Грануляты гидролизованной целлюлозы для фармацевтических препаратов.

1 Настоящее изобретение относится к способу гранулирования активных фармацевтических соединений, к гранулированным препаративным формам на их основе и к фармацевтическим таблеткам, изготовленным из таких гранулированных препаративных форм. Более конкретно, изобретение относится к сушке распылением водной суспензии (взвеси) гидролизованной целлюлозы и к одному или нескольким фармацевтическим активным ингредиентам, для образования гранулированных препаративных форм, применяемых в производстве фармацевтических таблеток. Способы и композиции этого изобретения являются особенно пригодными для фармацевтических активных ингредиентов,которые с трудом поддаются прессованию в таблетки после сухого смешивания наполнителей и фармацевтического активного ингредиента, например ибупрофена и ацетаминофена. Как ибупрофен, так и ацетаминофен с трудом поддаются прессованию в удовлетворительные таблетки из сухой смеси наполнителей,использованных прежде в данной области техники. Для осуществления прессования таких труднопрессуемых лекарственных препаратов в приемлемые таблетки с переменным успехом применялись несколько методов. Как указывалось выше, является общепринятым сушить смесь активного ингредиента с различными таблетирующими добавками, включающими микрокристаллическую целлюлозу, и затем полученную смесь прессовать в таблетки. Образованные таблетки имеют склонность становиться хрупкими и, вследствие недостаточной твердости таблеток, их трудно получать в промышленных масштабах. При попытке обойти эти проблемы, было необходимо прибегнуть к более сложным методикам гранулирования, например,к сушке распылением. Так, например, в патенте США 4904477 раскрыта сушка распылением ибупрофена из суспензии, содержащей предварительно желатинированный крахмал, вещество, способствующее распаду, и смачиватель. Другой пример представлен в патенте США 4710519, в котором раскрыт способ сушки распылением суспензии ацетаминофена и связующего, в котором связующим может быть среди прочих микрокристаллическая целлюлоза или смесь микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Таким образом,попытки, предпринятые в предшествующей области, были направлены на применение микрокристаллической целлюлозы в качестве вспомогательной добавки для гранулирования. Кроме того, в патенте США 4744498 раскрыта сушка распылением суспензии, содержащей тонкоизмельченный карбонат кальция и либо микрокристаллическую целлюлозу или влажный осадок предшественника, из которого образуют микрокристаллическую целлюлозу. Полученный продукт используют в качестве наполнителя в витамине или других лекарственных препа 000853 2 ратах с применением общепринятых методов сухого смешивания. В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ гранулирования фармацевтических активных ингредиентов, который включает сушку распылением водной суспензии гидролизованной целлюлозы и фармацевтического активного ингредиента. Этим способом получают относительно пористую по существу сферическую свободно текущую гранулированную препаративную форму, которую можно легко прессовать в фармацевтические таблетки,имеющие повышенную твердость, пониженную хрупкость и превосходную способность к растворению. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к гранулированной композиции, содержащей сухие частицы фармацевтического активного ингредиента и гидролизованной целлюлозы, в котором гидролизованная целлюлоза прочно связана с частицами фармацевтического активного ингредиента и по существу окружает их. В соответствии с еще одним аспектом изобретение предусматривает фармацевтические таблетки, изготовленные путем прессования гранулированной композиции согласно изобретению. В соответствии со способом этого изобретения применяют водную суспензию гидролизованной целлюлозы, которая в значительной мере ответственна за улучшенные свойства гранулированной препаративной формы согласно изобретению и за изготовленные из нее улучшенные таблетки, в соответствии с этим аспектом изобретение предусматривает способ получения гранулированной композиции для получения таблетированных лекарственных форм,включающий стадии:(a) однородного смешивания фармацевтических активных частиц с гладкой однородной водной суспензией гидролизованной целлюлозы с образованием гладкой однородной водной суспензии, состоящей по существу из гидролизованной целлюлозы и фармацевтического активного ингредиента; и(b) сушки распылением полученной суспензии при температуре ниже температуры карбонизации гидролизованной целлюлозы и температуры плавления фармацевтического активного ингредиента, которую измеряют посредством температуры выпуска из распылительной сушилки. Преимущества и выгоды этого изобретения наиболее легко достигаются в том случае, когда выбирают такие условия распылительной сушки, при которых получают высушенные сушкой