определяли). Исходный образец отбирали с участка кожи между большим и указательным пальцем каждой ступни каждого субъекта в момент времени 0, то есть непосредственно перед нанесением двух разных композиций. Потом наносили эти композиции, и ступни оставляли сушиться на воздухе в течение 30 мин, то есть без носков на ступнях. Через 30 мин образцы отбирали с участка кожи между указательным пальцем и средним пальцем каждой ступни каждого субъекта. После этого субъекты надевали чистые носки на свои ступни и обувь. Через 2 часа образцы отбирали со следующего участка кожи между средним пальцем и четвертым пальцем каждой ступни субъектов 2 и 3, через 3 ч отбирали образцы с участка кожи между четвертым пальцем и маленьким пальцем субъектов 2 и 3, и в заключение через 4,5 ч отбирали образцы с участка кожи между четвертым пальцем и маленьким пальцем каждой ступни субъекта 1. Результаты обобщены в табл. 4 ниже. Таблица 4 Как можно видеть из табл. 4 выше, реколонизация бактерий на ступнях в случае композиции по изобретению была заметно ниже и сохранялась на уровне близком к нулю в течение всего периода тестирования (4,5 ч), в то время как количество бактерий возвращалось к исходному значению уже в момент времени примерно 2 ч (или возможно раньше) после нанесения LacUrex. Таким образом, композиция по изобретению демонстрирует продолжительный противомикробный эффект. Полагают, что этот эффект обусловлен комбинацией активных веществ по изобретению, которые могут быть менее летучими, чем консерванты и противомикробные агенты, используемые в обычный композициях, и которые по этой причине обеспечивают более длительный эффект. Этот продолжительный противомикробный эффект делает композицию по изобретению подходящей для заживления открытых язв и значительно уменьшает частоту нанесения композиции, требующуюся для достижения данного противомикробного эффекта, что делает композицию, тем самым делая композицию более подходящей для применения субъектами с чувствительной кожей или иным образом чувствительных к лечению кожи посредством местного нанесения на нее композиции. Настоящее изобретение не ограничено описанными выше предпочтительными воплощениями. Можно использовать различные альтернативы, модификации и эквиваленты. Следовательно, указанные выше воплощения не следует воспринимать как ограничения объема изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения. Ссылки ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Противомикробная композиция для лечения гиперкератотической кожи, содержащая от 15 до 40 мас.% в пересчете на свободную кислоту одной или более альфа-гидроксикислот, выбранных из молочной кислоты, гликолевой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, метилмолочной кислоты, 1-гидроксибутановой кислоты, 2-гидроксипентановой кислоты, гидроксикаприловой кислоты и лимонной кислоты, причем общее количество молочной кислоты и/или гликолевой кислоты составляет по меньшей мере 10 мас.% от массы композиции; от 15 до 40 мас.% мочевины; от 5 до 20 мас.% глицерина и от 5 до 20 мас.% пантенола,в дерматологически приемлемом носителе, где общее количество указанных альфа-гидроксикислот,мочевины, глицерина и пантенола составляет от 40 вплоть до 80 мас.% от массы композиции. 2. Противомикробная композиция по п.1, содержащая от 15 до 30%, более предпочтительно от 15 до 22,5 мас.% указанных одной или более альфагидроксикислот; от 15 до 25%, более предпочтительно от 15 до 22,5 мас.% мочевины; от 5 до 10%, более предпочтительно от 5 до 7,5 мас.% глицерина и от 5 до 10%, более предпочтительно от 5 до 7,5 мас.% пантенола. 3. Противомикробная композиция по п.1 или 2, где молочная кислота и/или гликолевая кислота содержится в количестве по меньшей мере 13 мас.%, предпочтительно в количестве по меньшей мере 14,5 мас.% и более предпочтительно в количестве по меньшей мере 15 мас.%. 4. Противомикробная композиция по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая салициловую кислоту. 5. Противомикробная композиция по любому из пп.1-4, дополнительно включающая обычный консервант и жирный спирт, выбранный и С 8-С 12 одно- или двухатомных жирных спиртов, каприлилгликоля, цетилового спирта, цетилстеарилового спирта и бегенилового спирта. 6. Противомикробная композиция по любому из пп.1-5, которая дополнительно содержит ретинол или его производное, выбранное из ретинилпальмитата, ретиноевой кислоты, ретинилретиноата. 7. Противомикробная композиция по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая бегениловый спирт. 8. Противомикробная композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая агент, стимулирующий кровоток. 9. Противомикробная композиция по любому из пп.1-8, где носитель представляет собой эмульсию. 10. Противомикробная композиция по любому из пп.1-9 для лечения гиперкератотической кожи на ступнях. 11. Противомикробная композиция по любому из пп.1-10, где гиперкератотическая кожа ассоциирована с медицинским состоянием. 12. Противомикробная композиция по п.11, где медицинское состояние представляет собой диабет. 13. Противомикробная композиция по п.11, где медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из экземы рук, атопического дерматита, ихтиоза и псориаза. 14. Противомикробная композиция по п.11, где медицинское состояние представляет собой кожное заболевание, в которое вовлечен чрезмерный рост микроорганизмов. 15. Противомикробная композиция по п.14, где кожное заболевание представляет собой акне или микоз кожи. 16. Способ лечения субъекта с кожным расстройством или с открытой раной путем местного введения на пораженную кожу композиции по п.1.