Новая форма ирбесартана, способы получения указанной формы и содержащие ее фармацевтические композиции

1 Настоящее изобретение относится к новому габитусу кристаллов 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил) метил]-2-имидазолин-5-она формулы Это соединение и способы его получения впервые были описаны в Европейском патенте ЕР 454 511. Соединение формулы (I) представляет собой антагонист ангиотензина II, который полезен при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, сердечная аритмия, при лечении болезней центральной нервной системы,при лечении глаукомы и диабетической ретинопатии и при лечении почечной недостаточности и диабетической нефропатии. Родовым названием соединения формулы(I) является ирбесартан, и в этом описании изобретения и в формуле изобретения термин ирбесартан применяют по отношению к соединениям формулы (I). Заявка на европейский патент ЕР 708 103 раскрывает существование 2-х кристаллических форм ирбесартана:- одна, известная как форма А, представляет собой форму, получаемую путем кристаллизации в растворителе, содержащем менее чем приблизительно 10% воды по объему,- другую, известную как форма В, получают путем кристаллизации в смешивающимся с водой растворителе, содержащем более чем приблизительно 10% воды. Каждая из этих двух форм характеризуется конкретным профилем дифракции рентгеновских лучей. Заявка на патент ЕР 708 103 показывает,что форма В представляет собой таутомерную форму. Заявка на патент ЕР 708 103 указывает, что ирбесартан в форме А находится в форме стабильных негигроскопичных игольчатых кристаллов высокоэлектростатической природы. Ниже в настоящем описании изобретения термин "игольчатый габитус" обозначает эту форму кристаллов формы А ирбесартана. Также было обнаружено, что эти кристаллы игольчатой формы трудно отфильтровывать и сушить, и что они проявляют плохую сыпучесть. В настоящее время обнаружен новый габитус кристаллов формы А, отличающийся тем,что соотношение между длиной и шириной кристаллов составляет от 1:1 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 5:1. Этот новый габитус кристаллов формы А ирбесартана определяют ниже в настоящем описании изобретения термином"кирпичный габитус" ирбесартана. К объектам настоящего изобретения также относятся способы получения кристаллов ирбе 003410 2 сартана формы А, которые имеют новый габитус кристаллов, в соответствии с которым соотношение между длиной и шириной кристаллов составляет от 1:1 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 5:1. Чем выше это соотношение, тем длиннее игольчатые кристаллы по отношению к своей ширине, и поэтому улучшение этого соотношения означает уменьшение указанного соотношения. Предпочтительно уменьшить это соотношение так, чтобы оно составляло от 1:1 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 5:1. Улучшение этого соотношения означает,что кристаллы, когда они влажные, имеют меньшую тенденцию ломаться или агрегировать, можно быстрее отфильтровывать и сушить и с ними легче работать, когда они сухие. Способы по этому изобретению не влияют на полиморфизм. Кристаллы ирбесартана с кирпичным габитусом имеют физико-химические характеристики, описанные ниже. Профиль дифракции рентгеновских лучей на порошке (угол дифракции) определяли с помощью дифрактометра Siemens D 550 ТТ, и значимые линии представлены ниже в табл. 1. Таблица 1 3 Этот профиль дифракции представляет собой профиль дифракции формы А ирбесартана,описанной в ЕР 708 103. Зарядовая способность порошка измеряется с помощью трибогенерации: порошок подвергают сильной вибрации, во время которой он заряжается от себя, и затем его переносят в клетку Фарадея, соединенную с высокочувствительным электрометром. Измеренная зарядовая способность находится в пределах от 0 до -10 нКл/г. Для сравнения, кристаллы ирбесартана игольчатой формы А обладают зарядовой способностью, измеренной тем же способом, находящейся в пределах от-30 до -40 нКл/г. Плотность упаковки кристаллов ирбесартана, имеющих новый габитус кристаллов, измеренная с помощью прибора Хосокава (Hosokawa) (180 гравитационных капель), составляет приблизительно 0,5 кг/м 3, тогда как плотность упаковки кристаллов игольчатой формы А составляет приблизительно 0,35 кг/м 3. Индекс сыпучести рассчитывают с помощью способа Kappa (R. Carr: Chemical Engineering, January 18, 1965, page 163-168) и учитывают результаты оценки четырех экспериментальных величин: сжимаемость, угол естественного откоса, лопаточный угол и слипание. Этот индекс составляет приблизительно 30 для кристаллов кирпичного габитуса, тогда как для кристаллов игольчатого габитуса он составляет приблизительно 10. Обнаружено, что удельное сопротивление,минимальная энергия воспламенения, минимальная температура воспламенения, результаты испытания трением и гравитационный взрыв,измеренные в 20-литровой сфере, одинаковы для двух габитусов кристаллов формы А ирбесартана. Тот факт, что кристаллы ирбесартана кирпичной формы обладают пониженной зарядовой способностью, то есть они имеют пониженную тенденцию накапливать электростатические заряды, означает, что с этими кристаллами работать можно легче и безопаснее. 