распылением частицы, которые являются относительно пористыми и по существу сферическими, при этом 90% гранул имеют размер более чем около 50 микрон и менее чем около 500 микрон, и средний размер гранул находится в диапазоне от около 150 до около 300 микрон. Еще одним преимуществом настоящего изобретения является включение в суспензию 3 дополнительных гранулирующих и таблетирующих добавок, например связующих, наполнителей, веществ, способствующих распаду,добавок, повышающих текучесть, антиадгезивов и/или поверхностно-активных веществ для того,чтобы образованные гранулы можно было непосредственно прессовать в таблетки с добавлением лишь смазывающего вещества. Термин "гидролизованная целлюлоза", который используется в этом описании и формуле изобретения, означает полученный посредством кислотного гидролиза целлюлозы целлюлозный материал. Хотя существуют различные способы осуществления такого гидролиза, типичный способ получения гидролизованной целлюлозы включает обработку исходного целлюлозного материала, например пульпы, полученной из древесины, неорганической кислотой, например раствором 2,5N хлористо-водородной кислоты при температуре кипения в течение 15 мин. Такая обработка позволяет получить уменьшение степени полимеризации (DP) до относительно постоянного уровня. DP, равная 125, означает,что целлюлозная цепь состоит из 125 ангидроглюкозных звеньев (глюкозных остатков). Более высокие значения DP означают более длинные цепи целлюлозы и более низкие значения означают более короткие цепи. Гидролизованная целлюлоза в применяемых здесь суспензиях должна иметь как минимум 85% материала с DP не менее 50 и более 550. Более предпочтительно 90% этого материала должно иметь действительную DP в диапазоне от 75 до 500. Еще более предпочтительно 95% материала должно иметь DP от 75 до 450. Выравнивание DP до среднего значения, т.е. средняя DP всей пробы гидролизованной целлюлозы, которая последовательно приближается к конкретному типу пульпы, должна быть в диапазоне от 125 до 374,предпочтительно в диапазоне от 200 до 300. В зависимости от источника подвергаемой гидролизу пульпы выравнивание DP осуществляют различным путем, гидролизированная пульпа,которую применяют в этом изобретении, представляет собой известную композицию, более полно описанную в отношении выравниванияDP в патентах США 2978446 и 3111513, описания которых здесь включены для ссылки. Описанная выше стадия гидролиза эффективно разрушает нецеллюлозные компоненты исходного материала, а также волокнистую,аморфную структуру целлюлозы, оставляя при этом описанный выше кристаллический материал. В применяемой до сих пор обычной практике этот материал после промывки его водой для удаления кислоты и всех растворимых остатков,полученных в результате гидролиза, подвергали сушке. Простым обычным методом сушки является сушка распылением, представляющая собой обычный метод для получения кристаллической целлюлозы. Было найдено, что распылительная сушка кристаллитов перед грануляцией 4 и включением в таблетки приводит к получению более плотных частиц целлюлозы, которые трудно прессовать в таблетки, в результате получают таблетки, которые значительно отличаются друг от друга, имеют склонность становиться хрупкими и являются недостаточно твердыми для общепринятой обработки. Неожиданно было найдено, что применение кристаллитов, которые ранее не подвергались сушке, а именно гидролизованной целлюлозы, приводит к улучшенной прессуемости гранулированного состава, если его сушат посредством сушки распылением. Именно сушка распылением суспензий гидролизованной целлюлозы в сочетании с фармацевтическими активными ингредиентами и, необязательно, с поверхностно-активным веществом, веществом,способствующим распаду, и добавкой, повышающей текучесть, представляет собой сущность изобретения и обеспечивает описанные здесь выгоды. Способ получения гранулятов данного изобретения начинают осуществлять с получения суспензии гидролизованной целлюлозы в воде. Применяемый здесь термин "суспензия" означает водную суспензию частиц гидролизованной целлюлозы, которую предварительно не подвергают сушке с применением тепла или других испарительных средств. В это понятие следует, однако, включить суспензию гидролизованной целлюлозы, из которой значительную часть воды удаляют механическими средствами,например фильтрацией. Для получения подходящего обезвоженного исходного материала,применяемого в настоящем изобретении, содержание воды может быть уменьшено от около 90 до 55-65%. Изменение состава, применяемое в этом способе, осуществляют путем обычного добавления к материалу воды, после которого осуществляют тщательное смешивание. Суспензия, применяемая в способе этого изобретения,предпочтительно будет содержать от 15 до около 25% по весу твердых частиц. Затем к суспензии этой гидролизованной целлюлозы добавляют активное фармацевтическое средство и полученную