Улучшенная композиция реконструированных сурфактантов, содержащая аналоги сурфактантного белка в (sp-b) и сурфактантного белка с (sp-c)

УЛУЧШЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ РЕКОНСТРУИРОВАННЫХ СУРФАКТАНТОВ,СОДЕРЖАЩАЯ АНАЛОГИ СУРФАКТАНТНОГО БЕЛКА В (SP-B) И СУРФАКТАНТНОГО БЕЛКА С (SP-C) Настоящее изобретение направлено на реконструированный легочный сурфактант, содержащий липидный носитель и комбинацию полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SPC и конкретного полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B. Это изобретение также относится к его фармацевтическим композициям и его применению для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома (RDS) и других респираторных расстройств. Область изобретения Настоящее изобретение направлено на реконструированное легочное поверхностное вещество, которое является подходящим для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (RDS) и других респираторных нарушений. Предшествующий уровень техники Легкое человека составлено из большого количества маленьких воздушных мешочков, называемых альвеолами, в которых происходит газообмен между кровью и воздушными пространствами лгких. У здоровых субъектов этот обмен опосредован наличием комплекса белоксодержащего сурфактанта, который предохраняет лгкие от коллапса в конце выдоха. Комплекс лгочного сурфактанта состоит, прежде всего, из липида и содержит незначительные количества различных белков. Отсутствие достаточных уровней этого комплекса приводит к нарушению функции лгкого. Этот синдром называют респираторным дистресс-синдромом (RDS), и он обычно поражает недоношенных детей. Указанный синдром эффективно лечат имеющимися в продаже модифицированными природными сурфактантными препаратами, экстрагируемыми из лгких животных, такими как препарат золотого стандарта, известный как Curosurf. Основными составляющими этих сурфактантных препаратов являются фосфолипиды и сурфактантные гидрофобные белки В и С (SP-B и SP-C). Вследствие недостатков сурфактантных препаратов, получаемых из тканей животных, таких как сложность процессов производства и возможные вирусное загрязнение и/или индукция иммунных реакций, были созданы синтетические сурфактанты. Указанные синтетические сурфактанты могут представлять собой просто смеси синтетических соединений, главным образом фосфолипидов и других липидов, и они известны как "искусственные" сурфактанты; хотя в клинической практике их использовали многие годы, их эффективность не сравнима с эффективностью модифицированного природного сурфактанта. В настоящее время также разрабатываются искусственные сурфактанты, также содержащие сурфактантные белки/пептиды. Их называют либо "реконструированными" сурфактантами, либо "биомиметическими сурфактантами". Однако, согласно доступным литературным данным, ни один из реконструированных сурфактантов, разработанных к настоящему времени, не продемонстрировал эффективность в смысле совместимости с легкими, сравнимую с эффективностью сурфактантов, экстрагированных из животных. Более того,они создают угрозу недостаточных объмов газа в лгких и недостаточного раскрытия альвеол в конце выдоха, и для достижения активности in vivo, сравнимой с активностью, достигаемой с модифицированными природными сурфактантами, требуется вентиляция с положительным давлением в конце выдоха(PEEP) (Johansson J. et al., J Appl Physiol 2003, 95, 2055-2063; Davis AJ et al., Am J Respir Crit Care Med 1998; 157, 553-559). Возможным объяснением является то, что разрабатываемые реконструированные сурфактанты не репродуцируют полный белковый профиль модифицированных природных сурфактантов, поскольку они содержат только один белковый (пептидный) компонент. С другой стороны, помимо хорошей эффективности, сурфактантные композиции должны также иметь низкую вязкость для того, чтобы делать возможным получение концентрированной суспензии в водной среде. Действительно, возможность приготовления концентрированной суспензии в малом объеме особенно важна для ее введения новорожденным с очень малой массой тела. Система пептид:фосфолипид представляет собой весьма сложную смесь, чьи свойства сильно зависят от состава фосфолипидной смеси, а также от конкретной комбинации фосфолипиды/пептид. Присутствие дополнительного пептида должно влиять на реологические свойства композиции, делая систему даже еще более сложной. В предшествующем уровне техники были описаны (например, в WO 0076535, WO 2008011559 иWO 2008044109) реконструированные сурфактанты, содержащие как SP-B, так и SP-C аналоги, имеющие сходство с человеческими сурфактантными белками. Однако ни для одной из раскрытых там композиций не продемонстрированы оптимальные свойства в смысле совместимости с легкими, а также в смысле реологических свойств, в частности вязкости. Соответственно, все еще имеется необходимость в препаратах реконструированного сурфактанта,имеющих эффективность, сравнимую с эффективностью сурфактантов, экстрагированных из легкого животных, а также оптимальные реологические свойства, облегчающие их доставку и распределение в бронхоальвеолярной части легких при введении. Настоящее изобретение решает эту задачу путем предложения композиции реконструированного сурфактанта с улучшенными свойствами в смысле совместимости с легкими и вязкости. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение направлено на реконструированный сурфактант, содержащий: а) от 1,2 до 1,8 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C, состоящегоID NO:1); б) от 0,1 до 0,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B, состоящего из последовательности, представленной формулой CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO:2); и мононенасыщенный и насыщенный фосфолипид в массовом соотношении, варьирующем от 45:55 до 55:45; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие заявленный реконструированный сурфактант, один или в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем. В настоящем изобретении также предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта в качестве лекарства. В дополнительном аспекте в этом изобретении предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (RDS) и других респираторных расстройств. Более того, в этом изобретении предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта в изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (RDS) и других респираторных расстройств. В этом изобретении также предложен способ профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (RDS) и других респираторных расстройств, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества упомянутого выше реконструированного сурфактанта. В дополнительном воплощении в этом изобретении предложен способ, включающий введение разбавленного реконструированного сурфактанта по этому изобретению в легкое способом лаважа для удаления вредных веществ и/или воспалительного эксудата, для расширения легкого и для улучшения легочной функции. Наконец, это изобретение также направлено на набор, содержащий: (а) вышеупомянутый реконструированный сурфактант в форме порошка в первой стандартной лекарственной форме; (б) фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и (в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй лекарственных форм. Определения"Сурфактантная активность" для сурфактантного препарата определена как способность снижать поверхностное натяжение. Эффективность экзогенных сурфактантных препаратов in vitro обычно тестируют измерением его способности снижать поверхностное натяжение при использовании подходящего аппарата, такого какWilhelmy Balance и Captive Bubble Surfactometer. Эффективность экзогенных сурфактантных препаратов in vivo обычно тестируют измерением двух параметров: 1) дыхательного объма, являющегося показателем растяжимости лгких, и 2) объма газа в лгких, являющегося показателем увеличения альвеолярного воздуха или раскрытого состояния в конце выдоха и, следовательно, возможности образования стабильной фосфолипидной плнки в альвеолах в конце выдоха."Терапевтически эффективное" количество при использовании здесь относится к количеству реконструированного сурфактанта, способного предотвращать, устранять, редуцировать или элиминировать респираторное заболевание или расстройства, ассоциированные с отсутствием или дисфункцией эндогенного сурфактанта. Термин "фармацевтически приемлемый" или "физиологически переносимый" относится к композиции, среде, растворителям, солям, пригодным для введения человеку без продуцирования нежелательных физиологических эффектов. Термин "полипептидный аналог нативного сурфактантного белка SP-C" означает полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, в которой по сравнению с нативным белком SP-C аминокислоты отсутствуют или заменены другими аминокислотами, при условии, что этот полипептид в смеси с фософлипидами проявляет активность лгочного сурфактанта (по результатам анализов эффективностиin vitro и in vivo). Термин "полипептидный аналог нативного сурфактантного белка SP-B", означает полипептид,имеющий аминокислотную последовательность, в которой по сравнению с нативным белком SP-C аминокислоты отсутствуют или заменены другими аминокислотами, при условии, что этот полипептид в смеси с фософлипидами проявляет активность лгочного сурфактанта (по результатам анализов эффективности in vitro и in vivo)."