50%-ное увеличение упаковочной плотности и индекса сыпучести кирпичного габитуса по отношению к игольчатому габитусу представляет собой улучшение, которое отражается и на пригодности продукта к переработке и на применении его для получения фармацевтических форм. Согласно настоящему изобретению ирбесартан с кирпичным габитусом можно получить способом, отличающимся тем, что суспензию кристаллов ирбесартана формы А игольчатого габитуса подвергают, по меньшей мере, одной операции обработки ультразвуком и, по меньшей мере, одной операции температурного колебания. Таким образом, одна операция температурного колебания может либо следовать за 4 операцией обработки ультразвуком, либо предшествовать ей. Также возможно предусматривать осуществление операции обработки ультразвуком одновременно с операцией температурного колебания. Согласно изобретению операцию обработки ультразвуком также можно осуществлять между 2-мя операциями температурного колебания. Более того, операции обработки ультразвуком и/или температурного колебания можно повторять независимо друг от друга. Предпочтительно операции обработки ультразвуком предшествует операция температурного колебания, и более предпочтительно операцию обработки ультразвуком осуществляют между 2-мя операциями температурного колебания. Термин "суспензия кристаллов", применяемый в настоящем описании изобретения относится к суспензии ирбесартана, приготовленной способами, известными специалистам в данной области техники. Например, суспензию кристаллов можно приготовить путем выращивания кристаллов ирбесартана в органическом растворителе, например в спирте, таком как изопропанол, получив пересыщенный раствор ирбесартана и охлаждая до температуры, при которой пересыщение составляет от 0 до 50%. Затем в пересыщенный раствор вносят затравку в виде 1-10% затравочных кристаллов ирбесартана кирпичного габитуса, причем затравочные кристаллы получены из предыдущей партии. Однако, затравки также можно получить, многократно подвергая суспензию кристаллов операциям температурного колебания и обработки ультразвуком до тех пор, пока не будут получены кристаллы кирпичного габитуса. Затем раствор с внесенной затравкой охлаждают до комнатной температуры для того, чтобы образовалась суспензия кристаллов. Затем указанную суспензию кристаллов используют согласно изобретению. Согласно настоящему изобретению операция обработки ультразвуком заключается в том,что кристаллическую суспензию подвергают действию энергии ультразвука, частота которого составляет от приблизительно 16 кГц до 10 МГц. По-видимому, операция обработки ультразвуком ограничивает рост игольчатых кристаллов в длину, разрушая их, и изменяет природу поверхностей кристаллов таким образом,что зоны, способные аккумулировать электростатические заряды, уменьшаются. Способы обработки ультразвуком можно применять либо периодически, либо полунепрерывно, либо непрерывно. При обработке ультразвуком периодически ультразвуковой щуп помещают в суспензию кристаллов, находящуюся в кристаллизаторе. Операцию обработки ультразвуком также можно осуществлять непрерывно или полуне 5 прерывно, качая суспензию кристаллов ирбесартана через камеру для ультразвуковой обработки со скоростью потока от приблизительно 10 л/мин/кВт до 20 л/мин/кВт, с избыточным давлением от 0 фунт/дюйм 2 до 100 фунт/дюйм 2(от 0 Па до 6,9 х 105 Па), с энергией приблизительно от 10 000 Дж/л до 30 000 Дж/л и при частоте приблизительно от 16 кГц до 10 МГц. Предпочтительно, скорость протекания составляет от 16 л/мин/кВт до 18 л/мин/кВт; избыточное давление составляет от 0 фунт/дюйм 2 и 20 фунт/дюйм 2 (0 Па и 1,38 х 105 Па), энергия составляет от 16 000 и 25 000 Дж/л, и частота составляет приблизительно 20 кГц. Вышеприведенные параметры обработки ультразвуком, такие как скорость потока, давление и частота, изменяются как функция от ожидаемого результата, выраженная как