суспензию тщательно перемешивают. Отношение фармацевтического активного ингредиента к твердым частицам целлюлозы в суспензии прямо пропорционально отношению и уровням этих компонентов в конечном гранулированном составе и,в конечном счете, в таблетированном фармацевтическом продукте. Как указывалось ниже, оно может изменяться в широком диапазоне, вследствие этого конечная гранула может содержать от около 1 до 97% фармацевтически активного ингредиента и от около 3 до около 99% твердых частиц целлюлозы, при этом остатком, в случае его наличия, являются обычные гранулирующие и таблетирующие добавки, например связующие, наполнители, вещества, способствующие распаду, добавки, повышающие текучесть, ан 5 тиадгезивы и/или поверхностно-активные вещества. Наконец, если необходимо, для обеспечения суспензии, имеющей максимальное количество твердых частиц, добавляют воду, которая обеспечивает нагнетание насосом этой суспензии в распылительную сушилку. Увеличение до максимума содержания твердых частиц сводит к минимуму количество энергии, необходимой для грануляции и также оказывает благотворное влияние на размер частиц и распределение по крупности образованных гранул. Для обеспечения однородной гомогенной суспензии перед подачей ее в распылительную сушилку суспензию выгодно гомогенизировать. В общем суспензия может содержать около 10-75% по весу твердых частиц, включающих фармацевтические активные ингредиенты и добавки. Специалистам в области распылительной сушки понятно, что вязкость суспензии зависит от процентного содержания в суспензии,подвергаемой сушке распылением, твердых частиц и что вязкость может непосредственно зависеть, по меньшей мере, от природы и количества(загрузки лекарственного средства) фармацевтического активного ингредиента. Так, например, ибупрофен, который по существу не растворим в воде, при смешивании с суспензией гидролизованной целлюлозы образует вязкую суспензию, в связи с чем необходимо, чтобы содержание твердых частиц в суспензии, включающей фармацевтический активный ингредиент, не превосходило около 35% по весу. Выгодный диапазон содержания твердых частиц ибупрофена составляет около 15-35%,предпочтительно около 20-35%, наиболее предпочтительно около 28-33%. С другой стороны,ацетаминофен и гидрохлорид псевдоэфедрина умеренно и свободно растворимы в воде, вследствие чего получают суспензию, которая содержит до около 55% по весу твердых частиц, при этом принимается во внимание как ацетаминофен, так и гидрохлорид псевдоэфедрина в виде твердых частиц. Выгодный диапазон содержания твердых частиц таких активных веществ составляет около 35-55%, предпочтительно 4050%, наиболее предпочтительно около 43-47%. Специалистам в данной области также понятно, что конкретный тип применяемой сушилки не является решающим для успешного осуществления этого изобретения. Сушку можно осуществить, например, с применением дисковой сушилки или башенной сушилки. Если применяют дисковую сушилку, предпочтительным является большой диаметр сушилки, так как распылительные сушилки, имеющие меньший диаметр, имеют склонность давать более мелкие, менее плотные гранулы, которые являются пригодными, но не предпочтительными. Предпочтительным типом сушилки является башенная сушилка, в особенности сушилка,снабженная соплом высокого давления, которое 6 приспособлено для получения желательного распределения по размерам и реологических свойств, которые характеризуют полученные в соответствии с этим изобретением грануляты. Вследствие способности распылительных сушилок работать скорее непрерывно, чем периодически, при применении любого типа сушилки легко получают высокую производительность. Следует также иметь в виду, что важным является способ атомизации в сушилке, который может влиять на размер и характер образованных гранул независимо от типа применяемой сушилки. Для оптимизации способа в отношении конкретной смеси гидролизованной целлюлозы и фармацевтического активного ингредиента в этом отношении может стать необходимым экспериментирование. При сушке распылением образованной суспензии важным аспектом способа является контроль температуры внутри распылительной сушилки. Температуру сушилки на выходе для избежания карбонизации гидролизованной целлюлозы и/или расплавления фармацевтического активного ингредиента следует тщательно контролировать. Температура на выходе выше около 120 С будет способствовать карбонизации целлюлозы, в связи с чем температура на выходе не должна превосходить это значение. При сушке низкоплавких активных ингредиентов,например ибупрофена, температуру на выходе следует поддерживать ниже температуры плавления активного ингредиента. В случае ибупрофена максимальная температура должна предпочтительно составлять около 70 С, тогда как в случае ацетаминофена температура на выходе будет составлять до около 90 С. Следовательно температуру сушилки на выходе следует выбирать для