Форма для введения, включающая неустойчивое в кислой среде действующее вещество, единица действующего вещества, способ ее получения и микросфера

006899 Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и в нем описаны новая форма для введения, включающая неустойчивое в кислой среде действующее вещество, в частности неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса. Кроме того, изобретение также относится к способу получения формы для введения, препаратам, которые могут применяться для получения формы для введения, и способу получения препаратов. Известный уровень техники В настоящее время в целом известны формы с покрытием для перорального введения, например таблетки или гранулы, которые содержат неустойчивое в кислой среде действующее вещество с нанесенным энтеросолюбильным покрытием, которое после прохождения через желудок быстро растворяется в щелочной среде кишечника. Примерами таких неустойчивых в кислой среде действующих веществ являются неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса (ингибиторы Н+/К+-АТФазы), в частности, пиридин-2-илметилсульфинил-1H-бензимидазолы, которые описаны, например, в ЕР-А 0005129, ЕР-А-0166287, ЕР-А-0174726 и ЕР-А-0268956. С учетом их ингибирующей активности в отношении Н+/К+-АТФазы они важны для лечения болезней, связанных с повышенной секрецией желудочных кислот. Примерами действующих веществ этой группы, которые уже имеются в продаже, являются 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: омепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: пантопразол), 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: лансопразол) и 2-[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил-1 Н-бензимидазол(INN: рабепразол). Из-за их выраженной тенденции разлагаться в нейтральной и особенно в кислой среде, образуются продукты разложения с выраженной окраской, поэтому при использовании препаратов для перорального введения также оказывается необходимым защищать действующие вещества от воздействия кислот. Кроме того, в случае очень неустойчивых в кислой среде пиридин-2-илметилсульфинил-1 Нбензимидазолов при их включении в ядра таблеток или гранул их необходимо использовать в форме щелочных солей, например натриевых солей, или использовать в сочетании с щелочными соединениями. Поскольку вещества, которые применяются в энтеросолюбильных покрытиях, представляют собой вещества, имеющие свободные карбоксильные группы, проблема состоит в том, что энтеросолюбильное покрытие частично растворяется или даже в значительной степени растворяется изнутри из-за наличия щелочной среды во внутренней области, и свободные карбоксильные группы усиливают разложение действующих веществ. Вследствие этого необходимо создавать изолирующий промежуточный слой(подпокрытие) между энтеросолюбильным покрытием и щелочным ядром таблетки или гранулы. В ЕРА-0244380 предложено перед нанесением энтеросолюбильного покрытия на ядра, которые содержат действующее вещество в сочетании с щелочными соединениями или в виде щелочной соли, наносить покрытие, состоящее по меньшей мере из одного слоя некислотных инертных фармацевтически приемлемых веществ, которые растворимы в воде или быстро разлагаются в воде. Промежуточный слой или промежуточные слои действуют в качестве рН-забуферивающих зон, в которых атомы водорода, диффундирующие извне, могут взаимодействовать с гидроксильными ионами, диффундирующими из щелочного ядра. Для того, чтобы повысить буферную емкость промежуточного слоя, в промежуточный(ые) слой(и) предложено включать буферные вещества. В частности, с помощью этого процесса можно получать в достаточной степени стабильные препараты. Однако для того, чтобы избежать изменения цвета, в значительной степени ухудшающего внешний вид, что происходит даже при незначительном разложении, необходимы относительно толстые промежуточные слои. Кроме того, требуются значительные усилия для того, чтобы избежать наличия в препарате следов влаги. В ЕР-А-0519365 предложена композиция для такого действующего вещества, как пантопразол,представляющая собой щелочное ядро, на которое нанесено покрытие из водорастворимого промежуточного слоя и энтеросолюбильного покрытия, улучшенная стабильность которой достигается применением поливинилпирролидона и/или гидроксипропилметилцелюлозы в качестве связующих агентов для щелочного ядра. В ЕР-А-0342522 описана композиция чувствительных к кислой среде бензимидазолов, в которой между щелочным ядром и энтеросолюбильным покрытием расположен промежуточный слой, включающий малорастворимый в воде пленкообразующий материал, такой как этилцеллюлоза и поливинилацетат, и суспендированный в нем малорастворимый в воде тонкоизмельченный гранулированный неорганический или органический материал, такой как, например, оксид магния, оксид кремния или эфиры жирных кислот и сахарозы. В ЕР-А-0277741 описаны сферические гранулы, включающие ядро, на которое нанесено покрытие с помощью распыляемого порошка, содержащего (низш.)