отношение между длиной и шириной получаемых кристаллов. Операция температурного колебания включает в себя фазу нагревания и фазу охлаждения. Согласно изобретению она включает в себя, по меньшей мере, одну фазу нагревания и,по меньшей мере, одну фазу охлаждения в любом порядке. Предпочтительно, чтобы фазу нагревания комбинировали с фазой охлаждения, и даже чтобы упомянутая фаза нагревания предшествовала упомянутой фазе охлаждения. Предполагается, что температурное колебание способствует контролю распределения частиц по крупности; в частности, оно имеет свойство растворять более мелкие частицы и давать расти более крупным частицам. Температурное колебание осуществляют нагреванием и охлаждением суспензии кристаллов до заданных температур. Фазу нагревания осуществляют нагреванием до температуры приблизительно от 20 до 100 С. Предпочтительно, фазу нагревания осуществляют при такой температуре, при которой приблизительно от 15 до 25% растворяется за 60 мин, более предпочтительно, чтобы 20% кристаллов растворяются за 60 мин. Фазу охлаждения операции температурного колебания обычно осуществляют при температуре между 100 и -20 С. Предпочтительно фазу охлаждения осуществляют при температуре между -5 С и 20 С в течение приблизительно от 0 до 60 мин; более предпочтительно между 0 и 5 С в течение периода времени приблизительно от 0 до 60 мин. Следует отметить, что температура, выбранная для фазы охлаждения операции температурного колебания, ниже чем температура,выбранная для соответствующей фазы нагревания. Фазы нагревания и охлаждения можно повторять независимо, столько раз, сколько это необходимо, и конкретные параметры можно варьировать, чтобы получить желаемый продукт. Например, можно продлить фазу нагревания и укоротить фазу охлаждения, для того что 003410 6 бы получить более короткие кристаллы, или же можно укоротить фазу нагревания и продлить фазу охлаждения для получения более крупных кристаллов. Число фаз нагревания и охлаждения также зависит от желаемого результата. Обычно, если число фаз нагревания и охлаждения возрастает, вид кристаллов улучшается, и соотношение между длиной и шириной стремится к 1:1. Контроль параметров обработки ультразвуком и температурных колебаний делает возможным контроль распределения частиц по крупности и соотношения между длиной и шириной конечных кристаллов. Вышеописанный способ изменения габитуса кристаллов ирбесартана с применением обработки ультразвуком имеет трудности при промышленном осуществлении. Конкретно эффективность ультразвукового излучателя уменьшается на расстоянии свыше нескольких сантиметров от упомянутого излучателя; кроме того, при непрерывной работе эта эффективность уменьшается, если возрастает скорость прохождения обрабатываемой суспензии кристаллов. Также, для обработки больших объемов время применения очень продолжительно. Более того, ультразвук большой мощности приводит к преждевременному износу металлов и сварных швов используемого аппарата. Другой способ изменения габитуса кристаллов формы А ирбесартана использует мокрое измельчение, то есть механическую резку кристаллов игольчатого габитуса, для того чтобы превратить их в кристаллы кирпичного габитуса. Этот способ обладает тем преимуществом,что легко применяется для обработки промышленных количеств продукта. Таким образом, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения ирбесартана кирпичного габитуса,отличающегося тем, что он включает в себя стадии, на которых а) приготавливают раствор формы А ирбесартана в спирте в таких концентрационных и температурных условиях, которые делают возможным полное растворение ирбесартана; б) охлаждают указанный раствор до температуры, выбранной как функция концентрации этого раствора так, что раствор находится в метастабильной зоне; в) вносят затравку в виде кристаллов ирбесартана кирпичного габитуса; г) охлаждают раствор ирбесартана до температуры между приблизительно 20 С и 5 С; д) образованную таким образом суспензию кристаллов, подвергают механической резке,используя машину для резки; е) нагревают суспензию кристаллов до температуры между приблизительно 40 и 60 С для растворения мелких частиц; 7 ж) охлаждают суспензию кристаллов до температуры между приблизительно 20 и 5 С; з) отфильтровывают образованные таким образом кристаллы кирпичного габитуса. Согласно изобретению используют раствор ирбесартана в спирте, например в этаноле или, предпочтительно, в изопропаноле. Фиг. 1 показывает для раствора формы А ирбесартана в изопропаноле условия для полного растворения