каждого конкретного фармацевтического активного ингредиента. Выгодными являются температуры в диапазоне от около 60 до около 105 С, и предпочтительные температуры находятся в диапазоне от около 60 до около 95 С. Полученный сушкой распылением гранулированный продукт обычно содержит после этой стадии менее 10% влаги. Для получения гранулированных материалов, имеющих предпочтительное содержание влаги, равное 5%, или наиболее предпочтительное содержание влаги,равное 2,5% или ниже, может быть выгодным последовательное размещение вместе с распылительной сушилкой сушилки с псевдоожиженным слоем. Для осуществления этой конечной стадии сушки являются в равной степени подходящими как вызывающие вибрацию, так и не вызывающие вибрацию сушилки с псевдоожиженным слоем, которые не изменяют структуру и размер гранулированных частиц, а только удаляют из них дополнительное количество воды. В соответствии со вторым аспектом этого изобретения полученная гранулированная ком 7 позиция содержит: (а) от около 1 до около 97%(предпочтительно от 5 до 95%) по весу частиц фармацевтического активного ингредиента и (b) от около 3 до 99% (предпочтительно от 5 до 90%) по весу гидролизованной целлюлозы, однородно связанной с частицами фармацевтического активного ингредиента и по существу покрывающей их. Выгодно, чтобы около 90% гранул имели бы размер более около 50 микрон и менее около 500 микрон и средний размер гранул в диапазоне от около 150 до 300 микрон. Полученные сушкой распылением гранулированные композиции согласно изобретению и способ их получения применимы фактически ко всем фармацевтическим активным веществам, включая их комбинации, независимо от растворимости или нерастворимости активных веществ. Типичными примерами таких фармацевтических активных веществ являются: аналгетики, например ацетаминофен, ибупрофен,кетопрофен, индометацин, напроксен, ацетаминофен с кодеином и ацетафминофен с пропоксифеннапсилатом; антибиотики, например эритромицин, цефалоспорин и гидрохлорид миноциклина; противоэпилептические средства,например фенсукцимид, натрийфенитоин и натрийвалпроат; антигистаминные средства, например хлорфенираминмалеат, гидрохлорид дифенгидрамина и гидрохлорид трипролидина; средства от кашля и простуды, например гидробромид декстрометофана, сульфат эфедрина,гуафенезин, гидрохлорид фенилпропаноламина,гидрохлорид прометазина и гидрохлорид псевдоэфедрина; сердечно-сосудистые лекарственные средства, например каптоприл, хлортиазид,гидрохлортиазид, дилтиазем, надолол, гидрохлорид папаверина, гидрохлорид прокаинамида,гидрохлорид пропранолола, хинидинглюконат,хинидинсульфат и нифедипин; желудочнокишечные лекарственные средства, например циметидин, лоперамидгидрохлорид, ранитидин и фамотадин; и лекарственные средства от респираторных заболеваний, например альбутеролсульфат, аминофилин и теофилин. Для получения гранулятов, которые непосредственно поддаются прессованию в таблетки, гранулированные композиции изобретения и суспензии, из которых их образуют, могут быть также выгодно сформулированы таким образом,чтобы они содержали незначительные количества общепринятых добавок для грануляции и/или таблетирования, например, поверхностноактивных веществ, связующих, наполнителей,веществ, способствующих распаду, антиадгезивов и/или добавок, повышающих текучесть. Подходящие поверхностно-активные вещества включают натрийлаурилсульфат, диоктилнатрийсульфосукциннат, сложные эфиры жирной кислоты и полиоксиэтилесорбитана,например полисорбаты TWEEN, и сложные эфиры кислоты и сорбитана, например сложные эфиры сорбитана SPAN. В способе изобрете 000853 8 ния преимущественно используют натрийлаурилсульфат. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве около 0,011%, предпочтительно 0,15-0,25%, наиболее предпочтительно около 0,15-0,22% по весу относительно состава в пересчете на сухой вес. Подходящие вещества, способствующие распаду, включают натрийкроскармеллозу,кросповидон, гликолат натриевого крахмала,гуаровую смолу, магнийалюмосиликат, сополимеры метакриловой кислоты и дивинилбензола,альгинат калия, крахмал, предварительно желатинированный крахмал или смеси двух или нескольких вышеупомянутых веществ, способствующих распаду. Количества, подходящие для применения в изобретении, могут изменяться в широком диапазоне от около 0,1 до 5%, преимущественно от около 0,25 до около 3% по весу относительно состава в пересчете на сухой вес. Предпочтительными способствующими распаду веществами являются натрийкроскармеллоза, кросповидон и гликолат натриевого крахмала или комбинации этих веществ. В способ и гранулированную композицию этого изобретения могут быть также включены добавки, повышающие текучесть, или такие добавки с антиадгезионными свойствами, например коллоидальный диоксид кремния, подходящие при уровне в диапазоне около 0,1-3%,преимущественно 0,5-1%, предпочтительно 0,70,8%. Такие общепринятые добавки могут