Рекомбинантный" при использовании по отношению, например, к клетке или нуклеиновой кислоте, белку или вектору указывает на то, что клетка, нуклеиновая кислота, белок или вектор модифицированы путем введения гетерологичной нуклеиновой кислоты или белка либо изменения нативной нуклеи-2 021163 новой кислоты или белка. При использовании здесь термин "примерно" по отношению к величине указывает на вариабельность 1%. Фосфолипиды представляют собой липиды, в которых одна жирная кислота заменена фосфатной группой и простой органической молекулой. Наиболее обычным классом фосфолипидов, которые могут быть обнаружены в препаратах сурфактанта, являются: фосфатидилхолины (PC), фосфатидилэтаноламин(РЕ) фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилинозит (PI) и фосфатидилсерин (PS). Глицериновые группировки фосфолипидов в основном этерифицированы длинноцепочечными жирными кислотами, которые, в свою очередь, могут быть насыщенными (например миристиновая,пальмитиновая и стеариновая кислоты), мононенасыщенными (например олеиновая кислота) или полиненасыщенными (например линоленовая и арахидоновая кислота). В частности, разновидности, рассмотренные в этой заявке, представляют собой: 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин,также известный как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), который является насыщенным производным, и 1-пальмитоил-2-олеил-snглицеро-3-фосфоглицерин, также известный как пальмитоил-олеил-фосфатидилглицерин (POPG), который является мононенасыщенным производным."Полипептид", "пептид" и "белок", используемые здесь взаимозаменяемо, относятся к полимеру аминокислотных остатков. Аминокислотные последовательности показаны в соответствии с однобуквенным кодом с аминокислотой, которая несет свободную аминогруппу, находящейся на левом конце (амино-конец), и аминокислотой, которая несет свободную карбоксильную группу, находящейся на правом конце (карбоксильный конец). Все идентифицированные здесь аминокислотные остатки находятся в природной L-конфигурации,и идентифицированные здесь последовательности представлены в соответствии со стандартными сокращениями для аминокислотных остатков. Во избежание сомнений, производное аминокислоты Lнорлейцин обозначено здесь как nLeu, и L-орнитин сокращен как Orn. Графические материалы Фиг. 1 показывает результаты для реконструированного сурфактанта по этому изобретению (N3) в сравнении с Curosurf и необработанными животными (n = число животных) в терминах дыхательных объемов (мл/кг) как функцию времени/давления. Фиг. 2 показывает результаты для реконструированного сурфактанта по этому изобретению (N3) в сравнении с Curosurf и необработанными животными (n = число животных) в терминах объема газа в легких (мл/кг). Подробное описание изобретения Была разработана многофакторная экспериментальная схема для исследования того, как на вязкость влияют относительные количества фосфолипидов и аналогов SP-B и SP-C в сурфактантной композиции,в общем раскрытой в WO 2008044109, а также того, как указанные компоненты влияют друг на друга в реконструированных сурфактантах. Было найдено, что количество аналога SP-B оказывает значительное влияние на вязкость сурфактантной композиции и, следовательно, что содержание аналога SP-B надо поддерживать на как можно более низком уровне в пределах совместимости с терапевтической эффективностью для того, чтобы снизить вязкость реконструированного сурфактанта до приемлемо низких уровней.WO 2008044109 касается применения соотношений DPPC:POPG, предпочтительно равных или превышающих 7:3, в присутствии аналога SP-B. В WO 2008044109 не указана вязкость таких сурфактантных композиций. Теперь найдено, что, когда количество аналога SP-B в сурфактанте минимизировано,тогда высокие соотношения между двунасыщенными фосфолипидами, такими как DPPC, и ненасыщенными фосфолипидами, такими как POPG, приводят к неприемлемо высокой вязкости соответствующей композиции. Однако авторы изобретения преодолели эту проблему путем получения сурфактанов с низким содержанием SP-B, в которых соотношение ненасыщенного фосфолипида и насыщенного фосфолипида уменьшено ниже соотношений, описанных в предшествующем уровне техники, предпочтительно до примерно 1:1, и было показано, что эти сурфактантные композиции имеют удивительно низкую вязкость, которая делает их полезными для всех клинических применений. В одном из воплощений настоящее изобретение относится к реконструированному сурфактанту,содержащему: а) от 1,2 до 1,8 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C, состоящего из последовательности, представленной формулой IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ.ID NO:1); б) от 0,1 до 0,5 мас.% полипептидного аналога нативного поверхностного белка SP-B, состоящего из последовательности, представленной формулой CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO:2); и мононенасыщенный и насыщенный фосфолипид в массовом соотношении, варьирующем от 45:55 до 55:45; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструиро-3 021163 ванного сурфактанта. В реконструированном сурфактанте по этому изобретению компонент, представляющий собой аналог белка SP-C, предпочтительно составляет от 1,4 до 1,6% и более предпочтительно примерно 1,5 мас.