замещенную гидроксипропилцеллюлозу и бензимидазольное производное, обладающее противоязвенной активностью. На эти гранулы может быть нанесено покрытие с использованием агента, применяемого для энтеросолюбильного покрытия. В WO 96/01623, WO 96/01624 и WO 96/01625 описана форма для введения неустойчивых в кислой среде ингибиторов Н+/К+-АТФазы, в которой гранулы действующего вещества прессуют вместе с эксци-1 006899 пиентами для таблеток, получая таблетку. Гранулы состоят из ядер, включающих неустойчивый в кислой среде ингибитор Н+/К+-АТФазы в сочетании с щелочными соединениями или в виде щелочной соли. На ядра гранул наносят покрытие из одного или нескольких слоев, причем по меньшей мере один слой обладает энтеросолюбильнымм свойствами. С точки зрения механики в этом случае энтеросолюбильное покрытие должно иметь такой состав, чтобы после прессования с получением таблеток не ухудшалась устойчивость гранул к кислотам. В этих документах указывается, что приготовление ядер гранул может быть осуществлено сушкой распылением. В WO 97/25030 описан способ обработки вышеуказанных гранул с получением шипучей таблетки. В WO 98/52564 описана фармацевтическая композиция в форме гранул, включающая инертное ядро, бензимидазол на поверхности или внутри ядра, устойчивый к действию влаги слой, окружающий ядро, и энтеросолюбильное покрытие на устойчивом к действию влаги слое. В качестве компонентов устойчивого к действию влаги слоя предложены гидрофобные материалы, такие как, например, цетиловый спирт. В ЕР-А-0514008 описаны формы для введения неустойчивых в кислой среде бензимидазолов, основной которых является твердая матрица, включающая эфир жирной кислоты и полиглицерина или липид и действующее вещество. По меньшей мере, вблизи поверхности матрицы диспергируют вещество,обеспечивающее вязкость при контакте с водой. Указано, что такая форма введения может попадать в пищеварительную систему, сохраняться в ней в течение относительно продолжительного периода времени, что сопровождается повышением биологической доступности действующего вещества. Как видно из указанных выше прототипов, приготовление форм для перорального введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ требует применения технически сложных процессов. Описание изобретения Объектом настоящего изобретения является новая форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, которая может быть приготовлена без значительных технических сложностей и в которой можно надежно контролировать выход действующего вещества. Еще одним объектом изобретения является форма для введения, в которой не требуется защита неустойчивого в кислой среде действующего вещества энтеросолюбильным покрытием. При создании изобретения неожиданно было установлено, что поставленная задача может быть решена путем формы для введения, которая содержит множество отдельных единиц действующего вещества, при этом неустойчивое в кислой среде действующее вещество должно присутствовать в виде отдельных единиц действующего вещества в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина. Таким образом, одним из объектов изобретения является форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтически приемлемые эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, где неустойчивое в кислой среде действующее вещество присутствует в виде отдельных единиц действующего вещества в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина. Еще одним объектом изобретения также является форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтически приемлемые эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, где неустойчивое в кислой среде действующее вещество присутствует в виде отдельных единиц действующего вещества в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина. Другие объекты изобретения представлены в формуле изобретения. Под понятием "множество отдельных единиц действующего вещества" (которые также обозначены ниже как препараты) в контексте настоящего описания понимают множество отдельных единиц, в которых по меньшей мере одна частица действующего вещества присутствует в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина. Предпочтительно единицы действующего вещества представляют собой микросферы. Согласно изобретению единицы действующего вещества отличаются, прежде всего, хорошей стабильностью, тем, что высвобождение действующего вещества из них может контролироваться с помощью размера частиц, хорошей текучестью, хорошей сжимаемостью и постоянным (что определяется однородностью поверхности) высвобождением действующего вещества. Размер частиц отдельных единиц как правило меньше или равен 2 мм, предпочтительно составляет от 50 до 800 мкм, особенно предпочтительно от 50 до 700 мкм и наиболее предпочтительно от 50 до 600 мкм. Они предпочтительно представляют собой микросферы, имеющие размер частиц от 50 до 500 мкм,особенно предпочтительно от 50 до 400 мкм. Предпочтительно они представляют собой мономодальные микросферы, имеющие размер частиц от 50 до 400 мкм, особенно предпочтительно от 50 до 200 мкм. Неустойчивые в кислой среде действующие вещества в контексте настоящего описания представляют собой, например, неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса.-2 006899 Неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса (ингибиторы Н+/К+-АТФазы), которые могут применяться согласно изобретению, представляют собой, например, замещенные пиридин-2 ил-метилсульфинил-1 Н-бензимидазолы, такие как описанные, например, в ЕР-А-0005129, ЕР-А-0166287,ЕР-А-0174726, ЕР-А-0184322, ЕР-А-0261478 и ЕР-А-0268956. В контексте настоящего изобретения предпочтительными являются 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол (INN: омепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол (INN: пантопразол), 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол (INN: лансопразол) и 2-[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил-1 Н-бензимидазол (INN: рабепразол). Другие ингибиторы протонного насоса включают, например, замещенные фенилметилсульфинил 1 Н-бензимидазолы, циклогептапиридин-9-илсульфинил-1 Н-бензимидазолы или пиридин-2-илметилсульфинилтиеноимидазолы, которые описаны в DE-A-3531487, ЕР-А-043499 и ЕР-А-0234485. В качестве примера можно упомянуть 2-[2-(N-изобутил-N-метиламино)бензилсульфинил]бензимидазол (INN: леминопразол) и 2-(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-циклогепта[b]пиридин-9-илсульфинил)-1 Н-бензимидазол (INN: непапразол). Неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса представляют собой хиральные соединения. Понятие "неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса" также включает чистые энантиомеры неустойчивых в кислой среде ингибиторов протонного насоса и их смеси в любом смесевом соотношении. В качестве примера чистых энантиомеров можно отметить 5-метокси-2-[(S)-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: эзомепразол) и (-)-пантопразол. Неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса могут присутствовать в свободной форме или предпочтительно в форме их солей с основаниями. Примерами солей с основаниями, которые следует упомянуть, являются соли натрия, калия, магния и кальция. При необходимости соли неустойчивых в кислой среде ингибиторов протонного насоса с основаниями также могут присутствовать в форме гидратов. Такие гидраты солей неустойчивых в кислой среде ингибиторов протонного насоса с основаниями описаны, например, в WO 91/19710. Особенно предпочтительными неустойчивыми в кислой среде ингибиторами протонного насоса,которые следует упомянуть, является сесквигидрат пантопразола натрия (т.е. пантопразол натрия 1,5 Н 2 О), сесквигидрат (-)-пантопразола натрия, омепразол магния, омепразол, эзомепразол магния и эзомепразол. Триглицерид представляет собой глицерин, три гидроксильные группы которого этерифицированы карбоновыми кислотами. Предпочтительно карбоновые кислоты представляют собой одноосновные карбоновые кислоты, включающие от 8 до 22 атомов углерода, предпочтительно встречающиеся в естественных условиях карбоновые кислоты. В данном контексте они могут представлять различные или предпочтительно одинаковые карбоновые кислоты. Примерами, которые следует упомянуть, являются тристеарат, трипальмитат и особенно предпочтительно тримиристат (эти триглицериды поступают в продажу под названием Dynasan 118, 116 или 114). При необходимости также могут присутствовать смеси триглицеридов. Эфир жирной кислоты представляет собой эфир спирта и жирной кислоты. В этом случае спирт предпочтительно представляет собой линейный насыщенный или ненасыщенный первичный спирт,включающий от 10 до 30, предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода. Жирная кислота предпочтительно представляет собой одноосновную карбоновую кислоту, включающую от 8 до 22, в частности от 12 до 18 атомов углерода, предпочтительно встречающуюся в естественных условиях карбоновую кислоту. Согласно изобретению предпочтительными эфирами жирных кислот являются эфиры, у которых температура плавления выше 30 С. Эфир жирной кислоты, который следует упомянуть в качестве примера, представляет собой цетилпальмитат, который поступает в продажу, например, под названием Cutina CP. При необходимости также могут присутствовать смеси эфиров жирных кислот. Твердый парафин предпочтительно представляет собой парафинум солидум (парафиновый воск). В другом варианте, например, также может применяться озокерит. При необходимости также могут использоваться смеси. При необходимости смеси отдельных единиц действующего вещества могут включать один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примерами дополнительных приемлемых эксципиентов, которые следует упомянуть, являются полимеры, стеролы и основания. Примерами полимеров, которые следует упомянуть, являются повидон (например, Kollidon 17, 30 и 90 фирмы BASF), сополимер винилпирролидона и винилацетата и поливинилацетат. Кроме того, могут применяться простые эфиры целлюлозы (такие как, например, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза (Ethocel) и гидроксипропилметилцеллюлоза), сложные эфиры целлюлозы (такие как, например, фталат ацетата целлюлозы (ЦАФ), ацетат/тримеллитат целлюлозы (ЦАТ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы(НР 50 и НР 55) или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦАС, сополимер метакриловой кислоты/метилметакрилата или сополимер метакриловой кислоты/этилметакрилата (Eudragit L). Полимер предпочтительно представляет собой повидон или этилцеллюлозу. При необходимости могут присутствовать смеси полимеров. Путем добавления приемлемых полимеров можно, например, оказы-3 006899 вать воздействие на фармацевтические свойства отдельных единиц действующего вещества (например,на высвобождение действующего вещества). Путем добавления приемлемых полимеров, таких как фталат ацетата целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР 50 и НР 55) может быть достигнута устойчивость к желудочным сокам (замедленное высвобождение по классификации Фармакопеи Соединенных Штатов) отдельных единиц действующего вещества. Для получения формы единиц действующего вещества с контролируемым высвобождением (пролонгированное высвобождение по классификации Фармакопеи Соединенных Штатов) действующего вещества могут быть добавлены полимеры, такие как этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы. Стерол предпочтительно представляет собой фитостерол или зоостерол. Примерами фитостеролов,которые следует упомянуть, являются эргостерол, стигмастерол, ситостерол, брассикастерол и кампестерол. Примерами зоостеролов, которые следует упомянуть, являются холестерин и ланостерол. При необходимости также могут присутствовать смеси стеролов. Приемлемыми основаниями являются, например, соли неорганических оснований, такие как карбонат аммония и карбонат натрия, амины, такие как меглумин, ди- или триэтиламин и ТРИС (2-амино-2 гидроксиметил-1,3-пропандиол) или жирные амины, такие как стеариламин. Предпочтительным является стеариламин. Путем добавления оснований к смесям отдельных единиц получают особенно предпочтительные препараты и при этом устраняется возможность изменения их цвета. Содержание (в мас.