как функцию концентрации в г/л и температуры в С. Она также показывает границы метастабильной зоны для раствора, содержащего от 25 г/л до 70 г/л ирбесартана. Таким образом, для раствора содержащего приблизительно от 50 г/л до 70 г/л ирбесартана в изопропаноле, температура внесения затравки находится в диапазоне от 45 до 80 С для того,чтобы раствор оставался в метастабильной зоне. В раствор ирбесартана можно внести затравку в виде кристаллов ирбесартана кирпичного габитуса в любой момент при охлаждении раствора, когда этот раствор находится в метастабильной зоне. Температура внесения затравки находится между 25 и 80 С в зависимости от концентрации раствора. Доля введенных затравочных кристаллов может составлять от 1 до 25%, предпочтительно от 10 до 20%. После внесения затравки температуру можно поддерживать постоянной в течение периода от нескольких минут до 2 ч, предпочтительно от получаса до одного часа. На стадиях (б) и (г) охлаждение преимущественно осуществляют с постоянной скоростью охлаждения, составляющей приблизительно от 5 до 20 С в час, предпочтительно в районе 10 С в час. На стадии (д) механическую резку предпочтительно осуществляют с использованием машины, имеющей скорость вращения приблизительно от 10 000 оборотов в минуту до 15 000 об/мин. Машины, обладающие такими характеристиками представляют собой, например, машины типа Тurrах, продаваемые фирмой IKAWerke (Германия). Некоторые из этих машин пригодны для обработки промышленных количеств, позволяя достигнуть уровня скорости потока 100 м 3/час. Для этого способа по изобретению и на промышленной стадии предпочтительна скорость потока приблизительно от 500 л/ч до 4 м 3/ч в 2 м 3 реакторе. Механическую резку на стадии (д) можно осуществлять, либо помещая машину для резки в реактор, содержащий суспензию кристаллов,либо непрерывно вводя суспензию кристаллов в машину для резки. В этом случае скорость потока в машине для резки регулируют как функцию соотношения между длиной и шириной,которые желательны для образуемых кристаллов кирпичного габитуса. Возможно, для того чтобы повысить выход кристаллов кирпичного габитуса, стадии (д), (е) 8 и (ж) можно повторять до отфильтровывания образованных кристаллов кирпичного габитуса и их сушки. К объекту настоящего изобретения также относятся фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала ирбесартан кирпичного габитуса, то есть ирбесартан формы А, имеющий новый габитус кристаллов. Эти фармацевтические композиции можно приготовить в соответствии с описанием изобретения заявки на патент ЕР 747 050. Препараты, приготовленные с кирпичным габитусом могут содержать до приблизительно 80% по массе ирбесартана или приблизительно 85% по массе ирбесартана, объединенного с диуретическим агентом, например гидрохлортиазидом. Эти препараты можно приготовить в промышленных масштабах, например, в форме таблеток или желатиновых капсул в соответствии с известными способами, например путем влажной грануляции, сухой грануляции или прямого таблетирования. При таблетировании постоянно получают таблетки одинаковой массы, причем эти таблетки обладают физическими свойствами, пригодными для промышленной разработки. Пример 1 А. Получение формы А ирбесартана. Ирбесартан получают согласно способу,изложенному в Европейском патенте ЕР 454 511.(1) 2-н-Бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-он. Этиламино-1-циклопентанкарбоксилат получают согласно Адкинсу (Adkins) и Биллика(Billica) (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121). Этилвалеримидат получают согласно Мак Элвайну (Mac Elvain) (J. Amer. Chem. Soc., 1942,64, 1825-1827) и затем освобождают из его гидрохлорида, воздействуя карбонатом калия и экстрагируя метиленхлоридом. Этиламино-1-циклопентанкарбоксилат(1,57 г) и этилвалеримидат (1,56 г) растворяют в 12 мл ксилола, содержащего 6 капель уксусной кислоты. После кипячения с обратным холодильником в течение шести с половиной часов реакционную среду концентрируют под вакуумом и остаток затем хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол/ уксусная кислота (94/4/2; об./об./об.). Фракцию,содержащую ожидаемый продукт, выпаривают несколько раз в присутствии ксилола и, затем,бензола, чтобы удалить уксусную кислоту. Получают 1,91 г продукта в форме густого масла. ИК (СНСl3): 1720 см-1: С = O; 1635 см-1: С= N. Комментарии: тот факт, что не наблюдаются полосы между 1500 и 1600 см-1 указывает на то, что в растворе с хлороформом продукт представляет собой имидазолин-5-он. Спектр ЯМР: 0,92 м.