% от общей массы реконструированного сурфактанта. В реконструированных сурфактантах по этому изобретению компонент, представляющий собой аналог белка SP-B, предпочтительно составляет от 0,2 до 0,4%, более предпочтительно примерно 0,2 мас.% от общей массы реконструированного сурфактанта. Реконструированный сурфактант по этому изобретению может преимущественно содержать насыщенные фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) и дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), и мононенасыщенные фосфолипиды, такие как пальмитоилолеоилфосфатидилхолин(РОРС) и пальмитоилолеоил-фосфатидилглицерин (POPG). Предпочтительный насыщенный фосфолипид для применения в соответствии с этим изобретением представляет собой DPPC, тогда как предпочтительный мононенасыщенный фосфолипид представляет собой POPG. Преимущественно объединенная масса фосфолипидов составляет по меньшей мере 90%, преимущественно по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 97,7%, более предпочтительно 98,3% от общей массы реконструированного сурфактанта. В одном из воплощений настоящее изобретение относится к реконструированному сурфактанту,содержащему: а) примерно 1,5% по массе полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C, состоящего из последовательности, представленной формулой IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL(SEQ. ID NO: 1); б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B, состоящего из последовательности, представленной формулой CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO: 2); в) 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DPPC) и 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3 фосфоглицерин (POPG) в массовом соотношении примерно 50:50; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта. В одном конкретном воплощении настоящее изобретение относится к композиции реконструированных сурфактантов, содержащей: а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C, состоящего из последовательности, представленной формулой IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ.ID NO: 1); б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B, состоящего из последовательности, представленной формулой CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO: 2); в) примерно 49,15 мас.% 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC); и г) примерно 49,15 мас.% 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3-фосфоглицерина (POPG); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта. В предпочтительном воплощении полипептид согласно SEQ ID NO:2 может находиться в форме дисульфидносвязанной молекулы, где внутримолекулярная дисульфидная связь находится между двумя цистеиновыми остатками в положениях 1 и 33 и/или между двумя цистеиновыми остатками в положениях 4 и 27. Полипептид согласно SEQ ID NO: 1 упоминался в WO 2008044109 (включена во все полноте посредством ссылки) как SP-C33 (Leu), а полипептид согласно SEQ ID NO: 2 упоминался в WO 2008044109 как Mini-B (Leu), а его дисульфидно-связанная форма - как ох Mini-B(Leu). В еще более предпочтительном воплощении реконструированный сурфактант по этому изобретению состоит, по существу, из компонентов (а), (б), (в) и возможно (г) в заявленных количествах. Преимущественно оба полипептида могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Указанные соли включают, например, соли соляной кислоты, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты. Предпочтительно оба полипептида присутствуют в композиции в форме ацетатов. Также POPG может преимущественно присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, например в виде натриевой соли (POPG Na). Полипептиды согласно SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2 могут быть получены в соответствии с синтетическими способами или рекомбинантными методиками, хорошо известными специалисту в данной области. Прекрасную сводку по многим доступным методикам можно найти в J.M. Steward and J.D. Young,"Solid Phase Peptide Synthesis", W.H. Freeman Co., San Francisco, 1969, и в J. Meienhofer, "Hormonal Proteins and Peptides", Vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1983, для твердофазного синтеза пептидов, и в Е. Schroder and К. Kubke, "Peptides", Vol. 1, Academic Press (New York), 1965, для классического синтеза в растворе. Полипептиды предпочтительно могут быть получены с использованием методики твердофазного синтеза, которая первоначально описана в Merrifield в J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2154 (1963). Другие методики синтеза полипептидов можно найти, например, в М. Bodanszky et al., Peptide Synthesis, JohnWileySons, 2d Ed., (1976), а также в других справочных работах, известных специалистам. Надлежащие защитные группы для применения в таких синтезах можно найти в указанных текстах,а также в J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, NY (1973). Например, оба полипептида могут быть получены, как описано в WO 2008044109. Эффективные дозы реконструированного сурфактанта по этому изобретению для лечения таких заболеваний, как RDS, как описано здесь, варьируют в зависимости от многочисленных разнообразных факторов, включая тип заболевания, средства введения, массу и физиологическое состояние пациента, а также то, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. В общем, доза составляет от 0,01 мг до 10 г на кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 1 г на кг массы тела, а частота введения может варьировать в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. В типичных случаях дозу примерно 50, 100, или 200 мг/кг вводят одной дозой. Для применения у новорожденных обычно достаточно одного введения или двух введений. Хотя потребности могут варьировать в зависимости от тяжести респираторного заболевания и/или других переменных, определение оптимальных диапазонов для эффективных дозировок находится в пределах умений специалиста в данной области. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим реконструированный сурфактант по этому изобретению. Указанные композиции преимущественно вводят в форме раствора, дисперсии, суспензии или сухого порошка. Предпочтительно указанные композиции содержат реконструированный сурфактант, растворенный или суспендированный в подходящем физиологически переносимом растворители или ресуспендирующем носителе, таком как вода или физиологический солевой водный раствор (0,9% мас./об.NaCl). Композиции по настоящему изобретению могут содержать водные растворы, предпочтительно стерильные, которые могут также содержать агенты, забуферивающие рН, разбавители и другие подходящие добавки. Эти композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, либо они могут храниться в замороженном или в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя непосредственно перед использованием. Предпочтительно реконструированный сурфактант по этому изобретению поставляют в виде стерильной суспензии в забуференном физиологическом водном солевом растворе в стеклянных флаконах для однократного применения. Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии с общепринятыми методиками, хорошо известными в фармацевтической промышленности. Такие методики включают в себя стадии смешивания полипептидов и фосфолипидов в присутствии органического растворителя. Растворитель затем удаляют диализом или выпариванием под азотом и/или в вакууме или посредством других подходящих методик, хорошо известных специалисту в данной области, такими как лиофилизация. Преимущественно количество оставшихся растворителей может составлять менее чем 0,1%, предпочтительно менее чем 0,05%, более предпочтительно менее чем 0,003%, еще более предпочтительно менее чем 0,001% по массе. Полученный порошок затем тщательно до однородного состояния смешивают с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с теми и другими. Смесь полипептидов и фосфолипидов перед удалением растворителя может быть подвергнута стерилизации, например стерилизации фильтрованием. В определенных других воплощениях композицию реконструированного сурфактанта окончательно стерилизуют в соответствии со способами, хорошо известными в данной области. Введение реконструированного сурфактанта по этому изобретению осуществляют способом, известным специалисту в данной области, например, внутритрахеальным введением (инфузия или болюс,или через катетер), распылительным введением или небулизацией. Как раскрыто здесь, в этом изобретении предусмотрено применение как концентрированных, так и разбавленных композиций сурфактанта в зависимости от конкретного применения, как описано здесь дополнительно. Концентрированные композиции сурфактанта в типичных случаях используют для введений "болюсного" типа, тогда как разбавленные композиции сурфактанта в типичных случаях используют для введений типа "лаваж". Преимущественно вязкость указанных композиций составляет менее чем 20 сП (20 мПас), предпочтительно менее чем 15 сП (15 мПас) при определении обычным вискозиметром, доступным на рынке, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области. Преимущественно для введения "болюсного" типа концентрация реконструированного сурфактанта, выраженная как масса на мл раствора или суспензии (после добавления жидкого