%) действующего вещества в отдельной единице действующего вещества составляет предпочтительно 1-90%. Предпочтительно содержание действующего вещества составляет 270%, особенно предпочтительно 5-40%, в частности 10-20%. Содержание триглицерида в отдельной единице действующего вещества обычно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, особенно предпочтительно 20-60%, в частности 30-60%. Содержание эфира жирной кислоты в отдельной единице действующего вещества обычно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, особенно предпочтительно 2060%, в частности 30-60%. Содержание твердого парафина обычно составляет 10-70%, предпочтительно 20-60% и особенно предпочтительно 30-60%. Содержание полимера, если он присутствует в отдельной единице действующего вещества, обычно составляет 1-25%, предпочтительно 1-10%, особенно предпочтительно 5-10%. Содержание стерола, если он присутствует, обычно составляет 1-10%, предпочтительно 1-5%. Содержание основания, если оно присутствует, составляет 0,05-5%, предпочтительно 0,1-1%. Предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 2-70% действующего вещества, 10-60% триглицерида, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-2% основания. Другие предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 2-70% действующего вещества, 10-60% эфира жирной кислоты, 10-60% твердого парафина, 115% полимера и 0,1-2% основания. Особенно предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 5-40% действующего вещества, 20-60% триглицерида, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-1% основания. Другие особенно предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 5-40% действующего вещества, 20-60% эфира жирной кислоты, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-1% основания. Приведенные в качестве примера отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 5-40% сесквигидрата пантопразола натрия, 10-40% глицерилтрипальмитатов, 5-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-0,2% основания. Следующие приведенные в качестве примера отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 10-20% сесквигидрата пантопразола натрия, 20-40% триглицерида, 40-70% твердого парафина, 1-5% полимера и 0,05-0,1% основания. Отдельные единицы действующего вещества могут быть получены, например, сушкой распылением или предпочтительно с помощью отверждения распылительной сушкой, также, в частности, грануляцией разбрызгиванием. Особенно предпочтительно получение осуществляют грануляцией разбрызгиванием, в частности грануляцией разбрызгиванием с помощью вибрации. Сушку распылением осуществляют в приемлемом растворителе. Приемлемыми растворителями для сушки распылением предпочтительно являются растворители, в которых триглицерид или эфир жирной кислоты и твердый парафин являются растворимыми, а действующее вещество является нерастворимым. В качестве приемлемых растворителей также могут применяться смеси растворителей. Если примененное действующее вещество представляет собой неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса, в частности замещенный пиридин-2-илметилсульфинил-1 Н-бензимидазол,приемлемыми растворителями являются, например, углеводороды, хлорированные углеводороды и этилацетат. Углеводороды, которые следует упомянуть, представляют собой, в частности, линейные или разветвленные алканы, или в другом варианте - циклоалканы. Примерами линейных алканов являются пентан, гексан и гептан. Примерами разветвленных алканов, которые следует упомянуть, являются 2 метилпентан и 3-метилпентан. Примерами циклоалканов, которые следует упомянуть, являются циклогексан и циклопентан. При необходимости могут применяться смеси углеводородов, такие как, например, петролейный эфир. Хлорированным углеводородом, который следует упомянуть, является хлороформ или предпочтительно дихлорметан.-4 006899 Для сушки распылением триглицерид или эфир жирной кислоты и твердый парафин и при необходимости дополнительные фармацевтические добавки растворяют в приемлемом растворителе и в этой смеси суспендируют действующее вещество. Также при необходимости сначала может быть суспендировано действующее вещество, также может быть, а затем растворены триглицерид или эфир жирной кислоты и твердый парафин. Размер частиц применяемого действующего вещества в этом случае предпочтительно должен составлять менее 40 мкм. Полученную суспензию затем распыляют в распылительной сушилке. Сушку распылением осуществляют хорошо известным методом. Подробное описание этого метода можно найти у К. Masters, Spray Drying Handbook, 5-ое изд. 1991 и у J. Broadhead, S.K. Edmond Ronan,C.T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Суть сушки распылением состоит в разделении раствора или суспензии подлежащего сушке продукта на мелкие капли и их сушке в потоке горячего газа. Твердый компонент, оставшийся