быть просто добавлены в суспензию, из которой получают гранулированные препаративные формы этого изобретения. Однако специалисты в данной области понимают, что порядок добавления веществ и предпочтительное содержание каждой из этих добавок в конкретной препаративной форме, могут потребовать оптимизации в пределах вышеприведенных переменных. Так,например, что касается гранулятов водонерастворимых или слегка растворимых добавок, то поверхностно-активное вещество обычно выгодно добавлять до добавления активного вещества. Препаративные формы составы на основе ибупрофена и комбинации ацетаминофена и гидрохлорида псевдоэфедрина служат в качестве типичных примеров активных средств, которые вызывают совершенно отличающиеся друг от друга проблемы, связанные с приготовлением. Именно эти крайности указывают на широту применимости описанных здесь способов для большого множества активных средств. В последующих абзацах все процентные содержания приведены по весу в расчете на твердые компоненты композиции. Для способных к прессованию гранулированных препаративных форм этого изобретения на основе ибупрофена содержание ибупрофена может находиться в диапазоне около 40-90%,предпочтительно 60-70% и наиболее предпоч 9 тительно 63-67% в зависимости от массы получаемых таблеток. Комбинации ацетаминофена с гидрохлоридом псевдоэфедрина могут содержать 40-90%, предпочтительно 60-90% и более предпочтительно 75-85% первого из двух названных веществ и 2-10%, более предпочтительно 3-8% и наиболее предпочтительно 4-5% последнего из названных активных средств. Вследствие такой разницы в содержании активного фармацевтического ингредиента, содержание гидролизованной целлюлозы изменяется обратно пропорционально содержанию активного ингредиента. Для ибупрофена гидролизованная целлюлоза может присутствовать в количестве 20-45%, более предпочтительно 3036%, наиболее предпочтительно в количестве 30-33%. С другой стороны, для таблеток, содержащих комбинацию из ацетаминофена и гидрохлорида псевдоэфедрина, содержание гидролизованной целлюлозы составляет около 550%, более предпочтительно 10-40% и наиболее предпочтительно 11-13%. Для других активных фармацевтических ингредиентов диапазон содержания гидролизованной целлюлозы составляет 3-99% относительно содержания твердых частиц. Процентное содержание других фармацевтических активных ингредиентов может находиться в диапазоне около 1-97% и зависит при этом от свойств конкретного вещества, дозы вводимого активного вещества и от того используют или нет в составе другие добавки. Таблетированные композиции этого изобретения содержат гранулированные составы и от около 0,5 до около 3% по весу совместимого фармацевтически приемлемого смазывающего вещества, преимущественно около 0,75-2%,предпочтительно около 1-1,5% по весу относительно веса таблеток. Смазывающие вещества сводят к минимуму изнашивание и раздир таблетирующих машин и прилипание материала к поверхности инструмента. Подходящими применяемыми смазывающими веществами являются: стеариновая кислота, стеарат магния,стеарат кальция, гидрированные растительные масла, тальк, стеарилфумарат натрия и их комбинации. Последующие примеры представлены для иллюстрации целей изобретения, а не для ограничения объема патентной защиты согласно изобретению. Примеры иллюстрируют наилучший способ осуществления на практике этого изобретения, включая свойства гранулированных композиций, способы, посредством которых получают эти композиции, включение в гранулированные композиции гранулирующих и таблетирующих добавок, например, поверхностно-активных веществ, веществ, способствующих распаду, и антиадгезивов/добавок, повышающих текучесть и применение башенной распылительной сушилки, для иллюстрации разнообразия веществ, которые могут быть успешно сформулированы в полученные сушкой 10 распылением, поддающихся прессованию грануляты этого изобретения, в качестве примера могут быть приведены два очень отличающихся активных фармацевтических ингредиента. Полагают, что этот способ является выгодным для многих других активных ингредиентов, даже если они обладают способностью к непосредственному прессованию из сухих порошковых смесей или посредством других методов. Преимуществами, которые делают этот процесс более выгодным для легкопрессуемых фармацевтических активных ингредиентов, являются высокая производительность способа сушки распылением, и высокое качество таблеток, обладающих необычно высокой степенью однородности свойств, которые проиллюстрированы ниже в примерах 1-3 для ибупрофена и комбинаций из ацетаминофена и гидрохлорида псевдоэфедрина. Этот способ предполагает дополнительную возможность применения менее жестких условий таблетирования, которые, в свою очередь, уменьшают изнашивание машин для таблетирования, инструмента и матриц штампа. Для целей сравнения пример 4 точно соответствует примеру 2, зa исключением того, что в примере 