носителя), находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мг/мл, предпочтительно между 5 и 80 мг/мл. В предпочтительном воплощении этого изобретения в случае, когда реконструированный сурфактант вводят внутритрахеальной инстилляцией в виде суспензии в физиологическом растворе (0,9% мас./об. хлорида натрия в воде), концентрация составляет примерно 80 мг/мл. Поэтому предпочтительное воплощение этого изобретения относится к фармацевтической композиции в форме водной суспензии в физиологическом солевом растворе, содержащей примерно 80 мг/мл реконструированного сурфактанта, состоящего из: а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C, состоящего из последовательности, представленной формулой IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ.ID NO:1); б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B, состоящего из последовательности, представленной формулой CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO:2); в) примерно 49,15 мас.% 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC) и г) примерно 49,15 мас.% 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3-фосфоглицерина (POPG); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта. В типичных случаях вязкость указанной композиции составляет прмерно 93 сП (93 мПас) при 25 С и 83 сП (83 мПас) при 37 С, как определено при использовании обычного ротационного вискозиметра, доступного на рынке. При использовании для введения посредством лаважа типичная концентрация сурфактанта составляет от примерно 0,1 до 20 мг/мл и более предпочтительно от примерно 0,5 до 10 мг/мл (мг сурфактанта на мл раствора или суспензии). Поскольку она зависит от концентрации, вязкость разбавленных композиций должна быть даже ниже. При использовании в качестве фармацевтических средств препараты, содержащие реконструированный сурфактант по настоящему изобретению, можно вводить либо сами по себе, либо возможно в сочетании с другими соединениями или композициями, которые используют в лечении респираторных заболеваний или расстройств. Например, если субъекта лечат от респираторного расстройства, вызванного бактериальной инфекцией, то реконструированный сурфактант по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с другим соединением, используемым для лечения бактериальной инфекции, таким как антибиотик. Или же, в определенных случаях, например, для предотвращения осложнений, таких как бронхолегочная дисплазия, реконструированный сурфактант по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с кортикостероидами, такими как будесонид и беклометазона дипропионат. В определенных воплощениях реконструированный сурфактант по этому изобретению и ресуспендирующий носитель могут быть упакованы раздельно в одно и то же время в подходящем контейнерном средстве. Такие отдельные упаковки компонентов в подходящем контейнерном средстве также описаны как набор. Поэтому данное изобретение также относится к набору, содержащему: (а) реконструированный сурфактант по этому изобретению в форме порошка в первой стандартной лекарственной форме; (б) фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и (в) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель представляет собой физиологический водный солевой раствор, более предпочтительно стерильный. Как раскрыто здесь, разнообразные способы введения реконструированного сурфактанта и его композиций по настоящему изобретению доступны и хорошо известны специалисту в данной области. В зависимости от типа заболевания, например респираторного дистресс-синдрома расстройства у ребенка или взрослого, подходящими могут быть разные способы лечения. В типичных случаях сурфактант вводят посредством эндотрахеальной инстилляции пациентам (например недоношенным младенцам), которых содержат в условиях дыхания с прерывистым положительным давлением (IPPV). Альтернативно, сурфактант можно вводить с помощью тонкого катетера, помещаемого в трахею,причем дыхание пациента поддерживается через специально сконструированные назальные устройства,такие как маски, конусы или трубки, в соответствии с методологией, известной как назальное непрерывное положительное давление в дыхательных путях (nCPAP). Последний подход возможен только с сурфактантом, имеющим низкую вязкость, поскольку высокая вязкость будет затруднять прохождение сурфактанта через тонкий катетер. В случаях, когда пациент страдает респираторным дистремм-состоянием, ассоциированным с воспалением легких, легочной инфекцией или легочной контузией, могут быть рекомендованы особые спо-6 021163 собы лечения. В одном таком терапевтическом способе осуществляют лаваж легких пациента сурфактантной композицией по настоящему изобретению в виде однократной или многократной обработки. Реконструированный сурфактант по этому изобретению является подходящим для