после выпаривания растворителя, удаляют из потока газа с помощью циклонного сепаратора и/или с помощью фильтрующего устройства и собирают. Приемлемыми газами для сушки являются, например, воздух и предпочтительно азот. Температура газа на входе зависит от растворителя. Изобретение также относится к препарату, содержащему неустойчивое в кислой среде действующее вещество, по меньшей мере один триглицерид или по меньшей мере один эфир жирной кислоты и по меньшей мере один твердый парафин, получаемому сушкой распылением суспензии неустойчивого в кислой среде действующего вещества в растворе триглицерида или эфира жирной кислоты и твердого парафина в приемлемом растворителе. Получение отдельных единиц действующего вещества предпочтительно осуществляют путем отверждения распылительной сушкой или грануляции разбрызгиванием, наиболее предпочтительно получение может быть осуществлено путем грануляции разбрызгиванием с помощью вибрации. Для осуществления отверждения распылительной сушкой или грануляцией разбрызгиванием триглицерид или эфир жирной кислоты целесообразно разжижать до получения прозрачного расплава в сочетании с твердым парафином и при необходимости с дополнительными эксципиентами. Действующее вещество растворяют или диспергируют в этом растворе и полученные раствор или суспензию распыляют или предпочтительно гранулируют разбрызгиванием в пригодном устройстве. Предпочтительно используют дисперсию действующего вещества в расплаве эксципиентов. Отверждение распылительной сушкой осуществляют хорошо известным методом. Более подробное описание этого метода можно найти у Р.В. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984). Получение отдельных единиц действующего вещества предпочтительно осуществляют отверждением из жидкой фазы путем получения капель с помощью вибрирующих насадок и отверждением капель, образованных после стабилизации сушкой или охлаждением, в приемлемой среде (предпочтительно газообразной или жидкой). Приемлемая среда может представлять сбой, например, охлажденный газ,такой как воздух или азот. Такой процесс описан, например, в DE 2725924. Температуру подающейся в насадку фазы особенно предпочтительно поддерживать на постоянном уровне. Отверждение предпочтительно осуществляют путем резкого охлаждения в приемлемой охлаждающей среде. При грануляции разбрызгиванием жидкую подающуюся в насадку фазу, вибрирующую насадку и образовавшиеся в результате капли выдерживают до стабилизации их сферической формы при постоянной температуре, которая на 1-10 С выше температуры плавления жидкой фазы, и oтверждение капель после стабилизации осуществляют путем резкого охлаждения, используя газообразную или жидкую охлаждающую среду,при этом рабочая температура по меньшей мере на 30 С ниже температуры плавления жидкой фазы. Такой процесс и устройство, пригодное для осуществления этого процесса, описаны, например, в ЕР 0467221 В 1. Для грануляции разбрызгиванием с помощью вибрирующих насадок в продажу поступают пригодные устройства, например, которые производятся фирмой Brace GmbH, Алзенау, Германия. С помощью грануляции разбрызгиванием с использованием вибрирующих насадок отдельные единицы действующего вещества могут быть получены в форме микросфер, имеющих узкий мономодальный спектр частиц, размер которых составляет от 50 мкм до 2 мм. С учетом узкого мономодального спектра частиц и однородной сферической формы полученных таким образом микросфер, можно ожидать что будет получена однородная гладкая поверхность, постоянная заданная скорость высвобождения действующего вещества и в случае форм для перорального введения (что определяется малым размером частиц) при их прохождении через пищеварительную систему поведение, подобное раствору. Таким образом, отдельные единицы действующего вещества отличаются от содержащих действующее вещество гранул, полученных экструзией. Еще одним объектом изобретения являются микросферы, включающие неустойчивое в кислой среде действующее вещество и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Микросферы предпочтительно представляют собой мономодальные микросферы, имеющие размер частиц от 50 до 800 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм, более предпочтительно от 50 до 400 мкм, в частности от 50 до 200 мкм. Эти микросферы предпочтительно содержат неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса.-5 006899 Особенно предпочтительными являются микросферы, получаемые путем образования капель раствора или суспензии неустойчивого в кислой среде действующего вещества по крайней мере в одном жирном спирте с помощью вибрационных насадок и путем отверждения капель, образовавшихся после их стабилизации в приемлемой среде. Предпочтительно температуру раствора или суспензии, подающихся в насадку, поддерживают на постоянном уровне. Изобретение также относится к микросферам, получаемым путем образования капель раствора или суспензии неустойчивого в кислой среде действующего вещества по крайней мере в одном триглицериде или эфире жирной кислоте в сочетании по меньшей мере с одним твердым парафином с помощью вибрационных насадок и путем отверждения капель, образовавшихся после их стабилизации с помощью охлаждения в приемлемой среде. Предпочтительно температуру раствора или суспензии, подающихся в насадку, поддерживают на постоянном уровне. Размер частиц действующего вещества, применяемого для сушки распылением или отверждения распылительной сушкой, грануляции разбрызгиванием или грануляции разбрызгиванием с помощью