д. (миллионных долей): t : 3 Н : СН 3 (н-Вu); 1,35 м.д. : секст. : 2 Н : 9 СН 3 СН 2-. 1,50-1,93 м.д. : m : 10 Н : СН 3-CH2- CH2 и циклопентан; 2,33 м.д.: t: 2 Н : СН 3-СН 2- CH2CH2-; 10,7 м.д. : m : NH. Масс-спектр: МH+: 195. 2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-он, полученный на стадии А, также можно получить согласно другой методике, описанной ниже, используя циклопентанон в качестве исходного вещества.I) 1-Аминоциклопентаннитрил. Эту стадию осуществляют согласно А. Стрикеру (A. Strecker) (Org. Synth., 1955, 3). Цианид натрия в количестве 1,97 г растворяют в 3,9 мл воды в круглодонной колбе и добавляют раствор, содержащий 2,33 г хлорида аммония в 5,9 мл воды и 3,5 мл 20%-го водного аммиака, и под конец в колбу добавляют 3 г циклопентанона в 3,8 мл метанола. После перемешивания в течение 1,5 ч смесь поддерживают при 60 С в течение 45 мин и затем нагревание прекращают, продолжают перемешивать в течение 45 мин и затем смесь охлаждают до 25 С. Смесь несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Получают 4 г ожидаемого продукта в маслянистой форме. Полученный 1-аминоциклопентаннитрил растворяют в 300 мл ацетона и добавляют при перемешивании 2,25 г дигидрата щавелевой кислоты в 200 мл ацетона. Образовавшийся осадок отфильтровывают путем центрифугирования, промывают ацетоном и затем высушивают.m=4,71 г Тпл. = 220 С Это соединение представляет собой 1 аминоциклопентаннитрил гемиоксалат.II) 1-Аминоциклопентанацетамид. Эту стадию осуществляют согласно Ж. Забиски (J. Zabicky), (The Chemistry of Amides,Intersciences, New York, 1970, 119). 5,1 г полученного на предыдущей стадии оксалата обрабатывают 7,65 мл концентрированной серной кислоты (пл. (плотность) = 1,84) в течение 45 мин при перемешивании. Наблюдают выделение газа, и температура повышается до 100 С. Смесь охлаждают до приблизительно 35 С и вливают ее в смесь лед/концентрированный водный аммиак (10 г/ 2,8 мл). Образовавшуюся суспензию экстрагируют 6 раз подряд хлороформом, содержащим 5% метанола. К водной фазе добавляют 3 мл водного аммиака (пл. = 0,92) и повторяют экстракцию хлороформом, содержащим метанол(1/0,5; об./об.). Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия,фильтруют и концентрируют. Ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества.III) 2-н-Бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-он. Эту стадию выполняют согласно X. Такенака (Н. Takenaka et al.), Heterocycles, 1989, 29,(6), 1185-89. 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, помещают в 70 мл безводного ТГФ(тетрагидрофуран) и 3,3 мл триэтиламина и добавляют при перемешивании 3 мл валерилхлорида в 10 мл безводного ТГФ. Образуется белая суспензия. Образованное, но невыделенное промежуточное соединение представляет собой(N-валерил)-1-аминоциклопентанкарбоксамид. Добавляют 6 г таблеток гидроксида калия, 7 мл воды и 16 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч с последующим добавлением 9 г хлорида аммония. После перемешивания этой смеси в течение 15 мин ее концентрируют под вакуумом. Полученный остаток растворяют в 40 мл воды и экстрагируют 10 мл этилацетата, а затем дважды - 5 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют до сухого состояния. Получают 4,85 г ожидаемого продукта. Спектр ЯМР подобен спектру, приведенному выше. Гидрохлорид этого соединения можно получить добавлением концентрированной соляной кислоты. Гидрохлорид плавится при 240 С с возгонкой.(в виде 80%-ной дисперсии в минеральном масле) и 5 мл ДМФ (диметилформамид), приготавливают в атмосфере азота и добавляют по каплям раствор, содержащий 0,97 г 2-н-бутил-4 спироциклопентан-2-имидазолин-5-она в 10 мл ДМФ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением раствора 1,5 г 4-бромметил-2 цианобифенила в 10 мл ДМФ. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре ДМФ выпаривают при пониженном давлении и остаток затем растворяют в этилацетате, и органическую фазу промывают водой и затем высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью DCM/этилацетат(3) 2-н-Бутил-4-спироциклопентан-1-[2'(трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4 илметил]-2-имидазолин-5-он. Вышеупомянутый продукт в количестве 1,56 г, 2,6 г азида трибутилолова и 30 мл ксилола кипятят с обратным холодильником в течение 66 часов. Затем ксилол упаривают и остаток растворяют в 20 мл DCM и 5 мл ТГФ, добавляя 0,8 мл 10 н. гидроксида натрия и - после пере 11 мешивания в течение 30 мин - 2,5 г тритилхлорида, и смесь оставляют перемешиваться в течение 26 ч. После выпаривания растворителей остаток растворяют в этилацетате и промывают водой, 3%-ным раствором кислого сульфата калия и водой. Полученный в результате раствор высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируют смесью гексан/этилацетат (9/1 : об./об.). Получают 1,97 г ожидаемого продукта. Т.