4 применяют альтернативный источник целлюлозы, а именно микрокристаллическую целлюлозу. Этот материал отличается от гидролизованной целлюлозы этого изобретения тем,что он уже высушен посредством сушки распылением и повторно сформирован в суспензию. Применение такого заранее высушенного распылением материала приводит к получению гранулированного состава, который поддается прессованию не в той мере, в которой это делает гранулят гидролизованной целлюлозы изобретения. Это может легко увидеть из равномерно уменьшающейся твердости таблеток, полученных в примерах 2 и 4 при эквивалентных силах прессования. В примерах все процентные содержания приведены по весу, если не указано иным образом. В этих примерах, если не указано иначе,использовали следующие материалы: коллоидальный диоксид кремния (Cab-O-SilR, CabotNIRO, Inc., (Ниро Инк.) Colombia, MD. Пример 1. В 208 л бак, перемешиваемый с помощью мешалки Lightnin, поместили 58,400 кг водной суспензии гидролизованной целлюлозы (содержание твердого 21%). Получили и добавили в суспензию раствор 0,064 кг натрийлаурилсульфата в деионизированной воде. Один за другим в бак добавили 0,31 кг коллоидального диоксида кремния, 1,100 кг кроскармеллозы и 26,264 кг ибупрофена. Для доведения общего количества воды до 47,20 кг в бак добавили достаточное количество деионизированной воды. Это привело к уменьшению содержания в суспензии твердых частиц до 27,09%. После перемешивания суспензии в течение небольшого периода времени мешалку заменили на смеситель с высоким сдвиговым усилием, который применяли до тех пор, пока суспензия стала гладкой и однородной. С применением вискозиметра Брукфилда LVT измерили среднюю вязкость при 18 С,которая была равна 4611 сантипуаз. С применением башенной сушилки, имеющей высоту 5,94 м (19,5 футов) и ширину 2,44 м (8 футов), суспензию подвергали распылительной сушке. Сушилку снабдили соплом высокого давления,имеющим 2 мм втулку. С помощью девятиступенчатого насоса Моупо (Мойно) при давлении 6550 кПа суспензию подали в сушилку. Температура на выходе из сушилки составила 69,5 С. На одной линии с выпускным отверстием башенной сушилки находилась вибрирующая сушилка с псевдоожиженным слоем, которую установили для увеличения степени высушивания продукта. Сушилка работала при средней температуре 68 С, что привело к получению продукта, имеющего влагосодержание 2,28%. Для 12 осуществления распылительной сушки этой суспензии потребовалось 16 мин. Распределение частиц по размерам, которое определили посредством прибора Microtrac показало, что 90% частиц имело размер 482,19 микрона; средний размер частиц составил 274,21 микрона; и 10% частиц имело размер 162,71 микрона. Состав гранул в пересчете на сухой вес был следующим: 65,66% ибупрофена, 30,66% гидролизованной целлюлозы, 0,16% натрийлаурилсульфата, 2,75% натрийкроскармеллозы и 0,77% коллоидального диоксида кремния. Смесь, состоящую из 990 г высушенного гранулированного материала и 10 г смазывающего вещества (Sterotex K, гидрированной смеси соевого и касторового масла, KarlshamnsSterotex К пропустили через стандартное сито США 60. С применением 9,5 мм специального круглого инструмента получили таблетки на прессе для таблетирования Stokes B-2. Свойства 10 таблеток, определенные посредством многофункционального испытательного устройства Усредненные свойства таблеток Относительное стан- Твердость таблеткиRoss (Росса) поместили 45,790 кг водной суспензии гидролизованной целлюлозы (содержание твердых частиц 21%). После этого в суспензию непосредственно добавили 0,160 кг натрийлаурилсульфата и затем разбавили деионизированной водой. В смеситель один за другим добавили 0,584 кг коллоидального диоксида кремния, 0,560 кг натрийкроскармеллозы, 65,168 кг ацетаминофена и 3,192 кг гидрохлорида псевдоэфедрина. Для доведения общего количества воды до 61,603 кг в смеситель добавили дополнительное количество воды. Образованная суспензия содержала 43,72% твердых частиц. После тщательного перемешивания всех компонентов суспензию перед помещением в сборник один раз пропустили через гомогенизатор Росса. С помощью вискозиметра Брукфилда LVT измерили вязкость при 23C, которая была равна 1312 сантипуаз. Эту суспензию из сборника подали насосом в башенную сушилку, имеющую высоту 5,94 м (19,5 футов) и ширину 2,44 м (8 футов). Сушилку снабдили соплом высокого давления, содержащим 2,0 мм втулку, и осуществили операцию сушки при давлении 4482 кПа. Для сушки потребовалось 28 мин, в результате получили 36,97 кг сухого гранулированного продукта. Влагосодержание этого гранулированного материала составила 0,54%. Измеренное посредством прибора Microtrac распределение частиц по размерам показало, что 90% гранул имело размер 359,99 микрон, средний размер частиц составил 171,56 микрон и 10% частиц имело размер 18,67 микрон. Состав гранул в пересчете на сухой вес был следующим: ацетаминофен - 81,46%, гидрохлорид