вибрации, предпочтительно меньше или равен 100 мкм, в частности меньше 40 мкм. Размер частиц предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 20 мкм, особенно предпочтительно в диапазоне от 3 до 15 мкм. Такой размер частиц может быть получен, например, размылыванием действующего вещества в приемлемой мельнице. Отдельные единицы действующего вещества (препараты) по изобретению затем могут применяться в качестве основы для приготовления форм для введения по изобретению. Формы для введения по изобретению, которые следует упомянуть, получаемые обработкой препаратов, представляют собой, например, суспензии, гели, филмтаблетки, многокомпонентные таблетки, шипучие таблетки, быстро диспергирующиеся таблетки, порошки в саше, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, капсулы или в другом варианте суппозитории. Предпочтительными формами для введения по изобретению являются формы для перорального введения. Быстро диспергирующиеся таблетки и шипучие таблетки являются особенно предпочтительными. Эксципиенты, которые могут применяться в требуемых формах для введения, известны специалистам в данной области и находятся в их компетенции. В случае форм для перорального введения неожиданно оказалось возможным обходиться без энтеросолюбильного покрытия. Формы для введения по изобретению содержат дозу неустойчивого в кислой среде действующего вещества, которая обычно применяется для лечения соответствующей болезни. Неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса по изобретению могут применяться для лечения и предупреждения всех заболеваний, которые могут лечиться или предупреждаться с помощью пиридин-2 илметилсульфинил-1 Н-бензимидазолов. В частности, такие формы для введения по изобретению могут применяться для лечения заболеваний желудка. Такие формы для введения по изобретению содержат от 1 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 60 мг неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса. В качестве примеров можно упомянуть таблетки или капсулы, содержащие 10, 20, 40 или 50 мг пантопразола. Введение суточной дозы (например, 40 мг действующего вещества) может быть осуществлено,например, с использованием одной дозы или нескольких доз форм для введения по изобретению (например, 2 раза по 20 мг действующего вещества). Формы для введения по изобретению могут применяться в сочетании с другими лекарственными средствами либо в виде различных композиций, либо в виде одной композиции. В случае форм для введения по изобретению, которые в качестве действующего вещества включают неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса, следует упомянуть комбинации с антимикробными действующими веществами и комбинации с НСПВЛ (нестероидными противовоспалительными лекарствами). Особо следует упомянуть комбинацию с антимикробными агентами, которые могут применяться для борьбы с микроорганизмом Helicobacter pylori (H. pylori). Примеры приемлемых антимикробных действующих веществ (активных в отношении Helicobacterpylori) даны в ЕР-А-0282131. Заслуживающими упоминания примерами антимикробных действующих веществ, которые могут применяться для борьбы с микроорганизмом Helicobacter pylori, являются, например, соли висмута (например, субцитрат висмута, субсалицилат висмута, дигидроксид аммонийвисмут (III) - цитрата калия, оксид нитрата висмута, дивисмуттрис(тетраоксодиалюминат, но прежде всего -лактамовые антибиотики, например пенициллины (такие как бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, пропициллин, азидоциллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин, амоксициллин, бакампициллин, ампициллин, мезлоциллин, пиперациллин или азлоциллин), цефалоспорины (такие как цефадроксил, цефаклор, цефалексин, цефиксим, цефуроксим, цефетамет, цефадроксил цефибутен,цефподоксим, цефотетан, цефазолин, цефоперазон, цефтизоксим, цефотаксим, цефтазидим, цефамандол,цефепим, цефокситин, цефодизим, цефсулодин, цефтриаксон, цефотиам или цефменоксим) или другие лактамовые антибиотики (например, азтреонам, лоракарбф или меропенем); ингибиторы ферментов, например сульбактум; тетрациклины, например тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин или доксициклин; аминогликозиды, например тобрамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин или спектиномицин; амфениколы, например хлорамфеникол или тиамфеникол; линкомицины и антибиотики на основе макролидов, например клиндамицин, линкомицин, эритромицин,-6 006899 кларитромицин, спирамицин, рокситромицин или азитромицин; полипептидные антибиотики, например колистин, полимиксин В, теикопланин или ванкомицин; ингибиторы гираз, например норфлоксацин,циноксацин, ципрофлоксацин, пипемидиновая кислота, эноксацин, налидиксиновая кислота, пефлоксацин, флероксацин или офлоксацин; нитроимидазолы, например метронидазол; или другие антибиотики,например фосфомицин или фусидиновая кислота. В этом случае прежде всего следует упомянуть введение неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса в сочетании с несколькими антимикробными действующими веществами, например в сочетании с солью висмута и/или тетрациклинами с метронидазолом или в сочетании амоксициллина или кларитромипина с метронидазолом и амоксициллина с кларитромицином. Ниже в качестве примера описано получение форм для введения и препаратов по изобретению. Приведенные ниже примеры даны с целью более подробной иллюстрации изобретения и не направлены на ограничение его объема. Примеры Получение препаратов Пример 1. Объединяют 47 г твердого парафина, 