предотвращения,замедления, облегчения, остановки или подавления развития симптомов или состояний, ассоциированных с респираторным заболеванием. В частности, он является полезным для профилактики и/или лечения респираторного дистресссиндрома (RDS) у недоношенных младенцев или других заболеваний, связанных с сурфактантным дефицитом или дисфункцией, в том числе острого повреждения легких (ALI), RDS у взрослых (ARDS), синдрома аспирации мекония (MAS) и бронхолегочной дисплазии (BPD). Также оно может быть полезным для профилактики и/или лечения других респираторных расстройств, таких как хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), астма, респираторная инфекция (например пневмония, инфекция Pneumocystits carinii, муковисцидоз и инфекция респираторным синцитиальным вирусом), а также для лечения серозного отита среднего уха (экссудативного отита). Нижеследующий пример иллюстрирует это изобретение более детально. Примеры Пример 1. Влияние компонентов на вязкость Многофакторную схему эксперимента разработали для оценки влияния компонентов на вязкость композиции. Тестировали разное процентное содержание полипептидов SP-C33(leu) и ox-Mini-B(leu), а также разные соотношения DPPC и POPG Na. Все полученные смеси ресуспендировали в физиологическом водном солевом растворе (0,9% мас./об.) в концентрации 80 мг/мл. Вязкость определяли при 25 и 37 С с помощью вискозиметра VISCO STAR Plus (Fungilab) при скорости вращение 100 об./мин. Для сравнения, Curosurf демонстрирует вязкость между 6 и 10 мПа (1 мПа = 1 сП). Результаты представлены в табл. 1. Таблица 1 Результаты указывают на то, что при низких концентрациях ox-Mini-B(leu) и при низком соотношении между DPPC и POPG (колонка N3 в табл. 1) вязкость смеси также очень низкая. Из этих результатов следует, что путем минимизации количества аналога SP-B в сурфактанте и одновременного снижения концентрации насыщенного фосфолипида относительно ненасыщенного фосфолипида можно получить композицию с вязкостью, которая является достаточно низкой для использования во всех применениях сурфактанта, включая применение в концентрированной форме. Пример 2. Характеристика реконструированного сурфактанта N3 Смесь DPPC:POPG Na в соотношении 1:1, SPC-33(leu) и ox Mini-B(leu) в процентных количествах,указанных для композиции N3 в табл. 1 примера 1, растворяют в смеси хлороформ/этанол 98:2 (об./об.). Растворитель выпаривают и полученный порошок затем гидратируют в 0,9%-ном мас./об. водном растворе NaCl при перемешивании с получением концентрации сурфактанта 80 мг/мл. Эта унитарная композиция описана в табл. 2. Таблица 2 Подтверждено, что вязкость указанного препарата является очень низкой, а именно, примерно 9 сП при 25 С и примерно 7 сП при 37 С. Более того, она не изменяется после 6 месяцев хранения при 5 С. Композиция также оказывается химически стабильной после 6 месяцев хранения, и общее количество лизоформ фосфолипидов, обнаруженных с помощью HPLC (высокоэффективная жидкостная хро-7 021163 матография), составляет менее чем 1 мас.%. Пример 3. Активность in vivo реконструированного сурфактанта N3 Реконструированный сурфактант из примера 2 оценивают на недоношенных кроликах, полученных гистерэктомией на сроке беременности 27 суток. Эксперименты осуществляют без применения положительного давления в конце выдоха (PEEP). Животные, получающие Curosurf, служат в качестве положительных контролей, а необработанные животные того же помета служат в качестве отрицательных контролей. Все сурфактантные препараты вводят в концентрации 80 мг/мл и в стандартной дозе 2,5 мл/кг. Недоношенных новорожденных кроликов подвергали вентилированию параллельно со стандартизованной последовательностью пиковых инсуффляционных давлений. Сначала для раскрытия лгких устанавливали давление 35 см вод.ст. (около 3,43 кПа) на 1 мин. После этого рекрутмент-маневра давление понижали до 25 см вод.ст. (около 2,45 кПа) в течение 15 мин и далее до 20 и 15 см водяного столба(около 1,96 и 1,47 кПа). В конце давление опять повышали до 25 см вод.ст. в течение 5 мин, после чего лгкие вентилировали азотом в течение дополнительных 5 мин и затем иссекали для измерений объма газа. Измеряли объмы газа в лгких и дыхательные объмы, выраженные в мл/кг; результаты, представленные в виде средних значений, показаны на фиг. 1 и 2 соответственно. На фиг. 1 можно видеть, что животные, получавшие реконструированный сурфактант по этому изобретению, показывают несколько большее улучшение дыхательных объемов по сравнению с улучшением, которое достигается после введения Curosurfx. Из этих результатов следует, что реконструированный искусственный сурфактант по этому изобретению может обеспечивать лучшую клиническую эффективность лучше, чем существующий в настоящее время золотой стандарт в данной области. Что касается объемов газа в легких, то фиг. 2 показывает, что реконструированный сурфактант по этому изобретению способен обеспечивать величину, сравнимую с той, которую обеспечивает реконструированный сурфактант, тестировавшийся в примере 3 в WO 2008044109, который имеет более высокое соотношение между DPPC и POPG (68:31). Более того, величина объемов газа в легких в случае реконструированного сурфатанта по этому изобретению оказывается устойчивой и воспроизводимой. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция реконструированного сурфактанта, содержащая: а) от 1,2 до 1,8 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C, состоящего из последовательности, представленной формулой IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ.ID NO: 1); б) от 0,1 до 0,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B, состоящего из последовательности, представленной формулой CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO: 2); и в) мононенасыщенный и насыщенный фосфолипид в массовом соотношении, варьирующем от 45:55 до 55:45, где указанный мононенасыщенный фосфолипид выбран из группы, состоящей из пальмитоилолеоилфосфатидилхолина (РОРС) и пальмитоилолеоилфосфатидилглицерина (POPG), и где указанный насыщенный фосфолипид выбран из группы, состоящей из дипальмитоилфосфатидилхолина(DPPC) и дипальмитоилфосфатидилглицерина (DPPG); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта. 2. Реконструированный сурфактант по п.1, содержащий: а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C, состоящего из последовательности, представленной формулой IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ.ID NO: 1); б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B, состоящего из последовательности, представленной формулой CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(SEQ. ID NO: 2); в) 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DPPC) и 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3 фосфоглицерин (POPG) в массовом соотношении примерно 50:50; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта. 3. Реконструированный сурфактант по п.2, содержащий: а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-C, состоящего из последовательности, представленной формулой IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (SEQ.ID NO: 1); б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка SP-B, состоящего из последовательности, представленной формулой CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS г) примерно 49,15 мас.% 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3-фосфоглицерина (POPG); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта. 4. Реконструированный сурфактант по любому из пп.1-3, где полипептид согласно SEQ ID NO: 2 находится в форме дисульфидно-связанной молекулы, где внутримолекулярная дисульфидная связь находится между двумя цистеиновыми остатками в положениях 1 и 33 и/или между двумя цистеиновыми остатками в положениях 4 и 27. 5. Реконструированный сурфактант по любому из пп.1-4, где POPG находится в форме фармацевтически приемлемой соли. 6. Реконструированный сурфактант по п.5, где эта соль представляет собой соль натрия. 7. Реконструированный сурфактант по любому из пп.1-6, где каждый из указанных полипептидов представлен в форме фармацевтически приемлемой соли. 8. Реконструированный сурфактант по п.7, где эта соль представляет собой соль ацетат. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая реконструированный сурфактант по любому из пп.18, которая находится в форме раствора, дисперсии, суспензии или сухого порошка, возможно в сочетании с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая находится в форме водной суспензии. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где реконструированный сурфактант присутствует в концентрации между 0,1 и 160 мг/мл водной суспензии. 12. Набор, содержащий: а) реконструированный сурфактант по любому из пп.1-8 в форме порошка в первой стандартной лекарственной форме; б) фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме и в) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм. 13. Применение реконструированного сурфактанта по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома (RDS) у недоношенных детей либо для лечения или профилактики других заболеваний, связанных с сурфактантным дефицитом или дисфункцией. 14. Применение реконструированного сурфактанта по любому из пп.1-8 для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома (RDS) у недоношенных детей либо для лечения или профилактики других заболеваний, связанных с сурфактантным дефицитом или дисфункцией. 15. Применение сурфактанта по п.14, где заболевание включает RDS у взрослых (ARDS), синдром аспирации мекония (MAS) и бронхолегочную дисплазию (BPD).