пл. = 150152 С.(4) 2-н-Бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он. 1,96 г полученного на предыдущей стадии продукта растворяют в 10 мл метанола и 10 мл ТГФ. После охлаждения реакционной среды до 5 С добавляют 1,5 мл 4 н. соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение 1 ч при 30 С. После выпаривания растворителей остаток растворяют в воде и рН доводят до 12 путем добавления 10 н. гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, толуолом и снова диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют до рН 2 путем добавления 1 н. соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом, высушивают над Na2SO4 и выпаривают. Полученное белое твердое вещество высушивают при 50 С при 0,05 мм рт. ст. (6,65 Па). Получают 840 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 180-181 С. Спектр ЯМР: 0,75 м.д.: t: 3 Н : СН 3 (н-Вu); 1,10 м.д. : секст : 2 Н : СН 3-СН 2-; 1,20 м.д. : квинт.: 2 Н : СН 3-СН 3-СН 2-; 1,5-2 м.д.: m : 8 Н :-C5H8; 2,2 м.д.: t : 2 Н : СН 3-CH2-CH2; 4,6 м.д.: s : 2 Н : СН 2-С 6H4-; 7 м.д.: s : 4 Н : CH2-С 6 Н 4-; 7,357,7 м.д.: m : 4 Н : Н 3',4',5',6' ароматический. Анализ ядерного эффекта Оверхаузера"5-он"замещения на имидазоле. Образованные кристаллы могут быть охарактеризованы с помощью их спектра дифракции рентгеновских лучей (Таблица 1) и соответствуют форме А ирбесартана. Полученные таким образом кристаллы можно перекристаллизовывать следующим образом. 15 мл изопропанола добавляют к 840 мг полученного продукта и смесь нагревают до полного растворения. Раствор охлаждают до комнатной температуры и затем образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 805 мг формы А ирбесартана. Б. Получение затравочных кристаллов. Кристаллы, используемые впоследствии в качестве затравок, получают в соответствии со следующей методикой. Период I. Трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, наполняют 200 мл изопропилового спирта и 9,40 г соединения, полученного на стадии А. Суспензию кристаллов нагревают при 77,0 С при перемешивании (приблизительно 100 оборотов в минуту(об./мин. до полного растворения. Раствор охлаждают до 73,0 С и добавляют дополнительные 0,09 мг соединения со стадии А для инициации кристаллизации. Суспензию кристаллов охлаждают до 20,0 С в течение 20 мин. Суспензию подвергают обработке ультразвуком в течение 600 с при мощности 10-15 Вт, используя щуп для обработки ультразвуком с наружным диаметром 0,63 см. Период II. Суспензию кристаллов нагревают до 74,0 С, что позволяет растворить приблизительно 93% кристаллов, оставляя только самые большие кристаллы для следующей кристаллизации. Смесь охлаждают до 20,0 С в течение 180 минут согласно объемному снижению температуры, приведенному ниже: При достижении температуры 20,0 С реакционную среду подвергают обработке ультразвуком в течение 600 с при мощности 10-15 Вт. Период III. Суспензию кристаллов нагревают до 74,0 С. Как и в периоде II, ее охлаждают до 20,0 С в течение 180 мин согласно объемному снижению температуры, описанному выше. При достижении температуры 20,0 С суспензию кристаллов подвергают обработке ультразвуком в течение 600 с при мощности от 10 до 15 Вт. Период IV. Суспензию кристаллов нагревают до 74,0 С. Как и в периоде II, ее охлаждают до 20,0 С в течение 180 мин согласно объемному снижению температуры, описанному выше. При достижении температуры 20,0 С суспензию кристаллов подвергают обработке ультразвуком в течение 600 с при мощности от 10 до 15 Вт. Период V. Суспензию кристаллов нагревают до 74,0 С. Как и в периоде II, ее охлаждают до 20,0 С в течение 180 мин согласно объемному снижению температуры, описанному выше. При достижении температуры 20,0 С суспензию кристаллов подвергают обработке ультразвуком в течение 600 с при мощности от 10 до 15 ватт. Период VI. Суспензию кристаллов нагревают до 74,0 С. Как и в периоде II, ее охлаждают до 20,0 С в течение 180 мин согласно объемному снижению температуры, описанному выше. Суспензию кристаллов охлаждают до 5,0 С и продукт отфильтровывают на воронке Бюхнера(Buchner), и высушивают под вакуумом при 70 С в течение ночи, получая затравочные кристаллы. В. Процедура кристаллизации. 