40 г глицерилтрипальмитата (Dynasan 116, фирма Hls) и 3 г ситостерола, получая при 100 С прозрачную смесь, которую охлаждают до 55-60 С. Добавляют 10 г лансопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в подающий контейнер устройства для грануляции (фирма Brace) и гранулируют разбрызгиванием при давлении примерно 0,1 бара с помощью 200-микромиллиметровой насадки. Полученные таким образом капли отверждают в охлаждающей зоне, используя температуру воздуха 30 С. Пример 2. Объединяют 15 г глицерилтримиристата (Dynasan 114), 15 г глицерилтрипальмитата (Dynasan 116),50 г твердого парафина и 5 г холестерина, получая при температуре примерно 100 С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 55-65 С. Добавляют 15 г рабепразола, соединение равномерно распределяют и гомогенную суспензию гранулируют разбрызгиванием согласно методу, описанному в примере 6. Пример 3. Объединяют 10 г глицерилтрипальмитата (Dynasan 116), 20 г глицерилтримиристата (Dynasan 114),52 г твердого парафина и 3 г ситостерола, получая при температуре примерно 100 С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 55-60 С. Добавляют 15 г Mg-омепразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в подающий контейнер устройства для грануляции (фирма Brace) и гранулируют разбрызгиванием при давлении примерно 90 мбар с помощью 200-микромиллиметровой насадки. В процессе этого на головку насадки подают периодические колебания с чистотой примерно 400 Гц. Полученные капли отверждают в охлаждающей зоне, используя температуру воздуха 30 С. Пример 4. Объединяют 18 г тристеарата, 60 г твердого парафина и 5 г холестерина, получая прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60 С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Brace), снабженного вибрационными насадками, и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне. Пример 5. Объединяют 18 г цетилпальмитата, 40 г твердого парафина и2 г холестерина, получая прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60 С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до получения однородной суспензии. Жидкую суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Brace), снабженного вибрационными насадками и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне. Пример 6. Объединяют 50 г твердого парафина и 40 г цетилпальмитата (Cutina СР), получая при 100 С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 50-60 С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния. Жидкую суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Brace), снабженного вибрационными насадками (200 мкм), и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне. Пример 7. Объединяют 50 г твердого парафина и 40 г глицерилтримиристата, получая при 100 С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 50-60 С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния. Жидкую суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Brace), снабженного вибрационными насадками (200 мкм), и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне.-7 006899 Пример 8. Объединяют 47 г твердого парафина, 40 г глицерилтрипальмитата (Dynasan 116, фирма Hls) и 3 г ситостерола, получая при 100 С прозрачную смесь, которую охлаждают до 55-60 С. Добавляют 10 г лансопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в подающий контейнер устройства для грануляции (фирма Brace) и гранулируют разбрызгиванием при давлении примерно 0,1 бар с помощью 200-микромиллиметровой насадки. В процессе этого на головку насадки подают периодические колебания с чистотой примерно 390 Гц. Полученные капли отверждают в охлаждающей зоне, используя температуру воздуха 30 С. Пример 9. Объединяют 30 г тристеарата, 60 г твердого парафина, 4 г ситостерола и 0,07 г стеариламина, получая прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60 С. Вносят 15 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Brace), снабженного вибрационными насадками, и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне. Препараты, полученные согласно методам, описанным в примерах 1-15, имеют размер частиц в диапазоне от 50 до 700 мкм. Возможны вариации условий процесса, например, для получения частиц более крупного размера. Получение форм для введения Пример А. К количеству препарата, полученного согласно примеру 1, содержащему 30 мг лансопразола, добавляют 300 мг лактозы. Оба компонента смешивают с лимонной кислотой и карбонатом натрия и после добавления приемлемого замасливателя (например, стеарилфумарата натрия) и введения приемлемых корргигентов прессуют, получая таблетку. Пример Б. К количеству препарата, полученного согласно примеру 2, которое соответствует 30 мг рабепразола, добавляют 450 мг сахарозы и 300 мг ксантана. Компоненты перемешивают и обрабатывают корригентом. Гранулами заполняют саше. Содержимое саше можно добавлять в стакан с водой, и после перемешивания лекарственное средство готово к применению. Пример В. 60 г препарата, полученного согласно примеру 3, смешивают с сухом виде с 140 г маннита, 30 гKollidon 30 и 20 г ксантана. Смесь гранулируют с водой в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Получают гранулы, размер которых составляет от 0,8 до 1,5 мм. Полученную таким образом смесь расфасовывают в саше. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтические эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, представляющих собой микросферы, при этом неустойчивое в кислой среде действующее вещество выбрано из группы,содержащей неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса, соль неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием и гидрат соли неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием, и присутствует в отдельных единицах действующего вещества заключенным в матрицу, которая получена из смеси по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрицу, полученную из смеси по меньшей мере одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрицу, полученную из смеси по меньшей мере одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина. 2. Форма по п.1, где неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса выбран из группы,содержащей пантопразол, омепразол, лансопразол и рабепразол. 3. Форма по п.1, где ингибитор протонного насоса представляет собой сесквигидрат пантопразола натрия, сесквигидрат (-)-пантопразола натрия, омепразол магния, омепразол, эзомепразол магния или эзомепразол. 4. Форма по п.1, где ингибитор протонного насоса представляет собой чистый энантиомер. 5. Форма по п.4, где ингибитор протонного насоса представляет собой эзомепразол или (-)пантопразол. 6. Форма по п.1, где микросферы имеют размер частиц от 50 до 500 мкм. 7. Форма по п.1, где микросферы имеют размер частиц от 50 до 400 мкм. 8. Форма по п.7, где микросферы представляют собой мономодальные микросферы. 9. Форма по п.1, где в смеси с отдельными единицами действующего вещества присутствует(ют) один или несколько дополнительных эксципиентов, выбранных из группы, включающей полимеры, стеролы и основания. 10. Форма по п.9, где полимер выбран из группы, включающей повидон, сополимер винилпиролидона/винилацетат, поливинилацетат, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, сополимер-8 006899 метакриловой кислоты/метилметакрилата или сополимер метакриловой кислоты/этилметакрилата, или где полимер представляет их смесь. 11. Форма по п.9, где стерол выбран из группы, включающей эргостерол, стигмастерол, ситостерол,брассикастерол, кампестерол, холестерин и ланостерол, или где стерол представляет собой их смесь. 12. Форма по п.9, где основания представляют собой неорганические основные соли, такие как карбонат аммония и карбонат натрия, амины, такие как меглумин, ди- или триэтиламин и ТРИС (2-амино-2 гидроксиметил-1,3-пропандиол), или жирные амины, такие как стеариламин. 13. Форма по п.1, где жирный спирт выбран из группы, содержащей цетиловый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт, стеариловый спирт и их смеси. 14. Форма по п.1, где триглицерид выбран из группы, содержащей тристеарат, трипальмитат, тримиристат и их смеси. 15. Форма по п.1, где эфир жирной кислоты представляет собой цетилпальмитат. 16. Форма по п.1, где твердый парафин представляет собой парафинум солидум или озокерит. 17. Форма по п.1, представляющая собой суспензии, гели, таблетки, филмтаблетки, многокомпонентные таблетки, шипучие таблетки, быстро диспергирующиеся таблетки, порошки в саше, таблетки,покрытые сахарной оболочкой, капсулы или суппозитории. 18. Форма по п.1, представляющая собой форму для перорального введения без энтеросолюбильного покрытия. 19. Единица действующего вещества, включающая неустойчивое в кислой среде действующее вещество и представляющая собой микросферу, при этом неустойчивое в кислой среде действующее вещество выбрано из группы, содержащей неустойчивый в кислой среде активный ингибитор протонного насоса, соль неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием и гидрат соли неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием, и присутствует в отдельной единице действующего вещества заключенным в матрицу, которая получена из смеси по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрицу, полученную из смеси по меньшей мере одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрицу, полученную из смеси по меньшей мере одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина. 20. Единица действующего вещества по п.19, где в матрице присутствует(ют) один или несколько дополнительных эксципиентов, выбранных из группы, включающей полимеры, стеролы и основания. 21. Способ получения единиц действующего вещества в форме микросфер, включающих неустойчивое в кислой среде действующее вещество, выбранное из группы, содержащей неустойчивый в кислой среде активный ингибитор протонного насоса, соль неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием и гидрат соли неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием, причем неустойчивое в кислой среде действующее вещество присутствует в микросфере заключенным в матрицу, которая получена из смеси по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрицу, полученную по меньшей мере из одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрицу, полученную по меньшей мере из одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина, предусматривающий следующие стадии: (а) приготовление раствора или дисперсии неустойчивого в кислой среде действующего вещества в жирном спирте и парафине, или триглицериде и парафине, или эфире жирной кислоты и парафине; (б) грануляцию разбрызгиванием жидкой фазы, полученной на стадии (а); и (в) отверждение образовавшихся капель в приемлемой среде. 22. Способ по п.21, где грануляцию разбрызгиванием осуществляют с помощью вибрационных насадок, температуру подающейся в насадку жидкой фазы выдерживают на постоянном уровне и отверждение капель осуществляют в приемлемой охлаждающей среде после их стабилизации резким охлаждением. 23. Микросфера, полученная способом по п.21 или 22.