псевдоэфедрина - 4,89%, гидролизованная целлюлоза - 12,02%, натрийлаурилсульфат - 0,2%,натрийкроскармеллоза - 0,7% и коллоидальный диоксид кремния - 0,73%. Перед получением таблеток на прессе для таблетирования StokesB2 с применением 12 мм стандартного круглого инструмента в смесителе Паттерсона-Келли типа "V" смешали 990 г гранулированного проСила прессования,кг 600 783 1003 1172 1384 1613 1800 2009 Пример 3. В 264,8 л двойной планетарный смеситель Росса поместили 87,600 кг водной суспензии гидролизованной целлюлозы (содержание твердых частиц 21%). После этого в суспензию непосредственно добавили 0,096 кг натрийлаурилсульфата и затем разбавили деионизированной водой. В смеситель один за другим добавили 0,462 кг коллоидального диоксида кремния, 1,65 кг натрийкроскармеллозы и 39,396 кг ибупрофена. Для доведения общего количества воды до 70,796 кг в смеситель добавили дополнительное количество воды. Образованная суспензия содержала 29,8% твердых частиц. После тщательного перемешивания всех компонентов суспензию перед помещением в сборник один раз пропустили через гомогенизатор Росса. С помощью вискозиметра Брукфилда LVT измерили вязкость при 20 С, которая была равна 2038 сантипуаз. Эту суспензию из сборника подали насосом в башенную сушилку, имеющую высоту 5,94 м (19,5 футов) и ширину 2,44 мм (8 футов). Сушилку снабдили соплом высокого давления, содержащим 2,0 мм втулку, и осуществили операцию сушки при давлении 3447 кПа. Для сушки потребовалось примерно 4 ч. Параллельно с башенной сушилкой разместили вибрирующую сушилку с псевдоожиженным слоем. Влагосодержание поступающего из сушилки с псевдоожиженным слоем гранулированного материала составило 3,8%. Измеренное посредством прибора Microtrac распределение частиц Сила прессования,кг 209 399 598 827 1017 14 дукта и 10 г стеариновой кислоты (J.Т. Baker). Свойства 10 таблеток, определенные посредством многофункционального испытательного устройства Эрвека, показаны в табл. 2. Твердость таблетки по размерам показало, что 90% гранул имело размер 535,80 микрон, средний размер частиц составил 298,91 микрона и 10% частиц имело размер 149,38 микрон. Более совершенное определение распределения частиц по размерам осуществили с применением Sonic Sifter (сита,работающего со звуковой скоростью) при амплитуде, равной 3, в течение 2 мин. Перед этим определением пробу пропустили через сито крупностью 30 меш. Распределение частиц по размерам, определенное этим методом, было следующим: 1,89% (30-50 меш, 297-590 микрон); 18,87 (50-60 меш, 250-297 микрон); 32,08%(60-80 меш, 177-250 микрон); 16,98% (80-100 меш, 149-177 микрон); 7,55% (100-120 меш,125-149 микрон); 16,98% (120-170 меш, 88-125 микрон) и 5,66% (170 меш, 88 микрон). Состав гранул в пересчете на сухой вес был таким же,как в примере 1. Перед получением таблеток на прессе для таблетирования Stokes 2 с применением 9,5 мм специального вогнутого круглого инструмента в смесителе Паттерсона-Келли типа "V" в течение 5 мин смешали 990 г гранулированного продукта и 10 г Sterotex К (гидрированной смеси соевого и касторового масла, продаваемой фирмой(Карлшамз Ко., Див. оф Абитек). Свойства 10 таблеток, определенные посредством многофункционального испытательного устройства Эрвека, показаны в табл. 3. 15 Пример 4. В 208,2 л бак, перемешиваемый с помощью мешалки Cowles (Каулеса), поместили 28,848 кг деионизированной воды и 7,212 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH101, FMK Corporation, Philadelphia, PA) (ФМК Корпорейшн). Микрокристаллическую целлюлозу диспергировали в воде, при этом получили гладкую суспензию. После этого в суспензию непосредственно добавили 0,120 кг натрийлаурилсульфата и затем разбавили деионизированной водой. В бак один за другим добавили 0,438 кг коллоидального диоксида кремния, 0,420 кг натрийкроскармеллозы, 48,876 кг ацетаминофена и 2,934 кг гидрохлорида псевдоэфедрина. Для доведения общего количества воды до 44,485 кг в бак добавили дополнительное количество воды. Образованная суспензия содержала 44,48% твердых частиц. После тщательного перемешивания всех компонентов суспензию поместили в сборник. С помощью вискозиметра Брукфилда LVT измерили вязкость при 22 С,которая была равна 1319 сантипуаз. Эту суспензию из сборника подали насосом в башенную сушилку, имеющую высоту 5,94 м (19,5 футов) и ширину 2,44 м (8 футов). Сушилку снабдили соплом высокого давления и осуществили опеСила прессования,кг 313 631 888 1163 1496 1806 2146 16 рацию сушки при давлении 4826 кПа. Для сушки потребовалось 15 мин, в результате получили 28,12 кг сухого гранулированного продукта. Влагосодержание гранулированного материала составило 1,21%. Распределение его частиц по размерам, которое определили посредством прибора Microtrac, показало, что 90% гранул имело размер 573,20 микрон, средний размер частиц составил 282,52 микрона и 10% частиц имело размер 156,37 микрон. Состав гранул в пересчете на сухой вес был таким же, как в примере 2, за исключением того, что содержание целлюлозы, полученной в результате применения микрокристаллической целлюлозы,было предпочтительнее, чем содержание гидролизованной целлюлозы этого изобретения. Перед получением таблеток на прессе для таблетирования Stokes 2 с применением 12,7 мм стандартного круглого инструмента в смесителе Паттерсона-Келли типа "V" в течение 5 мин смешали 990 г гранулированного продукта и 10 г стеариновой кислоты. (J.