515 г соединения со стадии А смешивают с 10,95 литрами изопропанола с образованием суспензии кристаллов. Ее нагревают до 80 С,чтобы растворить все кристаллы. Затем суспензию кристаллов охлаждают до 20 С согласно объемному снижению температуры, описанному выше, в течение 4 ч и с добавлением 5,13 г затравочных кристаллов, полученных на стадии Б, при 73 С. Вводят щуп для обработки ультразвуком с наружным диаметром 1,27 см на 10 мин при мощности 125 Вт. Раствор снова нагревают до 73 С для растворения мелких кристаллов и затем охлаждают до 20 С в течение 4 ч согласно объемному снижению температуры,описанному выше. 14 Затем раствор подвергают обработке ультразвуком в течение 10 мин при мощности 125 Вт. Снова нагревают раствор до 73 С для растворения мелких кристаллов. Раствор охлаждают до 2 С, используя вышеприведенное объемное снижение температуры, в течение 6 ч и затем раствор поддерживают при 2 С в течение 1 часа. Реакционную среду фильтруют с получением влажного фильтрата. Фильтрат высушивают при 50 С под вакуумом в течение ночи. Получают 513,4 г сухого продукта, который имеет соотношение ширина:длина от 1:2 до 1:5. Пример 2.A) Получение раствора ирбесартана формы А. Способ осуществляют в соответствии с методикой, описанной в примере 1, стадия А. 116 кг ирбесартана и 1585 л изопропанола загружают в реактор на 2000 л и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин для полного растворения. Раствор в горячем состоянии фильтруют в другой реактор для удаления нерастворимых частиц, пропуская через картридж с пороговой отсечкой 0,6 мкм. Профильтрованный раствор снова кипятят с обратным холодильником, чтобы растворить какие бы то ни было присутствующие затравочные кристаллы, и затем охлаждают до 80 С,перемешивая при приблизительно 50 об/мин. Б) Получение затравочных кристаллов. Затравочные кристаллы получают в лаборатории на последовательных стадиях нагревания и охлаждения раствора формы А ирбесартана в изопропаноле, причем раствор пропускают через машину для резки (Тurrах) после каждого охлаждения.B) Процедура кристаллизации. а) Получают суспензию затравочных кристаллов, содержащую 17,4 кг в 33 л изопропанола, и вводят ее одной порцией в раствор, приготовленный на стадии А, и поддерживают при 80 С в течение 1 ч. Температуру реактора понижают до 20 С с постоянной скоростью охлаждения, составляющей 10 С в час. Получают популяцию кристаллов, длина которых составляет от 300 до 500 мкм, и ширина которых составляет от 20 до 50 мкм в конце кристаллизации, то есть соотношение составляет от 25:1 до 6:1. б) Суспензию кристаллов обрабатывают в течение 35 мин (скорость потока 4 м 3/ч) в машине для резки Turrax, упомянутом реактореIKA/DISPAX Reactor DRS 2/10, при скорости вращения 12 000 об/мин. Получают кристаллы,которые имеют длину от 40 до 110 мкм и ширину от 5 до 40 мкм, то есть соотношение от 8:1 до 1:1. Также присутствует множество мелких частиц. в) Повышают температуру реактора до 50 С и эту температуру поддерживают в течение 1 ч для растворения мелких частиц. г) Понижают температуру реактора до 5 С при постоянной скорости охлаждения, равной 10 С в час, и затем поддерживают эту температуру в течение одного часа. д) Путем фильтрования получают популяцию кристаллов кирпичного габитуса (средняя длина 30 мкм, средняя ширина 5 мкм, соотношение 6:1). После сушки получают 121 кг кристаллов кирпичного габитуса с содержанием изопропанола менее чем 1000 м.д Пример 3. Таблетка: процентный состав Ирбесартан кирпичного габитуса 70 Микрокристаллическая целлюлоза 24,75 Натрий-кроскармеллоза 3,75 Коллоидная гидроокись кремния 0,75 Стеарат магния 0,75 Пример 4. Таблетка: процентный состав Ирбесартан кирпичного габитуса 70 Микрокристаллическая целлюлоза 12,375 Натрий-кроскармеллоза 3,75 Полиэтиленгликоль 12,375 Коллоидная гидроокись кремния 0,75 Стеарат магния 0,75 Пример 5. Таблетка Ирбесартан кирпичного габитуса Гидрохлортиазид Микрокристаллическая целлюлоза Натрий-кроскармеллоза Коллоидная гидроокись кремния Стеарат магния На таблетку. Пример 6. Таблетка Ирбесартан кирпичного габитуса Гидрохлортиазид Микрокристаллическая целлюлоза Натрий-кроскармеллоза Коллоидная гидроокись кремния Стеарат магния На таблетку. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма ирбесартана формулы имеющая кристаллический габитус, такой что соотношение между длиной и шириной кристаллов составляет от 1:1 до 10:1, и зарядовая способность которого, измеренная с помощью трибогенерации, находится в пределах от 0 до-10 нКл/г. 2. Кристаллическая форма ирбесартана формы А, отличающаяся тем, что соотношение между длиной и шириной кристаллов составляет от 1:1 до 5:1, и зарядовая способность кото 16 рой, измеренная с помощью трибогенерации,находится в пределах от 0 до -10 нКл/г. 3. Способ получения соединения по любому из пп.1-2, характеризующийся тем, что суспензию кристаллов ирбесартана формы А игольчатого габитуса подвергают, по меньшей мере одной, операции обработки ультразвуком и воздействию, по меньшей мере, одного колебания температуры. 4. Способ по п.3, где воздействие колебания температуры включает в себя фазу нагревания и соответствующую фазу охлаждения. 5. Способ по п.4, где фаза нагревания предшествует фазе охлаждения. 6. Способ по п.5, где за операцией обработки ультразвуком следует воздействие колебания температуры. 7. Способ по п.3, где операции обработки ультразвуком предшествует воздействие колебания температуры. 8. Способ по п.3, при котором операцию обработки ультразвуком осуществляют одновременно с воздействием колебания температуры. 9. Способ по п.3, при котором операцию обработки ультразвуком осуществляют между 2-мя воздействиями колебания температуры. 10. Способ по п.3, при котором операции обработки ультразвуком и/или воздействия колебаний температуры повторяют независимо. 11. Способ по п.3, при котором обработку ультразвуком осуществляют периодически, полунепрерывно или непрерывно. 12. Способ по п.5, при котором фазу нагревания воздействия колебания температуры осуществляют при температуре между приблизительно 20 и 100 С. 13. Способ по п.5, при котором фазу нагревания воздействия колебания температуры осуществляют при такой температуре, при которой приблизительно от 15 до 25% кристаллов растворяются за приблизительно 60 мин. 14. Способ по п.5, при котором фазу охлаждения воздействия колебания температуры осуществляют при температуре между приблизительно 100 и -20 С. 15. Способ по п.5, при котором фазу охлаждения воздействия колебания температуры осуществляют при температуре между приблизительно -5 и 20 С. 16. Способ по п.5, при котором в суспензию кристаллов вносят затравку в виде кристаллов ирбесартана, соотношение между длиной и шириной которых составляет от 1:1 до 10:1. 17. Способ получения соединения по любому из пп.1-2, характеризующийся тем, что он включает в себя стадии, на которых а) приготавливают раствор формы А ирбесартана игольчатого габитуса в спирте в таких концентрационных и температурных условиях,которые делают возможным полное растворение ирбесартана; б) охлаждают указанный раствор до температуры, выбранной как функция концентрации этого раствора так, что раствор находится в метастабильной зоне; в) вносят затравку в виде кристаллов ирбесартана кирпичного габитуса; г) охлаждают раствор ирбесартана до температуры между приблизительно 20 и 5 С; д) образованную таким образом суспензию кристаллов подвергают механической резке,используя машину для резки; е) нагревают суспензию кристаллов до температуры между приблизительно 40 и 60 С для растворения мелких частиц; ж) охлаждают суспензию кристаллов до температуры между приблизительно 20 и 5 С; з) отфильтровывают образованные таким образом кристаллы кирпичного габитуса. 18. Способ по п.17, при котором на стадии(а) ирбесартан растворяют в изопропаноле. 19. Способ по п.17, при котором на стадии(б) раствор, содержащий от 50 до 70 г/л ирбесартана в изопропаноле, охлаждают до температуры, находящейся в пределах от 60 до 80 С. 20. Способ по п.17, при котором на стадии(в) в раствор вносят затравку в виде кристаллов ирбесартана, соотношение между длиной и шириной которых составляет от 1:1 до 10:1. 21. Способ по п.20, при котором раствор, в который внесли затравку, перед охлаждением поддерживают при температуре между 80 и 22 С в течение промежутка времени от нескольких минут до 2-х ч. 22. Способ по п.18, при котором на стадиях (б) и (г) скорость охлаждения составляет от приблизительно 5 до 20 С в час. 23. Способ по п.17, при котором на стадии(д) механическую резку осуществляют с ис 18 пользованием машины, имеющей скорость вращения приблизительно от 10000 до 15000 об./мин. 24. Способ по п.23, при котором механическую резку на стадии (д) осуществляют либо помещая машину для резки непосредственно в реактор, либо вводя суспензию кристаллов в машину для резки. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемые эксципиенты. 26. Фармацевтическая композиция по п.25,содержащая диуретический агент в комбинации с соединением по любому из пп.1-3. 27. Фармацевтическая композиция по п.26,в которой диуретический агент представляет собой гидрохлортиазид.