Т. Barker). Свойства 10 таблеток, определенные посредством многофункционального испытательного устройства Эрвека показаны в табл. 4. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения гранулированной препаративной формы для прессования в фармацевтические таблетки, включающий стадии(а) однородного смешивания частиц фармацевтического активного ингредиента с однородной водной суспензией гидролизованной целлюлозы с образованием гладкой однородной водной суспензии, состоящей по существу из гидролизованной целлюлозы и фармацевтического активного ингредиента, и (b) сушки распылением полученной суспензии при температуре ниже температуры карбонизации гидролизованной целлюлозы и температуры плавления фармацевтического активного ингредиента. 2. Способ по п.1, отличающийся, тем, что дополнительно включает стадию извлечения пористой по существу сферической гранулированной композиции, в которой 90% гранул имеют размер больше 50 микрон и меньше 500 микрон, и средний размер гранул находится в диапазоне от 150 до 300 микрон. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что на стадии сушки распылением применяют водную суспензию, состоящую по существу из фармацевтического активного вещества в количестве от 1 до 97% по весу и гидролизованной целлюлозы в количестве от 3 до 99% по весу в пересчете на сухой вес. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что фармацевтический активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из аналгетиков, антибиотиков, средств от кашля и простуды, противоэпилептических средств, антигистаминных средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, желудочно-кишечных лекарственных средств, лекарственных средств от респираторных заболеваний, витаминов и комбинаций из двух или нескольких групп лекарственных средств. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что фармацевтический активный ингредиент выби 17 рают из группы, состоящей из ибупрофена, ацетаминофена и гидрохлорида псевдоэфедрина. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что полученная суспензия содержит одну или несколько совместимых фармацевтически приемлемых добавок, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества в количестве от 0,01 до 1 вес.%, вещества, способствующего распаду, в количестве от 0,1 до 5 вес.%, и антиадгезива/добавки, повышающей текучесть, в количестве от 0,1 до 3 вес.%. 7. В основном пористая сферическая гранулированная композиция для прессования в фармацевтические таблетки, состоящая из фармацевтического активного ингредиента в количестве от 1 до 97 вес.% и гидролизованной целлюлозы в количестве от 3 до 99 вес.%. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем,что содержит полученные сушкой распылением частицы, состоящие по существу из фармацевтического активного ингредиента и гидролизованной целлюлозы, в которых гидролизованная целлюлоза прочно связана с частицами фармацевтического активного средства и в основном покрывает их. 9. Композиция по п.7, отличающаяся тем,что 90% гранул имеет размер больше 50 микрон и меньше 500 микрон, и средний размер гранул находится в диапазоне от 150 до 300 микрон. 10. Композиция по пп.7, 8 или 9, отличающаяся тем, что фармацевтический активный 18 ингредиент выбран из группы, состоящей из аналгетиков, антибиотиков, средств от кашля и простуды, противоэпилептических средств, антигистаминных средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, желудочно-кишечных лекарственных средств, лекарственных средств от респираторных заболеваний, витаминов и комбинаций из двух или нескольких групп лекарственных средств. 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из ибупрофена и ацетаминофена и гидрохлорида псевдоэфедрина. 12. Композиция по пп.7, 8 или 9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит одну или несколько совместимых фармацевтически приемлемых добавок, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества в количестве от 0,01 до 1 вес.%, вещества, способствующего распаду, в количестве от 0,1 до 5 вес.%, и добавки, повышающей текучесть, в количестве от 0,01 до 3 вес.%. 13. Прессованные фармацевтические таблетки, содержащие совместимое фармацевтически приемлемое смазывающее вещество и композицию по пп.7, 8, 9 или 11. 14. Прессованные фармацевтические таблетки, содержащие совместимое фармацевтически приемлемое смазывающее вещество и композицию по п.10.